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Nadia Cremonini (1) & Giovanni Tallini (2)
(1) Ambulatorio di Endocrinologia, Clinica Privata Villalba, Bologna
(2) Anatomia Patologica, Ospedale Bellaria, Azienda USL di Bologna
Aggiornato al 20/5/2018

 

In ambito tiroideo le indagini genetiche sono di supporto alla diagnostica sia per la ricerca di alterazioni della linea germinale, correlate alla sindrome MEN-2 per il carcinoma midollare della tiroide (MTC), sia per l’individuazione di alterazioni tissutali indicative di trasformazione neoplastica maligna.

 

CARCINOMA MIDOLLARE
Nei pazienti con MTC la ricerca di mutazioni germinali del proto-oncogene RET è fondamentale, e deve essere effettuata anche in assenza di anamnesi familiare positiva per la patologia (circa il 7% dei pazienti con MTC apparentemente sporadico, risulta portatore di mutazione genetica RET). Anche la recente revisione delle linee guida dell’American Thyroid Association (ATA) (1) raccomanda di proporre il test genetico, previo counseling a:

  • tutti i pazienti con presunto MTC sporadico;
  • parenti di primo grado di pazienti con MTC ereditario;
  • genitori di bimbi con fenotipo classico MEN-2B;
  • pazienti con lichen cutaneo amiloidosico del dorso;
  • bambini con malattia di Hirschprung.

Il test RET deve includere gli esoni 10 e 11 (da effettuarsi per primi, per maggiore frequenza di mutazione dei codoni in questi esoni) e, se negativi, gli esoni 8, 13, 14, 15 e 16.
Per i pazienti con fenotipo MEN-2B, deve essere ricercata la mutazione del codone M918T (esone 16) e, se negativa, la mutazione del codone A883F (esone 15).
Se viene rilevata una mutazione germinale nel paziente, l’analisi genetica deve essere proposta ai familiari di primo grado, al fine di individuare i portatori della mutazione stessa, possibilmente prima dell’età raccomandata per la tiroidectomia profilattica.
I familiari non portatori di mutazione devono essere rassicurati e non devono essere sottoposti a screening biochimico per MTC, feocromocitoma o iperparatiroidismo.
In assenza di mutazioni RET, ma in presenza di sospetto elevato di MTC familiare, si deve verificare che sia stato effettuato uno screening genetico completo, prendere in considerazione la ricerca di nuove mutazioni e lo screening biochimico dei familiari a rischio dall’età di 5 anni.
Da anni è nota la stretta correlazione tra specifiche mutazioni germinali di RET, età di esordio e aggressività di MTC (2), e la correlazione genotipo-fenotipo nelle MEN-2A: l’identificazione di una specifica mutazione indica anche la tempistica per lo screening di feocromocitoma e iperparatiroidismo, poiché la loro incidenza ed età di esordio differisce in base alla mutazione (nei pazienti con mutazione RET C634 il feocromocitoma ha una incidenza del 50% nella V° decade di vita e del 90% nella VIII°, l’iperparatiroidismo è presente in circa il 30% dei pazienti, mentre è nettamente inferiore nei pazienti con altre mutazioni).
Le ultime linee guida ATA (1) hanno indicato di modificare la classificazione dei 4 livelli di rischio per MTC aggressivo (A,B,C,D, in ordine crescente di rischio) delle precedenti Linee Guida ATA (2009) (3), considerando 3 livelli di rischio:

  • categoria “rischio più alto” (ex livello D): include pazienti con MEN-2B e mutazione RET M918T; per questi bambini il test RET, l'ecografia (US) tiroidea, il dosaggio di calcitonina (CT) e la tiroidectomia profilattica devono essere effettuati il prima possibile, preferibilmente entro il primo anno di vita;
  • categoria “rischio alto” (ex livello C): include pazienti con mutazioni del codone C634 (MEN-2A) o mutazione del codone A883F (MEN-2B); il rischio di MTC aggressivo è inferiore, ma sempre elevato. La tiroidectomia profilattica è suggerita prima dei 5 anni o anticipata in caso di rilievo di livelli elevati di CT, con dissezione del comparto linfonodale centrale se CT > 40 pg/mL, o se evidenza di linfonodi metastatici;
  • categoria “rischio moderato” (ex livelli B e A): include pazienti con MTC ereditario e mutazioni diverse da M918T, C634 e A883F, che hanno un rischio inferiore rispetto alle altre due categorie; i bambini dovrebbero essere valutati clinicamente, con US del collo e dosaggio di CT a partire dai 5 anni; il timing della tiroidectomia andrebbe determinato in base a valori elevati di CT, o prima se il monitoraggio a lungo termine risulta impossibile.

Per i pazienti con mutazioni RET di categorie ATA di rischio alto e moderato è importante considerare i livelli basali e stimolati di calcitonina, al fine di proporre una maggiore personalizzazione del timing per la tiroidectomia nei portatori di mutazione: per tali categorie, si è dimostrato sicuro pianificare l’intervento nel momento in cui la CT stimolata diventa positiva, senza variazioni della percentuale di guarigione rispetto alla tiroidectomia profilattica classica (4,5). Requisito essenziale per questo approccio è la compliance del paziente e/o dei familiari.

Ricaduta clinica dello screening genetico per RET

  • Individua le forme ereditarie di MTC.
  • Guida il clinico nella strategia di follow-up dei pazienti.
  • Indica la tempistica di effettuazione di screening genetico nei familiari, con conseguente precoce identificazione dei soggetti portatori della mutazione di
  • Indica la tempistica della tiroidectomia totale profilattica nei portatori di mutazione

Ogni qualvolta si deve proporre un test genetico, si raccomandano incontri pre- e post-test tra clinico, genetista (ove possibile) e paziente e/o familiari da sottoporre al test stesso, per illustrare in modo semplice e comprensibile le motivazioni del test e le decisioni cliniche conseguenti al risultato.

 

NEOPLASIE DI ORIGINE FOLLICOLARE

 

Schema della tumorigenesi nei carcinomi tiroidei ad eziologia follicolare (modificato da 6.)

Le problematiche maggiori in citologia tiroidea derivano da categorie a diagnosi “indeterminata”, che corrispondono a diagnosi di “atipia/non diagnostica, possibile neoplasia-Thy3a” e “neoplasia follicolare/sospetta neoplasia follicolare-Thy3f” secondo la classificazione Royal College of Pathologist (UK) (7), o a diagnosi di “lesione indeterminata a basso rischio – Tir3A” e “lesione indeterminata ad alto rischio - Tir3B” secondo la classificazione Italiana SIAPEC-IAP (8), che complessivamente interessano il 5-20% dei casi e non ci permettono di distinguere se il nodo è benigno o maligno, e in minor misura da quelle che corrispondono a una diagnosi di “sospetta neoplasia maligna - Tir4”.
Circa il 20% dei noduli a citologia indeterminata risulterà maligno all’istologia e pertanto molti di questi pazienti vengono sottoposti a chirurgia diagnostica.
La necessità di migliorare la performance diagnostica della citologia per le lesioni indeterminate ha portato all’introduzione di test molecolari su materiale citologico, atti a rilevare mutazioni o riarrangiamenti genetici somatici, per migliorare la sensibilità diagnostica della citologia nel differenziare i noduli benigni dai maligni, e quindi selezionare in modo più accurato i pazienti che devono essere sottoposti a terapia chirurgica terapeutica (permettendo l’indicazione a tiroidectomia totale in un tempo unico), e non diagnostica (emitiroidectomia, con radicalizzazione chirurgica in un secondo tempo se l’istologia è diagnostica per lesione maligna).
Per una diagnosi pre-operatoria di malignità, il test “Rule in” più sensibile e specifico è costituito da un pannello di mutazioni geniche multiple (BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARgamma) (8-10). Mentre nelle varie casistiche viene riportata uniformemente elevata specificità (86-100%) e alto valore prognostico negativo (85-100%) del pannello mutazionale nelle categorie citologiche “atipie/lesioni follicolari ad incerto significato”, “neoplasia follicolare/sospetta neoplasia follicolare”, “indeterminata” (9-12), la sensibilità e il valore prognostico positivo risultano molto più variabili, rispettivamente 18-100% e 19-100%, per i bassi valori rilevati da Eszlinger et al (12) nella categoria citologica indeterminata di associazione di malignità per RAS (12%) e PAX8/ PPARgamma (50%), rispetto ad altri autori (9-11).

Mutazione BRAF-V600E. È il marcatore molecolare più studiato, presente nel 45-50% dei carcinomi papillari della tiroide (PTC), con percentuale variabile nei diversi istotipi: > 90% nella variante a cellule alte, 5-10% nella variante follicolare. Pertanto, nella variante follicolare del PTC, quella che pone i maggiori problemi alla citologia, la ricerca di BRAF riveste un limitato valore diagnostico. I dati della letteratura attestano che la positività della mutazione di BRAF su un campione citologico indeterminato (Tir3) o sospetto (Tir4) ha un valore predittivo positivo del 100% per la diagnosi di PTC.
Il ruolo prognostico della mutazione BRAF-V600E è invece controverso: l’associazione con un esito peggiore rilevata da alcuni studi (13-15) non è stata confermata da altri (16,17).
La revisione delle linee guida ATA inserisce i micro-carcinomi papillari intra-tiroidei, mono- o pluri-focali, nella categoria di basso rischio anche se BRAF-mutati, nella categoria di rischio intermedio se multi-focali con estensione extra-tiroidea e BRAF-mutati, e nella stessa categoria i PTC < 4 cm intra-tiroidei se BRAF-mutati (18).
La mutazione BRAF è un bersaglio terapeutico per inibitori chinasi-specifici, quali dabrafenib e vemurafenib, molecole che hanno indotto risposta clinica in pazienti con PTC avanzato iodio-refrattario esprimenti la mutazione, anche se la risposta è risultata inferiore rispetto a quella ottenuta in altri tumori.

Riarrangiamenti del gene RET (RET/PTC). Si rilevano nel 20-40% dei PTC. Le forme più frequenti sono RET/PTC1 e RET/PTC3, che rappresentano più del 90% dei casi. Tali riarrangiamenti sono associati a esposizione a radiazioni ionizzanti sia accidentali (come nel caso dei PTC post-Chernobyl), sia a scopo terapeutico, con prevalenza del 50-80% nei PTC insorti dopo esposizione alle radiazioni; si può rilevare anche nei PTC dei bambini e dei giovani adulti. È importante considerare che RET/PTC può essere presente a bassi livelli in lesioni non-neoplastiche (es. tiroidite di Hashimoto) o in alcuni noduli tiroidei non maligni.

Mutazioni di H-, K- ed N-RAS. Sono presenti nelle lesioni tiroidee a pattern follicolare: adenoma follicolare, carcinoma follicolare (FTC), variante follicolare del PTC e NIFTP (neoplasia follicolare non invasiva con caratteri nucleari papillari) (19) e la loro prevalenza è maggiore nelle aree con carenza iodica. Pur non essendo mutazioni specifiche per il FTC, data la presenza anche negli adenomi follicolari, la mutazione RAS su citologia è stata associata a diagnosi istologica di carcinoma nel 76% dei casi, con rischio maggiore di malignità per H-RAS rispetto ad N-RAS e K-RAS (20). Mutazioni di RAS sono state associate a un comportamento clinico più aggressivo nei carcinomi differenziati della tiroide, e sono di frequente riscontro nei carcinomi scarsamente differenziati.

Riarrangiamento PAX8/PPARγ. È presente nel 20-50% degli FTC e in circa il 10% degli adenomi follicolari. Nei FTC PAX8/PPARγ è stato associato a fenomeni di invasione vascolare e a pazienti più giovani, ma non a prognosi sfavorevole. Il riaarrangiamento è raramente presente nelle forme a scarsa differenziazione.

 

Altri biomarcatori
Lo studio del profilo di espressione genica (cDNA microarray) e di fattori regolatori dell’espressione genica (micro-RNA) è più recente; l’espressione di alcuni microRNA (miR-146b, miR-155, miR-221) su campione citologico risulta utile nel distinguere i noduli benigni dai PTC, ma presenta bassa sensibilità e specificità nei noduli con citologia indeterminata (21). È stata segnalata una diversa espressione di alcuni miRNA (miR-146b, miR-222, miR-34b, miR-130b) nelle forme aggressive di PTC rispetto alle forme meno aggressive, e una maggiore espressione di miR-146b nei PTC BRAF-positivi e più aggressivi (22), e in una metanalisi (23) i livelli di espressione di alcuni miRNA (21, 34b, 130b, 135b, 146b, 151, 181b, 199b-5p, 221, 222, 451, 623, 1271, 2861) è risultata correlata ad almeno un carattere aggressivo (grandi dimensioni tumorali, multi-focalità, estensione extra-tiroidea, invasione linfo-vascolare, metastasi linfonodali, metastasi a distanza, stadio avanzato).

Mutazione di TERT (promotore di telomerasi). La prevalenza è del 20-50% nei carcinomi scarsamente differenziati della tiroide e del 30-70% nei carcinomi anaplastici, mentre si riduce drasticamente nei PTC (circa 11%) e nei FTC (circa 17%). Promuove la progressione tumorale dei carcinomi tiroidei differenziati a tumore scarsamente differenziato e a carcinoma anaplastico. La presenza della mutazione nelle forme differenziate ne aumenta aggressività clinico-patologica, recidiva e mortalità, ulteriormente potenziate dalla coesistenza di mutazioni BRAF o RAS, in particolare nei pazienti con carcinomi differenziati della tiroide ad alto rischio ATA e secondo il sistema TNM (24-26). Va ricordato che la presenza di mutazione TERTBRAF) secondo le linee guida ATA 2015 (18) fa rientrare i PTC > 1 cm nella categoria ad alto rischio di recidiva strutturale (in assenza di evidenza di malattia strutturale dopo il trattamento iniziale).

GEC – Gene Expression Classifier. Utilizzando come test “rule-out” l’analisi di un profilo di espressione genica (valutazione di 167 geni) per identificare i noduli a basso rischio di malignità nonostante una citologia indeterminata, uno studio multicentrico condotto su 3789 pazienti e 4812 FNA di noduli tiroidei > 1 cm, ha rilevato che nei 265 casi di diagnosi citologica indeterminata, con riscontro istologico, è stato ottenuto un valore prognostico negativo rispettivamente del 95%, 94%, e 85% per le categorie citologiche “atipia di significato clinico indeterminato”, “neoplasia follicolare/sospetta neoplasia follicolare”, “sospetta neoplasia maligna” (27). Tali dati fecero indicare agli autori che in presenza di GEC test negativo si poteva tenere un approccio un approccio di tipo conservativo nella maggior parte dei pazienti con diagnosi citologica di “atipia di significato clinico indeterminato” e “neoplasia follicolare/sospetta neoplasia follicolare” (27). Infatti, la negatività del test genetico, pur in presenza di diagnosi citologica di “atipia di significato clinico indeterminato - Tir3a” o “neoplasia follicolare/sospetta neoplasia follicolare - Tir3f”, comporterebbe un rischio di malignità simile a quello di un nodulo con diagnosi citologica di lesione benigna. I rischi insiti in questo approccio sono rappresentati dalla probabilità di malignità nei noduli con diagnosi citologica Tir3a e Tir3f, compresa tra il 5 e il 10% anche se classificati come benigni con il GEC test, e dal rischio di malignità > 15% per i noduli con citologia sospetta per carcinoma (Tir4), pure in presenza di un test di espressione genica negativo. Poiché in questo e in successivi lavori il follow-up dei pazienti con citologia indeterminata, GEC-test negativo e non operati era < 1 anno, il GEC test non può essere ancora raccomandato nella routine clinica al fine di escludere la malignità in sostituzione della chirurgia o della stretta sorveglianza (28).

La biologia molecolare su citologia tiroidea ci aiuta nella decisione peri-operatoria?
La presenza di mutazioni con valore predittivo di malignità > 95% (BRAF-V600E, RET/PTC) può ridurre il numero di tiroidectomie in due tempi, mentre per mutazioni associate a un minore rischio di malignità (es RAS-N-H-K) non abbiamo ancora evidenze sufficienti per potere scegliere la tiroidectomia totale anziché la lobectomia (28). Va precisato che la performance di ogni test diagnostico (valore prognostico positivo e negativo) è fortemente influenzata dalla prevalenza di malignità per ogni specifica categoria citologica, prevalenza che varia nei diversi Centri. Pertanto, è necessario che i clinici conoscano la prevalenza di malignità per le categorie indeterminate della citologia tiroidea nei propri Centri.

 

CONSIDERAZIONI PRATICHE
L'analisi genetica per la ricerca di mutazioni germinali di RET è da anni parte integrante della gestione dei pazienti affetti da MTC.
Nei pazienti con neoplasie dell'epitelio follicolare, la ricerca di mutazioni somatiche (BRAF, RET-PTC, RAS) su citologia va presa in considerazione:

  • per completare la valutazione citologica nelle lesioni “indeterminate”,
  • se si ritiene che il suo risultato modifichi la gestione clinica,

mentre non va utilizzata nei noduli con caratteri citologici francamente benigni o maligni (29).
La ricerca di TERT va effettuata se si sospetta una forma poco differenziata in base a caratteri clinici, ultrasonografici e citologici.

COSTI
Dal nomenclatore SIAPEC (Nomenclatore 2006-Prestazioni di assistenza specialistica ambulatoriale) il costo per un'analisi mutazionale corrisponde a:

  • estrazione del DNA: € 45.45;
  • analisi del DNA: € 155.97 (riferito a ogni singola analisi di sequenza).

 

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Claudio Maurizio Pacella & Enrico Papini
Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale (RM)

 

29.02.2012

Questo capitolo è dedicato ad una trattazione generale dei principi e metodi delle tecniche ablative percutanee. Per il loro impiego clinico nelle lesioni focali tiroidee e nelle secondarietà linfonodali, epatiche o scheletriche delle neoplasie endocrine vedi i rispettivi capitoli.

*nel testo le tecniche sono menzionate con l’acronimo inglese; le terapie combinate non sono trattate estesamente in questo contesto perchè richiedono un capitolo a sé stante

 

INTRODUZIONE E CLASSIFICAZIONE

Le terapie mini-invasive guidate da imaging per la distruzione locale dei tumori (“ablazione”) possono essere suddivise in termiche e non-termiche.

  • Le termiche inducono un danno irreversibile delle cellule tumorali innalzando o abbassando la temperatura nell’area bersaglio. Sono:
    • ipertermiche quando generano calore mediante ultrasuoni o energia elettromagnetica (radiofrequenza, laser, microonde)*
    • ipotermiche quando producono basse temperature mediante la rapida espansione di gas (crioterapia)*.
  • Le non-termiche per indurre la morte delle cellule tumorali usano agenti fisici (con danno irreversibile della permeabilità delle membrane cellulari)* o agenti chimici (alcol o acido acetico)* (1).

Negli ultimi 25 anni le terapie loco-regionali sono state impiegate nel trattamento di tumori primitivi e metastatici del fegato, del rene, del polmone, dell’osso, della prostata e del cervello (2-21). Gli insuccessi, dovuti in alcuni casi al tipo, al grading e/o alle dimensioni del tumore, hanno portato all’impiego di strategie combinate associando alle terapie loco-regionali chemioterapia, radioterapia, terapia radiometabolica o trattamenti percutanei trans-arteriosi (22-28).
Il temine “image-guided (US, CT or MR) tumor ablation” sottolinea il ruolo dell’imaging nella pratica clinica. Queste terapie, talora eseguite in laparoscopia o laparotomia a cielo aperto, sono poste in atto con approccio percutaneo grazie alla guida ecografica, tomografica o con risonanza magnetica. L’imaging visualizza il tumore nella fase del centraggio e posizionamento degli aghi o elettrodi (targeting), durante il trattamento (controlling) e, infine, nella verifica dei risultati subito dopo la procedura o durante il follow-up (assessment). Le terapie percutanee mini-invasive inducono una distruzione completa (in situ) o una cito-riduzione della massa tumorale in tempi brevi, in maniera selettiva (distruzione del solo tumore o della lesione focale e di 0.5-1.0 cm di tessuto apparentemente sano circostante), con scarsa perdita di sangue, minore trauma dell’organo sede della lesione e assenza della morbilità peri- e post-operatoria.
Le tecniche mini-invasive sono poste in atto in sedazione cosciente, con minimo impatto della anestesia e minore stress psico-fisico del paziente. Sono pertanto eseguibili in regime di day-hospital anche in pazienti ad alto rischio chirurgico e, data la ripetibilità delle manovre percutanee nel tempo, possono essere trattati anche pazienti con lesioni chirurgicamente non resecabili.

 

TERAPIE NON TERMICHE

Ablazione con agenti chimici
Percutaneous Ethanol Injection (PEI). Questa metodica, interessante per il basso costo e la semplicità, consiste nella somministrazione di un agente chimico, usualmente l’etanolo e più raramente l’acido acetico, nell’area bersaglio attraverso aghi sottili con calibro inferiore al mm (21 G). L’etanolo induce disidratazione del citoplasma delle cellule e denaturazione delle proteine, con secondaria necrosi coagulativa del tessuto tumorale. L’alcool, inoltre, entrando nel circolo vascolare del tumore, induce necrosi endoteliale e trombosi seguite da necrosi tissutale ischemica.
La PEI è stata usata nel trattamento degli epatocarcinomi in pazienti cirrotici con buoni risultati (29, 30). L’acido acetico è stato proposto in alternativa all’alcol per la sua maggiore capacità di penetrazione e diffusione nella componente fibrosa del tessuto tumorale. La distribuzione non uniforme nelle lesioni sottoposte a trattamento, soprattutto in tessuti a contenuto fibroso o disomogenei come le metastasi, ha indotto ad abbandonare tale metodica.
Per l’uso di tale metodica in ambito endocrinologico si rimanda al capitolo sulla PEI nel trattamento delle lesioni cistiche benigne della tiroide e nel trattamento percutaneo delle metastasi linfonodali da carcinoma tiroideo papillifero (PTC) non responsive al trattamento con radioiodio.

Ablazione con agenti fisici
Irreversible Electroporation (IRE). Questa recente metodica non-termica provoca la morte delle cellule tumorali per apoptosi. Si basa sulla cessione di impulsi elettrici ad alta frequenza (micro- milli-secondi) che, generando campi elettrici focalizzati di varia intensità (fino a 3kV/cm), provocano un danno irreversibile della permeabilità delle membrane cellulari del tessuto tumorale (31). Poichè non c’è cessione di energia termica (32), l’IRE danneggia le cellule del parenchima, ma lascia integre le vie biliari, i vasi, il tessuto collagene e i nervi (33-35). Questi dati fanno intravedere un'applicazione di questa metodica a particolari tessuti ed organi, come prostata, mammella, rene o tumori cutanei(36, 37). La tecnica può usare aghi sottili, di solito multipli, con varia configurazione spaziale e con punte attive di diversa lunghezza. Sono in corso studi in vivo su animali per capire le variabili che determinano l’area di ablazione per sessione (33, 38).
Per quanto attiene la patologia tiroidea, studi in vitro dimostrerebbero che l'IRE produce un incremento della captazione del radioiodio in cellule tumorali tiroidee in coltura scarsamente recettive al radioiodio (39). Non ci sono valutazioni in vivo che confermino l’incremento dell’azione tumoricida del radioiodio nei carcinomi scarsamente differenziati pretrattati con questa tecnica.

 

TERAPIE TERMICHE

Ablazione Ipertermica. Quando le temperature che si generano intorno alla punta di un ago-elettrodo inserito in una lesione focale oscillano tra i 60° e i 100°C avviene una rapida denaturazione delle proteine (“necrosi coagulativa”), con danno irreversibile dell’apparato enzimatico mitocondriale cellulare e del DNA nucleare. Il danno causa la distruzione delle cellule entro alcuni giorni, ma non tutte le cellule comprese nella zona di coagulazione sono morte irreversibilmente. E’ questa la ragione per cui si preferisce chiamare l’area necrotica zona di coagulazione (coagulation zone).
Le temperature ottimali per l’ablazione sono comprese fra 50°C e 100°C, ma l’esatta temperatura a cui la cellula muore dipende da molti fattori ed è legata al tipo di tessuto sottoposto alla procedura termica e ai tempi di azione dell’insulto termico. La massima temperatura alla periferia della zona di ablazione, conosciuta come temperatura critica, varia da 30° a 77°C in un tessuto normale e da 41° a 64°c in vari tipi di tumore(40, 41). Questo significa che la dose richiesta per indurre la morte cellulare varia in maniera significativa da tessuto a tessuto(32). Per temperature al di sopra di 105-110°C si verifica vaporizzazione e carbonizzazione, che limitano la diffusione dell’energia termica nel tessuto, soprattutto quando si usa la radiofrequenza (RF) o la luce laser (LA), al contrario delle microonde (MW) in cui le alte temperature non interferiscono con la deposizione di energia.

Radiofrequency Ablation (RFA). Nel sistema di termoablazione con antenne a radiofrequenza il paziente è inserito in un circuito costituito dal generatore, l’elettrodo inserito all’interno del paziente nell’area bersaglio e una seconda larga antenna di riferimento applicata su una superficie esterna del paziente. In questo circuito il tessuto bersaglio è l’elemento di resistenza al passaggio del flusso di corrente alternata tra le due antenne. La discrepanza dimensionale tra la piccola superficie dell’antenna posizionata nel tessuto bersaglio e la larga antenna di riferimento (antenna di terra) esterna fa sì che il calore che si genera viene focalizzato e concentrato verso l’elettrodo più piccolo. Poiché il tessuto è un cattivo conduttore di elettricità (impedenza), il flusso di corrente tra le due antenne provoca agitazione degli ioni tissutali e quindi calore per effetto Joule. Calore si sviluppa rapidamente nelle aree ad alta densità di corrente e quindi nei tessuti più vicini agli elettrodi, per poi propagarsi ai tessuti più lontani per conduzione (42). Il processo di ablazione provoca disidratazione e vaporizzazione del tessuto, con conseguente incremento della resistenza del tessuto stesso al flusso di corrente (impedenza). Per controllare l’incremento di impedenza che inibisce il flusso di corrente dal generatore, si può espandere la superficie dell’elettrodo più piccolo, usare una corrente pulsata o iniettare soluzioni saline vicino all’elettrodo. Sulla base di questi dati sperimentali, si sono sviluppati diversi tipi di elettrodi, da quelli con più antenne sottili espandibili perfuse con soluzioni saline e non, con morfologia ad uncino, ad ombrello, ad albero di natale, a quelle senza antenne espandibili e perfuse con soluzioni saline raffreddate (1). Tale metodica attualmente è la più diffusa e la più testata, ma non sono ancora disponibili studi controllati che ne dimostrino la superiorità rispetto alle altre metodiche ipertermiche, anche se sono in corso RCT tra la RFA e la LA (7, 43).
Circa l’uso della RFA nella patologia benigna vedi il paragrafo relativo.

Laser Ablation (interstitial laser coagulation, interstitial laser therapy, interstitial laser phototherapy, laser-induced thermal therapy (LITT) o photothermal therapy). La luce laser è trasmessa al tessuto tumorale mediante fibre ottiche di quarzo flessibili, usualmente di calibro molto sottile (300-600 µm) direttamente inserite nel contesto dell’area bersaglio. Laser è l’acronimo di “light amplification by stimulated emission of radiation” e sta a significare la spontanea emissione di fotoni dagli atomi eccitati. La luce laser è coerente monocromatica e può essere collimata e focalizzata (il fascio di luce è composto da onde elettromagnetiche che hanno la stessa frequenza, la stessa fase e la stessa lunghezza d’onda). Per queste caratteristiche è possibile trasferire grandi quantità di energia a distanza senza significative perdite di energia (in caso di controlling della procedura con RM le fibre possono essere lunghe 10 metri).
La maggior parte dei laser in uso sono al Nd:YAG (ad onda continua di 1064 nm) o a diodo (con lunghezza d’onda di 800-980 nm), offrono maggiore penetrazione e assorbimento nei tessuti e operano con potenze comprese tra i 2 e i 40 W. Due sistemi sono in uso in clinica. Uno consiste nell’uso di aghi sottili (21G) e fibre a punta piatta di 300 µm (44), mentre l’altro usa diffusori cilindrici raffreddati, con calibro pari a 400-600 µm, in grado di depositare nel tessuto più di 30 W mediante una superficie emittente più larga in grado di ridurre il surriscaldamento e quindi la vaporizzazione e la carbonizzazione (45-47). Quest’ultima tecnica può essere controllata in tempo reale con la RM durante il trattamento, rendendo agevole la verifica dell’effettiva distruzione del tumore. In entrambi i cas,i i tempi della procedura sono brevissimi, variando da 3 a 6 minuti. La tecnica è diffusa in Germania, Italia e Regno Unito e recentemente è in studio clinico in USA (47).
Per le applicazioni in campo tiroideo vedi il capitolo relativo.  

Microwave Ablation (MW). La tecnica a micro-onde usa frequenze molto elevate uguali o superiori a 900 MHz. Quando si cede energia elettromagnetica ad un tessuto, parte di questa energia viene spesa per modificare la polarità delle molecole del tessuto, come quelle dell’acqua. Il passaggio delle micro-onde all’interno delle cellule provoca una rapida ed improvvisa rotazione delle molecole di acqua contenute nel tessuto e parte di questa energia viene dissipata in calore (isteresi termica). Il processo si arresta quando si arresta la cessione di energia (48). Le micro-onde, al contrario dell'energia a radiofrequenza, penetrano rapidamente in tutti i tessuti biologici, anche in quelli a bassa conduttività, come il polmone, l’osso o i tessuti disidratati, raggiungendo temperature molto elevate (> 150°C) con maggiore efficacia ablativa. Non necessita di una seconda antenna di terra come la radiofrequenza, perché non necessità di un circuito chiuso e quindi, al pari della energia laser, è possibile applicare più sorgenti simultaneamente per amplificare l’area di coagulazione (49). E' tuttavia difficile controllare la distribuzione dell’energia nel tessuto irradiato e i dispositivi non sono maneggevoli come per le altre metodiche (50). Inoltre, l’eccessiva potenza usata consente all’operatore di ottenere aree ablative più larghe, ma può condurre a danni in zone non selezionate per l’ablazione, come per esempio la cute. Sono in corso studi con sistemi di raffreddamento delle antenne, che tendono ad eliminarne il riscaldamento (51). La tecnica è molto diffusa in Cina e Giappone e attualmente non ci sono studi in campo tiroideo. 

Ultrasound Ablation-High-intensity focused ultrasound (HIFU). E’ possibile elevare la temperatura in una determinata area di tessuto mediante la cessione interstiziale mirata di energia ultrasonora. L’HIFU è una tecnica ablativa ipertermica non invasiva, basata sulla generazione di onde ultrasonore extra-corporee focalizzate su un'area bersaglio. L’energia si propaga attraverso la cute senza danneggiarla, fino a raggiungere un punto focale, dove la temperatura aumenta per frizione molecolare. Il fascio di ultrasuoni è focalizzato geometricamente o elettronicamente, in modo da ottenere un'alta concentrazione di energia che coagula in maniera precisa solo un’area di pochi millimetri senza danneggiare i tessuti contigui (52). L’area ablata è molto piccola (da uno a pochi mm3) e quindi sono necessari molti impulsi in sequenza continua per ottenere un volume di ablazione di rilievo clinico. Il tutto e’ controllato da un computer, avviene in anestesia generale e richiede alcune ore per ottenere un volume di ablazione significativo. Sono disponibili dati su lesioni renali, epatiche, prostatiche, pancreatiche e fibromi uterini.
In campo endocrino, dopo studi di fattibilità in vivo (53), sono stati riportati uno studio di fattibilità in noduli benigni di piccolo volume (54) e in pazienti con iperparatiroidismo primario (55). E’ una tecnica promettente, ma allo stato attuale risulta troppo complessa e costosa per la pratica clinica.

Cryoblation. L’argon è un gas che quando si espande si raffredda, mentre l’elio si scalda. I sistemi di cryoblation sfruttano l’effetto Joule-Thomson di questi gas per creare cicli di congelamento e di scongelamento e danneggiare in tal modo la membrana delle cellule. Con questa metodica, le dimensioni della zona di ablazione correlano con le dimensioni dei dispositivi usati per raggiungere le aree di trattamento. Una criosonda da 13-gauge (2.4 mm di diametro) produce un'area di ablazione di 2.5 cm di diametro massimo (56). La tecnica è stata testata su lesioni di diversi organi (polmone, reni, fegato, prostata)(20), ma non in campo tiroideo per ovvi motivi legati al critico e ristretto spazio del collo. Le sonde sono grandi e spesso è necessario l’uso di più sonde per ottenere significative aree di ablazione. I tempi di trattamento si aggirano intorno ai 45 min (per tumori esofitici di 2-3 cm del rene) e l’intera sessione, in anestesia profonda, può richiedere molti cicli di congelamento e scongelamento della durata di due o tre ore, con costi estremamente elevati rispetto alle altre metodiche.           

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Andrea Liverani, Tatiana Di Cesare, Francesco Cilurso, Carmelo Morano
UOC di Chirurgia Generale, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale

 

INTRODUZIONE
Nel 5-20% circa dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (DTC), dopo il trattamento iniziale si manifesta persistenza di malattia o recidiva loco-regionale. Nel 70-80% di questi casi la ripresa di malattia si localizza nei linfonodi. I due terzi dei casi si presentano nella prima decade di follow-up (1,2).
La recidiva locale, palpabile o visualizzabile con US, TC, RMN, trova nella exeresi chirurgica il trattamento elettivo e preferibile.
Per le recidive locali o linfonodali captanti, il solo trattamento radio-metabolico con 131I è efficace solo nelle lesioni di piccole dimensioni. Le recidive locali e linfonodali non captanti, così come le recidive non palpabili già trattate con 131I e visualizzabili con US o altra metodica ma non responsive al trattamento, devono essere trattate chirurgicamente.
Il re-intervento è un importante fattore di rischio per complicanze specifiche:

  • alterazione dei normali piani anatomici;
  • difficile dissociazione delle strutture anatomiche, spesso inglobate in cicatrice;
  • dimensioni della recidiva con ampie dissezioni.

L’aumento delle complicanze è di 3–5 volte.
Obiettivi primari delle metodiche chirurgiche assistite sono:

  • identificare la sede della recidiva neoplastica;
  • guidare l’asportazione radicale della recidiva;
  • confermare l’avvenuta asportazione;
  • limitare la dissezione dei tessuti al fine di una riduzione delle complicanze;
  • utilizzare accessi chirurgici anatomicamente vergini.

CHIRURGIA ECO-GUIDATA (IOUS)

La metodica identifica le recidive non palpabili, può suggerire variazioni dell’intervento, verifica la completa asportazione dei tessuti patologici (3,4).
Problemi e limiti della metodica sono (5,6):

  • l’eccessiva impedenza acustica dei tessuti cicatriziali, della fibrosi, delle calcificazioni, dei punti non riassorbiti, crea zone cieche e notevoli problemi d’interpretazione dell’immagine ecografica;
  • la metodica è operatore-sensibile e può aumentare i tempi operatori;
  • difficoltà operative in campo operatorio aperto;
  • bassa sensibilità e specificità nell’esplorazione del VI compartimento.

La chirurgia eco-guidata con repere metallico (fig 1) è una possibile variazione della metodica che comporta (7):

  • minimo rischio di lesione ricorrenziale;
  • buoni risultati;
  • discomfort del paziente;
  • possibile dislocazione del repere specie per lesioni superficiali o durante la dissezione tessutale;
  • difficoltà in presenza di cicatrici dense (tessuto cicatriziale);
  • rischioso posizionamento in prossimità dei grossi vasi;
  • supporto ecografico intra-operatorio per conferma radicalità.

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Figura 1
Posizionamento sotto guida ecografica di repere metallico per successiva resezione

EXERESI CROMO-GUIDATA
Tale metodica consiste nell’iniezione eco-guidata all’interno della lesione di colorante vitale; ciò consente buona visualizzazione intra-operatoria (fig 2) e riduzione della dissezione tessutale, ma necessita di assoluta precisione dell’inoculo, può provocare reazione allergica al colorante e tossicità locale (necrosi cutanea, neurotossicità)(8). La verifica della radicalità è esclusivamente visiva o ecografica.

 

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Figura 2
Iniezione di colorante vitale sotto guida ecografica (a sinistra) per facilitare il riconoscimento intra-operatorio della lesione (a destra)

CHIRURGIA RADIO-GUIDATA
Il principio su cui si basa è l’accumulo di uno specifico tracciante radioattivo all’interno di un tessuto bersaglio. Il tessuto così marcato viene identificato attraverso l’uso di una gamma-sonda intra-operatoria.

Recidive iodocaptanti
Il primo radio-farmaco utilizzato per la chirurgia della tiroide è stato ovviamente lo iodio-131 (9-10). In una casistica di 31 pazienti, il 41% di 184 foci metastatici asportati erano stati visti solo dalla scintigrafia intra-operatoria (11).
Vantaggi della metodica sono:

  • localizzazione della recidiva con elevata specificità e sensibilità;
  • localizzazione della recidiva anche in tessuto cicatriziale o in sedi anatomiche “sfavorevoli” (retro-vascolari o mediastiniche);
  • rilevazione di foci non visualizzati alla scintigrafia pre-operatoria;
  • conferma dell’asportazione radicale della lesione.

I problemi sono:

  • esposizione del paziente e degli operatori ad alte dosi di radiazioni;
  • protocollo di lunga durata (8 giorni). È stato però proposto l’uso di 123I alla dose di 2 mCi, la cui breve emivita (13 ore) consente l’intervento lo stesso giorno o il giorno successivo (12).

Recidive non iodio-captanti
Solo una parte dei DTC recidivi captano iodio (50-60% dei PTC e 64-67% dei FTC). In quelli che non lo captano viene utilizzato come radiofarmaco il 99mTc-MIBI ev, che ha dimostrato alta sensibilità nell’individuare recidive cervicali e mediastiniche di DTC (il 60-70% dei casi capta il tracciante)(13,14). Iniettando alcuni minuti prima dell’intervento il tracciante (da 1 a 20 mCi) diluito in soluzione salina, si è ottenuta l’asportazione del 16% di 147 foci metastatici non rilevati dalle metodiche di localizzazione pre-operatoria (15,16).
Questo tipo di procedura è stato adottato anche nel carcinoma midollare (MTC): combinando 111Indio-pentetreotide e 99mTc-DMSA è stata riportata una sensibilità del tumore del 97% (17,18).
È recente la comparsa in letteratura (19) dell’uso di sonda PET intra-operatoria con l’utilizzo di 18F-FDG come radio-farmaco per le recidive non captanti di DTC in 12 pazienti: attenzione ai falsi positivi nel II livello (per l’alta captazione fisiologica delle ghiandole sotto-mandibolari).

ROLL (localizzazione radioguidata di lesioni non palpabili)
La tecnica è nata per l’asportazione di neoplasie mammarie non palpabili e consiste nell’iniezione eco-guidata intra-tumorale (nel tumore individuato in precedenza con metodica d’immagine) il giorno prima o lo stesso giorno dell’intervento di un radio-farmaco a base di 99mTc coniugato (a colloide di albumina umana, nano-colloide, macro-aggregato di albumina, destrano), con l’utilizzo di una gamma-sonda intra-operatoria per la ricerca e rimozione della lesione inoculata senza danno al tessuto circostante. Esistono alcune segnalazioni sull’uso della tecnica nelle recidive di DTC (20-23).
Nella nostra esperienza dal 2010 abbiamo trattato 38 pazienti (età media 47 anni, con range 18-85 anni, 26 donne e 12 uomini), con recidiva di carcinoma tiroideo (3 MTC, 34 PTC, 1 FTC+PTC), precedente tiroidectomia totale e linfoadenectomia compartimentale, conferma della recidiva (linfonodale in 32 e parenchimale in 6) con esame citologico su FNA-US. Da 1 a 2 ore prima dell’intervento sono stati sottoposti a inoculazione eco-guidata nella/e recidive con ago sottile 21G di 0.1 mL di nano-colloide marcato con 10 MBq di 99mTc. I pazienti sono poi stati divisi in 2 gruppi: gruppo 1 (n = 19, F14-M5) sottoposto a trattamento chirurgico tradizionale (eco-guidato o dissezione anatomica), gruppo 2 (n = 19, F12-M7) a chirurgia radio-guidata.

 

 

 

La durata dell’intervento è risultata pari a 100±45 min nel gruppo 1 vs 113±37 min nel gruppo 2 (p = 0.9). Nessuna complicanza si è verificata nei 2 gruppi. Il numero di linfonodi asportati è stato pari a 171 nel gruppo 1 vs 153 nel gruppo 2, ma nel gruppo 1 l'istologia ha confermato una positività di 38 linfonodi (22% circa), mentre nel gruppo 2 la positività istologica si è avuta per 54 linfonodi (circa il 35%). Nel gruppo 2 il chirurgo ha modificato l'accesso chirurgico in 2 casi.

In conclusione la metodica

  • è di facile riproducibilità;
  • consente la precisa localizzazione intra-operatoria della recidiva, limitando il rimaneggiamento tissutale;
  • non necessita di professionalità specifica nell’uso dello strumento di rilevazione;
  • consente di mantenere gli stessi tempi operatori;
  • è di guida per l’utilizzo di piani di dissezione non convenzionali;
  • dà la certezza dell’asportazione di tutto il tessuto inoculato;
  • il tempo di apprendimento è rapido (2-3 casi);
  • consente il risparmio in termini di utilizzo di sala operatoria e degenza post-operatoria (dimissione in 2° giornata post-op).

Nella nostra esperienza la metodica è sempre consigliabile e potrebbe essere ritenuta obbligatoria in caso di pluri-recidiva, collo fisicamente/anatomicamente “difficile”, sede retro-vascolare, IV e VI compartimento.

Bibliografia

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Marco Boniardi
SC di Chirurgia Generale Oncologica e Mininvasiva, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano

 

Le vie aeree possono essere interessate, per contiguità, dall’infiltrazione di un carcinoma tiroideo. Questa eventualità è piuttosto frequente nei carcinomi anaplastici, in più del 25% dei casi, mentre più raro è il loro coinvolgimento da parte dei carcinomi ben differenziati (6-8% dei casi). Ancora più raro, solo nel 3% dei casi, è l’interessamento delle vie digestive superiori (faringe-esofago), quasi sempre in associazione ad un’infiltrazione delle vie aeree (1-3).
Si tratta più spesso di malati anziani, nei quali il carcinoma della tiroide presenta un andamento più aggressivo.
L’interessamento delle vie aeree da parte del tumore tiroideo comporta un significativo peggioramento della prognosi, con aumento della morbilità e della mortalità, soprattutto quando lo sviluppo del tumore coinvolge tutta la parete del viscere con estensione intra-luminale. Sono infatti possibili, in questi casi, episodi di soffocamento, per stenosi del lume o per paralisi ricorrenziale bilaterale, o di asfissia per imponenti emorragie all’interno dell’albero respiratorio.

Diagnosi
La diagnosi di infiltrazione delle vie aeree/digestive da parte del tumore tiroideo viene posta sulla base di segni clinici e con l’ausilio di indagini strumentali.
La consistenza lignea del tumore e la sua fissità sui piani profondi costituiscono segni indiretti di interessamento delle strutture viscerali del collo; così pure la comparsa di disfonia può indurre al sospetto di una paralisi ricorrenziale per coinvolgimento diretto del nervo ricorrente o per infiltrazione dei muscoli laringei. L’interessamento della trachea può però presentarsi anche in assenza di paralisi ricorrenziale.
L’emoftoe è invece sempre il riflesso di uno sviluppo intraluminale del tumore.
La laringoscopia indiretta o la fibroscopia laringea possono evidenziare una paralisi delle corde vocali o, nelle forme più avanzate, consentono di rilevare focolai emorragici nelle aree infiltrate.
La TC e la RM rappresentano al momento le indagini più accurate per il riconoscimento di un coinvolgimento delle vie aeree e digestive da parte del tumore: esse consentono inoltre di valutare l’estensione della malattia e di pianificare una corretta strategia di trattamento.
Di scarso rilievo, ai fini diagnostici, sono l’ecotomografia, più indicata per lo studio delle lesioni focali tiroidee o delle linfoadenopatie satelliti, e la PET, utile nell’evidenziare la presenza di tessuto neoplastico, ma priva di definizione anatomica.

Trattamento
Nei carcinomi anaplastici il coinvolgimento delle vie aeree è nella maggior parte dei casi già presente all’esordio della malattia: spesso risulta interessata anche la via digestiva e possono essere presenti metastasi a distanza. La prognosi è severa e non sono in questi casi giustificati comportamenti chirurgici aggressivi.
La terapia chirurgica può invece presentare un ruolo fondamentale  nel trattamento delle forme avanzate di carcinomi ben differenziati.
Nei casi di infiltrazione superficiale della trachea o della laringe da parte del tumore prevale un atteggiamento chirurgico conservativo. Viene attuata la cosiddetta “shaving resection”, che consiste nel distacco del tumore dal piano cartilagineo delle vie aeree. Il residuo di malattia, in genere di piccola entità, viene successivamente trattato con radioterapia esterna o con iodio-131. I risultati di questo approccio, in letteratura, vengono riferiti  sovrapponibili in termini di sopravvivenza ad interventi più radicali.
Interventi chirurgici demolitivi con conservazione della funzione respiratoria possono trovare indicazione nei carcinomi ben differenziati a lenta evoluzione, in cui la neoplasia infiltri la parete laringea o tracheale “a tutto spessore”. Lo scopo di queste procedure è radicalizzare, quando possibile, l’exeresi della neoplasia, ma soprattutto di impedire l’instaurarsi di una stenosi delle vie aeree e di prevenire il rischio di morte da asfissia per emorragia nell’albero respiratorio.
Si tratta di interventi chirurgici che richiedono grande competenza e una notevole esperienza da parte del chirurgo, che risulta decisiva nel garantire radicalità all’intervento e nel contenere, in limiti accettabili, la percentuale di complicanze. L’indicazione ad una resezione laringea o tracheale, anche in considerazione della morbilità non trascurabile di queste procedure, non può prescindere da un’attenta valutazione del rischio operatorio (età del paziente, condizioni generali, comorbilità presenti), dell’ estensione e dell’aggressività della malattia, dell’assenza di altri focolai metastatici non suscettibili di trattamento.
Gli interventi demolitivi con salvataggio delle vie aeree e della funzione vocale più comunemente utilizzati sono (2,3):

  • l’emilaringectomia verticale, che prevede un’asportazione della porzione di laringe infiltrata dal tumore;
  • la resezione circonferenzale di uno o più anelli tracheali, con ricostruzione diretta della continuità del lume tracheale (4);
  • resezioni parziali della parete tracheale (“fenestrazioni”) e ricostruzione della parete mediante copertura con fibre o aponeurosi dei muscoli pre-tiroidei.

Il coinvolgimento delle vie digestive consente una più limitata possibilità di intervento (5). Solo nel caso in cui il carcinoma si estende posteriormente alla faringe, coinvolgendo il seno piriforme, anche con sviluppo intra-luminale, è possibile eseguire l’exeresi monolaterale del seno piriforme mediante una faringectomia laterale: questo intervento può garantire una radicalità oncologica senza sacrificare la funzione fonatoria e il meccanismo della deglutizione.
Più difficoltosa è la preservazione delle vie digestive in caso di interessamento dell’esofago, associato, quasi costantemente, a un coinvolgimento della trachea da parte della neoplasia. Se la parete del viscere è infiltrata solo parzialmente, nella porzione più esterna, è possibile asportare la tonaca muscolare salvaguardando l’integrità della sottomucosa e della mucosa. Se l’esofago è invece coinvolto a tutto spessore, si rende necessaria una esofagectomia totale (approccio cervico-toraco-addominale) con ripristino della continuità del tratto digestivo mediante anastomosi tra faringe e stomaco tubulizzato o, più raramente, con il colon destro escluso dal transito intestinale. L’esofagectomia è un intervento gravato da una significativa morbilità e mortalità: l’indicazione ad una procedura così demolitiva deve essere pertanto commisurata a una concreta prospettiva di radicalità oncologica e ad una ragionevole convinzione di poter incidere favorevolmente sulla prognosi della malattia.
I trattamenti adiuvanti con radioterapia o con terapia radiometabolica devono essere considerati, in ogni caso, parte integrante anche di queste procedure chirurgiche, per garantire un migliore controllo locale della malattia e per ridurre in modo significativo la percentuale di recidive.

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  5. Mellière DJ, et al. Thyroid carcinoma with tracheal or esophageal involvement: limited or maximal surgery? Surgery 1993, 113: 166-72.
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Alessandro Gasbarrini1, Michele Cappuccio2
1Chirurgia vertebrale oncologica e degenerativa, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna
2Ortopedia e traumatologia – Chirurgia vertebrale, Ospedale Maggiore, Bologna  

 

SOMMARIO
Il numero di pazienti con metastasi ossea sintomatica che giunge all’osservazione del chirurgo ortopedico è in costante aumento. L’individuazione del trattamento più idoneo è di fondamentale importanza per questi pazienti, in quanto una corretta scelta terapeutica ha notevoli implicazioni sulla qualità di vita residua. Viene proposto un algoritmo di trattamento multi-disciplinare del paziente con metastasi ossee centrato sul paziente, nel quale sono coinvolte diverse figure professionali, quali l’oncologo, il radioterapista, l’anestesista e il chirurgo ortopedico.

INTRODUZIONE
L’incidenza di metastasi scheletriche in corso di malattia neoplastica viscerale è inferiore solo alla localizzazione polmonare ed epatica. La scelta del trattamento più idoneo assume importanza cruciale per il paziente, che può essere gravemente inabilitato dalla presenza di una metastasi ossea non trattata.
Trattandosi della manifestazione di una malattia sistemica, le metastasi scheletriche necessitano di un trattamento multi-disciplinare, in cui radioterapia, terapia farmacologica e chirurgia devono integrarsi, al fine di ottenere il miglior controllo locale possibile della lesione (1).
I capisaldi del trattamento chirurgico di una lesione metastatica sono stati esaurientemente indicati in quattro punti da Sherry e coll nel 1982 (2):

  1. poiché la prima procedura è quella che ha la migliore probabilità di successo, bisogna cercare di ridurre al minimo il rischio di recidiva locale o di progressione di malattia e quindi di un secondo intervento;
  2. si deve ricostituire quanto più è possibile del difetto osseo; la sostituzione protesica è spesso un’opzione migliore della riduzione e sintesi;
  3. si deve cercare di rendere più breve possibile l’ospedalizzazione, tenendo sempre in mente la ridotta aspettativa di vita del paziente;
  4. si deve mirare al più rapido ritorno a uno stato funzionale autonomo, eliminando lunghi periodi di immobilizzazione.

A livello vertebrale il trattamento di un paziente con malattia metastatica deve anche mirare a evitare un deterioramento della funzione neurologica, oltre a dare stabilità alla colonna vertebrale e ripristinare un corretto allineamento sagittale. In pratica il trattamento chirurgico deve mirare ad ottenere un buon controllo locale, riducendo al minimo la possibilità di recidiva locale, ed eliminare il dolore oncologico e/o neurologico con una bassa morbilità peri-operatoria e post-operatoria.

APPROCCIO AL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEL PAZIENTE CON METASTASI OSSEA
La valutazione del trattamento da eseguire in un paziente affetto da metastasi ossea dipende da numerosi fattori e coinvolge come si è detto figure professionali diverse, facenti parte di un vero team multi-disciplinare. Oltre al chirurgo ortopedico oncologico, le altre figure coinvolte sono l’anestesista, che deve partecipare all’eventuale intervento chirurgico, l’oncologo, il radioterapista, il terapista del dolore e di volta in volta il chirurgo generale e/o toracico in caso di presenza di metastasi viscerali o il neurochirurgo per metastasi encefaliche.
Vi sono alcune differenze per quanto riguarda la localizzazione metastatica alle ossa lunghe degli arti rispetto alle localizzazioni vertebrali, anche se i principi oncologici rimangono i medesimi. Di seguito vengono riportati i vari fattori determinanti il tipo di trattamento da eseguire.

Operabilità (ASA score)
L’operabilità, da valutarsi ad opera dell’anestesista, è il primo fattore determinante e discriminante sul tipo di trattamento da eseguire. L’anestesista va anche informato sul tipo di intervento chirurgico al quale il paziente dovrebbe essere sottoposto, la durata prevista e il sanguinamento intra-operatorio. A tal proposito, l’anestesista deve sapere che interventi ritenuti di chirurgia maggiore, possono risultare meno “impegnativi” di interventi minori e di minor durata ma che possono produrre sanguinamenti intra-operatori notevoli (3), soprattutto in tumori intensamente vascolarizzati nei quali non si è riusciti ad effettuare una completa embolizzazione delle afferenze vascolari della lesione. L’ASA score è un parametro fondamentale, anche per la sua correlazione con la sopravvivenza a breve e medio termine nei pazienti metastatici sottoposti a trattamento chirurgico (4).

Tabella 1
Valutazione dello stato del paziente secondo la American Society of Anestesiology (ASA)
ASA 1 Paziente in buona salute
ASA 2 Presenza di una malattia sistemica minore senza alcuna limitazione funzionale
ASA 3 Presenza di una malattia sistemica grave con moderata limitazione funzionale
ASA 4 Presenza di una malattia sistemica grave con costante pericolo per la sopravvivenza
ASA 5 Paziente prossimo al decesso, che si prevede non possa sopravvivere senza l’intervento

Valutazione del rischio di frattura patologica (FP)
Tale valutazione deve essere effettuata dall’ortopedico o dal chirurgo vertebrale. Vi è differenza tra il rischio di frattura di una metastasi localizzata agli arti, rispetto al rischio di frattura di una osteolisi vertebrale.

Metastasi delle ossa lunghe
I parametri tradizionalmente proposti come indicatori di rischio di frattura degli arti sono una lesione di dimensioni > 25 mm, una lesione interessante più del 50% della circonferenza o del diametro dell’osso, l’aspetto osteolitico, il dolore ingravescente, in particolare se successivo anche al trattamento radioterapico.
Il sistema di valutazione del rischio di frattura più noto, per quanto riguarda lo scheletro appendicolare, è quello proposto da Mirels nel 1989 (5), con un sistema a punti che tiene conto della sede anatomica, del grado del dolore, dell’aspetto radiografico (litico, misto, addensante) e delle dimensioni della lesione rispetto al diametro del segmento osseo. Altri autori hanno proposto l’aggiunta di ulteriori parametri al sistema proposto da Mirels, in particolare suggerendo come criteri di rischio aggiuntivo la localizzazione al femore prossimalmente al piccolo trocantere e nella metà prossimale dell’omero, il fatto che il paziente non sia in trattamento con bisfosfonati, la presenza di osteoporosi primaria o secondaria.
Van Der Linden nel 2004 (6) ha presentato un interessante studio in cui in 102 pazienti è stata valutata la correlazione tra frattura e presenza della maggior parte tra i fattori di rischio: l’unico criterio che risultava statisticamente significativo era l’interessamento longitudinale della corticale > 30 mm.
Il femore è il segmento osseo più a rischio per frattura patologica per le notevoli sollecitazioni meccaniche in flessione e torsione. Le regioni più a rischio in tale segmento sono il collo, la regione sotto-trocanterica e sovra-condiloidea.

Metastasi vertebrali
Il rischio di frattura in una lesione metastatica vertebrale è stato definito da un gruppo di autori facenti parte del “Spine Oncology Study Group” e prende il nome di SINS (Spinal Instability Neoplastic Score) (7). È un sistema a punteggio che prende in considerazione vari fattori, dalla localizzazione della lesione, al dolore, al tipo di lesione ossea e al suo coinvolgimento all’interno della vertebra, alla presenza o meno di collasso vertebrale. Il punteggio totale è quindi individuato da 6 elementi e può variare da 0 a 18:

  • da 0 a 6: lesione stabile;
  • da 13 a 18: lesione instabile e quindi suscettibile di trattamento chirurgico;
  • da 7 a 12: gli autori raccomandano una consulenza del chirurgo vertebrale per rischio di FP.
Tabella 2
Punteggio per l’instabilità spinale neoplastica
(Spinal Instability Neoplastic Score – SINS)
Elementi Punteggio
Localizzazione
Giunzionale (occipite-C2, C7-T2, T11-L1, L5-S1) 3
Rachide mobile (C3-C6, L2-L4) 2
Rachide semi-rigido (T3-T10) 1
Rachide rigido (S2-S5) 0
Dolore che recede in posizione supina e/o dolore sotto carico/movimento
3
No (dolore occasionale, non meccanico) 1
Lesione asintomatica 0
Lesione ossea
Litica 2
Mista (litica/addensante) 1
Addensante 0
Allineamento radiografico del rachide
Presenza di sublussazione/traslazione 4
Presenza di cifosi/scoliosi di nuova insorgenza 2
Allineamento normale 0
Cuneizzazione vertebrale
Cuneizzazione > 50% 3
Cuneizzazione < 50% 2
Non cuneizzazione, con coinvolgimento del corpo > 50% 1
Nessuna delle precedenti 0
Coinvolgimento degli elementi vertebrali posteriori
Bilaterale 3
Unilaterale 1
Nessuna delle precedenti 0

Sensibilità dell’istotipo tumorale alle terapie non chirurgiche
Questa valutazione deve essere effettuata da oncologi e radioterapisti in rapporto all’istotipo tumorale della lesione metastatica da trattare.
È necessario avere una diagnosi istologica della lesione, soprattutto in presenza di lesione solitaria con anamnesi negativa per tumore. L’istotipo della lesione tumorale è fondamentale non solo per la determinazione della prognosi quoad vitam del paziente, ma anche per valutare l’eventuale sensibilità alle terapie non chirurgiche. Come risposta prevista alle terapie adiuvanti, deve essere considerata la potenzialità della lesione ossea di riparare e ossificare dopo trattamento locale (radioterapia) o sistemico (chemioterapia, terapia ormonale, radioiodio, immunoterapia, ecc).
La sensibilità dell’istotipo tumorale alle terapie adiuvanti non è solo importante per i pazienti che non possono essere operati, ma assume valore cruciale anche a livello chirurgico. In caso di lesione non sensibile ad alcuna terapia, bisognerà prendere in considerazione la terapia chirurgica escissionale. Al contrario, in caso di lesioni rispondenti alle terapie adiuvanti, la chirurgia ortopedica può essere di supporto per un eventuale rischio di FP ed è di tipo funzionale.

Prognosi del paziente: istotipo e numero di metastasi ossee e/o viscerali e loro trattabilità
Esistono controversie sul trattamento di una metastasi ossea isolata, soprattutto in assenza di FP. In molti casi si tende a trattare una metastasi isolata, come un tumore primitivo, in maniera curativa (8), con una resezione ampia, senza dare importanza ad altri fattori. La resezione tumorale in una malattia metastatica determina sicuramente un miglior controllo locale della malattia (9), ma non è assolutamente dimostrato che aumenti la sopravvivenza del paziente. In realtà, anche in questi casi è molto importante la sensibilità alle terapie adiuvanti.
Al momento attuale le lesioni metastatiche che si giovano di un trattamento aggressivo di resezione in blocco a margini ampi, sono le metastasi da carcinoma renale a cellule chiare, sia in termini di sanguinamento intra-operatorio, sia in termini di controllo locale. Attualmente, infatti, non esistono terapie non chirurgiche in grado di controllare adeguatamente tale istotipo tumorale. Per quanto riguarda le metastasi uniche da tiroide, alcuni autori sostengono che l’asportazione del tumore permette una maggior efficacia della terapia con radioiodio. L’asportazione con margini ampi garantisce un minor sanguinamento.
La presenza di metastasi viscerali, polmonari ed epatiche, soprattutto se non operabili, è tra i fattori prognostici “quoad vitam” più negativi (10,11).

Sede ossea nelle metastasi degli arti
Molta importanza assume anche la localizzazione della lesione all’interno del segmento scheletrico interessato. Le ossa lunghe si possono suddividere in una parte diafisaria e nelle estremità articolari meta-epifisarie. A livello biomeccanico e ricostruttivo esistono differenze fondamentali nel trattamento di lesioni metastatiche diafisarie o meta-epifisarie (3). È sempre utile eseguire, oltre alle radiografie standard nelle 2 proiezioni del segmento scheletrico interessato, anche RM e TC. La RM è attualmente la metodica migliore nel determinare l’estensione della lesione metastatica all’interno del segmento scheletrico interessato ed è anche molto utile nel determinare la presenza di eventuali “skip metastases”, mentre con la TC si riesce a studiare meglio la struttura ossea e la qualità del coinvolgimento a livello corticale o spongioso.

ALGORITMO di TRATTAMENTO
In base alla valutazione dei parametri suddetti, viene proposto un algoritmo di trattamento delle metastasi dello scheletro appendicolare (fig. 1), e uno per il trattamento delle metastasi vertebrali (fig. 2) (12-14).
L’algoritmo di trattamento proposto è centrato sul paziente, è multi-disciplinare perché coinvolge figure professionali diverse, è dinamico e in costante aggiornamento. Non è un sistema statico a punteggio, nel quale la somma di diversi parametri determina il tipo di trattamento da eseguire. I diversi istotipi tumorali vengono presi in considerazione solo in base alla loro sensibilità o resistenza alle terapie adiuvanti. La sensibilità alle terapie non chirurgiche, ad esempio, è un parametro molto importante che tende a cambiare nel corso degli anni in rapporto alla scoperta di nuovi farmaci e/o protocolli terapeutici. In questi casi il percorso all’interno della flow-chart tende a cambiare in rapporto all’evoluzione e al progresso scientifico.
È centrato sul paziente in quanto più che la malattia si prende in considerazione il malato, pianificando per lo stesso l’iter più idoneo. Esistono 4 output per questo algoritmo: la chirurgia escissionale, la chirurgia palliativa, la terapia del dolore e le terapie adiuvanti (chemio, radioterapia, terapia ormonale e immunoterapia).

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CONCLUSIONI
L’algoritmo di trattamento delle metastasi dello scheletro appendicolare rappresenta uno strumento per la valutazione del tipo di trattamento più idoneo nel paziente con metastasi ossee. Le caratteristiche principali sono:

  • è semplice da applicare e intuitivo;
  • è multi-disciplinare, in quanto non sono previste solo opzioni chirurgiche e sono coinvolte figure professionali diverse;
  • è individualizzato e centrato sul paziente e non sulla malattia metastatica e le sue caratteristiche;
  • è sempre attuale e aggiornato in rapporto alla scoperta di nuovi farmaci e protocolli terapeutici.

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Mattia Falchetto Osti, Linda Agolli
Cattedra di Radioterapia, Università “La Sapienza”, Roma, Facoltà di Medicina e Psicologia

 

PREMESSE E RAZIONALE
Le neoplasie della tiroide sono un gruppo eterogeneo di malattie per quanto riguarda l’incidenza, la storia naturale, la prognosi e la terapia: mentre solo una minoranza (5-7%) di pazienti con carcinoma tiroideo differenziato (DTC) presenta una malattia caratterizzata da uno stadio avanzato con estensione tale di malattia da richiedere l’intervento di un trattamento radioterapico aggiunto alla chirurgia e al trattamento medico, l’approccio multidisciplinare è richiesto in una quota maggiore di pazienti con carcinoma midollare (MTC) e di fatto nella quasi totalità dei pazienti con carcinoma anaplastico.
Le forme differenziate, come il carcinoma follicolare e quello papillare, hanno una buona prognosi, con sopravvivenza libera da malattia di circa il 90% a 20 anni. Il DTC e l’MTC hanno una crescita lenta, ma possono beneficiare di un trattamento locale in caso di malattia localmente avanzata o di recidiva regionale o presenza di sintomi locali quali disfonia, disfagia e dispnea dovuti alla diffusione di malattia nei tessuti adiacenti. Le forme indifferenziate (ITC) hanno un decorso sfavorevole, con scarsa risposta al trattamento e in casi selezionati possono essere avviati ad una terapia locale come la radioterapia, sia per una palliazione dei sintomi locali che per una non responsività ad altri tipi di trattamento. Pertanto, è necessario un approccio integrato multidisciplinare per migliorare la sopravvivenza e il controllo della malattia.

UTILIZZO DELLA RADIOTERAPIA
La radioterapia a fasci esterni (EBRT- external beam radiotherapy) è un'opzione nel trattamento dei carcinomi tiroidei localmente avanzati o delle recidive locoregionali, ma attualmente mancano studi prospettici randomizzati controllati che definiscano linee guida riguardanti il ruolo, la dose e la tempistica dell’EBRT nei carcinomi tiroidei. In letteratura esistono solo studi retrospettivi effettuati su casistiche eterogenee e su piccoli numeri di pazienti arruolati.

Carcinomi differenziati
Nelle forme differenziate le recidive locoregionali si verificano più frequentemente a livello dei linfonodi cervicali (90% dei casi) e le ricadute a distanza riguardano solo il 20% dei pazienti. Il trattamento radioterapico può essere adottato  in questi pazienti, soprattutto se le lesioni sono non iodio-captanti. Nei carcinomi differenziati è stato dimostrato che la radioterapia a fasci esterni è vantaggiosa in termini di sopravvivenza e controllo locale di malattia in pazienti con età > 45 anni, residuo post-operatorio macroscopico ed estensione massiva extra-tiroidea (T4) o linfonodi positivi (N+) [1].
In uno studio retrospettivo condotto su 729 pazienti con DTC è stato dimostrato che la radioterapia aumenta l’intervallo libero da malattia e la sopravvivenza cancro-correlata nei pazienti ad alto rischio di recidiva (massiva estensione extra-tiroidea, età > 45 anni) [2]. Altri studi retrospettivi eseguiti su un minore numero di pazienti confermano l’efficacia dell’EBRT solo nei pazienti ad alto rischio. Negli ultimi 40 anni, sono stati pubblicati diversi studi retrospettivi che riportano risultati contrastanti, probabilmente dovuti ai bias riguardanti la selezione di pazienti con caratteristiche disomogenee [3]. In alcuni studi retrospettivi viene riportato solo un beneficio sul controllo locale dopo EBRT adiuvante in pazienti con malattia avanzata (pT4/N+) o residuo macroscopico post-operatorio (R2) o recidiva loco regionale [4-7], in assenza di beneficio evidente sulla sopravvivenza globale [6]. I limiti di questi studi sono abbastanza evidenti: mancanza di gruppi di confronto o presenza di controlli con diverse caratteristiche cliniche, mancata esclusione di fattori di confondimento, assenza di outcome primari a causa della lunga storia naturale della malattia. I risultati migliori (nel controllo locale e nell'arresto della progressione a distanza dei pazienti a rischio trattati con RT) si hanno nei pazienti con istologia papillare classica [8].
Per garantire un controllo adeguato, deve essere erogata al target una dose totale ≥ 50 Gy con frazionamento convenzionale [9] in frazioni da 2 Gy/die sui linfonodi sovra-claveari, latero-cervicali e mediastinici superiori. Un sovradosaggio fino a 60-70 Gy può essere erogato alle zone a rischio (residuo macroscopico, linfonodi positivi, letto chirurgico).

Carcinoma midollare
Il trattamento principale del MTC è quello chirurgico e la radioterapia adiuvante viene impiegata in pazienti con malattia localmente avanzata, linfonodi positivi o con livelli di calcitonina elevati dopo l’intervento chirurgico. In letteratura sono disponibili pochi studi con casistiche che prendono in considerazione esclusivamente il MTC. È stato riportato solo un lieve miglioramento del controllo locale in pazienti selezionati sottoposti a EBRT adiuvante, come in quelli in stadio avanzato T4/N+ con estensione extra-capsulare e con margini chirurgici positivi R1/R2 [10-11].
Generalmente vengono somministrati 40 Gy in 20 frazioni da 2 Gy/die per 5 giorni a settimana ai linfonodi latero-cervicali, sovra-claveari e mediastinici superiori, con un sovradosaggio di 10 Gy a livello del letto chirurgico [12]. L’EBRT può essere presa in considerazione anche per masse inoperabili o recidive locoregionali, ma in assenza di metastasi a distanza.

Neoplasie indifferenziate
Questi tumori sono a rapida progressione locale, spesso inoperabili alla diagnosi, con presenza di sintomi locali importanti per la rapida crescita tumorale con infiltrazione dei tessuti circostanti. A conferma del carattere aggressivo locale, la causa  più frequente di morte è per soffocamento o asfissia secondaria ad ostruzione delle vie aree superiori. Quindi in questo gruppo di pazienti potrebbe essere utilizzato un trattamento locale come l’EBRT a fini palliativi [13-14]. Tali neoplasie necessitano di un approccio multidisciplinare per aumentare la sopravvivenza e le possibilità di cura. I tassi di risposta dopo EBRT come terapia neoadiuvante sono di circa 45% con dosi di 50-60 Gy, e quindi bisogna valutare il rapporto rischio/beneficio prima di decidere sul trattamento [15].
Nelle forma indifferenziate sono preferibili trattamenti ipofrazionati (50 Gy in 20 frazioni o 40 Gy in 15 frazioni), che aumentano il tempo mediano di sopravvivenza, oppure anche trattamenti RT iperfrazionati con dose totale di 60 Gy erogata in due frazioni giornaliere da 1.5 Gy ciascuna a distanza di 6 ore [13]. La radioterapia si utilizza con modalità palliative anche per le metastasi a distanza (ossee, encefaliche, polmonari).

TECNICA
Il trattamento viene pianificato utilizzando una tecnica tridimensionale conformazionale sulla base della TC di centraggio pre-trattamento. Per l’immobilizzazione del paziente durante le sedute di radioterapia viene utilizzata una maschera personalizzata, che permette di effettuare un trattamento ad alta precisione. Per verificare il posizionamento e garantire una terapia efficace vengono eseguiti periodicamente controlli attraverso immagini portali digitali.

EFFETTI COLLATERALI
Possibili effetti acuti possono essere: reazioni cutanee, mucositi, esofagiti, laringiti, xerostomia e disgeusia.
Possibili effetti tardivi possono essere: fibrosi cutanea, stenosi esofagea, carie dentali, xerostomia, linfedema sotto-mentoniero. Il trattamento radioterapico aumenta anche il rischio di secondi tumori, con un picco dopo 15-20 anni dal trattamento. Per questo motivo le indicazioni alla EBRT sono legate ad una categoria di pazienti con età > 45 anni.
Per ridurre i tassi di tossicità sono state utilizzate nuove tecniche come la IMRT, ma i risultati disponibili al momento non sono univoci.

CONCLUSIONI
Non esistono ad oggi studi basati sulle evidenze cliniche che dimostrino i benefici della radioterapia nel carcinoma della tiroide.
L’EBRT viene presa in considerazione:

  • in tutte le istologie con modalità post-operatoria nei pazienti a rischio (malattia avanzata T4/N+, residuo macroscopico, età > 45 anni);
  • nel caso di pazienti inoperabili dopo valutazione rischio/beneficio;
  • nel trattamento delle recidive locoregionali;
  • come palliazione dei sintomi locali o delle metastasi ossee.

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  15. Tennvall J, Lundell G, Wahlberg P, et al. Anaplastic thyroid carcinoma: three protocols combining doxorubicine, radiotherapy and surgery. Br J Cancer 2002, 86: 1848-53.
Stampa

Laura Rizza, Valerio Renzelli*, Francesca Rota, Paola Di Giacinto, Paolo Zuppi, Roberto Baldelli
UOSD di Endocrinologia, AO S. Camillo-Forlanini, Roma
*
UOC di Endocrinologia, Università Sapienza - AO S. Andrea, Roma
(aggiornato al 16 maggio 2019)

 

Introduzione
Nei paesi occidentali l’incidenza del carcinoma tiroideo negli ultimi 20 anni è notevolmente aumentata grazie al perfezionamento delle procedure diagnostiche che hanno permesso di evidenziare forme tumorali allo stadio iniziale. Infatti, i micro-carcinomi tiroidei differenziati rappresentano ormai circa il 40% dei casi e hanno una prognosi eccellente solo con l’utilizzo di un trattamento chirurgico standard. Esistono inoltre forme tumorali indifferenziate, quali il carcinoma anaplastico (ATC), che si manifesta con una frequenza < 5%, caratterizzato da una frequente metastatizzazione e con prognosi infausta entro i primi 3-6 mesi dalla diagnosi (1, 2). Dalle cellule parafollicolari, cellule C, della ghiandola deriva invece il carcinoma midollare della tiroide (MTC), che rappresenta circa il 5-8% di tutti i carcinomi tiroidei e ha una prognosi intermedia tra i due istotipi precedentemente elencati.
È importante sottolineare che in circa un terzo dei casi i tumori tendono a perdere la classica differenziazione, che corrisponde a una concomitante perdita della capacità di captare il radioiodio. In questi pazienti, come pure in quelli con MTC metastatico e ATC, non esistono a oggi cure efficaci standardizzate: la chemioterapia o la radioterapia esterna hanno infatti dimostrato scarsa efficacia, con una risposta < 25% dei casi trattati (3). Pertanto, i pazienti con malattia di grado avanzato rapidamente progressiva e non rispondenti a terapia con radioiodio sono stati sottoposti, fino a questo momento, a schemi di chemioterapia con risposte scarse, transitorie e parziali. A tale scopo sono state utilizzate associazioni di agenti citotossici, come doxorubicina, 5-fluorouracile, cisplatino e taxani, trattando tutti i tipi istologici di carcinoma tiroideo avanzato, sia esso differenziato, midollare o anaplastico. Tali farmaci hanno dimostrato scarsa efficacia e il loro utilizzo è stato pressoché abbandonato.
Grazie a diversi studi che hanno permesso la scoperta delle diverse tappe della carcinogenesi tiroidea, è oggi possibile un nuovo approccio terapeutico ai tumori con istotipo particolarmente aggressivo e/o con un grado avanzato di malattia non rispondente agli schemi terapeutici standard (4). In particolare, è stato dimostrato che:

  • l’insorgenza dei carcinomi papilliferi (PTC) è dovuta in circa l’80% dei casi a una singola mutazione attivante uno degli oncogeni, quali BRAF e RAS, oppure a riarrangiamenti del proto-oncogene RET (RET/PTC), che codificano tutti per alcune chinasi che attivano la via intra-cellulare delle MAPK (unità regolatrice della crescita cellulare)(4);
  • nel carcinoma follicolare della tiroide (FTC) si ritrovano mutazioni del gene RAS in circa il 20% dei casi, mentre nel 30% circa si riscontrano riarrangiamenti di PAX8/PPARγ (4);
  • per quanto riguarda il carcinoma midollare, si ritrovano mutazioni puntiformi attivanti di RET nel 95% circa delle forme ereditarie e in circa il 50% dei casi sporadici (4).

La conoscenza dei diversi meccanismi molecolari coinvolti nel processo di oncogenesi ha permesso lo sviluppo di nuove molecole che hanno come bersaglio tappe chiave nel processo di sviluppo di una neoplasia. Sono generalmente molecole strutturalmente piccole, che hanno la capacità di inibire la funzione enzimatica tirosin-chinasica (TK) o anticorpi in grado di bloccare l’attività biologica di molecole specifiche. Le tirosin-chinasi intervengono anche nel processo di neo-angiogenesi tumorale, che viene attivato in seguito all’interazione tra fattori di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) e specifici recettori TK. Altri recettori TK e i rispettivi ligandi, tra cui il fattore di crescita epidermico EGF e il suo recettore EGF-R, possono rappresentare un bersaglio per farmaci inibitori della TK (TKI).
Negli ultimi anni sono partiti studi sperimentali con nuove molecole terapeutiche aventi come bersaglio diretto specifiche proteine codificate da proto-oncogeni attivati costitutivamente o da geni che intervengono come fattori di crescita cellulare e/o vascolare. Tali farmaci sono in grado di bloccare o rallentare lo stimolo cronico della crescita e diffusione tumorale e sono alla base della ormai definita target therapy. I limiti attuali di queste molecole utilizzate in monoterapia sono la stabilizzazione di malattia ottenuta tra il 30 e il 70% dei casi e la risposta oggettiva di riduzione della massa tumorale in misura ancora minore.
Come per altre patologie oncologiche, l’immunoterapia inizia a essere utilizzata anche nel campo dei tumori della tiroide.
Il trattamento con TKI nel carcinoma della tiroide è prerogativa di pazienti con una malattia localmente avanzata o metastatica, che non risponde a trattamenti convenzionali quali chirurgia e radioiodio (4-10).

 

Target therapy nei confronti di chinasi correlate ad oncogeni (5-10)
L’FDA ha recentemente approvato l’utilizzo di un inibitore di MEK (trametinib) in associazione a un inibitore di BRAF V600E-mutato, il vemurafenib, come terapia combinata per le forme di ATC portatrici della mutazione BRAF V600E, a seguito di uno studio di fase 2 e di uno studio “real-world”, che hanno dimostrato risposte modeste, ma incoraggianti, a questo tipo di terapia. Gli effetti collaterali degli inibitori di BRAF sono principalmente astenia, febbre, artralgia, anemia, diarrea e complicanze dermatologiche, incluso carcinomi della cute, quest’ultima prevenibile con l’ associazione con inibitore di MEK.
L’attivazione di HER2 (ErbB2) ed HER3 (ErbB3) si traduce in un’attivazione della via di segnale sia della MAPK che della PI3K, che rappresenta uno dei meccanismi di fuga delle cellule BRAF-mutanti resistenti a vemurafenib. Su questa base è in corso uno studio di fase I, nei pazienti affetti da DTC e ATC, sull’utilizzo combinato di lapatinib (bloccante HER 2/3) e dabrafenib (inibitore di BRAF); inoltre è in corso uno studio in cui pazienti affetti da tumori solidi con mutazioni di HER, incluso quello tiroideo, sono in trattamento con neratinib (inibitore di ERBB).
In alcuni carcinomi della tiroide sono stati anche identificati geni di fusione STRN-ALK (fino al 4% degli ATC e al 9% degli scarsamente differenziati) ed è stato riportato il caso di una paziente con ATC e iperespressione di ALK, con regressione del 90% di metastasi polmonari dopo trattamento con crizotinib (inibitore di ALK).
Nei carcinomi mediati principalmente da mutazioni sul gene RET, come PTC, MTC e ATC e negli scarsamente differenziati di derivazione papillare, sono stati condotti due studi con due inibitori selettivi di RET, BLU-667 e LOXO-292, con discreti risultati e buona tollerabilità dei farmaci. Tra gli effetti collaterali astenia e stipsi per entrambi, ipertensione e ipertransaminasemia per il primo, nausea, xerostomia e dispnea nel secondo.

 

Target therapy a valle della cascata di escape tumorale (5-10)
Nei carcinomi della tiroide iodio-refrattari sono in corso di valutazione gli inibitori di mTOR (temsirolimus ed everolimus), sia da soli che in associazione con altri farmaci (sorafenib); inoltre, nell’ATC è in studio un inibitore di mTOR di seconda generazione, MLN0128, i cui effetti collaterali più frequenti sono stati mucositi, anoressia, iperglicemia, alterazioni delle transaminasi, pancitopenia.

 

Target therapy nei confronti del segnale correlato alle chinasi (5-10)
Sono attualmente approvati quattro inibitori di chinasi multiple per i carcinomi avanzati tiroidei, a seguito di studi di validazione che hanno mostrato un vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione statisticamente significativo rispetto al placebo: sorafenib e lenvatinib per i carcinomi differenziati e scarsamente differenziati della tiroide (rispettivamente con gli studi DECISION e SELECT), vandetanib e cabozantinib per MTC metastatico o recidivante (studi ZETA ed EXAM). Altre molecole, non attualmente approvate nel trattamento dei carcinomi tiroidei, sono axitinib, sunitinib, pazopanib, motesanib, imatinib e gefitinib. La maggior parte di questi agenti ha in comune la proprietà di inibire i recettori del VEGF a concentrazioni nanomolari, avendo come principale bersaglio l’angio-genesi tumorale e, viste le analogie strutturali tra le chinasi del RET e del VEGF-R, queste molecole hanno un duplice bersaglio d’azione. Anche in questo caso gli effetti collaterali più frequenti sono eruzioni cutanee, diarrea, astenia, ipertensione arteriosa e prolungamento del QT. Questi farmaci prevedono una somministrazione per via orale ed è ormai abbastanza evidente la loro capacità di ridurre/stabilizzare le lesioni metastatiche in una percentuale significativa di casi.

 

Immunoterapia nei carcinomi della tiroide (6,7,9)
I recenti risultati in immunoterapia in oncologia, in particolare nel campo del melanoma, con l’utilizzo di ipilimumab (antagonista di CTLA-4), nivolumab, pembrolizumab e spartalizumab (antagonisti di PD-1) ed atezolizumab (antagonista di PD-L1), hanno spinto la valutazione di questo approccio anche nei tumori avanzati della tiroide, considerate le evidenze pre-cliniche della produzione di citochine e chemochine da parte del carcinoma tiroideo; inoltre PD-L1 è espresso nei DTC e ATC. Sono attualmente in corso alcuni studi su tumori solidi con inclusa una coorte di carcinomi tiroidei; tuttavia, sono ancora pochi i dati su questo tipo di terapia. Sono anche in corso studi di immunoterapia in combinazione sia con altri farmaci immunoterapici (nivolumab ed ipilimumab) che di atezolizumab con altre target therapy.

 

Re-differenziazione dei carcinomi tiroidei iodio-refrattari (6,8)
L’utilizzo di inibitori di MEK o BRAF, isolatamente, nei carcinomi iodio-refrattari, associati in più del 40% dei PTC alla mutazione BRAF V600E e a una ridotta espressione di NIS (symporter sodio-iodio), ha portato in alcuni casi al ripristino della captazione di iodio. Si aprirebbe quindi la possibilità di poter trattare nuovamente con 131I i carcinomi refrattari.

 

Conclusioni (1-10)
È importante sottolineare che tutti i protocolli sperimentali hanno valutato la risposta del farmaco tramite le modificazioni dimensionali delle lesioni metastatiche (quelle considerate come target), valutate secondo i classici criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), in base ai quali una risposta parziale è definita come una riduzione > 30% delle lesioni target, una progressione di malattia corrisponde a un aumento del 20% e la stabilità è uno stato intermedio tra le due condizioni. La migliore compliance al trattamento è legata sicuramente alla somministrazione orale. Complessivamente i farmaci sono abbastanza ben tollerati e l’adesione dei pazienti agli schemi terapeutici è eccellente, anche se la presenza di effetti collaterali può a volte richiedere la riduzione della dose giornaliera del farmaco. Inoltre, la validazione degli inibitori di chinasi multiple ha permesso di espandere l’utilizzo a un numero sempre maggiore di pazienti, con risultati soddisfacenti. Sebbene la maggior parte dei pazienti abbia presentato almeno uno tra gli effetti avversi “comuni”, questi risultano di solito di grado lieve-moderato e comunque non richiedono un’interruzione definitiva della terapia.
Dato importante è che lo studio genetico di questi pazienti permette una maggiore selezione dei possibili candidati a un trattamento specifico e diretto; ne sono un esempio i già citati basket trial, in cui i pazienti sono inclusi nello studio non in base al tipo di tumore solido, ma al gene ed al tipo di mutazione riscontrato nello stesso.

 

Bibliografia

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Annibale Versari e Angelina Filice
Struttura Complessa di Medicina Nucleare, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia

 

 

ASPETTI GENERALI
In pazienti con neoplasia tiroidea, metastatica e in progressione, la terapia radiorecettoriale (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT) rappresenta una valida alternativa dopo il fallimento dei trattamenti convenzionali.
Pre-requisito fondamentale per la PRRT è sempre la dimostrazione di una chiara positività delle lesioni neoplastiche all'imaging medico-nucleare basato sugli analoghi della somatostatina. Le indagini disponibili in quest’ambito sono la scintigrafia con 111In-pentetreotide (Octreoscan) e la PET/TC con 68Ga-DOTATOC/DOTANOC/DOTATATE. Deve essere sottolineato che, anche se l’avvento di macchine ibride SPECT/TC ha migliorato l’accuratezza della scintigrafia con 111In-pentetreotide, la PET/TC con analoghi della somatostatina radio-marcati con 68Ga ha una maggiore sensibilità e capacità di risoluzione spaziale rispetto alla scintigrafia (figura 1).

 

Figura 1. Metastasi scheletriche multiple rilevate da PET-TC con 68Ga-DOTATOC in una paziente 61enne con carcinoma tiroideo follicolare in progressione, non iodocaptante

 

La PRRT viene attualmente eseguita esclusivamente presso centri specializzati nell’ambito di protocolli di ricerca e l'indicazione al trattamento deve essere condivisa nel corso di una valutazione collegiale multi-specialistica e deve sempre prevedere un’attenta e bilanciata valutazione delle altre eventuali opzioni terapeutiche disponibili per il paziente.
La PRRT ha il vantaggio di poter usare lo stesso ligando impiegato per la diagnostica (DOTA-peptide), sostituendo l’isotopo 68Ga con 90Y o 177Lu e questo rappresenta un ottimo esempio di medicina personalizzata e di teranostica.
I radiofarmaci impiegati in PRRT sono attualmente 90Y-DOTATOC e 177Lu-DOTATOC/DOTATATE. Si tratta di radiofarmaci dotati di diverse proprietà fisiche, che si traducono in una diversa capacità di penetrazione nei tessuti (tabella).

 

Proprietà fisiche dei radiofarmaci impiegati nella terapia radiorecettoriale
 
β (Mev)
γ (Kev)
T½ (giorni)
Penetrazione nei tessuti (mm)
177Lu
0.49 110-210 6.7 0.5-2
90Y
2.27   2.7 3-11

 

Pertanto:

  • in caso di lesioni di maggiori dimensioni (es. > 2 cm) trova indicazione preferenziale l'impiego di radiofarmaci marcati con 90Y (al tempo stesso più aggressivi dal punto di vista protezionistico);
  • in caso di lesioni di minori dimensioni (es. < 2 cm) è più appropriato il ricorso a preparati marcati con 177Lu.

Il trattamento completo si compone in genere di 4-6 cicli, distanziati di 2 mesi circa l’uno dall’altro e intervallati da periodiche rivalutazioni degli esami ematochimici e della funzionalità renale. La valutazione della risposta al trattamento, infine, viene fatta mediante esami morfologici e funzionali (TC e/o RM e PET/TC con 68Ga-DOTA-peptide).

 

CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE
Il tumore differenziato della tiroide (differentiated thyroid carcinoma, DTC) è la neoplasia maligna più frequente dell’apparato endocrino e, nella maggior parte dei casi ha un’ottima prognosi, con un tasso di sopravvivenza a 10 anni > 85% (1,2). Tuttavia, in circa il 20% dei pazienti si verificano recidive tumorali, a volte anche decenni dopo la terapia iniziale.
La medicina nucleare gioca da sempre un ruolo importante nell’ambito di tale neoplasia, sia nella diagnostica che nel trattamento. Lo iodio radioattivo viene utilizzato, infatti, per la diagnosi (123I, 131I) e per il trattamento (131I) del DTC. La prognosi dei pazienti con DTC è di solito favorevole quando la malattia metastatica è avida di 131I, che viene considerato il gold standard nel trattamento della malattia metastatica. Tuttavia, il 20-30% dei tumori recidivanti non capta il radioiodio (3,4) e pazienti affetti da DTC con malattia avanzata possono presentare forme più aggressive, che non rispondono o diventano refrattarie alla terapia, spesso in relazione alla perdita parziale o completa della capacità di concentrazione dello 131I, dovuta a processi di de-differenziazione della neoplasia. La perdita della capacità iodocaptante si associa, quindi, a una prognosi peggiore (5): solo il 50% dei pazienti con carcinoma tiroideo de-differenziato, infatti, è in grado di conseguire una guarigione dalla malattia con i trattamenti tradizionali (6). In questi casi, inoltre, l'utilità diagnostica della scintigrafia corporea post-dose (whole body scan, WBS) con 131I, per rilevare la presenza di residuo e/o recidiva di neoplasia, è decisamente ridotta. Pertanto, nei pazienti con 131I-WBS negativo e livelli sierici di tireoglobulina (Tg) persistentemente elevati, il percorso diagnostico prevede l'impiego della PET/TC con 18F-FDG (7).
Oltre a rendere necessario l'impiego di tecniche di imaging alternative alla 131I-WBS, l'incapacità del tessuto tumorale di concentrare lo 131I pone, quindi, il problema di ricercare approcci terapeutici alternativi. A tale proposito sono stati effettuati tentativi di re-induzione del trasporto, organificazione e ritenzione di 131I da parte delle cellule tiroidee neoplastiche (8), con risultati a tutt'oggi nel complesso deludenti (9). L'impiego terapeutico di agenti biologici (inibitori della tirosin-chinasi ad esempio), è attualmente oggetto di valutazione clinica, con risultati incoraggianti (10). Di recente, inoltre, è stata autorizzata la commercializzazione del lenvatinib, potente inibitore angiogenetico, per il trattamento del carcinoma tiroideo in stadio avanzato refrattario allo iodio radioattivo. Gli studi eseguiti hanno dimostrato un miglioramento significativo della risposta complessiva nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto al placebo (11).
Quando un paziente con DTC è classificato come refrattario allo 131I, non vi è alcuna indicazione per un ulteriore trattamento con radioiodio e le opzioni terapeutiche sono limitate. La positiva esperienza della PRRT nei tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici ha portato a valutarne la possibilità di impiego clinico anche nei tumori tiroidei de-differenziati, metastatici, in progressione. Diversi studi in passato hanno dimostrato il coinvolgimento dei recettori per la somatostatina (SSTR) nella regolazione della proliferazione delle cellule tiroidee normali e tumorali. Vi è una tendenza per i carcinomi meno differenziati a esprimere una più ampia varietà di sottotipi dei SSTR e le linee cellulari del tumore tiroideo hanno dimostrato di esprimere SSTR (12,13). È già noto, inoltre, da studi risalenti a circa vent’anni fa che è possibile la visualizzazione di localizzazioni di DTC non 131I-avido mediante scintigrafia con analoghi della somatostatina radiomarcati (14,15) e questo può offrire una nuova prospettiva di trattamento con PRRT per questi pazienti (15-19).

Esperienze cliniche
Già nei primi anni 2000 sono state riportate in letteratura varie esperienze preliminari su singoli casi o casistiche comunque molto limitate: in totale, dal 2001 al 2004 sono stati riportati 58 casi (15,19,20-25), con risultati difficilmente confrontabili per l’impiego di radiofarmaci e criteri di valutazione diversi. In tali esperienze, veniva riportata una risposta clinica parziale o di stabilizzazione in circa il 46% dei casi.
Già nel 2005 Teunissen riporta risultati importanti sul trattamento con 177Lu-DOTATATE in 5 pazienti, ottenendo 2 risposte parziali, 2 stabilizzazioni e 1 progressione (26). Più recentemente Iten et al hanno descritto un'altra esperienza con 90Y-DOTA-TOC in PPRT, fornendo risultati incoraggianti sulla sopravvivenza mediana, risultata più lunga nei pazienti responder rispetto ai non-responder (27).
Sulla base di tali dati della letteratura, sono stati suggeriti diversi analoghi della somatostatina radiomarcati per scopi terapeutici e diagnostici nella gestione dei pazienti con DTC non 131I avido. È stata infatti studiata in alcune casistiche l'efficacia terapeutica di 111In-octreotide, 90Y-DOTATOC, 90Y-DOTA-lanreotide e 177Lu-DOTATATE (28,29) ed è stata suggerita la PET/TC con 68Ga-DOTA-peptidi come modalità alternativa di imaging (30,31). In un'analisi retrospettiva, Czepczyński et al (32) hanno valutato la sicurezza e l'efficacia della PRRT in 11 pazienti con DTC non 131I avido e con una storia di cicli multipli di terapia radiometabolica con 131I, aumento della Tg e WBS post-dose negativa. Nove pazienti presentavano metastasi polmonari, 3 metastasi scheletriche, 4 recidiva locale o linfonodale. 5/11 pazienti sono deceduti prima di completare il trattamento, mentre nei restanti 6 la risposta morfologica, valutata 3 mesi dopo l'ultimo ciclo utilizzando i criteri RECIST, ha mostrato 1 risposta parziale (PR), 2 stabilizzazioni (SD) e 3 progressioni (PD). La risposta biochimica, basata sulle misure di Tg prima e dopo la PRRT, ha mostrato 1 PR, 4 SD e 1 PD. La sopravvivenza media è stata di 21 mesi dal primo ciclo di PRRT. In alcuni pazienti è stata osservata solo tossicità ematologica lieve e transitoria. Gli autori hanno concluso che la PRRT è generalmente ben tollerata e può essere un'opzione preziosa per alcuni pazienti con DTC non 131I avido (32).
In una serie di 41 pazienti con DTC in progressione, non 131I-avido, abbiamo eseguito PET/TC con 68Ga-DOTATOC, al fine di selezionare quelli con buona espressione recettoriale, candidabili a PRRT (33). In tutti è stata eseguita una valutazione dosimetrica, mediante scintigrafia con 111In-DOTATOC. In tutti i pazienti trattati sono state eseguite anche le scansioni PET/TC con 68Ga-DOTATOC per valutare la risposta al trattamento (figura 2). I parametri forniti dalla PET/TC con 68Ga-DOTATOC sono stati analizzati come potenziali predittori terapeutici, per differenziare i pazienti responsivi dai non responsivi. La PET/TC con 68Ga-DOTATOC è risultata positiva in 24/41 pazienti. Sulla base dell'elevata espressione dei SSTR rilevata alla PET/CT con 68Ga-DOTATOC, 11 pazienti sono stati candidati a PRRT con 90Y-DOTATOC. In 7/11 pazienti è stato ottenuto controllo di malattia (2 PR, 5 SD), con una durata di risposta di 3.5-11.5 mesi. Il volume funzionale (FV) nel tempo ottenuto da 68Ga-DOTATOC PET/CT è stato l'unico parametro che ha dimostrato una differenza significativa tra le lesioni che rispondono e non rispondono alla PRRT (p = 0.001). Gli eventi avversi principali sono stati nausea, astenia e tossicità ematologica transitoria; un paziente ha avuto una tossicità renale permanente. In questo studio l'imaging con traccianti radiorecettoriali ha fornito risultati positivi in più della metà dei casi e circa un terzo dei pazienti era risultato candidabile alla PRRT. La PET/TC con 68Ga-DOTATOC è risultata essere uno strumento affidabile, sia per la selezione del paziente che per la valutazione della risposta al trattamento. La determinazione del FV nel tempo sembra rappresentare un parametro affidabile per determinare la risposta del tumore al PRRT (33).

 

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Figura 2. PET-TC con 68Ga-DOTATOC prima e dopo 4 cicli di trattamento con 90Y-DOTATOC (dose cumulativa 268 mCi) in un paziente 74enne con carcinoma a cellule di Hürtle diffusamente metastatico. Il trattamento ha determinato una marcata riduzione dell'attività del tessuto metastatico, associata sul piano clinico a un transitorio miglioramento delle condizioni generali.

 

CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE
Il carcinoma midollare tiroide (Medullary Thyroid Carcinoma, MTC) è un tumore non epiteliale, abbastanza raro, che produce calcitonina (CT) e origina dalle cellule C o para-follicolari, che deriverebbero embriologicamente dalla cresta neurale. Nel 20-30% dei casi è familiare ereditario o associato a neoplasie endocrine multiple (MEN-2). Ha una sopravvivenza a 10 anni che varia dal 50% all'80%, con prognosi peggiore rispetto al DTC. Si comporta solitamente in modo relativamente indolente, ma circa il 20% dei pazienti ha un decorso più aggressivo e le opzioni diagnostiche e terapeutiche disponibili in questi casi sono limitate.
Alcuni autori hanno dimostrato che il MTC metastatico può esprimere i recettori per la somatostatina all’imaging PET-TC con 68Ga-DOTA-peptidi. La PRRT nei MTC può quindi essere un'opportunità dopo il fallimento del trattamento standard, ma l'esperienza in quest’ambito è ancora molto limitata.
Iten et al (34), in un'analisi retrospettiva su 21 pazienti trattati con 90Y-DOTATOC a dosi di 7.5-19.2 GBq in 2-8 cicli, hanno ottenuto 2 risposte complete (CR), 12 SD e 7 PD. Avevano risposta migliore i pazienti con lesioni di piccole dimensioni e maggiore intensità di captazione del radiofarmaco. Gli stessi autori, in uno studio di fase II, hanno valutato la PRRT con 90Y-DOTATOC in 31 pazienti con MTC. Solo il 30% dei pazienti è stato classificato come responsivo, basandosi sulla riduzione dei livelli di CT, mostrando anche un miglioramento in termini di progressione libera da malattia (PFS) rispetto ai non-responder (74 mesi vs 11 mesi).
Salavati et al (35) hanno valutato la risposta, la sopravvivenza e la sicurezza a lungo termine del trattamento con 90Y-DOTATOC in uno studio clinico di fase II in pazienti con MTC avanzato, aumentati livelli sierici di CT e positività alla scintigrafia con 111In-Octreoscan. Su 31 pazienti, 18 (58.1%) hanno avuto un prolungamento post-terapeutico del tempo di raddoppio della CT sierica di almeno il 100%. Solo in 9/31 (29%) si è avuta una riduzione dei livelli di CT, che li ha fatti definire come responder. Questi pazienti avevano una sopravvivenza mediana significativamente più lunga dal momento del trattamento rispetto ai non-responder (74.5 mesi - range 15.7-107 – vs 10.8 mesi - range 1.4-85 mesi; p = 0.02). Il 13% dei pazienti ha sviluppato tossicità ematologica e il 23% tossicità renale. L’intensità di captazione alla scintigrafia con 111In-Octreoscan non è stata associata alla risposta o al miglioramento della sopravvivenza.
Budiawan et al (36) hanno riportato la loro esperienza in 16 pazienti di una casistica mista: MTC (n = 8), carcinoma follicolare (n = 4), carcinoma a cellule di Hürthle (n = 3) e carcinoma misto (n = 1). I pazienti sono stati sottoposti a PRRT utilizzando analoghi della somatostatina marcati con 90Yttrio e/o 177Lutezio. La PET/TC con 68Ga-DOTA-peptide è stata utilizzata sia in fase iniziale per valutare l’espressione recettoriale della malattia, sia per valutare la risposta al trattamento. Sono state osservate solo tossicità lievi e reversibili, ematologica (grado 1) e/o nefrologica (grado 1). La valutazione della risposta (utilizzando i criteri EORTC) è stata possibile solo su 11 pazienti trattati con 2 o più cicli di PRRT (massimo 5): stabilizzazione in 4 (36.4%), remissione parziale in 2 (18.2%), progressione nei restanti 5 (45.5%). L'analisi di Kaplan-Meier ha evidenziato una sopravvivenza media dopo il primo ciclo di PRRT di 4.2 anni (IC95% 2.9-5.5) e una PFS mediana di 25 mesi.

CONCLUSIONI
Gli analoghi della somatostatina radiomarcati rappresentano un’interessante prospettiva diagnostica e terapeutica per i pazienti con DTC che presentano metastasi non 131I-avide ed evidenza di progressione di malattia. Circa il 50% di questi pazienti presenta, infatti, una positività all’imaging medico-nucleare con analoghi della somatostatina, premessa essenziale per la selezione dei pazienti che possono avvalersi del trattamento con PRRT. I dati della letteratura, in linea con la nostra esperienza, documentano una risposta al trattamento in circa il 50-60% dei casi. Anche nel MTC avanzato le opzioni terapeutiche sono limitate e associate spesso a tossicità significativa. La PRRT con analoghi della somatostatina marcati con 177Lu o 90Y può avere un ruolo significativo nella gestione di questi pazienti.
Sono comunque necessari ulteriori studi per meglio chiarire benefici e limiti di tale opzione terapeutica e valutare il ruolo del PRRT nelle neoplasie della tiroide. In particolare, sarà indispensabile definire le indicazioni della PRRT nel contesto della più ampia strategia multimodale di trattamento, che deve prevedere l'associazione combinata o sequenziale di trattamenti farmacologici, radiometabolici e/o radioterapici, chirurgici ed eco-interventistici.

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In attesa degli aggiornamenti di Endowiki, si possono trovare articoli aggiornati ai seguenti link:

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Michele Zini
Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

Le tiroiditi sono malattie caratterizzate da flogosi del tessuto tiroideo. Possono essere classificate in base all'eziologia (es. infettive, autoimmuni, da farmaci), alla sintomatologia (es. con o senza dolore), o in base alla espressione funzionale (eu-, ipo- o ipertiroidismo). Una delle classificazioni più diffuse è però quella basata sull’andamento clinico e sulla durata della malattia, distinguendosi in questo modo forme acute, subacute e croniche.

Classificazione delle tiroiditi
acute infezioni batteriche
infezioni fungine
forme da radiazioni (compreso radioiodio)
subacute virale (o granulomatosa, o di De Quervain)
linfocitica o “silente” o “senza dolore” (painless) sporadica
post-partum
croniche autoimmune di Hashimoto
atrofica
fibrosa di Riedel
da parassiti

Vengono ricomprese nelle tiroiditi le forme di disfunzione tiroidea che si verificano durante alcune terapie farmacologiche:

  • amiodarone
  • litio
  • interferone
  • interleuchina-2, aldesleuchina
  • inibitori del recettore della tirosin-kinasi

 

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Michele Zini
Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

 

La tiroidite subacuta viene denominata anche tiroidite di De Quervain (Fritz de Quervain fu un chirurgo svizzero che, partendo da precedenti osservazioni sue e di altri, descrisse in modo compiuto questa patologia nel 1936), tiroidite granulomatosa, o tiroidite virale.
Più frequente nel sesso femminile, sembra esserci un picco di incidenza fra la terza e la quinta decade.

Eziologia
I virus più frequentemente responsabili sono: il virus dell'influenza, gli adenovirus, i coxsackie ed il virus della parotite.  Tuttavia, la identificazione dell’agente patogeno nel singolo individuo non ricopre particolare rilevanza, perché il trattamento non ne viene influenzato.

Patologia
Il tessuto tiroideo mostra un infiltrato flogistico con rottura dei follicoli tiroidei. Sono presenti cellule giganti plurinucleate e si rilevano granulomi. Il reperto patologico, che quasi mai comunque viene valutato per la rarità della esecuzione di esami citologici ed istologici, rientra nella norma dopo parecchi mesi dall’esordio.

Quadro clinico
L’esordio è spesso preceduto da un prodromo simil-influenzale, a volte scambiato od associato ad una flogosi delle alte vie aeree. La palpazione in regione tiroidea evoca viva dolorabilità, pur in assenza di segni cutanei di flogosi. Il dolore, che può essere spontaneo, è di solito lateralizzato, in quanto la tiroidite subacuta colpisce focalmente alcune aree di tessuto, per poi migrare con interessamento in tempi successivi di diverse zone di parenchima, spostandosi nell’ambito dello stesso lobo e al lobo controlaterale. Il dolore può essere irradiato lungo il collo verso l’alto, fino alla mandibola e alle orecchie.
Ci può essere aumento dimensionale della tiroide, con ghiandola che alla palpazione si presenta di consistenza soffice-parenchimatosa. Se la tireotossicosi è significativa, si rilevano i relativi segni clinici. E’ spesso presente febbre.
Il decorso dura alcuni mesi, è caratterizzato da possibili fasi di riacutizzazione, e sono possibili forme a decorso protratto. Rara è la recidiva a distanza di tempo.

Laboratorio
Invariabilmente elevati, anche marcatamente, sono gli indici aspecifici di flogosi, come VES e PCR. Questi possono essere utilizzati per seguire l’andamento della patologia e la risposta alla terapia.
Gli indici di funzione tiroidea consentono a volte di suddividere il decorso funzionale della tiroidite subacuta in 3 fasi: fase tireotossica, fase ipotiroidea, fase di recupero. Non sempre però le tre fasi vengono tutte espresse. Gli anticorpi anti-perossidasi tiroidea sono di solito negativi.

Altre indagini
L’esame ecografico della tiroide può rilevare la presenza di aree sfumatamente ipoecogene, a carattere non nodulare, nella parte di parenchima interessata dal processo tiroiditico.  A volte è possibile seguire l’andamento migratorio della malattia seguendo l’andamento delle zolle ipoecogene focali.
La iodocaptazione è ridotta o assente, anche se il ricorso a tale esame è raramente necessario.

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L’esame citologico è indicato solo in caso di concomitante patologia nodulare. Talora la flogosi determina aree pseudonodulari a carattere focale; nelle forme con minor interessamento sistemico i caratteri ecografici e clinici possono essere dubbi e richiedere un accertamento citologico. La diagnosi citologica è in genere piuttosto agevole per la tipicità del quadro.

Diagnosi
La diagnosi della tiroidite subacuta è primariamente clinica, e viene confermata dal laboratorio.
La diagnosi differenziale va posta con la flogosi delle alte vie aeree, dato che questa può richiedere l’uso di antibiotici, non necessari nella tiroidite subacuta. A volte una tiroidite cronica può avere esordio brusco, che può essere scambiato per una tiroidite subacuta.

Decorso
La rottura dei follicoli presente all’esordio clinico provoca la dismissione in circolo di tireoglobulina e di ormoni tiroidei preformati, con possibilità di tireotossicosi, di solito di entità lieve-moderata. Durante questa fase distruttiva, la iodocaptazione è bassa o assente. Nell’arco di un tempo variabile da 4 a 8 settimane la flogosi si riduce, e contestualmente la situazione funzionale tende a normalizzarsi. Non è infrequente la comparsa di un ipotiroidismo subclinico di solito transitorio, ma che può essere permanente. Terminata la fase di ressi follicolare, la iodocaptazione ricompare

Terapia
Se l'intensità della tiroidite è lieve, può essere sufficiente il ricorso agli anti-infiammatori non steroidei. Se questi non controllano a sufficienza il quadro clinico e il paziente ha sintomatologia locale o sistemica importante, si ricorre ai cortisonici. Si inizia con 25-50 mg/die di prednisone (a seconda dell'intensità del quadro clinico), per ridurlo progressivamente ogni 2-4 settimane in base ai sintomi e ai dati di laboratorio (principalmente PCR, VES e TSH reflex). Se dopo avere ridotto la posologia del cortisonico la sintomatologia si riacutizza, si torna alla dose precedente, e si procede più cautamente.
In caso di tireotossicosi, in attesa dell’effetto terapeutico del cortisonico, si può ricorrere ai beta-bloccanti. Il ricorso agli anti-tiroidei non è indicato, così come l’uso di antibiotici. Nella maggior parte dei casi, la terapia cortisonica può essere interrotta, dopo la progressiva riduzione posologica, in 3-4 mesi, anche se sono possibili forme a decorso protratto.

Prognosi
La prognosi di solito è buona poichè nella maggior parte dei casi si ha la restitutio ad integrum della ghiandola. Può essere utile un controllo ematochimico ogni  2-6 settimane a seconda dell'andamento clinico, al fine di valutare la persistenza dell'ipertiroidismo, della flogosi e  dell'eventuale insorgenza di ipotiroidismo.
Qualora venga evidenziato un ipotiroidismo lieve non è necessaria terapia sostitutiva, perchè molto spesso si tratta di una fase transitoria.

Bibliografia 
Non riesco ad assegnare ogni voce bibliografica ad una specifica parte di testo 

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Michele Zini1 & Antonella Franchi2
1Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

2UO Endocrinologia, Atri (TE)

 

Definizione ed epidemiologia
Per tiroidite acuta si intende un processo infiammatorio acuto della tiroide dovuto ad un’infezione suppurativa. E’ una patologia rara, con un incidenza dello 0.1–0.7% di tutte le malattie tiroidee. La rarità di questo quadro clinico è correlata a fattori trofici e a caratteristiche anatomiche della ghiandola tiroidea, quali la sua capsula protettiva, la ricca vascolarizzazione, l’elevato contenuto di Iodio ed un efficiente sistema di drenaggio, che limitano la diffusione del processo infettivo. Spesso l’evoluzione di questa patologia è verso la suppurazione. Tende a colpire più frequentemente bambini o adulti debilitati o immunodepressi.

Eziopatogenesi
Colpisce più frequentemente soggetti giovani o addirittura molto giovani in cui, per la presenza di tiroiditi recidivanti, va sospettata la presenza di un residuo del dotto tireoglosso o la presenza di una fistola tra il seno piriforme (sinistro nel 90% dei casi) e la regione del polo superiore del lobo tiroideo (fig. 1).

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Questa anomalia congenita della quarta tasca branchiale sembra, infatti, svolgere un ruolo importante nella patogenesi della tiroidite acuta in età pediatrica, più raramente in età adulta. Negli adulti, la tiroidite acuta è più frequentemente associata ad uno stato di immuno-compromissione, anche se può manifestarsi in soggetti apparentemente sani.
Il processo infettivo si propaga piu’ frequentemente per contiguità (faringiti, tonsilliti, parotiti, mastoiditi), per via ematogena (erisipela, infezioni pleuro-polmonari, genito-urinarie e gastrointestinali) o, raramente, tramite ferite del collo; fattori di rischio possono essere un gozzo di vecchia data o la degenerazione da un cancro tiroideo. Particolare rilevanza ricoprono le possibili porte di ingresso di batteri in regione tiroidea: in particolare agoaspirati, biopsie, e manovre ecointerventistiche.
Gli agenti infettivi più frequentemente coinvolti sono: Staphylococcus Aureus, Streptococcus Pyogenes, Streptococcus Epidermis, Streptococcus Pneumoniae e più raramente Streptococcus Viridans, Klebsiella spp., Pseudomonas Aeruginosa, Haemophilus Influenzae, Eikenella Corrodens, Salmonella spp., Enterobacteriaceae, batteri anaerobi (più frequenti nelle tiroiditi acute secondarie a fistola del seno piriforme), funghi, tra cui vanno menzionati Aspergillus, Candida, Coccidioides, Histoplasma e Pneumocystis (frequente in pazienti con AIDS o comunque immunocompromessi).

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Quadro clinico
La tiroidite acuta esordisce con l’improvvisa comparsa di una tumefazione della ghiandola tiroidea, spesso monolaterale, con febbre alta e dolore a livello tiroideo, irradiato alla regione cervicale, alla mandibola ed alla regione auricolare. Possono associarsi disfagia e disfonia, linfoadenopatia latero-cervicale e sovra-claveare ipsilaterale. La cute sovrastante la tumefazione appare calda ed arrossata. Frequentemente la flogosi si estende verso la regione sovra-claveare, con possibile compressione dei muscoli del collo e limitazione dell’estensione cervicale.

Diagnosi
Clinicamente va posta diagnosi differenziale con tiroidite subacuta, linfoadenite latero-cervicale, flemmone cervicale extra-tiroideo, emorragia in una cisti tiroidea, carcinoma tiroideo (compreso il linfoma), angina di Ludwig, pericondrite della cartilagine tiroidea; tuttavia, l’esordio improvviso e le caratteristiche cliniche della tiroidite acuta raramente danno luogo a dubbi diagnostici. Al fine di un adeguato inquadramento di questa patologia è molto utile l’individuazione di fattori predisponenti, quali: gozzo, adenoma, cisti del dotto tireoglosso, condizioni di immunodepressione (HIV, leucemie, trattamento chemioterapico).
Gli esami ematochimici mostrano un marcato aumento degli indici di flogosi (VES e PCR) con leucocitosi neutrofila; invece, gli ormoni tiroidei sono in genere nella norma, anche se talvolta può esserci un transitorio stato di tireotossicosi, dovuto alla distruzione dei follicoli tiroidei. Raramente può verificarsi una marcata distruzione del parenchima tiroideo, con conseguente instaurarsi di uno stato di ipotiroidismo permanente, come può verificarsi nei pazienti con infezione da P. Carinii.
L’ecografia e la TC della regione cervicale rappresentano le indagini principali per la diagnosi differenziale. L’ecografia può riscontrare un’area anecogena in corrispondenza della raccolta ascessuale. L’esofagografia con bario, associata a laringoscopia, è molto utile per la diagnosi di un’eventuale fistola tra seno piriforme e lobo tiroideo. L’interessamento del lobo tiroideo sinistro deve indurre il sospetto di una fistola del seno piriforme.
La citologia su agoaspirato evidenzia infiltrazione di leucociti polimorfonucleati ed è utile nell'identificazione dell’agente eziologico e, dunque, per l’esecuzione dell’esame colturale e dell’antibiogramma, oltre che per escludere altre patologie tiroidee, quali una neoplasia tiroidea maligna, che può giocare un ruolo causale o può manifestarsi clinicamente come una tiroidite acuta suppurativa.

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Terapia
E’ importante iniziare il trattamento tempestivamente, per evitare la diffusione del processo infiammatorio. La terapia d’elezione è rappresentata dall’utilizzo di antibiotici a largo spettro o specifici in base all’antibiogramma del germe isolato dalla ghiandola: nell'attesa dell'antibiogramma è opportuno iniziare con antibiotico a largo spettro; in fase iniziale è preferibile intervenire con terapia antibiotica per via endovenosa,  seguita poi dalla terapia per via orale per almeno 14 giorni o, comunque, fino alla risoluzione del problema.
Quando possibile e sicuro è utile il drenaggio della raccolta ascessuale.
Inoltre, la presenza di una fistola tra il seno piriforme e il polo superiore del lobo tiroideo, impone, oltre alla terapia antibiotica, anche una terapia chirurgica, con drenaggio dell’ascesso peri-tiroideo, se presente, e asportazione completa della fistola. Il mancato riconoscimento della fistola e/o la sua ablazione non radicale sono responsabili delle recidive della malattia.

Complicanze
Se la tiroidite acuta suppurativa viene trattata tempestivamente, in genere non residua nessuna alterazione permanente della funzione tiroidea. Le complicanze tardive di una tiroidite acuta sono rare e solo le forme infiammatorie severe o diffuse possono determinare un’ampia distruzione del parenchima tiroideo, con conseguente ipotiroidismo permanente e necessità di terapia sostitutiva con levotiroxina. Tra le rare complicanze locali, vanno ricordate: paralisi della corda vocale, rottura della raccolta asessuale o estensione del materiale purulento alle strutture adiacenti (mediastino anteriore, trachea, esofago), trombosi della vena giugulare interna e compressione estrinseca della trachea. L’estensione dell’infezione può essere sia locale che sistemica.
L’esito della tiroidite acuta suppurativa può essere letale, soprattutto se il trattamento non è tempestivo oppure è inappropriato. La morte può essere causata da: polmonite, ostruzione o perforazione tracheale, infezione metastatica, mediastinite, pericardite, sepsi, rottura di un ascesso tiroideo.

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Michele Zini
Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

 

La tiroidite "silente" o “indolore” è una forma di tireopatia acuta, che esordisce di solito con tireotossicosi da rilascio in circolo di ormoni tiroidei preformati. E' più frequente nei pazienti con pre-esistente tireopatia autoimmune. La ricorrenza familiare è rara.
Il decorso clinico è caratterizzato di solito da una breve fase di tireotossicosi della durata di 2-4 settimane, seguita dalla comparsa di ipotiroidismo per 4-12 settimane, e quindi da risoluzione. Ha quindi un andamento autolimitante. Non raramente manca una delle due fasi disfunzionali.
La condizione riconosce una base autoimmune, è associata alla presenza di anticorpi anti-TPO, ed è tre volte più comune nelle donne con diabete mellito di tipo 1.
Analogamente alla tiroidite subacuta, la iodocaptazione è ridotta o assente. Oltre che per la assenza di dolore, la tiroidite silente può essere distinta dalla tiroidite subacuta per la normalità della VES e della PCR, e per la positività degli anticorpi anti-TPO.

Il reperto anatomo-patologico dimostra una diffusa infiltrazione di linfociti, ma sono assenti i centri germinali tipici della tiroidite di Hashimoto.

Il trattamento con glucocorticoidi non è generalmente indicato, ma è possibile in caso di sintomatologia clinica rilevante, allo scopo di indurne una più rapida remissione. Peraltro, se è presente sintomatologia ipertiroidea, questa può essere controllata dai beta-bloccanti. La terapia con tiroxina può essere necessaria nella fase di ipotiroidismo, che però spesso è transitoria rendendo possibile la sospensione della tiroxina. I pazienti devono essere seguiti anche dopo la fase attiva della malattia, in quanto è possibile lo sviluppo di ipotiroidismo permanente.

La sintomatologia e i dati clinici della tiroidite silente sono simili a quelli dalla “disfunzione tiroidea del post-partum” o “tiroidite post-partum”. Le due entità patologiche condividono variabilità dell'espressione clinica (ipo- o ipertiroidismo), andamento clinico (tendenza alla remissione spontanea), comportamento rispetto alla gravidanza (recidiva nelle gravidanze successive), e secondo alcuni si tratta in realtà della stessa malattia di fondo.

Al di fuori del periodo post-partum, la recidiva è possibile ma infrequente.

 

Bibliografia

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Corrado Betterle1 & Fabio Presotto2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
2Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)



Funzione tiroidea e stato immunologico in gravidanza
Nel corso della gravidanza vi è una maggior richiesta di ormoni tiroidei, perché questi risultano necessari sia per lo sviluppo del feto che della placenta. L’iperestrogenismo induce un aumento della proteina di trasporto degli ormoni tiroidei (thyroxin-binding globulin, TBG) e quindi le concentrazioni totali di T3 e T4 risultano più elevate. Le frazioni libere rimangono comunque nei limiti di norma. La tiroide cresce di volume e la sintesi degli ormoni tiroidei aumenta del 50% rispetto ai livelli preconcezionali. L’iperplasia ghiandolare è sostenuta dall’azione della gonadotropina corionica placentare (hCG), che stimola direttamente i recettori del TSH, essendo un TSH-agonista, per quanto debole. L’aumentata secrezione di hCG avviene soprattutto nel primo trimestre della gravidanza. Come effetto della stimolazione hCG-indotta si assiste ad una consensuale riduzione dei livelli di TSH.
Affinché la gravidanza giunga a buon termine, è inoltre necessario che il sistema immunitario materno tolleri in maniera selettiva il feto che contiene antigeni paterni e che quindi costituisce una sorta di trapianto semiallogenico spontaneo.
Le cellule del trofoblasto placentare costituiscono una sorta di barriera anatomica, per quanto non del tutto impermeabile. Esse sono prive delle classiche molecole HLA (HLA-A, -B, -D), ma esprimono gli antigeni classici HLA-C e non classici HLA-E. Questo profilo di espressione HLA previene l’attivazione delle cellule NK e la citotossicità CD8-mediata. Le cellule del sincizio-trofoblasto esprimono inoltre il Fas-ligando (CD95L), una molecola che blocca l’attivazione dei linfociti e della cascata complementare, e producono un varietà di sostanze con attività immuno-modulante. Queste interverrebbero anche sulla funzione delle cellule T-regolatorie (Treg), una linea linfocitaria capace di sopprimere l’attivazione e la proliferazione di altre cellule T, che svolgono un ruolo importante nella genesi di molte malattie autoimmuni. Le cellule Treg, che si accumulano nella decidua, aumentano precocemente dopo il concepimento, mostrano un picco durante il secondo trimestre, mentre diminuiscono dopo il parto. Il risultato è quello di un generale miglioramento dei fenomeni autoimmuni nel corso della gravidanza, ma anche di una loro esacerbazione nel periodo post-partum (1, 2).

Definizione
La tiroidite post-partum (TPP) è una forma di tiroidite autoimmune senza dolore (painless thyroiditis), caratterizzata da una disfunzione tiroidea che compare entro 12 mesi dal parto. Essa può insorgere dopo un’interruzione spontanea o volontaria della gravidanza (3).

Prevalenza
La prevalenza della TPP varia, in base ai criteri diagnostici utilizzati ed alle aree geografiche, tra l’1.1 e il 16.7% delle donne nel periodo post-partum, con una media dell’8.1%. La prevalenza di TPP è maggiore nelle pazienti con altre malattie autoimmuni, soprattutto nelle pazienti con diabete di tipo 1 (25%), con lupus eritematoso sistemico (14%), con una precedente malattia di Basedow-Graves (44%) o con una precedente TPP (42%). È anche più frequente nelle pazienti con storia familiare per tireopatie autoimmuni. Fino al 50% delle donne con anticorpi anti-tiroide documentati nel primo trimestre di gravidanza sviluppa una TPP.

Eziologia
La TPP rappresenta un’esacerbazione di una sottostante tiroidite autoimmune, favorita da un meccanismo di rebound immunologico che fa seguito al parziale stato di immuno-soppressione presente durante la gravidanza. Le donne che sviluppano una TPP hanno un rapporto linfociti CD4/CD8 aumentato in periferia e a livello tiroideo, ma anche un maggior numero di cellule T attivate. Pertanto, un’attività immunologica amplificata potrebbe innescare la comparsa della TPP. È stato anche ipotizzato che cellule fetali immunocompetenti possano attraversare la placenta, stabilendosi successivamente nella tiroide materna (microchimerismo). In tale sede, queste cellule verrebbero stimolate dagli antigeni tiroidei materni che innescherebbero una reazione contro l’ospite (graft-versus host reaction), a cui farebbe seguito un’attivazione dei linfociti autoreattivi materni. È stata anche descritta una ridotta attività delle cellule T-regolatorie (4).
È infine nota la suscettibilità genetica nelle pazienti con TPP. Infatti, le donne che esprimono gli aplotipi di istocompatibilità HLA-DR3, -DR4 e -DR5 hanno un rischio aumentato di sviluppare sia una tiroidite cronica che una tiroidite post-partum. Dal punto di vista cito-istologico, l’agoaspirato tiroideo mostra un infiltrato linfocitario con diffusa distruzione, alterazioni del tutto simili a quelle osservate nei pazienti con tiroidite cronica e con tiroidite sporadica silente (painless sporadic thyroiditis). In pratica, lo stato di riattivazione (auto)immunitaria che segue il termine della gravidanza consente l’espressione clinica di una tiroidite cronica che sarebbe rimasta latente prima della gravidanza (3, 5). Il 33-50% delle donne che nel primo trimestre di gravidanza possiede anticorpi anti-tiroide sviluppa una TPP, con un rischio da 10 a 59 volte superiore rispetto alle donne senza autoanticorpi, per cui questi rappresentano un forte fattore predittivo.

Manifestazioni cliniche
La clinica della TPP è piuttosto variabile, potendo presentarsi come tireotossicosi isolata (32% dei casi), ipotiroidismo isolato (40% dei casi), oppure passare attraverso entrambe queste fasi, per poi ritornare all’eutiroidismo al termine del periodo post-partum (forma trifasica o classica, 22% dei casi) (3).
Nella forma classica, la prima fase - caratterizzata dalla tireotossicosi - compare dopo 2-6 mesi dal parto e dura circa 1-3 mesi. Questa è sostenuta dal processo tiroiditico che induce il rilascio in circolo degli ormoni tiroidei. La seconda fase - caratterizzata da un ipotiroidismo - insorge dopo 4-8 mesi dal parto e può durare fino a 9 mesi, anche se è generalmente più breve. Circa l’80% delle pazienti ritorna in eutiroidismo entro 12 mesi dal parto. Tuttavia, in uno studio condotto nel Sud dell’Italia, il 54% delle pazienti con TPP presentava un ipotiroidismo permanente a un anno dal parto (6). L’ipotiroidismo permanente si osserva soprattutto nelle multipare o nelle pazienti con una storia di aborto spontaneo ricorrente. Dopo un primo episodio di TPP vi è una probabilità di recidiva nelle gravidanze successive che è pari al 70% (7).
La sintomatologia può comparire durante ciascuna fase della TPP. I sintomi dell’ipertiroidismo sono comunque sfumati e spesso diagnosticati retrospettivamente. Anche l’ipotiroidismo può rimanere a lungo misconosciuto ed i sintomi vengono in genere attribuiti al maggior impegno fisico riservato all’accudimento del neonato. Per tale motivo, una quota imprecisata di TPP rimane non diagnosticata. I sintomi più frequentemente accusati nella fase di ipertiroidismo sono l’astenia, le palpitazioni, l’irritabilità ed il nervosismo, mentre nella fase di ipotiroidismo sono la facile affaticabilità, la deflessione del tono dell’umore, l’intolleranza al freddo e la scarsa attenzione.

Diagnosi di TPP e diagnosi differenziale
La fase di ipertiroidismo è documentata dal riscontro di bassi livelli sierici di TSH in presenza di anticorpi anti-TPO. I livelli di fT4 sono tipicamente aumentati, ma possono anche essere normali.
L’ipertiroidismo della TPP va differenziato dall’ipertiroidismo di una malattia di Basedow-Graves, la cui insorgenza non è inusuale nel periodo post-partum. Tuttavia, la prevalenza della TPP è 20 volte superiore, il gozzo è meno pronunciato o molto modesto, l’esoftalmo è assente e gli anticorpi anti-recettore del TSH sono negativi. Se necessario, può essere effettuata una ecografia o una scintigrafia tiroidea per chiarire la diagnosi: nella fase ipertiroidea di una TPP la ecografia non presenta un’accentuata vascolarizzazione come nel caso di una malattia di Basedow-Graves ed alla scintigrafia nella fase ipertiroidea di una TPP la captazione del radiofarmaco è minima o assente, mentre è aumentata nella malattia di Basedow-Graves.?
Rispetto a una tiroidite subacuta di De Quervain (painful subacute thyroiditis), la ghiandola non è dolente e gli indici di flogosi sono normali.
La fase ipotiroidea della TPP viene più comunemente diagnosticata 4-8 mesi dopo il parto. L’ipotiroidismo che compare oltre 1 anno dal parto non è generalmente considerato secondario ad una TPP. Il riscontro di valori elevati di TSH in presenza di anticorpi anti-TPO è ritenuto patognomonico di TPP. Alcuni studi hanno riportato un’associazione tra ipotiroidismo, positività per anticorpi anti-tiroide e depressione post-partum, suggerendo pertanto una possibile associazione con la TPP (8). Non sono state invece documentate relazioni tra TPP e psicosi post-partum.

Terapia
Il trattamento della tireotossicosi, quando necessario, si basa sulla severità dei sintomi quali il cardiopalmo, l’irritabilità ed il nervosismo. Vengono abitualmente utilizzati i beta-bloccanti. L’uso delle tionamidi non è indicato, poiché la tireotossicosi è sostenuta da una tiroidite distruttiva che porta al rilascio dell’ormone preformato e non da un’iperfunzione ghiandolare. Il propranololo rappresenta il farmaco di prima scelta, poiché consente una facile titolazione. Il trattamento dura solitamente meno di 3 mesi e la posologia viene aggiustata in base ai livelli di ormoni tiroidei e ai sintomi (20-40 mg per 2-3 volte al giorno). L’uso del propranololo durante l’allattamento è generalmente accettato.
La fase ipotiroidea può non richiedere alcuna terapia, mentre viene trattata con L-T4 se l’ipotiroidismo è sintomatico e/o se le concentrazioni di TSH superano le 10 mUI/L. Il potenziale beneficio del trattamento dell’ipotiroidismo subclinico (TSH tra 4.0 e 10.0 mUI/L) include il miglioramento degli eventuali sintomi. La dose iniziale di L-T4 dipende dai livelli di TSH, ma di solito è di 50 µg/die. I successivi aggiustamenti posologici vengono effettuati in base ai sintomi e ai livelli di TSH. Il trattamento va mantenuto se vi è il progetto di avere una nuova gravidanza, altrimenti può essere sospeso con gradualità entro l'anno dal parto. Nelle pazienti in cui la sospensione ha avuto successo, il TSH va comunque dosato una volta all’anno per monitorare l’eventuale ricomparsa di ipotiroidismo.
È stato inoltre osservato che la somministrazione di selenio alla posologia di 200 µg/die in donne con anticorpi anti-tiroide durante la gravidanza e nel post-partum ha indotto una significativa riduzione della prevalenza della TPP rispetto ai controlli (28.6% versus 48.6%) (9). Sono tuttavia necessari ulteriori studi per definire l’efficacia del selenio nella prevenzione delle tiroiditi autoimmuni.

Screening per la TPP
L’esecuzione di uno screening universale per malattie tiroidee durante il primo trimestre di gravidanza o già nelle donne che abbiano intenzione di affrontare una gravidanza rimane un argomento ancora molto dibattuto. Alcuni autori non considerano utile uno screening funzionale con dosaggio di TSH e di fT4 in tutte le donne. Altri consigliano di eseguire uno screening selettivo nelle donne ad alto rischio di disfunzione tiroidea e quindi con:

  • precedenti tireopatie
  • storia familiare di tireopatie
  • gozzo
  • anticorpi anti-tiroide
  • sintomi suggestivi di ipotiroidismo
  • diabete mellito di tipo 1
  • storia di abortività
  • altre malattie autoimmuni
  • precedenti irradiazioni al capo o al collo
  • obesità grave
  • età superiore ai 30 anni
  • trattamento con amiodarone o litio o a cui sono stati recentemente somministrati dei mezzi di contrasto iodati.

Alla luce dell’elevata frequenza delle tireopatie autoimmuni nelle donne in età fertile, oltre al dosaggio del TSH all’esordio della gravidanza, si dovrebbero ricercare anche gli anticorpi anti-TPO. Qualora questi risultassero positivi in presenza di un TSH nel range ottimale, sarebbe necessario controllare il TSH nei trimestri successivi e nel periodo post-partum (10).

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Corrado Betterle1 & Fabio Presotto2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
2Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (Ve)

 


INTRODUZIONE
Nel 1912, il medico giapponese descrisse una malattia della tiroide caratterizzata da un gozzo con un infiltrato linfocitario massivo: “lo studio istologico dimostra un gozzo linfomatoso caratterizzato dalla crescita massiva di elementi linfatici, soprattutto follicoli linfoidi, e da alterazioni parenchimali ed interstiziali" (1). Pertanto quest’anno si celebra il centesimo anniversario della descrizione di tale malattia, che dal nome del suo scopritore fu chiamata tiroidite di Hashimoto. Nel 1956 fu poi dimostrato che tale malattia era di natura autoimmune, in quanto i pazienti affetti hanno autoanticorpi circolanti diretti contro la tireoglobulina e/o i microsomi tiroidei. Una tiroidite simile a quella descritta da Hashimoto era inoltre inducibile nell’animale mediante immunizzazione con omogenati di tiroide autologa. Da allora la tiroidite di Hashimoto, definita anche tiroidite cronica (TC) o tiroidite linfocitaria, venne considerata la prima malattia umana a patogenesi autoimmune.

CLASSIFICAZIONE
Non esiste una classificazione universalmente accettata della TC. La TC si può presentare con una tiroide di volume aumentato (gozzo), normale o anche ridotto. Per quanto riguarda la funzione può presentarsi con un ipotiroidismo clinico (e quindi con i sintomi e segni tipici del mixedema), con un ipotiroidismo subclinico o anche con una normale funzione e talora anche con un ipertiroidismo transitorio (2). Combinando queste variabili, la TC si può presentare nelle modalità riassunte nella tabella 1, cioè con un gozzo ed un ipotiroidismo clinico (definita anche tiroidite di Hashimoto classica), con un ipotiroidismo clinico senza un gozzo (definita anche mixedema idiopatico), con un gozzo senza disfunzione clinica (definita anche gozzo autoimmune), con una situazione di normale volume e funzione tiroidea (TC asintomatica), con ipertiroidismo transitorio (tiroidite post-partum o tiroidite silente).

Tabella 1
Volume tiroideo Funzione tiroidea
Aumentato (gozzo) Ipotiroidismo clinico
Ipotiroidismo subclinico
Normale funzione
Ipertiroidismo transitorio
Normale Ipofunzione clinica
Ipofunzione subclinica
Normale funzione
Ipertiroidismo transitorio
Ridotto Ipofunzione clinica
Ipofunzione subclinica
Normale funzione
Ipertiroidismo transitorio

 


EPIDEMIOLOGIA E FREQUENZA
La TC può manifestarsi a tutte le età ed in entrambi i sessi, anche se predilige il sesso femminile e cresce di frequenza con l’aumentare dell’età. La TC è abbastanza rara nel bambino e nell’adolescente (2, 3).
Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che la TC è quattro volte più frequente nei soggetti di razza bianca rispetto a quelli di razza nera, che la frequenza della TC è andata aumentando negli ultimi 50 anni, probabilmente in seguito alla profilassi iodica introdotta nelle aree carenti per combattere il gozzo. La reale frequenza della TC è comunque difficile da stabilire, perché essa varia in base ai criteri diagnostici applicati (2, 4). Studi autoptici condotti in Gran Bretagna e negli Stati Uniti hanno documentato l’esistenza di una TC nel 40-45% delle donne e nel 20% degli uomini, se si considerava una tiroidite focale (tra 1-10 foci di linfociti per cm2).
Se invece veniva considerata solo la presenza di una tiroidite severa (> 40 foci per cm2), la TC era presente nel 5-15% delle donne e nell’1-5% degli uomini (2).
Nelle regioni a sufficiente apporto iodico, come quella della popolazione americana del Colorado, l’ipotiroidismo spontaneo clinico o subclinico secondario a TC si riscontra nel 9.5% dei casi, aumenta con l'avanzare dell’età e varia nel sesso femminile tra il 4% nelle prime decadi di vita fino al 21% sopra i 60 anni, mentre nei maschi si riscontra dal 3% dei casi nelle prime decadi di vita fino al 16% oltre i 60 anni (5).
Se si applica il criterio immunologico, cioè la presenza di autoanticorpi anti-tiroidei nella popolazione, si ottengono risultati non sovrapponibili. Uno studio condotto su un’ampia popolazione negli Stati Uniti ha documentato che l’11.3% dei casi possedeva tali anticorpi in assenza di patologie tiroidee cliniche. Tuttavia la frequenza era del 14.3% nei bianchi, del 10.9% negli americani di origine messicana e solo del 5.3% nella popolazione di colore (6). Studi condotti su popolazioni di diversa etnia (inglese, giapponese, norvegese, americana e tedesca) hanno dimostrato che tali anticorpi erano positivi tra il 12% e il 26% delle femmine, e tra 2.8% e 14.4% dei maschi. Nei vari studi è stato documentato un rapporto femmine/maschi tra 1.8 e 5.1 e che la prevalenza degli autoanticorpi cresceva con l’aumentare dell’età (7). In uno studio personale condotto su 800 soggetti della popolazione abruzzese la frequenza degli anticorpi anti-tiroide è risultata essere del 6.1%. In particolare questi erano rilevabili nel 9.2% nelle femmine e nel 2.7% nei maschi (8).
È opportuno ricordare che uno studio condotto su materiale autoptico ha dimostrato una stretta correlazione tra presenza di autoanticorpi anti-tiroidei ed infiltrati linfocitari nella tiroide nella popolazione generale (9). Inoltre, studi più recenti hanno confermato uno stretto rapporto tra la presenza di autoanticorpi anti-tiroide e quadro ecografico compatibile con una TC (10). Considerando che ciascuno dei criteri sopra riferiti potrebbe sottostimare la presenza di una TC, riteniamo che per porre una corretta diagnosi, e quindi stabilire anche una corretta frequenza della TC nella popolazione, si debbano applicare i tre criteri combinati (funzionale, immunologico, ecografico) e che per definire con certezza la diagnosi di una TC occorra la presenza di almeno due dei tre criteri.


DIAGNOSI DI TC
I criteri per la diagnosi corretta di una TC si basano sulla valutazione combinata di FT4 e TSH, degli autoanticorpi anti-tiroide cioè gli anti-tireoperossidasi (anti-TPO) ed gli anti-tireoglobulina (anti-TG) e sull’esecuzione di un’ecografia tiroidea. La diagnosi può essere sostenuta in base alla presenza di almeno 2 criteri come dalle possibili combinazioni illustrate nella tabella seguente:

Tabella 2. Possibili combinazioni per la diagnosi di tiroidite cronica
TSH Autoanticorpi (anti-TPO e/o anti-Tg) Quadro ecografico compatibile
Aumentato + +
Aumentato + -
Aumentato - +
Nei limiti + +

 

ANATOMIA PATOLOGICA
Dal punto di vista anatomo-patologico, la tiroide nella TC presenta un quadro infiammatorio caratterizzato da un infiltrato di linfociti T, B e plasmacellule, da focale a diffuso, con gradi variabili di fibrosi e di distruzione dell’epitelio follicolare. Se l’infiltrato è di tipo focale, la tiroide può essere di volume normale, mentre se l’infiltrato è cospicuo ci può essere un gozzo.
Dal punto di vista anatomo-patologico, esistono due forme principali: a) ipercellulare e b) fibrosa.
La forma ipercellulare comprende a sua volta le forme ossifile e non-ossifile.

  • La forma ossifila, è caratterizzata da un’intensa e diffusa infiltrazione di linfociti, plasmacellule, macrofagi, con presenza di follicoli linfatici e centri germinativi. Si caratterizza per il riscontro di cellule epiteliali chiare metaplasiche, ricche di mitocondri, che si colorano intensamente con l’eosina (cellule di Askanazy, dette anche cellule di Hürtle o oncocitarie) e per i fenomeni fibrotici. Tale forma è prevalente nell’adulto ed è spesso associata a gozzo.
  • La forma non-ossifila differisce dalla precedente per la rarità delle cellule oncocitarie e per la minor intensità dei fenomeni infiltrativi. Questa forma compare prevalentemente nel bambino o nell’adolescente.

In entrambe le forme ipercellulari vi è una tendenza alla rigenerazione delle cellule del follicolo tiroideo.
La forma fibrosa è caratterizzata soprattutto da fibrosi, con sovvertimento completo dell’architettura ghiandolare, e da scarsi infiltrati costituiti prevalentemente da plasmacellule. In questa forma vi è una scarsa tendenza alla rigenerazione delle cellule tiroidee. Tale variante è prevalente nell’adulto, mentre è rara nel bambino ed è associata spesso a riduzione del volume ghiandolare.
Nella tiroidite post-partum o nella tiroidite silente vi è un quadro simile a quello della TC, spesso con fenomeni di distruzione dei follicoli tiroidei ed infiltrazioni linfocitarie, mentre i fenomeni fibrotici e la metaplasia ossifila sono rari.
 


EZIOPATOGENESI
Dal punto di vista eziopatogenetico, le TC, come tutte le malattie autoimmuni, sono plurifattoriali, in quanto si manifestano in soggetti geneticamente suscettibili sotto l’influenza di fattori ambientali.

1. Fattori genetici
La dimostrazione iniziale dell’esistenza di fattori genetici nelle TC è derivata dall’osservazione di un’elevata frequenza di TC e/o di autoanticorpi anti-tiroidei nell’ambito familiare. Tale frequenza può raggiungere il 30-50% nei gemelli identici, mentre nei fratelli è attorno al 10-20%. L’aumentata frequenza della malattia nelle famiglie è correlata ad alcuni assetti genetici particolari, quali lo human leukocyte antigen (HLA) e il cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4). Il sistema HLA è una regione genetica altamente polimorfica che comprende molti geni e che è localizzata sul braccio corto del cromosoma 6. È stata dimostrata una correlazione, anche se lieve, tra TC ed HLA-DR3, DR4, DR5 (11). Data la scarsa correlazione tra alleli HLA e TC, studi recenti si sono concentrati sull’esame della struttura molecolare dei peptidi che costituiscono la tasca molecolare dell’HLA e l’associazione con la malattia. Con questo approccio, che aveva fornito degli importanti risultati per quanto riguarda il diabete mellito di tipo 1, si è scoperto che la presenza di un’arginina in posizione 74 della catena beta del DQ (DQ beta-Arg74) induceva una forte suscettibilità genetica sia alla TC che al morbo di Graves (11). L’analisi strutturale di tale tasca molecolare si è inoltre dimostrata in grado di influenzare la presentazione alle cellule T.
Per quanto riguarda invece il gene CTLA-4, che è il maggior gene regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T, è stato postulato che il polimorfismo di tale gene possa ridurre la sua espressione e/o funzione e quindi predisporre all’autoimmunità mediante un’iperattivazione delle cellule T. È stato dimostrato che il gene CTLA-4 da solo è correlato alla produzione di autoanticorpi anti-tiroidei, ma che per indurre la produzione di alti titoli di anticorpi anti-tiroidei e le manifestazioni cliniche della TC deve agire in associazione con altri loci genici (11).
Sono stati valutati molti altri geni, come quelli del CD40, FOXP3, CD25, PTPN22, della tireoglobulina e del recettore del TSH, ma la loro correlazione con le TC è ancora da definire (11).
Le TC sono frequenti anche nei soggetti con disordini cromosomici (sindrome di Turner, sindrome di Down) (12) o con altri disordini tipo la policistosi ovarica (13) e ciò ha indotto a supporre che altri geni, oltre a quelli dell’HLA, possano essere implicati nel determinismo di tali malattie.
L’osservazione, infine, che le TC sono prevalenti nelle donne, ha indotto a pensare che anche i cromosomi sessuali potessero influenzare in qualche modo il loro sviluppo. Tuttavia, oggi si è più propensi a pensare che sia l’assetto ormonale estrogenico, più che i cromosomi, a favorire la comparsa della TC.

2. Fattori esogeni
La difficoltà nel correlare l’azione di fattori ambientali nella patogenesi delle TC sta nel fatto che molti fattori ambientali a cui siamo esposti sono per lo più lievi, si distribuiscono in un lungo periodo di tempo e l’entità dell’esposizione è difficile da valutare in un individuo. Inoltre spesso l’esposizione avviene a fattori ambientali multipli, per cui è difficile distinguere quanto ed in che modo i singoli fattori siano importanti nella patogenesi della TC. I fattori ambientali più strettamente associati con la TC includono le infezioni, le radiazioni, l’introito di iodio e farmaci e l’esposizione a tossici ambientali (14).
Per quanto riguarda la infezioni, le TC sono più frequenti nei soggetti con rosolia congenita. Alcuni autori hanno anche trovato un’associazione tra disfunzioni tiroidee autoimmuni ed epatite cronica da HCV, ma altri autori non hanno dimostrato nessuna associazione tra questi due eventi.
Un recente studio prospettico ha seguito familiari di pazienti con TC ma negativi per anticorpi anti-tiroidei ed ha valutato vari eventi quali stress, gravidanze, esposizione a farmaci, assunzione di iodio ed vari altri fattori. Tutti questi eventi però non sono stati trovati essere presenti in maniera significativamente differente tra il gruppo che ha sviluppato autoimmunità rispetto al gruppo che non l’ha sviluppata, l’unica differenza significativa essendo il fumo. Infatti, coloro che smettevano di fumare sviluppavano più autoimmunità rispetto a coloro che continuavano a fumare (15).
Sicuramente lo iodio è in grado di modificare la storia naturale delle malattie autoimmuni tiroidee, ma è difficile da definire se possa essere considerato un fattore eziopatogenetico in grado di far sviluppare autoimmunità o se debba essere considerato più un fattore slatentizzante. Per quanto riguarda altri farmaci quali interferone e litio si veda oltre.
Per quanto concerne le radiazioni, possiamo dire che le alterazioni della tiroide in seguito ad una loro esposizione variano grandemente in base alla suscettibilità genetica dell’individuo, all’apporto iodico, all’entità e al tipo di radiazione ricevute. Alcuni pazienti, infatti, dopo esposizione a radiazioni possono andare incontro a distruzione della tiroide, altri possono sviluppare noduli e tumori, altri ancora sviluppare autoanticorpi anti-tiroide ed eventualmente progredire verso una malattia autoimmune tiroidea (14).

3. Fattori immunitari
La patogenesi della malattia autoimmune della tiroide è legata alla sensibilizzazione dei linfociti agli autoantigeni tiroidei. Le cellule tiroidee, se stimolate da citochine come l’interferone gamma, possono esprimere molecole HLA di classe II sulla loro superficie e presentare i propri autoantigeni ai T linfociti. Secondo alcuni autori, i linfociti T-helper (Th) autoreattivi potrebbero essere stimolati direttamente dal tireocita, attraverso un’aberrante espressione di molecole HLA di classe II, o dai macrofagi in seguito ad infezioni con agenti cross-reagenti con autoantigeni tiroidei. Una volta attivato, il linfocita Th produrrebbe varie linfochine, tra cui IL-2, IL-5, IL-6, gamma-IFN. Il gamma-IFN è un potente induttore di molecole HLA di classe II sulla superficie del tireocita. Tale fenomeno tende ad amplificare e a perpetuare l’attivazione dei Th autoreattivi. L’IL-2, invece, agisce attivando i linfociti T-citotossici (Tc), che proliferano e riconoscono gli autoantigeni tiroidei nell’ambito delle molecole HLA di classe I. L’iperespressione di tali molecole sul tireocita e la conseguente attivazione dei Tc può indurre un danno diretto. Le IL-2, IL-5 e IL-6 inducono anche la proliferazione, la differenziazione e la maturazione dei linfociti B autoreattivi, con conseguente produzione di autoanticorpi anti-microsomiali, anti-tireoglobulina ed anti-recettore del TSH. Questi ultimi, se di tipo bloccante, possono contribuire alla disfunzione della tiroide.
Ancora oggi si sta indagando se il processo autoimmune sia iniziato o promosso da antigeni esterni che inducono risposte autoimmunitarie cellulari ed umorali attraverso la cross-reattività con antigeni della ghiandola tiroidea, se esso sia secondario ad alterazioni dell’equilibrio immunologico o se invece dipenda da entrambi questi meccanismi.
I meccanismi attraverso i quali avviene il danno del tessuto tiroideo nelle TC sono comunque complessi e dovuti più a linfociti Tc che ad autoanticorpi. È stato dimostrato anche che nelle tireopatie autoimmuni i tireociti sono in grado di esprimere sulla membrana un recettore che predispone all’apoptosi, rivelando così un'altra possibile modalità di distruzione cellulare in queste patologie (16). A favore dei meccanismi cellulo-mediati sta l’analisi fenotipica delle cellule infiltranti la ghiandola, che rileva la presenza di linfociti B e T (prevalentemente CD8+). Questi, dopo espansione clonale, si dimostrano dotati di attività citotossica e di attività natural killer e sono inoltre in grado di produrre numerose linfochine.
Per quanto riguarda i meccanismi mediati da autoanticorpi, anche se gli anti-TPO sono in grado di produrre in vitro un danno con un meccanismo di tipo ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxycity), l’attivazione del complemento o inibendo la perossidasi tiroidea (enzima riconosciuto come autoantigene), tali effetti non sono stati rilevati in vivo. Infatti, il trasporto passivo degli autoanticorpi anti-TPO o anti-Tg dalla madre al feto non ha dimostrato alterazioni nella tiroide fetale. La mancata azione lesiva degli anticorpi anti-TPO è verosimilmente legata al fatto che la TPO è un enzima intra-cellulare situato nel bordo apicale della cellula tiroidea, per cui risulta difficilmente accessibile agli autoanticorpi circolanti.
In merito agli anticorpi anti-TSH-recettore di tipo bloccante, presenti in una percentuale di pazienti con TC e grave ipotiroidismo, questi risultano invece patogenetici, in quanto bloccano il recettore del TSH sia in vivo che in vitro. A conferma di ciò, se presenti nella madre durante la gravidanza vengono trasferiti passivamente al feto e sono in grado di bloccare transitoriamente anche la funzione della tiroide del nascituro.
Recentemente nei pazienti con TC sono stati identificati autoanticorpi contro il trasportatore tiroideo dello iodio, un antigene proteico di membrana della cellula tiroidea il cui ruolo in vivo è in fase di definizione.
I meccanismi di danno tessutale sopra esposti possono essere presenti sia singolarmente che in maniera combinata, e questo spiega la sfaccettata presentazione clinica delle TC.
 


CLINICA DELLE TC
La clinica delle TC è molto variabile e può manifestarsi con: 1) gozzo, anche se frequentemente la ghiandola può essere di volume normale o ridotto, e 2) una delle seguenti situazioni funzionali: a) ipotiroidismo clinico, b) ipotiroidismo subclinico, c) normale funzione tiroidea, d) ipertiroidismo transitorio.
Le manifestazioni del punto 1 e 2 possono essere variamente combinate, così che alcune forme di TC possono decorrere con segni clinici evidenti (gozzo e ipotiroidismo clinico, gozzo e normale funzione tiroidea, tiroide di volume normale ma con ipotiroidismo clinico). Altre volte però le TC decorrono in forma latente (con normale volume tiroideo e con ipotiroidismo subclinico) o anche in forma completamente asintomatica (cioè con tiroide di volume e funzione normale). Di seguito prendiamo in esame la clinica delle varie forme di TC.
Nella TC il gozzo cresce lentamente ed in maniera asintomatica, cioè senza segni o sintomi di flogosi, talora può esserci solo una modesta sensazione di fastidio al collo. Pertanto il gozzo viene identificato dal paziente stesso per caso o dal medico curante durante una visita medica di routine. Il volume del gozzo può essere di poco aumentato o raggiungere dimensioni due o tre volte la norma, soprattutto nelle varianti ipercellulari. Nella sua crescita la tiroide non dà segni di infiltrazione degli organi circostanti (esofago, trachea, nervi laringei). Qualora dovessero comparire tali segni o sintomi, bisogna sempre sospettare la presenza di un linfoma o di un carcinoma della tiroide. Anche nel giovane la TC può presentarsi con un gozzo e a tal riguardo è da ricordare che la TC è responsabile del 30-60% di tutti i gozzi non tossici che compaiono nel bambino o nell’adolescente in fase puberale. La forma della ghiandola nella TC inizialmente è regolare (a ferro di cavallo), molto spesso si palpa anche il lobo piramidale, ma col passare del tempo tende a diventare irregolare o nodulare. La consistenza è sempre aumentata, anche se non raggiunge mai quella tipica delle neoplasie. Alla palpazione la ghiandola è raramente dolorosa. Talora vi può essere un aumento dei linfonodi loco-regionali profondi (valutabili solo all’ecografia) ed anche un’iperplasia del timo.
Per quanto riguarda la funzione, vi può essere un ipotiroidismo clinico (10% circa dei casi), che compare quasi sempre in maniera lenta ed insidiosa o una normale funzione; in ogni caso il dosaggio della FT4 e TSH permette di identificare correttamente lo stato funzionale della ghiandola.
Nella tiroidite post-partum vi è un quadro clinico caratterizzato di solito da tre fasi ben distinte, anche se non sempre documentabili nei pazienti.
Nella tiroidite silente il quadro è simile a quello precedente, tuttavia non vi è nell’anamnesi del paziente una gravidanza recente.
In riferimento alla sintomatomatologia dell'ipotiroidismo clinico si rimanda al capitolo specifico.
Occasionalmente nelle TC può essere presente anche una oculopatia endocrina con caratteristiche del tutto simili a quella ritrovabile nel morbo di Graves (2).
 


DIAGNOSI DI LABORATORIO
Determinazione degli ormoni tiroidei

La determinazione di FT4 e TSH (con il metodo ultrasensibile) permette di documentare nelle TC le seguenti 4 condizioni:

  • ipotiroidismo clinico (T4 ridotto, TSH > 10 mUI/L);
  • ipotiroidismo subclinico (T4 normale, TSH 4.5-10 mUI/L);
  • eutiroidismo (normalità di T4 e TSH): in questo caso il paziente va monitorizzato nella funzione ogni 6-12 mesi;
  • ipertiroidismo transitorio (T4 aumentato, TSH < 0.2 mUI/L) causato dall’immissione in circolo di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari in preda a fenomeni di distruzione cellulare; ciò accade soprattutto nel paziente con TC nel periodo del post-partum, o per assunzione di fattori esogeni.

Autoanticorpi anti-tiroidei
Attualmente vengono dosati gli autoanticorpi antiTPO gli anti-Tg con metodi di ELISA o RIA ed antigeni ottenuti da DNA ricombinante (2).
Tali anticorpi sono presenti in percentuali oscillanti tra il 90 e il 95% dei casi di TC. In particolare gli anti-TPO sono presenti nel 90% e gli anti-Tg nel 60% circa dei casi (2). La maggior parte dei pazienti è positiva per gli anti-TPO da soli o associati agli anti-Tg. Una piccola percentuale dei pazienti può essere positiva per i soli anti-Tg, per cui in presenza degli anti-TPO è inutile eseguire la ricerca anche degli anti-Tg, mentre in assenza degli anti-TPO è utile procedere alla determinazione degli anti-Tg (2).
I titoli degli anticorpi anti-tiroide risultano elevati nel 30-40% dei casi, mentre titoli medi o bassi sono presenti nei restanti pazienti con TC. In circa il 7% dei casi di TC gli anticorpi anti-tiroide risultano negativi mentre la ghiandola presenta un'ecostruttura ipoecogena (17) Pertanto la loro negatività non contrasta con la diagnosi di TC.  In tal caso la diagnosi deve basarsi sul quadro ecografico e funzionale.
Negli studi di comunità il 50-75% dei soggetti con test positivi per gli anticorpi anti-tiroidei è eutiroideo, mentre il 25-30% dei soggetti può avere un ipotiroidismo subclinico e il 5-10% un ipotiroidismo clinico (2). Va ricordato, infine, che gli anticorpi anti-tiroide possono essere presenti anche in soggetti con patologie non autoimmuni della tiroide e quindi la loro presenza non sempre può essere considerata segno specifico per una TC (2).
Gli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb o TBII), misurati con un metodo di competizione con TSH radiomarcato o con il metodo ELISA, possono essere presenti nei pazienti con TC e contribuire all’ipotiroidismo mediante un’azione di blocco sul recettore del TSH. Essi sono presenti tra il 10 ed il 20% dei pazienti con ipotiroidismo di una certa entità (18). Gli anticorpi anti-recettore del TSH debbono essere ricercati in coloro che presentano un ipotiroidismo franco (con TSH > 10 mUI/L), soprattutto nelle femmine in età fertile. Infatti, essendo della classe IgG, passano la placenta e possono provocare un ipotiroidismo transitorio neonatale. L’incidenza di tale disordine in America del Nord è di 1 caso ogni 180.000 nati e rappresenta circa il 2% dei bambini con ipotiroidismo congenito (19).
Nelle TC, ma anche in patologie non autoimmuni della tiroide e nei soggetti normali, possono essere presenti anche anticorpi anti-ormoni tiroidei. Questi devono essere sospettati solo nei casi in cui si trovino alti o bassi valori della FT3 o di FT4 con normale TSH in assenza di sintomi clinici, poiché la loro presenza può interferire con i dosaggi degli ormoni tiroidei (20).

Altre malattie autoimmuni
In letteratura viene riportato che il 17-25% circa dei soggetti con TC risulta affetto da altre malattie autoimmuni cliniche. Tali malattie includono: gastrite atrofica, vitiligine, sindrome di Sjögren, diabete mellito di tipo 1, alopecia areata, miastenia gravis, ipogonadismo ipergonadotropo, epatite cronica, cirrosi biliare, malattia celiaca, malattia di Addison, anemia perniciosa, ipoparatiroidismo, polimiositi, artrite reumatoide, LES, sclerodermia, connettivite mista, lobulite fibrosante della mammella, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, morbo di Werlhof. In tutti questi casi possono essere presenti i markers autoanticorpali tipici della malattia autoimmune presente. Quando ciò si verifica, si configura una Sindrome Pluriendocrina Autoimmune (SPA). Tuttavia, se si esegue uno screening autoanticorpale organo- e non-organo-specifico nei pazienti con TC che apparentemente non hanno altre malattie autoimmuni, possono essere presenti vari altri autoanticorpi che indicano la presenza di altre malattie autoimmuni nella forma subclinica o potenziale (tabella 3) (21).

Tabella 3. Altri autoanticorpi nelle tiroiditi croniche
Anticorpi Percentuale
Anti-cellule parietali 30%
Anti-insula pancreatica 5-10%
Anti-transglutaminasi 5%
Anti-surrene 1-2%
Anti-fattore intrinseco 1%
Anti-nucleo (ANA) 10-20%
Anti-antigeni nuceloestraibili (ENA) 1-2%
Fattori reumatoidi 1-5%
Anti-mitocondrio 1-2%
Anti-fosfolipidi 0-10%

Dal punto di vista pratico riteniamo che, in assenza di sospetti clinici specifici, possano essere ricercati almeno i primi tre anticorpi elencati nella Tabella 3, vista la loro frequenza elevata nelle TC. La ricerca di altri autoanticorpi potrà essere considerata anche in base all'esistenza di specifiche malattie autoimmuni nell'ambito della famiglia, come ad esempio gli anticorpi anti-nucleo (ANA) in caso di malattie del connettivo.

Altre alterazioni bioumorali
Nella TC vi può essere una ipergammaglobulinemia policlonale. In caso di ipotiroidismo franco, possono risultare aumentati la colesterolemia, le CPK, le transaminasi e la prolattina.


DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
L’ecotomografia deve essere sempre eseguita in tutti i soggetti con sospetta TC o nei portatori asintomatici di autoanticorpi anti-tiroidei: in caso di TC l’ecografia può svelare una tiroide di volume variabile, con una ipoecogenicità diffusa o multifocale (corrispondente ad aree di infiltrazione) e con vari gradi di fibrosi. ?Talora, in presenza di autoanticorpi anti-tiroidei e/o di un quadro ecografico compatibile con TC, può essere presente un nodulo ecograficamente sospetto. In tal caso è necessario eseguire un’agobiopsia con ago sottile per definire la natura del nodulo, in quanto la presenza di un quadro ecografico e/o sierologico di TC non esclude la concomitante presenza di una patologia nodulare benigna o maligna della tiroide (2).??


STORIA NATURALE DELLE TC
La storia naturale delle TC, come risulta dallo studio prospettico dei soggetti asintomatici portatori degli autoanticorpi anti-tiroidei, è caratterizzata nella maggior parte dei casi da una graduale e lenta progressione verso l’ipotiroidismo clinico, che avviene con un variabile periodo di latenza (talora anche di anni). Tale progressione è maggiore nei maschi che nelle femmine e aumenta nelle donne sopra i 45 anni di età.
Per quanto riguarda il valore predittivo degli anticorpi anti-tiroide, il noto studio Whickham ha dimostrato che l’incidenza annuale di progressione verso l’ipotiroidismo nelle donne era del 4.3% se vi erano un TSH elevato e anticorpi anti-tiroide, del 3% se vi era solo un TSH elevato e del 2% se vi erano solo gli autoanticorpi (22). Questo studio, condotto negli anni ’90, ha molti meriti, ma presenta anche molti limiti legati soprattutto alle metodiche usate, che attualmente non sono più in uso. Infatti il TSH era misurato con metodo RIA di prima generazione (i cui valori normali arrivavano fino a 6.0 mU/L), gli autoanticorpi anti-tiroide venivano dosati con metodi semiquantitativi, quali l’emoagglutinazione passiva o l’immunofluorescenza indiretta. Un recente studio prospettico di coorte durato 13 anni ed effettuato in Australia con metodiche attualmente ancora in uso ha reclutato oltre 1000 soggetti dosando gli anti-TPO, gli anti-Tg e il TSH con immunoassay automatizzato in chemiluminescenza. Questo studio ha dimostrato che nelle donne con positività agli autoanticorpi anti-tiroide la prevalenza di ipotiroidismo al termine del follow-up risultava del 12% (range 3-21%) se il TSH iniziale era ≤ 2.5 mUI/L, del 55% (range 37.1-73.3%) se il TSH era tra 2.5-4.0 mUI/L, e dell’86% (range 74.1-97.3) se il TSH era > 4.0 mUI/L (23).

SOGGETTI A RISCHIO DI TC
Molti sono i soggetti a rischio di TC o a rischio di possedere autoanticorpi anti-tiroide: familiari sani di pazienti con tireopatie autoimmuni, pazienti con altre malattie autoimmuni, pazienti con alterazioni cromosomiche, pazienti con depressione, orticaria, poli-abortività, anemia, dislipidemia, neoplasie mammarie ed anche i soggetti normali della popolazione, soprattutto se di sesso femminile.

Tabella 4. Frequenza degli anticorpi anti-tiroide nei soggetti a rischio di TC
Popolazione Anticorpi anti-tiroide
Familiari di soggetti con malattie autoimmuni tiroidee 50%
Pazienti con malattie autoimmuni organo-specifiche 20-40%
Pazienti con malattie autoimmuni intermedie 10-40%
Pazienti con malattie autoimmuni non-organo specifiche 10-20%
Pazienti con anomalie cromosomiche (s. di Turner, s. di Down) 16-50%
Pazienti con orticaria cronica o angioedema 10-15%
Pazienti con depressione endogena 20-30%
Pazienti con HCV che intraprendono terapia con IFN o granulochine 2-48%
Pazienti con policistosi ovarica 20%
Soggetti apparentemente sani della popolazione F 12% e M 2%


Nei soggetti con autoanticorpi anti-tiroide dovrebbe essere eseguita una serie di indagini tra cui un’ecografia tiroidea e un dosaggio del TSH ed eventualmente un FT4. In caso di valori normali, il dosaggio del TSH andrebbe ripetuto circa ogni 12 mesi circa.

FARMACI CHE INTERFERISCONO SULLA STORIA NATURALE DELLE TC
Alcuni farmaci o sostanze chimiche possono interferire con la storia naturale della TC. Principalmente questi sono lo ioduro (a dosi farmacologiche), i mezzi di contrasto iodati, l’amiodarone, il litio, l’aminoglutetimide, gli interferoni e l’IL-2.

Amiodarone
Nei pazienti che assumono amiodarone può comparire un ipotiroidismo o un ipertiroidismo. L’ipotiroidismo compare nel 20% dei pazienti nelle aree iodio-sufficienti, mentre l’ipertiroidismo è più frequente nelle zone a carenza iodica. La patogenesi dell’ipotiroidismo da amiodarone è legata all’inibizione della biosintesi degli ormoni tiroidei prodotta dallo iodio (effetto Wolff-Chaikoff). La presenza di anticorpi anti-tiroide prima del trattamento rappresenta un importante fattore di rischio per la comparsa di ipotiroidismo definitivo (24).

Litio
Nei pazienti con autoimmunità pre-esistente il litio può indurre sia ipotiroidismo che ipertiroidismo (24).

Interferone e altre linfochine
I pazienti trattati con interferone per un’epatite cronica virale o per neoplasie o con interleuchine possono talora sviluppare ipotiroidismo o ipertiroidismo clinico. Lo studio sistematico di tali pazienti ha permesso di stabilire che:

  1. gli autoanticorpi anti-tiroide sono già presenti prima del trattamento nel 2-48% di questi pazienti;
  2. il 2-40% dei pazienti inizialmente negativi possono diventare positivi durante il trattamento;
  3. i casi positivi tendono a sviluppare una disfunzione tiroidea;
  4. in alcuni casi la disfunzione tiroidea può regredire alla sospensione del trattamento, anche se nella maggior parte dei casi rimane persistente;
  5. le donne hanno un rischio doppio di sviluppare una disfunzione tiroidea;
  6. talora la disfunzione tiroidea può manifestarsi anche in pazienti che non hanno positività per gli anticorpi anti-tiroide, suggerendo un effetto tossico diretto dell’IFN sui tireociti (tiroidite distruttiva) (25, 26).

In conclusione, i pazienti in terapia con interferone possono sviluppare sia malattie autoimmuni della tiroide (TC o morbo di Graves), ma anche una tiroidite distruttiva non autoimmune. Alla luce di questi dati, è opportuno che i pazienti prima del trattamento con con interferone effettuino la ricerca degli anticorpi anti-tiroide e che tale ricerca vada ripetuta anche durante il ciclo di terapia. Indipendentemente dalla presenza degli anticorpi, i pazienti dovranno essere comunque sottoposti a controllo della funzione tiroidea per cogliere la comparsa di una disfunzione ghiandolare immunologicamente o non-immunologicamente mediata (27).

MALATTIE NON AUTOIMMUNI ASSOCIATE CON LE TC
Malattie del SNC
Recentemente è stata segnalata un’encefalopatia che colpisce soggetti con titolo elevato di autoanticorpi anti-tiroide, ma senza importanti alterazioni della funzione ghiandolare. L’encefalopatia è caratterizzata da un esordio subacuto o improvviso con confusione, alterazione dello stato di coscienza e da frequenti convulsioni focali o generalizzate. L’andamento recidivante della neuropatia, l’associazione con mioclonie e tremori, con frequenti episodi di deterioramento mentale che simulano un ictus, costituiscono degli elementi clinici rilevanti di questa situazione.
Dal punto di vista eziopatogenetico sono state avanzate varie ipotesi per spiegare il disturbo cerebrale: a) una vasculite cerebrale autoimmune da deposito di immunocomplessi; b) la presenza di un antigene comune a tiroide e cervello.
Sotto il profilo laboratoristico, questi soggetti presentano alti titoli di autoanticorpi anti-tiroide ed elevati livelli di proteine nel liquor senza pleiocitosi.
Dal punto di vista strumentale, vi sono alterazioni diffuse all’EEG.
L’encefalopatia di solito risponde molto bene al trattamento corticosteroideo, anche se talora devono essere aggiunti farmaci immunosoppressori. La prognosi a lungo termine è favorevole.
Talora alle tireopatie autoimmuni possono essere associate la sindrome autoimmune dello stiff-man, la sindrome atassica con presenza di autoanticorpi anti-GAD e la sclerosi multipla.

Linfomi tiroidei
In generale, vi è la tendenza a considerare la TC come uno stato precanceroso. Infatti il carcinoma della tiroide ed il linfoma si presentano con maggior frequenza nei pazienti con TC rispetto alla popolazione normale. Tuttavia, bisogna ricordare che una parte dei pazienti con carcinoma tiroideo può avere una tiroidite focale, che viene considerata come una risposta autoimmunitaria contro la neoplasia. In questi casi vi è una positività per gli autoanticorpi anti-tiroide che possono aver contribuito a porre una precedente diagnosi non corretta di TC (24). Per quanto riguarda il linfoma tiroideo, questo rappresenta una grave, seppur rara, complicanza di una TC che si riscontra nello 0.1% dei pazienti giapponesi, frequenza che risulta 80 volte maggiore rispetto a quella attesa. L’80-100% dei pazienti con linfoma tiroideo ha evidenza di tiroidite cronica nel tessuto circostante e il 67-80% dei pazienti con linfoma tiroideo risulta positivo per gli anticorpi anti-tiroide (2). Il linfoma tiroideo è prevalentemente non-Hodgkin di tipo B cellulare, si presenta soprattutto nelle persone anziane tra i 50 e gli 80 anni ed è usualmente confinato nel tessuto tiroideo. Pertanto, è buona norma nei pazienti con TC sospettare sempre la comparsa di un tumore della tiroide qualora il gozzo dia segni di compressione o mostri un rapido aumento di volume. La radioterapia da sola, o in combinazione con la chemioterapia, garantisce una sopravvivenza a 5 anni nel 13-92% dei casi (2).
 


TERAPIA SOSTITUTIVA
La terapia ormonale sostitutiva è obbligatoria nei pazienti con TC:

  1. in presenza di ipotiroidismo franco;
  2. in presenza di ipotiroidismo con TSH >10 mUI/L;
  3. nelle donne con TSH > 2.5 mUI/L che abbiano il progetto di iniziare una gravidanza.

La terapia è consigliabile nei soggetti con TSH tra 4 e 10 mUI/L, se hanno un gozzo o disturbi clinici che possano essere in qualche modo riferibili all’ipotiroidismo.
La terapia non è necessaria negli altri casi, cioè in quelli senza gozzo, con TSH normale o con un TSH appena al di sopra della norma.
La terapia ideale è con la L-tiroxina (T4). Tale farmaco ha un’emivita lunga e quindi può essere assunta in singola dose giornaliera.
La parte relativa alla terapia è stata trattata nel capitolo specifico.

ALTRE TERAPIE
Per trattare le TC non devono essere usati farmaci corticosteroidi e/o immunosoppressori, perché non si sono rivelati utili nel modificare la storia naturale della malattia e sono gravati da effetti collaterali. Il trattamento anti-infiammatorio (eventualmente con farmaci non-steroidei) può essere invece utile nelle TC per brevi periodi di tempo in caso di segni di compressione o di flogosi locale (forme che simulano una tiroidite subacuta).
L’intervento chirurgico è indicato solo nei casi in cui vi siano importanti segni di compressione che non regrediscono con gli anti-infiammatori o nel sospetto di una neoplasia associata.
 


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Roberto Negro
UO Endocrinologia, PO “V. Fazzi”, Lecce

 

L'infertilità si definisce come assoluta incapacità di concepire dopo un anno di regolari rapporti senza l'utilizzo di metodi contraccettivi. La definizione è basata su uno studio durato 10 anni, che ha coinvolto 5.574 donne che hanno avuto rapporti non protetti e delle quali è stato valutato il tasso di concepimento. I risultati hanno evidenziato che il 50% ha concepito entro 3 mesi, il 72% entro 6 mesi e l'85% entro 12 mesi (1).
Si stima che la prevalenza dell'infertilità sia compresa fra il 10 e il 15% e sembra che sia rimasta stabile negli ultimi anni. Le cause femminili di infertilità sono responsabili del 35% dei casi di infertilità di coppia e comprendono endometriosi, occlusione tubarica, disfunzione ovulatoria.
L'autoimmunità tiroidea, con una prevalenza compresa fra il 5 e il 15% rappresenta l'endocrinopatia più comune in età fertile. È 5-10 volte più comune nella donna rispetto all'uomo e, in condizioni di normale funzionalità tiroidea, non può essere diagnosticata sulla base di segni o sintomi. Numerosi studi hanno valutato possibili associazioni fra tiroidite cronica autoimmune e infertilità femminile. I dati a disposizione sono globalmente di difficile interpretazione per l'ampia variabilità riguardante la numerosità campionaria, il gruppo di controllo scelto, il disegno della studio, le cause di infertilità considerate, il dosaggio degli anticorpi, l'area di origine (con relativo differente apporto iodico e background genetico) (2).
In alcuni studi, è stata identificata un’associazione fra tiroidite cronica autoimmune, endometriosi e insufficienza ovarica precoce, in altri con la policistosi ovarica (2). Va sottolineato a tal proposito che una patogenesi autoimmune è identificabile tanto nell’endometriosi, quanto nell’insufficienza ovarica precoce. Valutando complessivamente i risultati degli studi pubblicati, sembra emergere un significativo aumento di incidenza di tiroidite cronica autoimmune fra le pazienti infertili. I meccanismi patogenetici di questa associazione possono solo essere ipotizzati. Sebbene la tiroidite cronica autoimmune sia una malattia organo-specifica, il fatto che possa associarsi ad altre malattie autoimmuni, suggerisce un comune background immunologico.
Accanto a questo, va rilevato il fatto che sono necessari adeguati livelli di ormone tiroideo per una normale funzione riproduttiva. La T3 modula l'azione di FSH e LH nella biosintesi degli steroidi, e recettori per la T3 sono stati identificati sulle cellule della granulosa e stromali, e più recentemente sugli ovociti (3-5). Alterazioni della concentrazione di T3, possibili in pazienti con tiroidite cronica autoimmune, possono rappresentare una causa di alterazione della normale funzione riproduttiva femminile.
Dal punto di vista pratico, in una paziente con tiroidite cronica autoimmune e desiderio di gravidanza, il ruolo dell’endocrinologo è di mantenerla in uno stato di eutiroidismo, cioè con valori di TSH < 2.5 UI/L (6). Questa esigenza diventa poi più stringente nel caso in cui la paziente infertile si sottoponga a procreazione medicalmente assistita (PMA). Infatti, la stimolazione ovarica prevista per la PMA comporta aumentate concentrazioni di estrogeni (a livelli comparabili a quelli osservati nel secondo trimestre di gravidanza). Gli aumentati livelli di estrogeni causano a loro volta un aumento di concentrazione di Thyroxine Binding Globulin (TBG), con riduzione di FT4 e aumento di TSH. In pazienti affette da tiroidite cronica autoimmune (e quindi con ridotta riserva funzionale tiroidea), questo meccanismo di regolazione comporta il rischio di sviluppare una condizione di ipotiroidismo. Tale rischio può essere evitato iniziando prima della stimolazione ovarica terapia sostitutiva con L-T4, al fine di ottenere un valore di TSH medio-basso (compreso fra 0.5-1.5 mIU/L). In caso di esito positivo di PMA, deve essere applicato uno stretto monitoraggio della funzionalità tiroidea.

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Alfonso Coppola
Libero Professionista in Endocrinologia (ex UOS Endocrinologia OO.RR. Area Stabiese, Castellammare di Stabia-Gragnano)

 

Le tiroiditi atrofiche rappresentano l'espressione di un evento flogistico responsabile di una riduzione volumetrica della ghiandola e di un sovvertimento della sua struttura. 
La condizione più frequente è rappresentata dalla variante atrofica della tiroidite cronica linfocitaria. Quest'ultima viene anche chiamata tiroidite di Hashimoto (TH) poiché descritta per la prima volta da tale Autore nel 1912. L' incidenza è è drasticamente aumentata negli ultimi 50 anni, anche in conseguenza delle migliorate capacità diagnostiche; spesso è comunque misconosciuta. Come nella maggior parte delle reazioni immuni organo-specifiche, l’eziologia è a tutt’oggi in larga misura ignota, nonostante si sappia essere legata a fattori genetici e ambientali ed essere influenzata da sesso ed età. Si riconoscono una variante con gozzo (TH classica) e una variante atrofica. La malattia è di gran lunga più frequente tra i soggetti di sesso femminile (rapporto F:M sino a 30:1 per la variante classica ipercellulare e pari a 4:1 per la variante atrofica). Nella prima, la tiroide, aumentata di volume e spesso irregolarmente bozzoluta, all’esame microscopico presenta un abbondante infiltrato di linfociti, plasmacellule e macrofagi con non infrequente formazione di follicoli linfoidi a centro germinativo chiaro; possono essere presenti cellule follicolari ossifile. È pertanto costante l’iperplasia del parenchima. Nella seconda, argomento di questo capitolo, più rara e con predilezione per l’età adulta o anziana, il quadro è dominato da un’intensa proliferazione del connettivo che si sostituisce quasi completamente al tessuto nobile. Sono pertanto presenti progressiva fibrosi, che altera completamente la struttura ghiandolare, distruzione o atrofia delle cellule epiteliali, diminuzione della quantità di colloide, scarsi infiltrati linfo-plasmacellulari e progressiva riduzione del volume ghiandolare; scarsa o assente è la rigenerazione delle cellule; la tiroide non è palpabile. I pazienti presentano spesso un ipotiroidismo franco o subclinico già alla diagnosi. Spesso le 2 varianti non presentano caratteristiche distintive e la forma atrofica rappresenta l’ultimo stadio evolutivo della variante con gozzo, allorquando il tessuto tiroideo iperplastico va incontro a lento e progressivo processo di estinzione fino all’atrofia della ghiandola.
Dopo una prima fase della malattia, insidiosa e spesso con manifestazioni da ipertiroidismo per lo più di modesta entità, e una seconda, di durata anche notevole, che può definirsi di compenso non riscontrandosi segni clinici evidenti di alterata funzionalità della tiroide, possono rendersi progressivamente manifesti i segni classici dell’ipotiroidismo, a mano a mano che la funzione ghiandolare diminuisce. Un ipotiroidismo manifesto può essere pertanto preceduto da un periodo più o meno lungo in cui l’aumento dei valori del TSH (ipotiroidismo subclinico) rappresenta l’unica anomalia riscontrabile. In assoluto la tiroidite cronica linfocitaria rappresenta la causa più frequente di ipotiroidismo (50-80% dei casi).
Immagini ecografiche di ipoecogenicità diffusa, a zolle o a macchia di leopardo, con disomogeneità del parenchima ghiandolare, sono suggestive lungo il decorso della malattia. L’aspetto ipoecogeno è in funzione dell’infiltrazione linfocitaria che scompagina la normale struttura istologica, riducendo la quantità di interfaccia cellula/colloide e quindi di echi riflessi. Il grado di ipoecogenicità correla con i livelli di autoanticorpi circolanti anti-tiroide e con la presenza di ipotiroidismo nella fase avanzata della malattia. Nella sua evoluzione in forma atrofica può prevalere l’aspetto di reticolazione diffusa, con tipici setti spessi ed affastellati.
Il passaggio graduale dall’eutiroidismo all’ipotiroidismo è in rapporto alla distruzione della ghiandola divenuta atrofica ed è un processo irreversibile. Per la lentezza dell’evoluzione della malattia, la transizione dallo stato di eutiroidismo all’ipotiroidismo manifesto può passare inosservata e i sintomi iniziali sono spesso attribuiti all’avanzare dell’età, alla menopausa o ad altre malattie concomitanti. Può quindi accadere che l’ipotiroidismo venga diagnosticato quando le manifestazioni siano diventate gravi, configurando il quadro clinico tipico del mixedema primitivo, una forma oggi rara di severo ipotiroidismo che si presenta in soggetti, spesso donne anziane, in cui la tiroidite non è stata diagnosticata per lungo tempo.
Gli autoanticorpi circolanti anti-tiroide (anti-tireoglobulina ed anti-tireoperossidasi) sono frequenti (90-95%), e ad alto titolo nella forma atrofica, con una prevalenza degli Ab-TPO, e sono responsabili di attività citotossica anticorpo-mediata. La presenza degli autoanticorpi è l'espressione dell'infiltrato linfocitario a livello dell'organo bersaglio e il loro titolo è quindi in stretta correlazione con il danno istologico. In alcuni pazienti con ipotiroidismo autoimmune sono presenti anticorpi che bloccano il recettore del TSH, con azione inibente la funzione e il trofismo tiroideo stimolati dal TSH stesso (TSH-blocking antibody). Essi sarebbero più frequenti proprio nella forma atrofica della tiroidite autoimmune, contribuendo allo sviluppo dell’atrofia e dell’ipofunzione ghiandolare; in particolare si riscontrano nel siero del 20-30% dei pazienti affetti da tiroidite atrofica. Appartengono alla famiglia funzionalmente eterogenea di autoanticorpi diretti contro il recettore del TSH, dotati di attività stimolante o, più raramente, inibente la funzione della tiroide (TRAb). Relativamente a questi ultimi con azione inibente, il loro passaggio transplacentare dalla madre, con tiroidite atrofica, al feto può essere causa di ipotiroidismo congenito transitorio, e poiché anche lo stimolo sulla crescita tiroidea risulta bloccato, questi neonati non presenteranno il gozzo. L’evenienza, peraltro rara, ha carattere transitorio, in quanto la funzione tiroidea del neonato riprende al venir meno dell’azione bloccante degli anticorpi materni.
Sul piano immunitario cellulo-mediato, importante è pure l’azione delle citochine (IL-1, IL-2, IL-6, IFN-γ) rilasciate dai linfociti direttamente nella tiroide, che possono attivare le cellule NK e i linfociti T citotossici. Recentemente è stato ipotizzato che nella forma atrofica le cellule tiroidee muoiano per apoptosi attivata dal meccanismo FAS/FAS-L indotto dal rilascio di IL-1.
Possono coesistere molte malattie autoimmuni organo- e non organo specifiche (sindrome di Sjogren, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, morbo di Addison, ipoparatiroidismo primario, diabete mellito, ecc), e quando ciò si verifica viene a configurarsi una sindrome pluriendocrina autoimmune (SPA).
Sul piano terapeutico non esiste una terapia specifica per frenare i processi infiammatori e fibrotici. La terapia steroidea non si è rivelata efficace, se non nel diminuire temporaneamente i livelli degli autoanticorpi, senza peraltro modificare il quadro clinico ed il decorso della malattia. Il selenio sembrerebbe esercitare un'azione protettiva, limitando l'estensione del processo infiammatorio e ridardando l'epoca di comparsa dell'ipotiroidismo. Si ricorrerà ovviamente alla somministrazione di L-tiroxina a dosi sostitutive nei casi di ipotiroidismo clinico o subclinico.

Accanto a quadri caratterizzati da cospicue alterazioni diffuse e da un deficit funzionale più o meno sensibile, esistono delle forme di flogosi cronica “parcellare”, con focolai disseminati più o meno ricchi di infiltrazione linfocitaria e con autoanticorpi anti-tiroide presenti nel siero, ma, almeno inizialmente, senza manifestazioni cliniche di alterata funzione della tiroide (ipotiroidismo, se presente, solo in forma subclinica). Anche in questi casi la tiroide può mostrare segni evidenti di atrofia, tanto che si parla di tiroidite atrofica asintomatica. Questa sarebbe quindi caratterizzara da una sua fisionomia. Essa sembra infatti ripetere “in miniatura” alcune delle anomalie riscontrabili nella forma prima esposta della tiroidite cronica linfocitaria: lesioni tiroidee analoghe ma più modeste; costante presenza in circolo di autoanticorpi anti-tiroide, ma a titoli meno elevati; livelli sierici medi del colesterolo compresi tra quelli normali e quelli dei soggetti con mixedema primitivo, ecc. Si differenzia tuttavia dalla stessa per alcuni aspetti, in particolare per l’assenza di una storia clinica di TH classica, per la meno spiccata predilezione per il sesso femminile e per la maggiore incidenza nei soggetti di età superiore ai 50 anni.
E' un'affezione flogistica di frequente riscontro; l'incidenza appare particolarmente elevata in pazienti con altre patologie autoimmuni. I soggetti sono per lo più clinicamente eutiroidei, con assenza nell'anamnesi di malattie tiroidee manifeste, ma c’e presenza di autoanticorpi anti-tiroide circolanti e i livelli plasmatici del TSH possono essere superiori alla norma. Tali dati concordano con l’esistenza di una stretta correlazione tra presenza in circolo di autoanticorpi anti-tiroide in soggetti eutiroidei e presenza di lesioni flogistiche ghiandolari caratterizzate da un’infiltrazione linfo-plasmacellulare a focolai disseminati. E’ stato dimostrato che i pazienti con tiroidite atrofica hanno un'elevata incidenza di HLA-B8 e HLA-DR3. Da un punto di vista classificativo, si distinguono una forma di tiroidite atrofica lieve, clinicamente muta, o solo sub-clinica o con segni molto sfumati di ipotiroidismo, e una forma di tiroidite atrofica grave (25% dei casi), che può evolvere e raggiungere la sua massima espressione clinica nel mixedema. I due tipi, anche se in forma variabile, mostrano i medesimi quadri macroscopici ed istologici.
Macroscopicamente la tiroide, di volume ridotto, non è palpabile. Istologicamente si osservano infiltrati linfocitari molto spesso multifocali, talora riuniti a formare follicoli linfatici o dispersi in aree di fibrosi. Le cellule epiteliali follicolari possono mostrare processi degenerativi. Le alterazioni della forma atrofica grave possono quindi essere responsabili di una quota parte dei casi di mixedema primitivo dell’adulto, ove manca una storia di tiroidite pregressa classicamente intesa.
Nel mixedema al quadro clinico di ipotiroidismo grave si associerà pertanto una marcata atrofia della tiroide. E’ stata anche prospettata la possibilità, peraltro non da tutti ammessa, che la patologia rappresenti un fattore di rischio per l’insorgenza della malattia coronarica.

Il mixedema primitivo rappresenta la forma più frequente di ipotiroidismo a comparsa nell'età adulta, come conseguenza di una tiroidite a tendenza atrofica. Obiettivamente in questi pazienti la tiroide, non palpabile, può pure ridursi ad una sottile banda di tessuto fibroso alla base del collo. Auto-anticorpi anti-tiroide sono presenti in circa il 90% dei soggetti con mixedema primitivo dell’adulto insorto da tempo relativamente breve; nei casi in cui la malattia perdura da più anni la frequenza appare ridotta e i titoli di positività tendono a decrescere, verosimilmente in relazione all'atrofia ghiandolare, che porta a una progressiva deplezione degli autoantigeni tiroidei. L'esame istologico può mostrare estremi processi fibrotici, focolai di infiltrazione linfocitaria e atrofia marcata delle cellule follicolari. Per lo più i fenomeni fibrotici sono prevalenti rispetto a quelli infiltrativi.

Per la presenza di un volume ridotto della tiroide, la tiroidite atrofica si differenzia dalla tiroidite asintomatica (TA), non atrofica, ove la ghiandola è di volume normale, c’è assenza di alterazione funzionale (per lo più eutiroidismo con non frequente ipotiroidismo sub-clinico), e l’infiltrato linfocitario, modesto, è per lo più multifocale.

La tiroidite da radiazioni può verificarsi frequentemente sia durante un trattamento radiante esterno sia durante un trattamento radiometabolico. Le radiazioni ionizzanti hanno infatti un’azione infiammatoria sul parenchima tiroideo. Nei pazienti sottoposti a radiazioni esterne al capo o al collo o a irradiazione totale corporea, per problematiche oncologiche o ematologiche, può svilupparsi, oltre a un quadro di flogosi, un transitorio ipertiroidismo e, dopo anni dal trattamento, un ipotiroidismo che può essere nel 6-15% dei casi permanente. Sul piano anatomo-patologico c’è infiltrazione linfocitaria, fibrosi, atrofia dei follicoli con danno parenchimale, metaplasia ossifila. Il volume della tiroide può presentare una progressiva e sensibile riduzione e la tiroide in tali casi non è palpabile. Un quadro tiroiditico con sintomatologia simile a quella suddetta può presentarsi entro la prima settimana dalla terapia radiometabolica, con talora associata scialoadenite.
Sul piano terapeutico si useranno acido acetilsalicilico in caso di sintomatologia modesta, cortisonici in forme più severe.

Un'evenienza clinica particolare, che descriviamo in questa sede solo per il marcato sovvertimento strutturale della tiroide, pur non comportando involuzione volumetrica della ghiandola, è rappresentata dalla tiroidite di Riedel (o lignea). E' una malattia cronica estremamente rara. Secondo alcuni è una variante di tiroidite cronica fibro-invasiva, secondo altri un’entità a sé stante ad eziologia sconosciuta. E’ caratterizzata da una progressiva fibrosi, con presenza anche di linfociti, che sostituisce più o meno completamente la struttura ghiandolare; nelle zone più colpite i follicoli tiroidei possono essere completamente assenti o mostrare segni di compressione con scarso contenuto in colloide e severe alterazioni degenerative dell'epitelio. Il processo si estende ad interessare anche la capsula e le formazioni adiacenti (muscoli, tessuto adiposo, vasi, nervi). Può aversi paralisi dei nervi laringei, con disfonia e difficoltà alla deglutizione e alla respirazione per interessamento di esofago e trachea, con simulazione di un processo tumorale invasivo. La tiroide si presenta di consistenza duro-lignea, di aspetto fibroso e progressivamente aumentata di volume, per lo più tenacemente aderente ai tessuti circostanti. Gli ormoni tiroidei possono essere normali o bassi e ciò per l’estensione dell’interessamento. Possono essere presenti autoanticorpi anti-tiroide in circa il 60% dei casi. Le donne sono colpite da 3 a 4 volte più frequentemente degli uomini. La diagnosi è clinica e citologica. La tiroidite di Riedel può decorrere isolata o associata nel 35% dei pazienti a fibrosi mediastinica, retroperitoneale, dell’orbita e del tratto biliare. Per questo viene pure considerata come manifestazione locale di un processo di fibrosi sistemica. La terapia è rappresentata, in caso di ipotiroidismo, dall’impiego di L-tiroxina in dose sostitutiva. Il trattamento con cortisonici non sembra modificare la storia naturale della malattia. In casi di compressione delle strutture peri-tiroidee può essere indicato l’approccio chirurgico. 

Rare malattie, infine, possono depositare sostanze anomali o anche comportare flogosi cronica della tiroide alterandone la struttura e danneggiandone la funzionalità: l’amiloidosi, per deposito di proteine amiloidi, l’emocromatosi per deposito di ferro, la sarcoidosi per localizzazione di granulomi. 

 

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Luca Piantoni
UOC Malattie Endocrine, Polo Ospedaliero Integrato S. Eugenio e CTO A. Alesini, Azienda USL Roma C  

 

Numerosi sono i farmaci che sono stati associati a quadri di patologia tiroidea: dopamina, dobutamina, metformina, propranololo, carbamazepina, glucocorticoidi, antisettici come lo iodio povidone (Betadine), litio, amiodarone. La bassa frequenza di segnalazioni e la reale incidenza di tali quadri ha comportato modeste ricadute cliniche fino all’introduzione in clinica cardiologica dell’amiodarone, che rappresenta oggi la prima causa di tiroiditi iatrogene. Recentemente è stata introdotta la molecola del dronedarone, priva del contenuto iodico, ma che non sembra avere ottenuto gli stessi effetti anti-aritmici dell’amiodarone e con la quale sono stati inoltre segnalati gravi eventi avversi di natura epatica.

Amiodarone

Litio
Il litio, in forma di carbonato è tuttora ampiamente usato in clinica psichiatrica nella profilassi e nel trattamento della sindrome bipolare, con una posologia di 1000-1500 mg/die in fase di attacco e 300–400 mg/die come dose di mantenimento. L’indice terapeutico è modesto e richiede periodici dosaggi delle concentrazioni terapeutiche, da mantenere nel range 0.4-1 mM/L.
L'utilizzo a lungo termine è stato associato a disfunzione tiroidea: l’incidenza riportata di ipertiroidismo è molto rara, più frequente è il rischio di ipotiroidismo, fino a 8 volte quello della popolazione generale, con riferita frequenza maggiore per sesso femminile ed età > 50 anni. Non sono ancora chiariti il ruolo della familiarità per tireopatie e della presenza di auto-immunità tiroidea precedente al trattamento con litio.
Prima dell’inizio della terapia è quindi raccomandato un dosaggio di TSH, FT4, FT3, Ab-TPO e Ab-Tg e in corso di trattamento il controllo periodico di FT4 e TSH.

Interferone (IFN)
Nel 5-20% dei pazienti trattati con IFN insorge una patologia tiroidea.
Fattori di rischio sembrano essere il sesso femminile, la presenza di anticorpi anti-tiroidei, l’età avanzata, la familiarità per tireopatie autoimmuni, un’alterazione tiroidea in un precedente ciclo di terapia con IFN. La terapia combinata IFN + ribavirina non sembra aumentare il rischio rispetto alla terapia con solo IFN, nè sembra maggiore il rischio dell’interferone peghilato rispetto a quello tradizionale.
La mancata alterazione tiroidea in un primo ciclo di trattamento non esclude il rischio durante un successivo trattamento.
Nel 3-20% dei casi insorge ipotiroidismo, che non richiede necessariamente la sospensione della terapia e che può eventualmente essere trattato con L-tiroxina.
Meno frequente la comparsa di ipertiroidismo (2-3%), che può riconoscere un meccanismo infiammatorio/distruttivo come nelle tiroiditi subacute, o una forma autoimmune tipo Basedow. La scintigrafia e la iodo-captazione, l’ecografia tiroidea e il doppler e il dosaggio dei TRAb possono favorire la differenziazione. Il grado di ipertiroidismo suggerirà l’approccio: stretto follow-up, considerando la  graduale risoluzione o evoluzione a ipotiroidismo nelle forme di tipo infiammatorio, oppure l’avvio di una terapia, che vista la patologia epatica di base, sarà radiometabolica o chirurgica. Solo dopo tale soluzione, potrà essere intrapreso nuovo tentativo di terapia con IFN +RBV.
Prima di iniziare la terapia con IFN+RBV, è necessario eseguire il dosaggio di FT4, TSH, auto-anticorpi ed ecografia tiroidea. In corso di terapia monitorare il TSH ogni 2 mesi nei pazienti a rischio e ogni 4 mesi in quelli non a rischio e ripetere un controllo della funzione tiroidea dopo sei mesi dalla sospensione del trattamento.

Ringrazio il dott. Paolo Zuppi, che mi ha consentito di utilizzare parte del suo lavoro su AME Flash del maggio 2010: HCV, interferone e tiroide.

 

Inibitori delle tirosin-chinasi (TKI)
In oncologia è nettamente aumentato l’utilizzo di TKI, in monoterapia o in associazione a chemio o radioterapia. Esiste quindi una nutrita serie di dati sugli effetti di questi farmaci sul sistema endocrino e sulla funzione tiroidea in particolare.
La classe di questi farmaci è in continuo ampliamento. Due sono le molecole più consolidate nell’uso e sulle quali è presente quindi il maggiore numero di dati:

  • sunitinib (Sutent ®) per GIST, carcinoma renale, NET pancreatico;
  • sorafenib (Nexavar ®) per carcinoma differenziato della tiroide (DCT) sdifferenziato, carcinoma midollare della tiroide (MTC) e carcinoma renale.

L’ipotiroidismo è l’evento più frequente, a nuova genesi o come peggioramento del profilo ormonale in corso di ipotiroidismo già conosciuto. Le percentuali di incidenza di ipotiroidismo clinico o subclinico, variano in modo ampio nelle statistiche: 7-85% per sunitinib, 6-42% per sorafenib.
È stata riportata una fase transitoria di ipertiroidismo.

I limitati studi su vandetanib (Caprelsa, MTC), motesanib (MTC e DTC) e cabozantinib (MTC) hanno mostrato dati sovrapponibili, con ampli range statistici.
Pazopanib (Votrient, carcinoma renale) se utilizzato in pazienti con DTC sdifferenziato (n = 37), ha aumentato il TSH nel 62% dei casi.
Per imatinib (Glivec) il riscontro di aumento del TSH nel 60% dei pazienti già in terapia tiroxinica sostitutiva dopo tiroidectomia, con necessità di adeguamento della terapia e l’assenza di effetti nei soggetti non tiroidectomizzati, inducono a ipotizzare un effetto extra-tiroideo della molecola.
Con nilotinib (Tasigna) e dasatinib (Sprycel), utilizzati per la leucemia mieloide cronica, vengono segnalati iper e ipotiroidismo nel 22% (nilotinib) e nel 50% (dasatinib) dei casi. L’uso di axitinib (Inlyta) nei pazienti affetti da carcinoma renale determina ipotiroidismo nel 20% dei trattati.

I meccanismi di interferenza con l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide sarebbero questi:

  • azione diretta sulla tiroide e sulla biosintesi degli ormoni tiroidei e possibile sviluppo di positività anticorpale: sunitinib, sorafenib e nilotinib; l’inibizione della captazione dello iodio e dell’attività della tireo-perossidasi può contribuire alla riduzione della biosintesi degli ormoni tiroidei;
  • interferenza sul trasporto degli ormoni tiroidei, per inibizione da parte dei TKI sui trasportatori MCT8 e MCT10;
  • interferenza sul metabolismo degli ormoni tiroidei per induzione della desiodasi di tipo 3 e sul metabolismo del TSH, che risente meno dell’azione del feed-back negativo di T3 e T4 a livello ipofisario.

Utile valutare la funzione tiroidea, prima della terapia e 4 settimane dopo il termine del trattamento: sulla base dei livelli di TSH e della sua evoluzione, considerare l’eventuale introduzione di L-tiroxina.

  • Paragliola R, Corsello S. Effetto degli inibitori delle tirosin-chinasi sulla funzione tiroidea. AME News 72/2014.
  • Caputo M. Farmaci biologici e danno tiroideo. AME News Farmaci 41/2014.
  • Barbaro D. Complicanze tiroidee delle patologie o terapie oncologiche. Endowiki.
  • Illouz F, Braun D, Briet C, et al. Endocrine side-effects of anti-cancer drugs: thyroid effects of tyrosine kinase inhibitors. Eur J Endocrinol 2014, 171: R91-9.
  • Torino F, Corsello SM, Longo R, et al. Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol 2009, 6: 219-28.
  • Maynard MA, Marino-Enriquez A, Fletcher JA, et al. Thyroid hormone inactivation in gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2014, 370: 1327-34.


Inibitori di PD-1
Per il melanoma avanzato pembrolizumab negli Stati Uniti e nivolumab in Giappone.
In questi pazienti è utile monitorare la funzionalità tiroidea per la possibile insorgenza di ipertiroidismo, che a differenza dell’ipotiroidismo può essere clinicamente complesso. Uno studio con campione limitato ha mostrato in 6/10 pazienti una tireotossicosi transitoria, trattata con ß-bloccanti e seguita poi da ipotiroidismo che ha richiesto terapia sostitutiva. Negativi gli anticorpi anti-recettore del TSH.
Non tutti i pazienti sottoposti a questi trattamenti sviluppano endocrinopatie.

  • 84° Annual Meeting della American Thyroid Association; San Diego, CA, 29 Ottobre – 2 Novembre 2014: Abstract 12.
  • Barbaro D. Complicanze tiroidee delle patologie o terapie oncologiche. Endowiki.

Bexarotene
La terapia con bexarotene (Targretin ®) è utilizzata nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T di grado avanzato. Il farmaco attiva i 3 recettori intra-cellulari X dei retinoidi, i quali regolano l'espressione di geni che controllano la differenziazione e la crescita delle cellule.
La terapia è associata a ipotiroidismo centrale, per ridotta secrezione ipofisaria di TSH.
Sono stati anche valutati gli effetti periferici dello bexarotene sul metabolismo degli ormoni tiroidei, con uno studio su pazienti privi di tiroide in terapia tiroxinica sostitutiva. Il bexarotene è risultato aumentare la degradazione periferica degli ormoni tiroidei, attraverso una via non desiodasi–mediata e tale effetto si aggiunge a quello a livello ipofisario.
Il paziente dovrà quindi essere trattato con una terapia tiroxinica, monitorata sulla base dei livelli di FT4 e indipendentemente dai bassi livelli di TSH.

  • Smit JWA, Stokkel MPM, Pereira AM, et al. Bexarotene-induced hypothyroidism: bexarotene stimulates the peripheral metabolism of thyroid hormones. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 2496-9.

Anti-psicotici
Le fenotiazine, anti-psicotici tipici, alterano principalmente la captazione dello iodio, ma riducono anche la risposta del TSH al TRH.
Le non fenotiazine, anti-psicotici tipici, possono indurre la formazione di auto-anticorpi della tiroide e aumentare i livelli di TSH.
Gli anti-psicotici atipici, di cui fanno parte clozapina (Leponex®), risperidone (Risperdal®), olanzapina (Zyprexa®), paliperidone (Invega®), quetiapine (Seroquel®) e aripiprazolo (Abilify ®), sono usati per il trattamento della schizofrenia e delle forme maniacali severe nei pazienti bipolari. La dopamina agisce sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide attivando i recettori D2, ma ha un effetto inverso su ipotalamo e cellule tireotrope. La dopamina può inibire la secrezione del TSH. In considerazione del loro profilo dopamino-agonista, gli anti-psicotici atipici possono parzialmente ridurre la risposta del TSH al TRH, in genere senza indurre ipotiroidismo franco. L’ipotiroidismo nella maggioranza dei casi è dovuto a ridotta sintesi e rilascio di ormoni tiroidei.
In considerazione delle spiccate differenze farmacologiche tra le diverse molecole del gruppo e del numero limitato di casi di ipotiroidismo, al momento non si ritiene che l’effetto sulla funzionalità tiroidea possa essere considerato un effetto di  classe farmacologica.

  • Church CO, Callen EC. Myxedema coma associated with combination aripiprazole and sertraline therapy. Ann Pharmacother 2009, 43: 2113-6.
  • Bou KR, Richa S. Thyroid adverse effects of psychotropic drugs: a review. Clin Neuropharmacol 2011, 34: 248-55.
  • Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr Res 1994, 28: 461-73.
  • Kelly DL, Conley RR. Thyroid function in treatment-resistant schizophrenia patients treated with quetiapine, risperidone, or fluphenazine. J Clin Psychiatry 2005, 66: 80-4.
  • Haugen BR. Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009, 23: 793-800.