Erica Solaroli
UOSD di Endocrinologia, Ospedale Maggiore-Azienda USL di Bologna

(aggiornato al 25 novembre 2015)

Depressione
Il ruolo degli ormoni tiroidei nella patologia depressiva in pazienti eutiroidei è molto dibattuto. I recettori per gli ormoni tiroidei sono ampiamente distribuiti a livello cerebrale e hanno la massima concentrazione su corteccia cerebrale, ippocampo, amigdala, plesso coroideo, bulbo olfattorio. Ippocampo e amigdala, essendo parte del sistema limbico, sono implicati nella patogenesi dei disturbi dell'umore (1).
L'azione degli ormoni tiroidei sul sistema nervoso centrale può essere genomica e non genomica:

• l'azione genomica si manifesta attraverso i recettori nucleari, che regolano i geni che codificano per mielina, neurotrofine e altre proteine del sistema nervoso;
• l'azione non genomica è mediata da recettori citoplasmatici, attraverso l’attivazione della fosfatidil-inositolo-3-chinasi, con conseguenti azioni vaso-dilatative e neuro-protettive (2,3).

Gli ormoni tiroidei modulano anche la sensibilità dei recettori della serotonina, riducendo la sensibilità dei recettori 5-HT1A nei nuclei del rafe e aumentando quella dei recettori 5HT2, con l'effetto di aumentare la neuro-trasmissione serotoninergica.
Alcuni studi hanno dimostrato una riduzione del metabolismo glucidico, valutato con la PET, a livello della corteccia cingolata anteriore e dell'ippocampo, nei pazienti affetti da depressione e la normalizzazione del metabolismo glucidico dopo somministrazione di tiroxina (T4) (4).
Gli ormoni tiroidei hanno effetti sulla differenziazione, migrazione, mielinizzazione neuronale, sulla formazione di sinapsi e sulle connessioni dendritiche (5). Oltre agli effetti sul parenchima cerebrale, gli ormoni tiroidei hanno anche effetti sulla vascolarizzazione cerebrale. Il concetto di tessuto ipotiroideo serve a comprendere la coesistenza di ipotiroidismo cerebrale in corso di eutiroidismo, determinato da mutazione dei recettori per gli ormoni tiroidei o da difetti nel trasporto degli ormoni tiroidei. Possibili marcatori di ipotiroidismo cerebrale includono elevati livelli di TRH e bassi livelli di trans-tiretina (TTR), proteina di trasporto degli ormoni tiroidei nel liquido cerebrospinale. È possibile che bassi livelli di TTR in pazienti eutiroidei con depressione determinino una condizione di ipotiroidismo cerebrale, che può risolversi solo con dosi sovra-fisiologiche di tiroxina.
L'uso degli ormoni tiroidei nella depressione può avere lo scopo di accelerare la risposta ai farmaci anti-depressivi o di aumentarne l'efficacia.
La tri-iodotironina (T3), con breve emivita e rapida azione, accelera l'effetto dei farmaci anti-depressivi. Una metanalisi condotta su sei studi clinici ha dimostrato che la terapia con T3 accelera l'efficacia degli anti-depressivi triciclici in una popolazione femminile (8). Lo stesso risultato non è emerso da una metanalisi in cui la T3 veniva associata agli inibitori della ricaptazione della serotonina (9). Effetti positivi dell'utilizzo della T3 sono stati notati in pazienti con forme depressive atipiche (10) e in quelli con polimorfismi del gene D1 e conseguente ridotta conversione della T4 in T3.
Anche la tiroxina è stata usata per aumentare gli effetti degli anti-depressivi. Studi condotti su pazienti con disturbi affettivi refrattari, sia randomizzati e controllati che in aperto, hanno dimostrato che dosi di tiroxina, da moderate ad alte, per oltre 51 mesi aiutano a raggiungere l'efficacia terapeutica (11-14).
Il rischio di depressione è risultato in aumento in soggetti eutiroidei affetti da tiroidite cronica autoimmune (13), condizione non mediata dalla concentrazione degli ormoni tiroidei ma nota come encefalopatia di Hashimoto. Alcuni studi hanno evidenziato che la positività degli anticorpi anti-tiroide può predisporre alla depressione, inclusa la depressione post-partum (14). Uno studio condotto utilizzando terapia giornaliera con tiroxina per un periodo di 18 mesi dopo il parto in donne eutiroidee, con positività degli anticorpi anti-tiroide, non ha mostrato una riduzione del rischio di depressione post-partum (15).
La terapia sostitutiva con tiroxina in pazienti con ipotiroidismo subclinico e depressione, in assenza di farmaci anti-depressivi, non ha indotto la remissione della depressione (16-17) e quindi non può essere utilizzata in sostituzione della terapia convenzionale.
In conclusione, l'utilizzo degli ormoni tiroidei nella depressione può essere giustificato dal concetto di ipotiroidismo cerebrale, anche se non ci sono evidenze conclusive. Inoltre alcuni dei nuovi farmaci approvati per il trattamento della depressione non sono ancora stati studiati in associazione con gli ormoni tiroidei.

Insufficienza renale
Gli ormoni tiroidei possono agire su sviluppo renale, struttura renale, emodinamica, filtrazione glomerulare, omeostasi di sodio ed acqua, mediante azioni dirette e indirette. In presenza di malattia renale cronica, si evidenzia un’alterazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e del metabolismo periferico degli ormoni tiroidei (18): è frequente il riscontro di bassi valori di T3 in presenza di TSH normale ma con ritmo circadiano alterato. La riduzione della T3 può essere secondaria alla ridotta conversione periferica di T4 in T3, per una ridotta espressione della 1-5' deiodasi (19). In presenza di uremia, la risposta dei recettori ipofisari al TRH è ridotta, con diminuzione del rilascio di TSH, ed è anche ritardata per la ridotta clearance del TSH, con aumento della sua emivita. L'uremia può inoltre facilitare lo spiazzamento di T3 e T4 dalle normali proteine di trasporto. I bassi valori di T4 possono essere legati ad alterazione della deiodasi, con formazione di reverse T3.
Per molti anni i bassi valori di T3 sono stati considerati come espressione di un adattamento metabolico a una patologia cronica, mentre in realtà si associano ad alterazioni endoteliali e prognosi negativa in presenza di insufficienza renale, malattie cardiache, polmonari e cirrosi epatica. La frequente associazione di bassi valori di T3 con alti indici di flogosi, aumento della mortalità e cardiomiopatia, la rende un fattore rilevante nella catena di eventi (20): il rischio di morte è 2.7 volte più alto in pazienti con valori di T3 persistentemente bassi rispetto a quelli con T3 persistentemente alta, mentre il rischio di morte cardiovascolare in presenza di bassi valori di T3 è ancora più alto (hazard ratio = 4); un trend analogo è stato trovato per i bassi valori di T4 (21). Studi osservazionali in pazienti con insufficienza renale e studi pilota con supplementazione di T3 in patologie non tiroidee, compreso un breve trial su pazienti con scompenso cardiaco (22), suggeriscono che il supplemento di T3 può avere influenza favorevole sugli outcome clinici nei pazienti dializzati con basso T3. Dosi quasi fisiologiche di T3 (50 µg/die) producono bilancio azotato negativo nei pazienti con insufficienza renale cronica (23); questo dato sembrerebbe richiedere cautela, tuttavia potrebbe semplicemente riflettere la correzione dell'ipotiroidismo sottostante e qualunque aumento del catabolismo proteico potrebbe prevenirsi con l'adeguamento dell'introito proteico. Inoltre, la sicurezza della somministrazione di T3 in pazienti con insufficienza cardiaca rende improbabile che la T3 possa causare danno ai pazienti con insufficienza renale cronica e carenza di T3.
Poichè l'acidosi metabolica è predittiva di alto rischio di morte (24) e si associa a bassa T3 nei pazienti dializzati (25), si potrebbe aprire un’interessante prospettiva terapeutica in questa popolazione. Altro dato, ormai consolidato da numerosi studi, è che la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei rallenta la progressione dell’insufficienza renale in pazienti con ipotiroidismo subclinico (26). In studi condotti su animali con insufficienza renale acuta, il trattamento con ormoni tiroidei ha dato risultati promettenti, mentre dai dati di una revisione Cochrane del 2013 è emerso che il trattamento dell’insufficienza renale acuta con ormoni tiroidei nell'uomo peggiora gli outcome (26). Non è stato ancora valutato il ruolo degli ormoni tiroidei nella prevenzione dell’insufficienza renale acuta.

Steatosi e cirrosi
La cirrosi epatica non alcolica colpisce circa un terzo della popolazione adulta e si associa a obesità e insulino-resistenza. La patogenesi non è definita e le opzioni terapeutiche sono limitate. La T3, attraverso il legame ai recettori nucleari, ha importanti effetti sul metabolismo epatico e lipidico, aumenta l'espressione di numerosi geni coinvolti nella lipogenesi epatica e nell’ossidazione degli acidi grassi (28). Numerosi studi hanno dimostrato che la terapia con T3 o con agonisti selettivi del recettore beta degli ormoni tiroidei (TRß) migliora gli effetti metabolici della dieta in topi obesi (29-31). Le evidenze emerse da modelli animali fanno ipotizzare che in futuro gli ormoni tiroidei o gli agonisti recettoriali possano divenire terapie target in pazienti con steatosi epatica non alcolica.

Controllo del peso corporeo
Sussistono importanti relazioni tra funzione tiroidea e controllo del peso corporeo. Nei pazienti obesi con tiroide normale si osserva un’attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, con aumento del TSH sierico e degli ormoni tiroidei, probabilmente attraverso l'attivazione dei centri ipotalamici da parte della leptina rilasciata dagli adipociti nel tessuto adiposo (32-35).
Esistono complesse interazioni tra ormoni tiroidei e tessuto adiposo: in quest'ultimo TSH e ormoni tiroidei partecipano alla differenziazione degli adipociti (36) e alla regolazione della lipolisi (37). Un recente studio controllato ha mostrato che la T3 ha l'effetto di ridurre il senso di fame nell'uomo; un altro condotto in doppio cieco (38) ha mostrato che la terapia con T3 si associa a una riduzione ponderale significativa (2.1 kg) rispetto alla terapia con T4 e anche a una significativa riduzione ematica del colesterolo LDL e della apoproteina B. Nello studio di Johannsen la supplementazione con T4, per brevi periodi, in una popolazione maschile normopeso, ha determinato un aumento del metabolismo. Prima di ipotizzarne un’applicazione terapeutica, questi risultati vanno validati nel lungo termine in donne e uomini obesi o in sovrappeso (39).
Numerosi studi hanno mostrato la presenza di correlazioni tra funzione tiroidea, obesità e patologie ad essa correlate (40,41). Nello studio di Shin viene mostrato come minime variazioni nei livelli di T4, in soggetti eutiroidei, siano strettamente associate a obesità, profilo lipidico e insulino-resistenza (42). In questo lavoro viene mostrata una correlazione inversa tra livelli di T4, ancora entro i limiti di norma, e adiposità valutata in termini di BMI e circonferenza vita. Anche in questo caso sono necessarie ulteriori evidenze per pensare all’impiego terapeutico di ormoni tiroidei nell’insulino-resistenza in soggetti eutiroidei.

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