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Corrado Pedroni, Verter Barbieri
Divisione ORL, Arcispedale S. Maria Nuova Reggio Emilia

 

La patologia benigna della tiroide suscettibile di trattamento chirurgico può essere diffusa o nodulare. La patologia diffusa comprende il gozzo multinodulare o diffuso, la malattia di Graves-Basedow, le tiroiditi autoimmuni.
In presenza di gozzo diffuso o multinodulare, le indicazioni chirurgiche sono rappresentate da disturbi compressivi, alterazioni funzionali o sospetta neoplasia.
La malattia di Graves-Basedow ha in prima istanza indicazione al trattamento medico o, in alternativa, radiometabolico con radioiodio. L’intervento chirurgico trova indicazione solo nelle forme con gozzo esteso, in quelle resistenti alla terapia medica o qualora il paziente rifiuti la terapia con radioiodio.
Le tiroiditi autoimmuni non hanno in genere indicazione chirurgica, che viene presa in considerazione solo quando si associa a voluminoso gozzo o si pone la diagnosi differenziale con il linfoma tiroideo o con altre neoplasie.
Gli interventi chirurgici previsiti per la patologia diffusa o multinodulare della tiroide sono:

  • la tiroidectomia subtotale, in cui si lascia una striscia di tessuto tiroideo di 2-4 g nella porzione supero-laterale del lobo tiroideo, per evitare di dissecare il nervo ricorrente a livello del legamento di Berry e di devascolarizzare la paratiroide superiore;
  • la tiroidectomia quasi-totale (near-total thyroidectomy), in cui si lascia meno di 1 g di tessuto tiroideo sulla faccia posteriore del lobo tiroideo, sempre a ridosso del legamento di Berry; questa tecnica offre qualche protezione al ricorrente ma i benefici in termini di preservazione vascolare della paratiroide superiore sono minimi;
  • la tiroidectomia totale, in cui si deve fare ogni sforzo per asportare tutto il tessuto tiroideo senza residui grossolani o macroscopici, anche se in alcuni casi la dissezione accurata del nervo profondamente al legamento di Berry può risultare estremamente complicata, rendendo spesso impossibile la realizzazione di una vera tiroidectomia totale. Quindi, talora, la distinzione tra tiroidectomia totale e quasi-totale non dipende solo dall’intenzione del chirurgo ma anche e soprattutto dalla particolare situazione anatomica della tiroide di quel dato paziente.

L’indicazione alla tiroidectomia totale, già controversa nel carcinoma differenziato della tiroide, lo è ancor di più nella patologia tiroidea benigna (12,19,23-25). Se la tiroidectomia totale è unanimente considerata l’indicazione elettiva nella malattia di Graves-Basedow complicata da oftalmopatia progressiva (4,14,25), per il rischio concreto di un'ipertrofia secondaria del residuo, tale da riproporre nel tempo i problemi funzionali precedenti l‘intervento, la maggior parte dei chirurghi (2,3,11,12,15,19) non la considera un trattamento necessario nella restante patologia tiroidea benigna (gozzo multinodulare e diffuso, tiroiditi), e preferisce utilizzare tiroidectomia subtotale anche se deve lasciare un residuo macroscopico di tessuto tiroideo patologico. Altri (1,5,7,16,22), sono invece favorevoli all’indicazione alla tiroidectomia totale nel gozzo diffuso o multinodulare, perchè consente di prevenire il rischio di recidiva che un residuo di parenchima tiroideo patologico può comportare, anche in considerazione del fatto che una eventuale terapia ormonale soppressiva con L-tiroxina dopo tiroidectomia parziale spesso risulta inefficace nella prevenzione della recidiva (19,24) e, soprattutto, del fatto che un re-intervento aumenterebbe significativamente il rischio di danno paratiroideo e ricorrenziale.
Prima dell’intervento chirurgico tutti i pazienti devono essere sottoposti ad indagine ecografica e agoaspirazione ecoguidata dei noduli ecograficamente più sospetti. Nei gozzi voluminosi ad estensione mediastinica, in cui l’ecografia è spesso inadeguata per la valutazione del volume e dei rapporti del gozzo con le strutture circostanti, si deve utilizzare anche la TC o, meno spesso, la RMN. Il gozzo mediastinico può essere classificato sulla base delle immagini tomodensimetriche tridimensionali, graduando l’estensione del gozzo:

  • in senso cranio-caudale:
    • grado 1: sopra la convessità aortica
    • grado 2: compreso tra convessità e concavità aortica
    • grado 3: al di sotto della concavità aortica
  • in senso antero-posteriore:
    • tipo A: prevascolare
    • tipo B: retro-vascolare e para-tracheale
    • tipo C: retro-tracheale.

La probabilità di un approccio chirurgico extra-cervicale risulterà maggiore nel grado 3 e nel tipo C, sia mono (M) che bilaterale (B) (figura 1-6).

 

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Figura 1. Sezione assiale di un caso di gozzo cervico-mediastinico grado 3 tipo C monolaterale

 

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Figura 2. Gozzo cervico-mediastinico grado 3 tipo C (lo struma si estende al di sotto della concavità aortica e in sede retro-tracheale)

 

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Figura 3. Dettaglio di un caso di gozzo cervico-mediastinico grado 3 tipo C monolaterale

 

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Figura 4. Sezione coronale e assiale di un caso di gozzo cervico-mediastinico grado 2 (compreso tra convessità e concavità aortica), tipo B (retro-vascolare e para-tracheale) monolaterale

 

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Figura 5. Sezione assiale di un gozzo cervico-mediastinico grado 2 tipo C monolaterale

 

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Figura 6. Sezione coronale di un caso di gozzo cervico-mediastinico grado 2 tipo A (prevascolare) monolaterale

 

I criteri di selezione dei pazienti da candidare alll’intervento chirurgico sono:

  • gozzo multinodulare con presenza di sintomi di compressione della via aero-digestiva e/o problemi cosmetici
  • gozzo affondato in mediastino
  • ipertiroidismo non ulteriormente trattabile con mezzi non chirurgici (farmaci anti-tiroidei, radio-iodio)

 

Tecnica chirurgica
L'incisione della cute e del platisma, trasversa, leggermente arcuata, viene condotta 3-4 cm sopra il giugulo. I lembi cutanei vengono sollevati dalla fascia cervicale comune, in alto sino alla cartilagine tiroide ed in basso sino al giugulo (figura 7). I muscoli retti anteriori (sternojoideo e sternotiroideo) vengono separati sulla linea mediana e dissecati dal parenchima tiroideo (figura 8). La retrazione laterale selettiva dei muscoli retti è generalmente sufficiente a garantire una buona esposizione. Si ricorre alla loro sezione trasversale in caso di struma particolarmente voluminoso, di sviluppo posteriore di uno o di entrambi i lobi o, in generale, di condizioni anatomiche sfavorevoli.

 

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Figura 7. Tecnica chirurgica: incisione e sollevamento dei lembi cutanei

 

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Figura 8. Tecnica chirurgica: dissezione dei muscoli retti anteriori (sterno-joideo e sterno-tiroideo) con evidenza dell’ansa discendente del nervo ipoglosso lateralmente al muscolo sterno-tiroideo.

 

Il clivaggio nello spazio chirurgico peri-tiroideo, all'interno della fascia peri-tiroidea (figura 9), conduce alla vena tiroidea media (figura 10) e, dopo la sua legatura, è possibile lussare medialmente il lobo e valutare preliminarmente il decorso e i rapporti dell’arteria tiroidea inferiore con l’ilo ghiandolare, il nervo ricorrente e le ghiandole paratiroidi.

 

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Figura 9. Tecnica chirurgica: dissezione dello spazio cellulare peri-tiroideo

 

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Figura 10. Tecnica chirurgica: identificazione della vena tiroidea media e delle vene tiroidee inferiori

 

Si procede poi alla divisione del peduncolo vascolare superiore, realizzata legando individualmente i singoli rami arteriosi e venosi del peduncolo a ridosso del polo ghiandolare, per evitare l’allacciatura accidentale del ramo esterno del nervo laringeo superiore (figura 11). In tal modo, la ricerca sistematica di questo nervo può essere superflua.

 

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Figura 11. Tecnica chirurgica: legatura del peduncolo vascolare superiore, previa identificazione del ramo esterno del nervo laringeo superiore

 

Il nervo ricorrente viene generalmente identificato nel triangolo di Loré, delimitato da carotide, trachea e lobo tiroideo, appena sopra lo stretto toracico superiore e seguito per tutto il suo decorso cervicale sino al suo ingresso nella laringe (figura 12). L’arteria tiroidea inferiore, per la sua grande variabilità di rapporti, non rappresenta un punto di repere sempre affidabile per l’identificazione del nervo (figura 13). Il nervo ricorrente viene poi a sua volta utilizzato come repere per l’identificazione delle ghiandole paratiroidi (figura 14).

 

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Figura 12. Tecnica chirurgica: identificazione e dissezione del nervo laringeo inferiore (ricorrente) sino al suo ingresso nella laringe

 

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Figura 13. Tecnica chirurgica: rapporti dell’arteria tiroidea inferiore con il nervo laringeo inferiore

 

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Figura 14. Tecnica chirurgica: rapporti delle ghiandole paratiroidi con il nervo laringeo inferiore.

 

Nella grande maggioranza dei casi, la paratiroide inferiore si trova in un'area anteriore e quella superiore in un'area posteriore rispetto al nervo. La paratiroide inferiore è generalmente separata dalla capsula tiroidea, talvolta inglobata nel residuo del timo. Per tale motivo non è sempre necessario identificarla, ma solo porre attenzione a non comprenderla nella lobectomia. La paratiroide superiore si trova più frequentemente adagiata sulla capsula tiroidea al confine posteriore del lobo e viene quasi sempre identificata dopo la legatura del peduncolo vascolare superiore. Quando la dissezione delle paratiroidi risulta problematica e la loro vascolarizzazione risulta compromessa o quando si verifica il distacco accidentale completo di una o più paratiroidi, si deve procedere all’espianto e all’immediato reimpianto delle paratiroidi in una tasca del muscolo sterno-cleido-mastoideo, previa sezione accurata del parenchima ghiandolare in piccoli frammenti per renderne più facile l’attecchimento (18) (figura 15).

 

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Figura 15. Tecnica chirurgica: reimpianto di frammenti di paratiroide espianta in una tasca del muscolo sterno-cleido-mastoideo

 

Si procede poi alla legatura e alla divisione delle vene tiroidee inferiori e dei rami terminali dell’arteria tiroidea inferiore a ridosso del parenchima ghiandolare, possibilmente dopo aver separato le paratiroidi con il loro peduncolo vascolare. La sezione del legamento sospensore posteriore di Berry, che rappresenta la ‘zona aderente’ della superficie mediale del lobo con l’asse laringo-tracheale, viene eseguita con il nervo ricorrente sotto costante controllo e rispettando tutti i suoi eventuali rami di divisione (figura 16). In questo tempo, poniamo particolare attenzione all’allacciatura dell’arteria laringea inferiore, che compare medialmente e tende a retrarsi sotto il nervo. Preferiamo eseguire la dissezione del legamento sospensore posteriore di Berry in senso latero-mediale, lussando medialmente il lobo ghiandolare e mantenendo il nervo ricorrente sotto costante controllo diretto. La dissezione del lobo piramidale e la sezione dell’istmo al confine con il lobo controlaterale concludono l’intervento di lobectomia tiroidea. Nella tiroidectomia totale eseguiamo l’intervento controlaterale con la medesima tecnica.

 

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Figura 16. Tecnica chirurgica: sezione del legamento sospensore posteriore di Berry

 

Per l’asportazione dei gozzi cervico-mediastinici abbiamo generalmente utilizzato la via d’accesso cervicale sopra-sternale. In alcuni casi, tale accesso è stato allargato agevolmente e senza reliquati iatrogeni attraverso la sezione e disarticolazione del terzo mediale della clavicola dal lato più critico (figura 17). Raramente, in casi particolarmente affondati nel mediastino anteriore, siamo dovuti ricorrere alla sternotomia mediana più o meno completa (figura 18).

 

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Figura 17. Tecnica chirurgica: accesso al mediastino antero-superiore attraverso sezione e disarticolazione del 1/3 mediale della clavicola

 

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Figura 18. Tecnica chirurgica: accesso al mediastino anteriore attraverso sternotomia mediana

 

Complicanze
La tecnica chirurgica negli interventi sulla ghiandola tiroide grazie sia a protocolli chirurgici standardizzati, frutto dell’evoluzione di precedenti esperienze, sia all’utilizzo di nuovi strumenti operativi, ed in particolare del microscopio e delle loupes operatorie con ingrandimento, ha raggiunto oggigiorno una sofisticazione tale che le complicanze sono da considerarsi percentualmente molto ridotte rispetto a quelle di qualche decennio addietro. Tenendo ben presenti quelli che sono i principi basilari di questa chirurgia, ossia risoluzione della patologia e salvaguardia delle strutture “nobili” della loggia tiroidea (nervi laringei e ghiandole paratiroidi), è pur vero che il chirurgo spesso si trova di fronte a condizioni anatomiche profondamente sovvertite rispetto alle sue aspettative (sovvertimento dei rapporti topografici tra la ghiandola e le strutture da ricercare ad opera di gozzi voluminosi o per gli esiti di precedenti interventi chirurgici parziali), per cui, oltre ad un adeguato bagaglio tecnico e di esperienza, deve necessariamente conoscere le possibili complicanze dell’atto che sta compiendo e la loro incidenza statistica.
Le complicanze principali sono la paralisi del nervo laringeo ricorrente, transitoria e permanente, e l’ipoparatiroidismo, transitorio e permanente.
La paralisi del nervo laringeo ricorrente può verificarsi per una iatrogenicità peroperatoria o può insorgere dopo l’intervento. Durante l’intervento il nervo laringeo inferiore deve essere sempre identificato per tutto il suo decorso cervicale sino al punto di ingresso nella laringe. Le cause principali che possono ledere il tronco nervoso sono la sezione accidentale, la sua causticazione per mancato riconoscimento, l’eccessiva trazione durante la lussazione della ghiandola e il suo schiacciamento strumentale. L’isolamento del nervo deve essere condotto per via smussa e l’emostasi dei numerosi vasi perinervosi deve essere assicurata, vaso per vaso, con lacci riassorbibili di piccolo calibro, evitando accuratamente l’uso dell’elettro-coagulatore. Anche se si è certi dell’integrità del nervo, il deficit funzionale può manifestarsi lo stesso con paralisi della corda vocale o con una sua ridotta motilità. Tali eventi, generalmente temporanei, possono riconoscere la causa eziologica nello stiramento del nervo o in un indiretto schiacciamento con conseguente edema. Altre rare volte può succedere una paralisi o paresi cordale tardiva, probabilmente da imputarsi ad un piccolo ematoma comprimente il nervo, oppure al decubito di un drenaggio malposizionato; anche queste evenienze sono fortunatamente sempre temporanee.
In letteratura l’incidenza di paralisi ricorrenziale permanente, per interventi di tiroidectomia effettuati su casi non neoplastici, varia dallo 0% al 5.9% (1,6,8,9,13,17,20,21,24). In casi di reintervento, tale incidenza può raggiungere il 20% (19). Nella nostra casistica abbiamo osservato una paralisi ricorrenziale temporanea nell’1.7% dei nervi esposti a rischio e una paralisi ricorrenziale permanente nello 0.6%. Non si è verificato nessun caso di paralisi ricorrenziale bilaterale transitoria o permanente (tabella 1).

 

Tabella 1
Prevalenza del deficit del nervo laringeo ricorrente dopo chirurgia tiroidea
Autore N° complessivo di nervi ricorrenti isolati Deficit  (%)
temporaneo permanente
Herran–Gonzales (13) 513 2.1 2.3
Debry (6) 835 1.9 0.3
De Roy (8) 489   3
Moulton-Barrett (20) 334   2.1
Osmolsky (21) 847 7.8 5.9
Ku (17) 98 2.6 0
Duclos (9) 134   2.2
Vaiman (25) 7668 2.8 1.4
Bellantone (1) 1052 1.4 0.4
ORL ASMN RE 3541 1.7 0.6

 

L'ipoparatiroidismo permanente è una delle complicanze clinicamente più rilevanti della tiroidectomia totale. L’incidenza, in letteratura, varia dallo 0% al 24.2% (1,6,8,9,13,19,20,14,24). E’ sicuramente meno grave l’ipoparatiroidismo temporaneo, la cui incidenza, secondo diverse casistiche, può arrivare tuttavia fino al 45% (14). Nella nostra casistica abbiamo riscontrato un ipoparatiroidismo temporaneo nel 14.8% e permanente nel 4.2% dei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale (tabella 2).

 

Tabella 2
Prevalenza dell'ipoparatiroidismo dopo tiroidectomia totale
Autore N° complessivo di casi Ipoparatiroidismo (%)
temporaneo permanente
Herran–Gonzales (13) 185 10 8
Debry (6) 247 14 3.2
De Roy (8) 341   6
Robert (24) 94 45 24.2
Liu (19) 106 8.5 0
Moulton-Barrett (20) 34   3.2
Duclos (9) 134   7.4
Vaiman (25) 3834 24.2 3.5
Bellantone (1) 526 7.8 3.4
ORL ASMN RE 1001 14.8 4.2

 

Il più delle volte, il danno permanente è secondario alla mancata conservazione dei peduncoli vascolari delle paratiroidi o alla loro asportazione accidentale. Per prevenire questa complicanza, clinicamente caratterizzata da crisi tetaniche particolarmente dolorose e spiacevoli per i pazienti, è fondamentale la ricerca sistematica di tutte e quattro le paratiroidi e l’accurata legatura dei loro peduncoli vascolari in prossimità del parenchima tiroideo per ridurre al minimo il danno ischemico. Anche se alcuni autori (2,11,12,15,19,23) riportano una maggiore incidenza di ipoparatiroidismo e di paralisi ricorrenziale nella tiroidectomia totale rispetto alla tiroidectomia subtotale, negli anni più recenti sono sempre più gli autori (1,6,7,14,16,22,26) che preferiscono la tiroidectomia totale alla subtotale nel trattamento della patologia tiroidea benigna, per il fatto che l’incidenza di complicanze nelle due metodiche ultimamente si equivale mentre la percentuale di recidive di gozzo o di ipertiroidismo dopo tiroidectomia subtotale è mediamente del 15-30%, ma può raggiungere il 60% (19). Di conseguenza, la relativamente alta percentuale di tiroidectomia di completamento, che comporta un alto tasso di complicanze, rappresenta un ulteriore argomento a favore della tiroidectomia totale primaria. Anche l’emostasi viene realizzata meglio nella tiroidectomia totale, dove tutti i vasi sono identificati e legati, che nella tiroidectomia subtotale che lascia un residuo di tessuto tiroideo vascolarizzato.
Vaiman e coll. (24) hanno fatto una revisione della letteratura analizzando più di 3000 articoli e monografie che confrontano gli intervento di tiroidectomia totale, subtotale e quasi totale con particolare attenzione all’incidenza di complicanze. Essi concludono, anche da una revisione della loro casistica, che non vi sono differenze statisticamente significative tra i tre tipi di intervento nell’incidenza di complicanze e che la tiroidectomia totale rappresenta l’intervento più appropriato per il gozzo multinodulare per l’assenza di recidive di malattia.

 

Conclusioni
A nostro avviso, la tiroidectomia totale rappresenta il trattamento di scelta nel gozzo multinodulare e diffuso e nella malattia di Graves-Basedow perché, non lasciando tessuto tiroideo in sede, non espone al rischio di recidiva di gozzo o di ipertiroidismo e, di conseguenza, al rischio di reintervento che, dopo una tiroidectomia subtotale o quasi-totale, è gravato da un’incidenza di complicanze significativamente più alta della tiroidectomia totale primaria (25). Inoltre, il tasso di complicanze è sostanzialmente uguale a quello delle tiroidectomie subtotale e quasi totale quando è eseguita da chirurghi esperti, con una corretta tecnica operatoria che prevede l’individuazione del nervo ricorrente per tutto il suo decorso cervicale e la conservazione accurata della vascolarizzazione delle paratiroidi.
Come sostiene Flynn (10), “virtually all experienced surgeons should be able to perform total thyroidectomies with less than 1% recurrent nerve injuries, with the long-term risk of hypoparathyroidism of 2% to 9%.”.

 

Bibliografia

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Marco Chianelli
UOC Endocrinologia, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale, Roma

 

Il gozzo multinodulare normofunzionante è una condizione frequente dell’età avanzata, che può determinare segni e sintomi compressivi cervicali con vario grado di disfagia e/o dispnea, anche severi. La terapia di elezione in questa patologia è la tiroidectomia, che consente la risoluzione immediata della compressione, in modo definitivo, e anche la diagnosi di eventuali focolai di carcinoma tiroideo. A causa delle dimensioni aumentate e del prolungato tempo operatorio, tuttavia, l’intervento può essere  gravato da una maggiore frequenza di complicanze locali. I pazienti portatori di questa patologia, inoltre, sono frequentemente affetti da comorbilità, che sconsigliano o controindicano l’intervento chirurgico.
Una possibile alternativa è la terapia medico-nucleare, basata sull’uso dello iodio-131 (131I). La terapia citoriduttiva medico-nucleare è molto ben tollerata, non determina effetti sistemici. È semplice ed economica e può essere effettuata in regime ambulatoriale, compatibilmente con i limiti imposti dalla normativa radioprotezionistica. Può essere ripetuta se necessario. Evita i possibili effetti collaterali della terapia chirurgica (1,2).

 


MODALITÀ STANDARD

Note metodologiche
Per questa indicazione lo 131I viene utilizzato a bassa attività/grammo di tessuto tiroideo (dose assorbita di radiazioni: 100 Gy), allo scopo di ridurre la possibilità di effetti collaterali locali, particolarmente importante in questo gruppo di pazienti in cui esistono già effetti compressivi (3).
Secondo la normativa vigente in Italia, la terapia può essere effettuata in regime ambulatoriale se l'attività da somministrare non supera i 600 MBq (16.2 mCi) (4).
I pazienti non necessitano di preparazione, tranne una dieta povera di iodio nei 10 giorni precedenti la terapia e l'evitare l'assunzione di farmaci contenenti iodio e mezzi di contrasto organo-iodato per un tempo idoneo, variabile in base al composto (vedi tutto sul radioiodio).

 

Risultati attesi
Nei pazienti con gozzo di medie dimensioni (fino a 100 cc), la terapia citoriduttiva con radioiodio determina una riduzione di volume della tiroide pari a circa il 25% dopo 3-6 mesi, per raggiungere il 50% dopo un anno e arrivare fino al 60% dopo 3-5 anni. Una seconda dose di 131I, se necessaria, determina un effetto aggiuntivo. Per gozzi di elevate dimensioni (> 100 cc), l’effetto citoriduttivo atteso è minore (circa 30-40% a un anno) e si riduce all’aumentare delle dimensioni iniziali. Nel gozzo semplice l’effetto citoriduttivo è maggiore rispetto a quello osservato nel gozzo nodulare. In oltre il 75% dei pazienti si ottiene un significativo miglioramento dei sintomi compressivi e della funzionalità respiratoria (5).

 

Effetti indesiderati
Raramente il paziente lamenta nausea, ma nei pazienti a rischio è indicata l’assunzione di gastro-protettori (ranitidina 150 1 cp x 2/die per una settimana, iniziando il giorno precedente la terapia con 131I).
Si può verificare ipertiroidismo transitorio da tiroidite attinica (nel 3-5% dei casi), a causa della immissione in circolo degli ormoni tiroidei preformati in seguito al danno cellulare; più raramente ipertiroidismo autoimmune (5%) di lunga durata.
Non è descritto in letteratura un significativo aumento del volume tiroideo conseguente alla terapia con 131I, molto temuto in questi pazienti: uno studio del 1995 ha riportato a 7 giorni dalla terapia un aumento di volume massimo pari al 4% (3,6).
Raramente può insorgere lieve dolenzia cervicale, tipicamente qualche giorno dopo il trattamento, responsiva ai comuni farmaci anti-infiammatori.
L'ipotiroidismo può insorgere dopo circa un anno nel 20% dei pazienti ed entro 6-8 anni nel 30-40% dei pazienti trattati (7).

 

Monitoraggio dopo la terapia
I pazienti dovranno essere monitorati per la verifica del successo terapeutico e per l’insorgenza di possibili effetti collaterali.
Nelle prime settimane dovrà essere monitorata la comparsa di effetti collaterali precoci (dolore ed ipertiroidismo).
Si consiglia una frequente valutazione dello stato funzionale tiroideo nei primi mesi (30 giorni dopo il trattamento e poi ogni 2-3 mesi in base ai risultati) e una volta all’anno dopo i primi 12 mesi, anche nei pazienti eutiroidei. Il monitoraggio della funzione tiroidea, almeno una volta l’anno, deve continuare indefinitamente per la possibile comparsa di ipotiroidismo anche molti anni dopo la terapia (8).
E’ opportuno eseguire una TC del collo di controllo dopo 6-12 mesi, per verificare l’effetto citoriduttivo e la decompressione locale, valutando il diametro traverso della trachea, ed eventualmente pianificare un successivo trattamento, consigliabile nel caso in cui non si verifichino  riduzione clinicamente significativa del volume dopo 6 mesi.

 

Controindicazioni
Le uniche controindicazioni alla terapia con 131I sono la gravidanza e l’allattamento.
La presenza di noduli sospetti per malignità è una precisa indicazione alla tiroidectomia totale.

 

Limiti della terapia citoriduttiva medico-nucleare
Al momento della dimissione i pazienti avranno una residua attività circolante di 131I e dovranno seguire scrupolosamente istruzioni radioprotezionistiche per limitare l’esposizione a radiazioni ionizzanti al pubblico e ai familiari; ciò può comportare limitazioni dell'attività sociale e/o lavorativa. La terapia medico-nucleare non può essere eseguita in pazienti non in grado di seguire tali raccomandazioni (vedi tutto sul radioiodio).
Poichè gli effetti della terapia medico nucleare si ottengono dopo vari mesi, la terapia con 131I non è consigliabile nei pazienti con gravi effetti compressivi, in cui sia indicato un effetto decompressivo rapido.
L’efficacia di questo tipo di terapia, infine, è limitata dalla captazione del radioiodio: solo le aree tiroidee captanti subiscono gli effetti dell’irraggiamento; l’efficacia, pertanto, sarà minore nei gozzi disomogenei, con estese aree non captanti, e limitata alle sole aree captanti.

 


CON UTILIZZO DI rhTSH
Per superare i limiti della terapia citoriduttiva con 131I, è stato recentemente proposto l’impiego del rhTSH perchè la somministrazione del rhTSH aumenta la captazione del 131I, anche nelle aree scarsamente captanti.
A tutt’oggi l’uso del rhTSH per questa indicazione è off label e deve essere impiegato in studi sperimentali dopo autorizzazione del comitato etico, o nel singolo paziente, dopo consenso informato sotto la responsabilità del medico che effettua la somministrazione.

 

Vantaggi
L’impiego del rhTSH, consente il trattamento medico-nucleare in regime ambulatoriale anche di pazienti che, a causa della scarsa captazione avrebbero necessitato di ricovero protetto per le elevate dosi necessarie. Esempio: se un paziente ha una bassa captazione del 131I a 24 ore (20%) e la sua tiroide pesa 60 g, per ottenere una concentrazione di 131I pari a 100 µCi/g è necessario somministrare 30 mCi di 131I (il 20% di 30 mCi è pari a 6 mCi, dose captata dalla tiroide, che, per 60 g di tiroide corrispondono a 100 µCi/g). Per somministrare 30 mCi di 131I è necessario il ricovero ospedaliero in ambiente protetto. Se il paziente viene pre-trattato con rhTSH, si ottiene un aumento della captazione del 131I di circa il 100%; dopo stimolo, pertanto, la captazione del 131I sarà di circa il 40%; per ottenere la stessa concentrazione intra-tiroidea del radioiodio, pertanto, sarà possibile somministrare al paziente solo 15 mCi, compatibili con il trattamento ambulatoriale. La riduzione dell'attività somministrata, infine, determina una netta riduzione dell'esposizione alle radiazioni ionizzanti, con riduzione del rischio e semplificazione delle norme radioprotezionistiche.
La riduzione di volume complessiva ottenuta dopo somministrazione di rhTSH, inoltre, è maggiore, in quanto rispondono al trattamento anche i noduli che, di base, sono scarsamente captanti. L’uso del rhTSH determina una riduzione di volume dal 35 al 56% maggiore rispetto all’uso del 131I senza stimolo con rhTSH. (3,9,10). In contrasto con quanto avviene con il solo 131I, l’effetto citoriduttivo dopo rhTSH aumenta all’aumentare delle dimensioni del gozzo.

 

Effetti collaterali
L’effetto collaterale più temuto è il transitorio aumento di volume tiroideo, che si può verificare 24-48 ore dopo la somministrazione di rhTSH in circa il 20% dei pazienti. Tale effetto è dose-dipendente: pari al 35% per 0.9 mg rhTSH, 24% per 0.3 mg rhTSH, e 10% for 0.1 mg rhTSH (9,11).
L'aumento di volume, dovuto a edema tiroideo, è sensibile alla somministrazione di cortisone, che può essere somministrato preventivamente nei pazienti a maggior rischio (betametasone 4 mg per via e.v. prima della terapia, da ripetere 24 e 48 ore dopo).
Un altro effetto che si verifica frequentemente è un transitorio ipertiroidismo, conseguente alla stimolazione della produzione di ormoni tiroidei indotta dal rhTSH. Inizia 4-8 ore dopo la somministrazione, raggiunge il massimo 24-48 ore dopo, per normalizzarsi entro 3 settimane. Dosi di rhTSH pari a 0.1 mg determinano un aumento della produzione di ormoni tiroidei contenuta entro i limiti della norma nella maggior parte dei pazienti (12), in assenza di significativi effetti cardiovascolari (13).

 

Note metodologiche
Nonostante non esista un protocollo riconosciuto e condiviso, sono stati ottenuti numerosi dati. Una dose di rhTSH tra 0.1 e 0.03 mg aumenta la captazione di circa il 100%; l’impiego di 0.1 mg sembra dare risultati maggiormente riproducibili. Dosi superiori, fino a 0.3 mg, sono state impiegate ma con scarso incremento della captazione tiroidea del 131I, a scapito di un significativo aumento degli effetti collaterali (14).
Il rhTSH somministrato 24-48 ore prima della dose terapeutica di 131I consente il massimo aumento della captazione. Il protocollo attualmente più consigliabile si basa sulla somministrazione di 0.1 mg di rhTSH seguito, 24 ore dopo, dalla somministrazione di una dose diagnostica di 131I per scintigrafia e captazione e, 48 ore dopo, dalla somministrazione di una dose terapeutica di 131I, tipicamente calcolata per ottenere una concentrazione di 100-120 µCi/g di tessuto tiroideo.

 


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Carlo Cappelli
Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Interna, Spedali Civili di Brescia

 

Gozzo multinodulare
Il TSH è il principale, anche se non unico, fattore che regola la proliferazione e funzione delle cellule tiroidee. Nei paesi iodio-carenti il deficit di iodio rappresenta la principale causa predisponente allo sviluppo di gozzo multinodulare. Il meccanismo principale attraverso il quale la carenza iodica porta alla formazione del gozzo è legato ad una iniziale riduzione della sintesi degli ormoni tiroidei che causano una maggiore increzione di TSH. Il cronico stimolo tireotropinico indurrà ipertrofia e iperplasia dei follicoli.
Un complesso network di vie TSH-dipendenti ma anche indipendenti dirette sulla crescita e funzione delle cellule follicolari tiroidee svolge un ruolo nel processo di goitrogenesi, qualunque sia la causa della diminuita concentrazione di iodio intra-ghiandolare. In particolare, numerosi fattori di crescita, derivanti sia dal circolo sanguigno sia da secrezioni autocrine e paracrine, regolano la proliferazione e differenziazione delle cellule tiroidee (1). A questo proposito è stata dimostrata la presenza sulle cellule follicolari di recettori per fattori stimolanti la crescita, come l’epidermal growth factor (EGF), l’insulin-like growth factor (IGF-1 e IGF-2), o di fattori inibenti quale il transforming growth factor ß (TGF ß) (1). Mutazioni somatiche monoclonali di cellule ad elevata capacità di metabolizzare lo iodio daranno origine a formazioni funzionanti (noduli “caldi”), mentre l’espansione di cloni a bassa o nulla capacità daranno origine a noduli non funzionanti (noduli “freddi”) (2).

 

Mutazioni genetiche del recettore per TSH
Mutazioni somatiche per il recettore del TSH (TSH-R) si riscontrano nel 30-80% dei pazienti affetti da adenoma autonomo (M. di Plummer):

  • mutazioni attivanti il gene del TSH-R causano una sua attivazione costitutiva con proliferazione clonale
  • mutazioni del gene Gs-alfa causano una attivazione costitutiva dell’adenilato-ciclasi con conseguente proliferazione clonale.

 

Adenomi follicolari
Mutazioni puntiformi dei proto-oncogeni H-ras, K-ras e N-ras sono stati identificati sia negli adenomi che carcinomi follicolari (3-7).

 

La teoria del gozzo nodulare come patologia delle cellule staminali
Cellule staminali totipotenti sono state recentemente individuate nel tessuto tiroideo, indipendentemente dall’età del soggetto (8).
In vitro si è evidenziato come la loro potenziale proliferazione e sdifferenzazione sia sotto stretto controllo ed in equilibrio tra processi di apoptosi e fattori di crescita. L’aumento dei processi apoptotici o l’eccessivo stimolo proliferativo può alterare la fine regolazione di questo equilibrio, così da indurre proliferazione delle cellule staminali e trasformazione in cellule progenitrici differenziate, base per lo sviluppo di formazioni nodulari (9).

 

 

  Bibliografia

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  9. Frisch SM, Francis H. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis. J Cell Biol 1994, 124: 619-26.
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Carlo Cappelli
Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Interna, Spedali Civili di Brescia

 


Il riscontro di noduli tiroidei è piuttosto frequente nella pratica clinica, soprattutto in aree con deficit di iodio di grado lieve-moderato come l’Italia (1).
La presenza di uno o più noduli all’interno della ghiandola tiroide viene solitamente rivelata da:

  • evidenza alla palpazione e/o all’ispezione di tumefazione nella regione anteriore del collo;
  • riscontro nel corso di ecografia tiroidea eseguita come approfondimento diagnostico in un paziente affetto da ipotiroidismo o ipertiroidismo;
  • riscontro occasionale nel corso di indagini eseguite per patologie non tiroidee (es. doppler TSA, ecografia del collo per linfoadenopatia latero-cervicale, Rx prime vie digestive con pasto baritato, ecc.).

La clinica dipenderà dalle dimensioni del nodulo e se lo stesso è causa di distiroidismo.
Un nodulo tiroideo di piccole dimensioni generalmente è asintomatico.
Uno o più noduli voluminosi possono causare dispnea e/o disfagia, tosse stizzosa e /o disfonia (figura).

 

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Se il nodulo è iperfunzionante, il paziente avverte i sintomi classici dell'ipertiroidismo: nervosismo, tremori, iperidrosi, intolleranza al caldo, astenia, perdita di peso, aumento dell'appetito, tachicardia, ecc (2,3).

 

Bibliografia

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Scopo del percorso diagnostico è quello di identificare i noduli di interesse chirurgico (1). Il rilievo clinico e/o strumentale di un nodulo tiroideo dovrebbe essere seguito da un'accurata anamnesi e da un esame obiettivo completo.

 

NOTIZIE ANAMNESTICHE

Il sospetto di patologia neoplastica deve essere tenuto in considerazione nel caso di:

  • esposizione a radiazioni ionizzanti (a scopo terapeutico o incidentale) a livello della testa e del collo durante l’infanzia e/o l’adolescenza, poiché rappresenta l’unico fattore eziologico ambientale certo predisponente allo sviluppo di neoplasia tiroidea maligna (2-6)
  • storia familiare di carcinoma tiroideo o di cancro tiroideo sindromico (p.e. sindrome di Cowden, poliposi familiare, complesso di Carney, neoplasie endocrine multiple [MEN] tipo 2, sindrome di Werner) in un familiare di primo grado (7)
  • qualora il nodulo venga riscontrato in soggetti di sesso maschile, in particolar modo di età > 60 anni e/o < 20 anni, o nel caso in cui il nodulo abbia una crescita rapida e/o si associ a sintomi da compressione  quali dispnea, disfagia, tosse stizzosa, disfonia (5,7,8)
  • riscontro di un nodulo tiroideo in età pediatrica ed adolescenziale, indipendentemente dal sesso (9).

 

 

ESAME OBIETTIVO

La palpazione del collo permette di accertare il carattere unico o multiplo, la localizzazione, le dimensioni, la fissità, la dolorabilità dei noduli tiroidei e, infine, l’eventuale coesistenza di linfoadenopatia satellite.
La tendenza al progressivo accrescimento, la consistenza duro-lignea, l’irregolarità della superficie del nodulo, la fissità alla trachea e/o alle strutture molli del collo sono parametri di sospetto per carcinoma tiroideo (10).
La rapida comparsa di una tumefazione ghiandolare (“dalla sera alla mattina”), il dolore acuto, la tensione e la dolorabilità alla palpazione suggeriscono invece una emorragia in un nodulo cistico o misto, o una lesione infiammatoria.
L’inizio subdolo del dolore e la sua persistenza indirizzano invece per una lesione infiammatoria acuta o subacuta (10).
La presenza di linfoadenopatia latero-cervicale e/o sovra-claveare è tra i segni obiettivi più indicativi di una patologia maligna e può essere, specie nei giovani, la manifestazione clinica iniziale di un carcinoma papillare della tiroide (10).

 

 

ESAMI DI LABORATORIO

Il dosaggio del TSH sierico è fondamentale nella valutazione iniziale di un paziente con noduli tiroidei. Se il TSH è inferiore ai limiti della norma, andrebbe eseguita una scintigrafia tiroidea. In presenza di nodulazioni ipocaptanti (noduli freddi) bisognerà procedere ad esame citologico.
I dosaggi della tireoglobulina e degli anticorpi anti-tiroide (AbTg, AbTPO, TRAb) non sono informativi nel distinguere la natura di un nodulo.
Alcuni dati suggeriscono come l’uso routinario del dosaggio della calcitonina sierica sia utile nell’individuare il carcinoma midollare della tiroide in uno stadio più precoce, aumentando la sopravvivenza globale per tale patologia (11-14).

 

 

TECNICHE DI DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

Scintigrafia tiroidea
Allo stato attuale l’indagine scintigrafica assume un ruolo diagnostico solo nel caso in cui il TSH risulti soppresso: si tratta quindi di un esame da prescrivere solamente in condizioni di tireotossicosi (7).
I noduli possono  avere scarsa  attività funzionale e quindi non captare o ipocaptare il radioisotopo (“noduli freddi”) o avere attività funzionale autonoma e iperconcentrare il tracciante (“noduli caldi”) (figure).

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Nodulo Freddo lobo destro                        Nodulo caldo lobo sinistro 

Circa l’85% delle formazioni nodulari appaiono alla scintigrafia tiroidea come “noduli freddi” e di questi circa il 10-15% risulta poi essere di natura maligna (15, 16). Viceversa i noduli caldi sono da sempre considerati a bassissimo rischio di malignità (17).

 

Ecografia del collo
L’ecografia tiroidea dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti con noduli tiroidei noti o sospetti.
Attraverso l’ecografia è possibile rilevare la presenza di formazioni nodulari non palpabili. L’ecografia del collo consente inoltre uno studio approfondito anche delle regioni extra-ghiandolari, valutando, in particolare, l’eventuale presenza di linfoadenopatia locoregionale e le possibili infiltrazioni di strutture vicine (10).
È l’indagine di prima scelta per una corretta valutazione del numero, dei margini e delle dimensioni delle lesioni nodulari: di queste ultime, la tecnica ad ultrasuoni consente di apprezzarne la natura (solida, cistica oppure mista), l’eventuale presenza di calcificazioni  e di discriminare strutture nodulari di dimensioni anche inferiori al millimetro (7).
Integrando lo studio ecografico con la valutazione del flusso vascolare al Color-Doppler è possibile avere informazioni sulla vascolarizzazione della lesione nodulare.
In ambito ecografico l’identificazione di un nodulo sospetto si fonda sulla valutazione di aspetti predittivi di malignità. Non esistono parametri ecografici che ci consentono con certezza di classificare una lesione nodulare come benigna o maligna; tuttavia, alcune caratteristiche possono orientare verso un’ipotesi diagnostica (1): l’ipoecogenicità, la vascolarizzazione intra-nodale, i margini irregolari, la presenza di microcalcificazioni, l’assenza di alone periferico e la forma più alta che larga nella scansione trasversale sono stati associati ad una più elevata probabilità di malignità (18-23). Con l’eccezione della presenza di linfoadenopatie cervicali sospette, che costituisce una caratteristica altamente specifica ma poco sensibile, le altre caratteristiche ecografiche di sospetto, isolatamente o in combinazione, non costituiscono parametri adeguatamente sensibili e specifici per identificare con certezza tutti i noduli maligni, anche se alcune caratteristiche o associazioni hanno un elevato potere predittivo (22). Inoltre, i più comuni aspetti ecografici del carcinoma papillifero tiroideo (PTC) sono diversi da quelli del carcinoma follicolare tiroideo. Il PTC è generalmente solido o prevalentemente solido e ipoecogeno, spesso con margini irregolari e aumento della vascolarizzazione. La presenza di microcalcificazioni è altamente specifica per PTC ma possono essere difficili da distinguere rispetto a lacune di colloide. Al contrario, il carcinoma follicolare è più spesso iso- o iperecogeno, ha un alone spesso e irregolare e non presenta microcalcificazioni (24). Il nodulo cistico esprime solitamente una lesione benigna (25).
Un’attenta e accurata valutazione ecografica delle stazioni linfonodali del collo può indirizzare il clinico verso una diagnosi di malignità (26). Infatti, la concomitante presenza di linfoadenopatia loco-regionale, caratterizzata da linfonodi con rapporto diametro massimo/diametro minimo alterato, assenza di ilo germinativo e  presenza di calcificazioni, avvalora il sospetto di lesione tiroidea di verosimile natura maligna, indipendentemente dalle caratteristiche ecografiche della lesione nodulare (26).

 

Caratteristiche ecografiche dirimenti delle linfadenopatie
Carattere LN reattivo LN neoplastico
Rapporto asse longitudinale/trasversale > 2 < 1.5
Profilo fusiforme tondeggiante
Ilo presente, centrale assente
Ecostruttura omogenea disomogenea
Vascolarizzazione assente o ilare diffusa, anarchica
Calcificazioni assenti presenti

 

Elastografia
L’elastografia è una nuova tecnica ecografica, che permette di stimare la “durezza” del tessuto in esame, misurando il grado di distorsione sotto l’applicazione di una forza esterna. Si basa sul principio che sotto compressione le parti soffici del tessuto si deformano più facilmente delle parti dure, permettendo una determinazione oggettiva della consistenza del tessuto. Dati recenti evidenziano alta sensibilità e specificità nel predire la natura del nodulo, suggerendo una loro applicazione nel management del nodulo tiroideo (27).

 

Radiografia standard, TAC, RMN
In presenza di noduli di grandi dimensioni o di un gozzo multinodulare, può essere utile eseguire una radiografia della trachea per visualizzarne eventuali deviazioni o restringimenti di calibro (7).
L’impiego della Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) è indicato nel valutare l’eventuale estensione della lesione ghiandolare nella regione mediastinica e nell’individuare l’eventuale coinvolgimento delle stazioni linfonodali toraco-mediastiniche o nel corso del follow-up delle eteroplasie.
L’utilizzo della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) è riservato esclusivamente a casi selezionati.
Ai fini della diagnosi differenziale dei noduli tiroidei la TAC e la RMN non forniscono alcun elemento diagnostico (7).

 

PET
Attualmente la tomografia a emissione di positroni con 2-desossi-2[18F]fluoro-D-glucosio (18F-FDG-PET) non trova impiego nella valutazione dei noduli tiroidei. Tuttavia, nell’1-2% dei pazienti sottoposti a tale metodica per motivi non tiroidei si evidenziano noduli. Poiché il rischio di malignità di queste lesioni è del 30-35% e questi tumori sono solitamente più aggressivi, tali formazioni devono essere sottoposte ad esame citologico (28-30).

 

 

ESAME CITOLOGICO MEDIANTE AGOASPIRATO (FNAC

La FNAC è il metodo più accurato e cost-effective per la valutazione di noduli tiroidei (31,32), raggiungendo sensibilità e specificità del 95% (33,34).
L’esame eseguito con guida ecografica è scarsamente aggressivo, semplice da effettuare, ripetibile e le complicanze (emorragiche e/o infettive) sono rarissime (35,36).
In teoria tutti i noduli tiroidei potrebbero essere sottoposti a FNAC, ma la sua esecuzione, di regola sotto guida ecografica, è indicata nei pazienti con nodulo tiroideo che presentino elementi di rischio anamnestici e/o clinici e/o ecografici (37).
L’agoaspirazione di eventuali masse extra-tiroidee (linfonodali), specialmente se associata al dosaggio della tireoglobulina nel liquido di lavaggio dell’ago utilizzato, consente una diagnosi di certezza nel caso in cui la malattia si presenti solo con tumefazioni latero-cervicali o quando il coinvolgimento linfonodale sia clinicamente dubbio (38).
Oltre alla citologia convenzionale, sul materiale allestito su vetrino è possibile effettuare altre indagini al fine di avere ulteriori indicazioni diagnostiche e prognostiche:

  • immunocitochimica, per il riconoscimento di marcatori tumorali
  • videocitometria (image analysis): studio del contenuto di DNA cellulare
  • ricerca di marcatori mediante tecniche di biologia molecolare (es: mutazioni gene RET, mutazioni p53)(39).

 

 

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Rinaldo Guglielmi & Enrico Papini
Divisione di Endocrinologia, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale (RM)

(aggiornato al 14 maggio 2019)

 

  1. Introduzione
  2. Costruzione delle linee guida
  3. Nodulo tiroideo
    1. Definizione
    2. Inquadramento
      1. Anamnesi (R 1 a-b)
      2. Esame obiettivo (R 2 a-b)
  4. Ecografia
    1. Indicazioni e ruolo (R 3 a-g)
    2. Sistemi di classificazione ecografica e refertazione (R 4 a-d)
    3. Indicazione all’agoaspirato tiroideo (R 5 a-l)
  5. Il significato delle tecniche di immagine “pesanti” (R 6 a-i)
  6. Il ruolo del laboratorio di analisi (R 7 a-l)
  7. Il ruolo dell’imaging radioisotopico nella valutazione iniziale (R 8 a-g)
  8. L’ago-aspirato tiroideo (R 9 a-c)
  9. La valutazione citologica (R 10 a-d)
  10. La gestione clinica del referto citologico (R 11 a-y)
  11. L’intervento chirurgico (R 12 a-e)
    1. La stadiazione pre-chirurgica (R 13 a-e)
    2. La “sorveglianza attiva” del micro-carcinoma (R 14 a-e)
    3. Intervento di completamento dopo iniziale lobo-istmectomia (R 15 a-c)
    4. La dissezione linfonodale dei compartimenti centrale e latero-cervicali (R 16 a-c)
  12. Gestione non chirurgica della patologia nodulare tiroidea
  13. Il referto istologico utilizzato per i tumori tiroidei

Bibliografia di riferimento
Abbreviazioni


INTRODUZIONE

La patologia nodulare della tiroide ha raggiunto dimensioni epidemiche negli ultimi decenni, a seguito dell’enorme diffusione dell’ecografia e della sua sensibilità. Questo ha portato al riscontro di noduli di piccole dimensioni, che sfuggono all’esame clinico palpatorio e il cui significato clinico è ancora incerto.
Mentre la prevalenza palpatoria dei noduli tiroidei nelle aree a sufficiente apporto iodico è di circa il 5% nelle donne e di circa l’1% negli uomini, l’impiego dell’ecografia ad alta risoluzione consente nelle stesse aree, a seconda delle varie casistiche, il riscontro di noduli tiroidei in una percentuale compresa tra il 19% e il 68%, con un aumento della prevalenza all’aumentare dell’età.
Il riscontro di malignità è incrementato parallelamente, come conseguenza della diffusione dell’esame citologico da ago-aspirato di tali noduli; non essendo immaginabile eseguire la valutazione citologica di tutti i noduli, nel corso degli anni sono stati individuati i caratteri ecografici che più frequentemente si associano al rischio di malignità e la cui presenza suggerisce l’approfondimento diagnostico citologico.
Il percorso clinico dovrebbe consentire di evidenziare i pazienti a reale rischio significativo di malignità clinica: in altri termini il work-up ha il compito di permettere la diagnosi di malattia in uno stadio precoce, quando tale diagnosi ha un impatto reale sulla gestione della malattia e sulla sua prognosi (possibili recidive e sopravvivenza).

 

2. COSTRUZIONE DELLA LINEE GUIDA

Le raccomandazioni contenute in questo capitolo devono essere applicate solo dopo un’adeguata valutazione del singolo soggetto, al fine di confermare l’adeguatezza delle raccomandazioni al contesto clinico specifico. È comunque necessaria un’approfondita discussione con il paziente, volta a valutare, oltre alle condizioni cliniche oggettivabili, anche le sue preferenze e valori.
La maggior parte delle presenti raccomandazioni deriva dalle linee guida (LG) AACE–ACE–AME e ATA, entrambe comparse nel 2016, e dal Joint Statement sulla Gestione della Patologia Neoplastica della Tiroide apparso nella primavera del 2018 e nato grazie alla collaborazione della Associazione Italiana della Tiroide, della Società Italiana di Endocrinologia, dell’Associazione Medici Endocrinologi, della Società Italiana di Medicina Nucleare, delle Società Italiana di Endocrino-Chirurgia e della Società dei Patologi Clinici.

 

3. NODULO TIROIDEO

3.1. Definizione
Un nodulo tiroideo è una lesione circoscritta nell’ambito ghiandolare, distinta e definita dal restante parenchima all’esame di immagini. La rilevazione può essere palpatoria o strumentale (ecografia tiroidea ad alta risoluzione).
Ai fini della condotta clinica è necessario ricordare che la maggior parte dei noduli tiroidei corrisponde a una lesione benigna e la percentuale di malignità è dell’ordine del 5%.

 

3.2. Inquadramento dei noduli tiroidei
In generale tutti i pazienti con riscontro palpatorio di formazioni nodulari della tiroide, isolate o nel contesto di un gozzo multi-nodulare, indipendentemente dal riscontro incidentale (nel corso di indagini eseguite per studio di patologie del collo non dirette alla tiroide) o non, necessitano di inquadramento clinico.
Anamnesi ed esame obiettivo (diretto alla ghiandola tiroidea e alle stazioni linfonodali del collo) sono utili strumenti per identificare i fattori di rischio per carcinoma e stratificare il rischio neoplastico del nodulo tiroideo.
Elementi clinici predittivi di possibile malignità di una lesione sono:

  • esposizione a radiazioni ionizzanti in età pediatrica o adolescenziale;
  • terapia radiante esterna total body eseguita prima del trapianto di midollo osseo;
  • familiarità per carcinoma tiroideo o carcinoma tiroideo sindromico (sindrome di Cowden, sindrome di Gardner, complesso di Carney, MEN-2, poliposi adenomatosa familiare);
  • sesso maschile, in particolare se età < 40 anni o > 60 anni;
  • paese di origine (Hawaii specie nei maschi di origine cinese e donne filippine, Islanda, Filippine, Giappone e Israele);
  • pregressa partecipazione a missioni militari;
  • carcinoma midollare della tiroide (MTC) in un familiare di primo grado;
  • rapida crescita del nodulo, consistenza dura e fissità rispetto ai tessuti circostanti;
  • insorgenza di cambiamenti della tonalità della voce (voce roca), paralisi delle corde vocali;
  • presenza di linfadenopatia cervicale persistente e con sintomatologia compressiva.

 

3.2.1. Anamnesi
R 1a.
Valutare i seguenti dati: età, storia personale o familiare di malattia o carcinoma della tiroide, pregressa irradiazione di testa o collo, rapidità di crescita della lesione tiroidea, dolore in regione cervicale anteriore, disfonia, disfagia, sintomi di iper- o ipotiroidismo, assunzione di farmaci o supplementi contenenti iodio.

R 1b. Non basare l’esclusione della malignità sulla base della semplice assenza di sintomi.

 

3.2.2. Esame obiettivo
R 2a.
Esaminare attentamente il collo, registrando: dimensioni e consistenza della tiroide, sede, consistenza, dimensione e numero dei noduli, dolorabilità o dolore cervicale, eventuale adenopatia cervicale di rilievo palpatorio.

R 2b. Valutare il rischio di tumore indipendentemente dalla presenza di un nodulo solitario o di un gozzo multi-nodulare.

 

4. ECOGRAFIA TIROIDEA

4.1 Indicazioni e ruolo
L’ecografia della tiroide rappresenta il mezzo tecnico più utile per l’identificazione di lesioni nodulari tiroidee sospette per malignità, consentendo una selezione dei noduli da sottoporre ad agoaspirato. I reperti ecografici non sono spesso in grado di definire con sufficiente accuratezza la natura benigna o maligna di un nodulo tiroideo. Tuttavia, i singoli aspetti ecografici possono essere associati a un rischio di malignità basso, medio o elevato e la combinazione di più aspetti ecografici di rischio consente di predire con maggiore approssimazione la natura dei noduli.
Sono stati proposti numerosi sistemi di stratificazione del rischio ecografico di malignità ma, per la semplicità di uso, il Joint Statement Italiano ha adottato il sistema di stratificazione delle LG AACE/ACE/AME del 2016. Un recente contributo ha confermato che tale sistema di stratificazione è in grado di prevedere il rischio di neoplasia con accuratezza sovrapponibile ai sistemi più complessi, pur presentando il vantaggio di una maggiore semplicità d’uso.
Un’attenzione particolare va dedicata al referto dell’esame ecografico, che costituisce la principale interfaccia tra l’esaminatore e il destinatario dell’indagine (medico curante, specialista o altri). Poiché l’immagine ecografica statica allegata al referto ha un’utilità limitata, il referto deve assolvere ai compiti di informare il paziente e il medico inviante, rendere possibile il confronto con controlli precedenti o successivi e rendere possibile la costruzione di una casistica.

R 3a. L’ecografia tiroidea è raccomandata nei pazienti ad alto rischio di neoplasia, con noduli o gozzo palpabili o con adenopatia cervicale sospetta.

R 3b. L’ecografia tiroidea non è raccomandata come screening nella popolazione generale e nei pazienti con tiroide normale alla palpazione e/o a basso rischio clinico di tireopatia.

R 3c. Il referto ecografico deve essere focalizzato sul rischio di malignità, descrivendo posizione, dimensione, forma, margini, contenuto, ecogenicità e vascolarizzazione del nodulo. In caso di noduli multipli, descrivere in dettaglio il nodulo con caratteristiche a rischio di malignità e quindi più significativo (dominanza ecografica), piuttosto che il nodulo dimensionalmente più grande.

R 3d. Al referto ecografico dovrebbe essere aggiunta una classificazione che stratifichi il rischio di malignità della lesione, in modo da comunicare con chiarezza il rischio di neoplasia atteso per il nodulo in esame.

R 3e. Descrivere i linfonodi cervicali ingranditi solo se sospetti: in tal caso specificare compartimento, numero, forma, dimensione, margini, contenuto, ecogenicità, presenza o meno di ilo e vascolarizzazione.

R 3f. L’elastografia non può essere utilizzata in sostituzione dell’esame ecografico, ma solo a complemento nei noduli con reperti ecografici e/o citologici ambigui.

R 3g. Nell’inquadramento dei noduli tiroidei non è raccomandato l’uso di mezzi di contrasto ecografici. Si suggerisce il loro uso solo nel caso di individuazione dell’area di ablazione indotta dalle tecniche minimamente invasive.

 

4.2. Sistemi di classificazione ecografica e refertazione
R 4. Seguire la classificazione ecografica proposta dalle linee guida AACE-ACE-AME (figura 1).

R 4a. Classe 1: lesioni a basso rischio (rischio atteso di malignità circa 1%):

  • cisti semplici;
  • noduli in gran parte cistici (contenuto fluido > 80%) che presentino margini regolari, con artefatti da riverberazione (“comet tail”) e senza segni ecografici di sospetto;
  • noduli pressoché interamente spongiformi, confluenti o con alone regolare.

 

Figura 1. Lesioni a basso rischio

 

R 4b. Classe 2: lesioni a rischio intermedio (rischio atteso di malignità circa 5-15%):

  • noduli debolmente ipoecogeni (in confronto col tessuto tiroideo circostante);
  • noduli isoecogeni di forma ovoidale o arrotondata e margini regolari o indefiniti.

Possono essere presenti e aumentano il rischio di malignità:

  • vascolarizzazione intra-nodulare;
  • elevata rigidità all’elastografia;
  • macro-calcificazioni;
  • spot iperecogeni di incerto significato (non definibili con certezza come micro-calcificazioni).

 

Figura 2. Lesioni a rischio intermedio

 

R 4c. Classe 3: lesioni ad alto rischio (rischio atteso di malignità circa 50-90%, in rapporto al numero di caratteri di sospetto). Sono presenti uno o più dei seguenti segni:

  • marcata ipoecogenicità (rispetto ai muscoli pre-tiroidei);
  • margini spiculati o lobulati (in almeno tre punti);
  • micro-calcificazioni;
  • forma “taller than wide”;
  • crescita extra-tiroidea;
  • adenopatia patologica.

 

Figura 3. Lesioni ad alto rischio

 

 

Tabella 1
Caratteristiche ecografiche dei noduli tiroidei benigni o maligni
Suggestive di benignità Cisti semplici (margini sottili e regolari)
Aspetto spongiforme (micro-cisti in un’area del nodulo > 50%)
Noduli in gran parte cistici (> 80%), contenenti colloide (presenza di spot iperecogeni a “coda di cometa”)
Calcificazione regolare a “guscio d’uovo”
Suggestive di malignità Carcinoma papillare Nodulo solido marcatamente ipoecogeno (in confronto con i muscoli pre-tiroidei)
Micro-calcificazioni prive di attenuazione posteriore
Nodulo solido ipoecogeno con marcata vascolarizzazione intra-nodulare e senza alone periferico
Nodulo “taller than wide” (diametro antero-posteriore > trasverso in scansione trasversale)
Nodulo ipoecogeno con margini spiculati o lobulati
Nodulo ipoecogeno con margini calcifici, interrotti da crescita di tessuto oltre il bordo calcificato
Neoplasia follicolare (adenoma o carcinoma) Nodulo isoecogeno o debolmente ipoecogeno, con vascolarizzazione intra-nodulare e alone periferico ben definito
Intermedie Nodulo isoecogeno o iperecogeno con alone ipoecogeno periferico
Nodulo debolmente ipoecogeno (rispetto al parenchima circostante) con margini regolari
Vascolarizzazione periferica
Macro-calcificazione intra-nodulare

 

R 4d. Il referto tiroideo deve contenere dettagli relativi a:

  • sede della tiroide: descrizione di ectopie tiroidee o approfondimento mediastinico del gozzo;
  • volume ghiandolare con descrizione di alterazioni: iperplasia/gozzo, atrofia o asimmetria dei lobi;
  • eco-struttura ghiandolare e/o presenza di noduli.

In caso di noduli significativi (al massimo 2), specificare:

  1. dimensioni e morfologia;
  2. ecogenicità e omogeneità;
  3. presenza di eventuale componente cistica;
  4. caratteristiche dei margini;
  5. presenza e caratteristiche delle calcificazioni;
  6. vascolarizzazione nodulare (color-doppler e power-doppler).

Il referto deve segnalare in dettaglio solo linfadenopatie sospette del collo, indipendentemente dal fatto che siano riconducibili alla patologia tiroidea in esame.
Quando possibile eseguire elastografia e comunque al termine dell’esame deve essere riportata l’eventuale indicazione alla valutazione citologica da ago-aspirato.

 

4.3. Indicazione all’agoaspirato tiroideo (FNA)
R
5a. Nell’indicazione alla FNA bilanciare il rischio di ritardata diagnosi di malignità con quello di procedure diagnostiche o chirurgiche superflue e gestire uniformemente i noduli tiroidei, indipendentemente dal riscontro incidentale o non.

R 5b. La FNA non è raccomandata in noduli con diametro ≤ 5 mm, indipendentemente dai loro caratteri; in tali noduli è suggerita l’esecuzione dell’ecografia di controllo a 12-24 mesi.

R 5c. In noduli con diametro fra 5 e 10 mm con caratteri ecografici ad alto rischio è suggerita l’esecuzione di FNA o la semplice osservazione, a seconda del contesto clinico e della volontà del paziente. Si suggerisce comunque in tali noduli, se tecnicamente fattibile, la FNA nelle seguenti situazioni:

  • lesioni sub-capsulari o para-tracheali;
  • sospetto di crescita extra-tiroidea;
  • presenza di linfonodi metastatici;
  • storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN;
  • sospetto clinico di crescita invasiva (come disfonia persistente).

 

R 5d. La FNA è sempre raccomandata nelle lesioni tiroidee:

  • con diametro ≥ 10 mm se ad alto rischio ecografico;
  • con diametro ≥ 15 mm se a rischio ecografico intermedio;
  • con diametro ≥ 20 mm se a rischio ecografico basso solo se i noduli sono in accrescimento significativo o sono associati a elementi clinici di sospetto.

 

R 5e. La FNA deve essere eseguita prima di procedere a chirurgia tiroidea o a terapia ablativa minimamente invasiva, indipendentemente dal tipo di ablazione.

R 5f. La FNA non deve essere eseguita routinariamente nei noduli iperfunzionanti (ipercaptazione alla scintigrafia), ad eccezione dei noduli in età pediatrica.

R 5g. Nelle tireopatie multi-nodulari eseguire la FNA in genere su non più di 2 noduli, sulla base dei criteri di sospetto per malignità.

R 5h. Campionare la componente solida delle lesioni complesse, preferibilmente se vascolarizzata, sottoponendo a esame citologico sia il materiale dell’FNA che il fluido drenato.

R 5i. La FNA è raccomandata nei noduli con rigidità all’elastografia.

R 5j. Eseguire la valutazione ecografica delle lesioni rilevate alla TC o alla RM prima di procedere alla FNA.

R 5k. Sottoporre a FNA eco-guidata le lesioni con captazione focale incidentale alla 18F-FDG-PET, dopo la loro conferma ecografica.

R 5l. In presenza di adenopatia cervicale sospetta, eseguire esame citologico mediante FNA sul linfonodo sospetto e il dosaggio della tireoglobulina (Tg) o della calcitonina (CT) sul liquido di lavaggio dell’ago (in base alle indicazioni cliniche).

 

5. IL SIGNIFICATO DELLE TECNICHE DI IMMAGINE “PESANTI”

Spesso i noduli tiroidei sono riscontrati nel corso di indagini effettuate per altri motivi clinici. Il riscontro di gozzo nodulare nel corso di eco-doppler dei vasi epi-aortici è una situazione frequente. In tale contesto può accadere che lo stesso operatore che sta eseguendo l’eco-doppler possa effettuare direttamente l’ecografia tiroidea o possa segnalare il riscontro sul referto in modo generico, indicando un esame ecografico specifico per la tiroide.
I noduli tiroidei possono essere riscontrati anche durante l’esecuzione di TC o di RM del collo/torace. I contributi in letteratura dimostrano che la capacità discriminante la natura dei noduli di queste tecniche è inferiore a quella dell’esame ecografico e tali indagini non devono essere utilizzate per definire il rischio di malignità. La TC e la RM, al contrario, hanno un ruolo non sostituibile nei casi di gozzo voluminoso che si approfonda al di sotto del giugulo, vista l’impossibilità dell’ecografia di valutare la porzione immersa della ghiandola e l’imprecisione della scintigrafia. In tali casi, le due indagini (TC e RM) sono in grado di fornire una valutazione sulle reali dimensioni della ghiandola e sui rapporti anatomici con le strutture vitali del collo (determinando in particolare il lume della trachea nel suo diametro più ristretto) e l’immersione nel mediastino, fornendo informazioni utili per decidere la necessità di un intervento chirurgico e la sua corretta pianificazione.
Un discorso a parte merita il riscontro di noduli nel corso di PET/TC con 18F-FDG: in quasi il 5% di tali esami (di solito eseguiti per follow-up di pazienti oncologici) viene segnalato un incidentaloma tiroideo, che corrisponde ad area focale ipercaptante. Qualora tale area ipercaptante corrisponda a un nodulo, soprattutto in presenza di TSH normale, la probabilità di malignità nei noduli solidi è abbastanza elevata: 20-45% (valore medio del 33%). Se il TSH è basso e/o soppresso, è necessario escludere un’iperfunzione mediante esecuzione di scintigrafia tiroidea.
In tutti i pazienti con riscontro di un incidentaloma tiroideo si impone la valutazione ecografica della tiroide e il dosaggio del TSH, poiché il valore del SUVmax (indice di captazione massimo della lesione normalizzato per la superficie corporea del paziente e per la dose di 18F-FDG somministrata) non è utile nel differenziare le lesioni maligne da quelle benigne. È riportato che i noduli con citologia indeterminata (TIR 3A e 3B) se ipercaptanti alla PET/CT con 18F-FDG sono ad alta probabilità di neoplasia. In considerazione dell’incostante captazione delle neoplasie tiroidee non aggressive (carcinomi follicolari e varianti follicolari del carcinoma papillare) e della prevalenza non elevata delle neoplasie maligne tra i noduli indeterminati (15 – 35%), non appare “cost-effective” completare l’inquadramento dei noduli indeterminati con l’esecuzione di routine della PET/CT con 18F-FDG.

R 6a. RM e TC non sono raccomandate per l’inquadramento di routine del nodulo tiroideo.

R 6b. Nel caso di riscontro di gozzo nodulare alla RM e/o alla TC, è opportuna l’esecuzione di un’ecografia specifica per stratificare il rischio di malignità dei noduli.

R 6c. Si suggerisce l’uso di RM e/o TC in gozzi nodulari di grandi dimensioni, al fine di escludere la compressione delle vie aeree, valutare l’estensione mediastinica del gozzo e i rapporti anatomici con le strutture cervicali o evidenziare la presenza di linfonodi patologici in regioni cervicali non esplorabili con l’ecografia.

R 6d. Nel caso di riscontro di ipercaptazione tiroidea alla PET/CT con 18F-FDG, è opportuna l’esecuzione di un’ecografia specifica per confermare la presenza di lesioni nodulari.

R 6e. I noduli tiroidei ipercaptanti alla PET/CT con 18F-FDG devono essere sottoposti a FNA se > 5 mm.

R 6f. Eseguire una scintigrafia tiroidea se l’ipercaptazione tiroidea alla PET/CT con 18F-FDG corrisponde ecograficamente a nodulo almeno > 8-10 mm e il TSH è basso o soppresso.

R 6g. Programmare un follow-up clinico-ecografico dei noduli positivi alla PET/CT con 18F-FDG anche se citologicamente benigni.

R 6h. La PET/CT con 18F-FDG non è raccomandata nei noduli tiroidei con citologia indeterminata.

R 6i. La PET/TC può essere utilizzata per la stadiazione pre-operatoria dei noduli maligni con caratteristiche citologiche o cliniche aggressive.

 

6. IL RUOLO DEL LABORATORIO DI ANALISI

Il TSH è il singolo dato di laboratorio che meglio definisce la funzione tiroidea e in alcune regioni rappresenta l’unico dato di laboratorio consentito nell’inquadramento iniziale. Con questo schema (definito TSH reflex), nel caso il valore del TSH sia basso (al di sotto di una soglia pre-determinata) o francamente soppresso, viene effettuato in automatico il dosaggio delle frazioni libere e degli anticorpi anti-recettore del TSH; nel caso di valore di TSH ai limiti alti o francamente al di sopra del limite massimo della norma, viene effettuato in automatico il dosaggio di FT4 e TPOAb.
La tireoglobulina (Tg) è un marcatore di recidiva di neoplasia differenziata tiroidea dopo l’intervento di tiroidectomia, soprattutto (ma non necessariamente) se questa è seguita dall’ablazione del residuo chirurgico con iodio radioattivo. In fase pre-operatoria i livelli sierici non mostrano valori elevati in presenza di malignità rispetto alla patologia nodulare benigna: la correlazione più significativa dei valori di Tg, infatti, è con le dimensioni del gozzo (pressoché “lineare”) piuttosto che con la natura dei noduli. La Tg non rappresenta pertanto un esame specifico per il carcinoma tiroideo. Il dosaggio può essere di aiuto se valutato sul liquido di lavaggio della siringa utilizzata per l’FNA nel caso sia stata campionata una lesione al di fuori del letto tiroideo suggestiva di tessuto tiroideo o un linfonodo con criteri ecografici sospetti per secondarietà.
La calcitonina (CT) è un marcatore sensibile e specifico per MTC. La sua importanza è legata al fatto che il MTC è un tumore non molto frequente (< 5% di tutti i tumori della tiroide) ma potenzialmente molto aggressivo e non responsivo alla terapia con radioiodio. Sfortunatamente il dosaggio della CT può presentare falsi positivi (CT elevata in assenza di MTC) ed elevati valori di CT sierica si possono riscontrare in numerose condizioni, patologiche e non: iperplasia cellule C para-follicolari, ipergastrinemia (gastrinomi, gastrite cronica atrofica), ipercalcemia (iperparatiroidismo primario), insufficienza renale cronica, NET (microcitoma polmonare, carcinoide polmonare, tumore delle isole pancreatiche, VIPoma, tumori prostatici, tutte situazioni in cui la CT non aumenta dopo stimolo con calcio), tumori differenziati della tiroide, tiroidite autoimmune, anticorpi eterofili anti-CT (macro-CT), gravidanza, attività fisica. Aumentati valori di CT possono essere farmaco-indotti: inibitori di pompa protonica, gluco-corticoidi, ß-bloccanti, glucagone, agonisti del GLP-1. È inoltre difficile stabilire un unico cut-off di CT, sia basale che stimolata, in grado di diagnosticare un MTC. La determinazione di CT nel siero ha un valore predittivo di MTC prossimo al 100% per valori > 100 pg/mL, mentre per valori compresi tra 50 e 100 pg/mL tale valore scende a circa il 25% e per valori tra 20 e 50 pg/mL a meno del 10% (tab 2).

 

Tabella 2
Rischio di MTC per i diversi valori di CT
Valore (pg/mL) Rischio di MTC
> 100 Estremamente elevato (100%)
50-100 Moderato (25%)
20-50 Basso (8.3%)
< 10 Normale

 

Nei casi con CT fra 20-100 pg/mL può essere effettuato il test di stimolo con calcio endovena. In alcune casistiche controllate, sono risultati altamente sospetti per MTC valori stimolati di CT > 90 pg/mL nelle donne e > 130 pg/mL negli uomini. Analogamente alla Tg, la CT può essere dosata sul liquido di lavaggio della siringa utilizzata per l’FNA tiroideo in caso il nodulo sia sospetto per CMT.

R 7a. Nell’inquadramento iniziale del nodulo tiroideo è consigliato il dosaggio del TSH reflex.

R 7b. Non è raccomandato il dosaggio routinario delle frazioni libere degli ormoni tiroidei e degli anticorpi anti-tiroide.

R 7c. Dosare FT4 ed FT3 in caso di TSH basso ed FT4 e TPOAb in caso di TSH elevato.

R 7d. Nei pazienti con reperti ecografici o clinici suggestivi di tiroidite cronica linfocitaria, se TPOAb sono nei limiti dosare gli anticorpi anti-Tg.

R 7e. Non è consigliata la misurazione dei livelli della Tg sierica nella valutazione iniziale del nodulo tiroideo.

R 7f. Il dosaggio della Tg può essere preso in considerazione nei pazienti che devono essere sottoposti a chirurgia per carcinoma differenziato.

R 7g. Dosare gli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb) solo nei pazienti con TSH soppresso, nel sospetto di un coesistente morbo di Graves.

R 7h. Non si raccomanda a favore né contro la determinazione della CT sierica nell’inquadramento di routine dei noduli tiroidei.

R 7i. La CT deve essere dosata nei noduli con reperti ecografici sospetti o con referto citologico indeterminato o sospetto per malignità e nei pazienti con storia familiare o sospetto clinico di MTC o MEN-2. Considerarlo inoltre prima dell’intervento chirurgico nei gozzi pluri-nodulari.

R 7j. Ripetere il dosaggio della CT se i livelli basali sono superiori alla norma, soprattutto in presenza di possibili fattori interferenti. Il dosaggio dovrà essere inoltre eseguito dopo un’adeguata sospensione dei possibili farmaci interferenti.

R 7k. Si suggerisce di considerare il test di stimolo endovenoso della CT con calcio se i livelli basali sono < 100 pg/mL.

R 7l. Si suggerisce il dosaggio di calcemia e PTH in caso di lesioni cervicali ecograficamente compatibili con paratiroidi iperplastiche.

 

7. RUOLO DELL’IMAGING RADIOISOTOPICO NELLA VALUTAZIONE INIZIALE DEL NODULO TIROIDEO

La capacità di identificare un nodulo all’indagine scintigrafica dipende dalla funzione del nodulo e dalle sue dimensioni (con la gamma-camera sono ben identificabili come distinti noduli di diametro ≥ 1 cm).
Benché sia teoricamente preferibile l’impiego dello Iodio123-iodurato, in quanto permette di eseguire una precisa mappatura funzionale della ghiandola, la sua non sempre pronta disponibilità, il maggior costo e la maggior dose di radiazioni che fornisce al paziente (rispetto al 99mTc-Pertecnetato) ne limitano l’utilizzo di routine. Per tale motivo, nella pratica clinica viene utilizzato prevalentemente il 99mTc-Pertecnetato.
Anche se i noduli scintigraficamente “freddi” hanno una maggiore probabilità di essere maligni rispetto a quelli “caldi”, il valore predittivo per malignità dei noduli non captanti è comunque basso (10-15%). Per tale motivo, il semplice riscontro di nodulo freddo non è sufficiente a indirizzare all’esame citologico ed è necessario valutare in modo combinato tale caratteristica con i caratteri ecografici suggestivi per malignità.
Nonostante il TSH possa essere non completamente soppresso nei noduli iperfunzionanti in zone di endemia gozzigena, è altamente improbabile trovare valori di TSH > 1 mUI/mL in pazienti con noduli “caldi”. La scintigrafia mantiene un ruolo nella valutazione dei noduli con citologia indeterminata, riscontro abbastanza frequente nei noduli caldi. In caso di citologia indeterminata, non è necessario l’intervento chirurgico se la scintigrafia tiroidea mostra un’area di ipercaptazione chiaramente corrispondente al nodulo incriminato.

R 8a. L’esecuzione routinaria della scintigrafia non è raccomandata nell’inquadramento iniziale del nodulo tiroideo.

R 8b. La scintigrafia tiroidea può essere suggerita in tutte le condizioni in cui il TSH è soppresso.

R 8c. La scintigrafia tiroidea dovrebbe essere considerata quando si sospetta la presenza di tessuto tiroideo ectopico o di gozzo retro-sternale.

R 8d. In aree iodo-carenti la scintigrafia può essere eseguita per escludere l’autonomia funzionale del gozzo nodulare anche quando il TSH è ai limiti inferiori della norma (per esempio 0.5-1.0 mIU/L).

R 8e. Eseguire la scintigrafia, indipendentemente dai livelli di TSH, quando si valuta l’opportunità della terapia con radioiodio.

R 8f. La iodo-captazione tiroidea non è raccomandata di routine, eccetto che nel sospetto di tireotossicosi a bassa captazione.

R 8g. La scintigrafia va eseguita in caso di citologia indeterminata se il TSH è basso e le dimensioni del nodulo sono > 10 mm.

 

8. L’AGO-ASPIRATO TIROIDEO

La corretta gestione dei noduli tiroidei è basata sull’integrazione delle informazioni cliniche con quelle dell’esame ecografico, in modo da selezionare appropriatamente i noduli da sottoporre a FNA, l’indagine dotata di maggiore accuratezza nel verificare il rischio di malignità delle lesioni tiroidee.
I rischi della procedura sono modesti e vanno dalla comparsa di transitorio dolore locale, a ecchimosi cutanee, fino a emorragie tiroidee e/o extra-tiroidee, in genere a riassorbimento spontaneo. La frequenza delle complicanze minori è comunque bassa (< 5%) e solo gravi errori di tecnica possono indurre complicanze maggiori (puntura di grossi vasi o di strutture nervose).
I maggiori limiti diagnostici dell’FNA sono dovuti al prelievo di materiale non adeguato a porre la diagnosi citologica, con conseguente necessità di ripetere il prelievo. Tale evento si verifica con una frequenza di circa il 5-10%, solo in parte influenzata dall’esperienza dell’operatore.
L’esame citologico in rari casi può non individuare la presenza di una neoplasia (1-3% di falsi negativi) o, al contrario e meno frequentemente, è possibile il sospetto di neoplasia in un nodulo in realtà benigno (falsi positivi in circa l’1% dei casi). Per tali motivi e per la bassa ma possibile evolutività in senso maligno della patologia nodulare tiroidea, può essere opportuno ripetere l’esame a distanza. L’FNA deve essere ripetuto in occasione di un aumento dimensionale significativo (> 20% del diametro maggiore o > 50% del volume) o di una modifica sospetta dell’aspetto ecografico del nodulo interessato.
Nel modulo di consenso informato devono essere presenti le informazioni relative alle complicanze e ai limiti diagnostici, che devono essere spiegati analiticamente dal medico esecutore al paziente per la firma prima della manovra.

R 9a. Anche in caso di noduli palpabili eseguire sempre la FNA sotto guida ecografica, per la sua migliore accuratezza diagnostica.

R 9b. Inviare al patologo tutte le informazioni cliniche rilevanti, compresa la stratificazione ecografica del rischio di malignità.

R 9c. Specificare la sede del prelievo, il numero di vetrini complessivi (fissati in aria/cytofix) e/o degli altri campioni biologici inviati.

 

9. VALUTAZIONE CITOLOGICA

Il primo elemento di un referto citologico è il giudizio complessivo sull’adeguatezza della FNA, specificando se il materiale fornito può essere considerato sufficiente per una diagnosi (esame adeguato) o non diagnostico (esame inadeguato). Come regola generale, il campione è definito diagnostico se sono presenti almeno 6 gruppi di cellule epiteliali tiroidee, costituiti da almeno 10 cellule ben conservate per gruppo. Tuttavia, i campioni citologici caratterizzati da marcata atipia cellulare sono definiti come sospetti anche in assenza del numero di cellule follicolari usualmente richiesto per l’adeguatezza.
Nella maggior parte dei Servizi di Anatomia Patologica sul territorio nazionale vengono utilizzate per il referto citologico le 5 classi diagnostiche stabilite dal Consensus AIT-SIAPEC del 2014.

 

Tabella 3
Consensus Italiana per la Citologia Tiroidea (SIAPEC 2014)
Classe Definizione
TIR 1 Non diagnostico (inadeguato o insufficiente)
TIR 1c Cistico non diagnostico
TIR 2 Benigno
TIR 3A Lesione indeterminata a basso rischio (atipia o lesione follicolare di significato indeterminato)
TIR 3B Lesione indeterminata ad alto rischio (neoplasia follicolare o lesione sospetta per neoplasia follicolare)
TIR 4 Sospetto per malignità
TIR 5 Maligno

 

R 10a. Il patologo deve fornire una breve ma dettagliata descrizione dei reperti citologici, corredata da una diagnosi citologica conclusiva.

R 10b. Specificare nel referto citologico la classe di rischio di malignità sulla base della consensus SIAPEC-AIT 2014.

R 10c. In caso di reperto citologico indeterminato, richiedere un secondo parere a un patologo esperto in citologia tiroidea, appartenente a centri ad alto volume di patologia.

R 10d. In caso di reperto citologico indeterminato, il citologo può fornire l’indicazione operativa a eseguire approfondimento con determinazione immuno-citochimica.

 

10. GESTIONE CLINICA DEL REFERTO CITOLOGICO

La Consensus SIAPEC-AIT del 2014, oltre che assicurare una classificazione dei reperti citologici, fornisce le raccomandazioni operative cliniche per ciascuna classe.

Per i referti citologici TIR 1 (campione inadeguato) viene consigliata la ripetizione dell’esame entro 1-3 mesi. Al fine di ridurre il rischio di inadeguatezza del campione, nelle lesioni complesse prelevare sulla porzione solida e nei noduli di grandi dimensioni campionare le porzioni più periferiche per evitare la parte necrotica centrale, spesso presente. Nel caso di citologia ancora inadeguata dopo la ripetizione dell’esame, prendere in considerazione l’esame micro-istologico del nodulo mediante biopsia con ago tranciante (CNB).
Deve essere sottolineato che la classificazione prevede un referto di inadeguatezza compatibile con benignità (TIR 1 C), in caso di nodulo prevalentemente o completamente cistico. Questo tipo di nodulo non può, infatti, fornire una quota di cellule tali da considerare adeguato il prelievo. La combinazione di tale classe citologica con il riscontro di caratteri ecografici benigni depone sul piano clinico per la benignità.

I noduli con citologia benigna (TIR 2) possono essere avviati a semplice follow-up annuale o biennale. La ripetizione dell’esame citologico sarà guidata, come già detto, da aumenti dimensionali significativi e/o da modifiche sospette della struttura del nodulo.

I noduli con citologia indeterminata devono avere gestione differente a seconda che siano classificati come TIR 3 A o TIR 3 B.
In caso di citologia TIR 3 A, con prevalenza di malignità dal 5 al 15%, è di regola indicato un approccio conservativo che preveda la ripetizione a distanza dell’esame. La ripetizione dell’esame in circa il 50% dei casi è seguita da una riclassificazione citologica TIR 2, che quindi definisce il nodulo come benigno e ne consente il follow-up nel tempo. Ulteriori approfondimenti, dalla valutazione immunocitochimica, alla CNB eco-guidata o all’intervento chirurgico, sono presi in considerazione solo in caso di persistenza della citologia indeterminata, associata a crescita del nodulo o alla presenza di caratteri ecografici sospetti.
I noduli con citologia TIR 3 B sono gravati da una prevalenza di malignità del 15-30% e di norma sono inviati alla chirurgia diagnostica (in genere rappresentata dalla lobo-istmectomia). In caso di rilevanti comorbilità del paziente o di volontà di non essere operati, sono prese in considerazioni ulteriori indagini (immuno-citochimica, CNB per esame micro-istologico, determinazioni molecolari), al fine di meglio definire il rischio di malignità della lesione. Quest’ultimo approccio, più conservativo, può essere considerato in presenza di caratteri ecografici non sospetti.

Le classi TIR 4 e TIR 5 devono essere avviate all’intervento chirurgico, specificando al paziente il rischio di malignità che nel caso del TIR 4 è dell’ordine dell’65-80% e nel caso del TIR 5 è > 95%. Al fine di una migliore pianificazione dell’intervento chirurgico, i noduli con citologia TIR 4 possono essere sottoposti a indagini immuno-citochimiche e/o molecolari e, in casi e ambienti selezionati, può essere utile la programmazione dell’esame istologico intra-operatorio.

 

Tabella 4
Categorie di refertazione citologica SIAPEC-AIT 2014 con le azioni cliniche suggerite
Codice Categoria diagnostica Rischio atteso di malignità (%) Azione clinica suggerita
TIR 1 Non diagnostico Non definito Ripetere FNA eco-guidata dopo 3 mesi
TIR 1C Non diagnostico-cistico Basso (variabile in base al quadro clinico) Valutare nel contesto clinico, eventualmente ripetere FNA
TIR 2 Non maligno/benigno < 3 Follow-up
TIR 3A Lesione indeterminata a basso rischio < 10 Follow-up/indagini molecolari/ eventuale ripetizione FNA
TIR 3B Lesione indeterminata ad alto rischio 15-30 Exeresi chirurgica (eventuali Indagini molecolari)
TIR 4 Sospetto di malignità 60-80 Exeresi chirurgica con eventuale esame intra-operatorio (eventuali Indagini molecolari)
TIR 5 Maligno > 95 Exeresi chirurgica.
Approfondimento diagnostico in casi selezionati

 

Raccomandazioni

Noduli non diagnostici alla FNA (TIR 1)
R 11a.
in caso di TIR 1, ripetere l’FNA tiroideo entro 3 mesi.

R 11b. Se il risultato della FNA è ripetutamente inadeguato in un nodulo solido, considerare l’esecuzione di CNB sotto guida ecografica. In seconda istanza, soprattutto in presenza di caratteri ecografici o clinici di sospetto, considerare l’esecuzione di chirurgia diagnostica. Solo in noduli solidi con caratteri clinici ed ecografici chiaramente non sospetti può essere considerato il semplice follow-up.

R 11c. Nei noduli cistici o prevalentemente cistici, senza caratteri clinici o ecografici di sospetto e persistentemente non diagnostici (TIR 1C), è suggerito un attento follow-up clinico ed ecografico.

 

Noduli benigni alla FNA (TIR 2)
R 11d.
Nei noduli citologicamente benigni:

  • eseguire il solo follow-up clinico, a meno che non siano causa di sintomi locali o presentino accrescimento progressivo;
  • considerare la ripetizione dell’ecografia e il dosaggio del TSH a 12 – 24 mesi, in accordo con il contesto clinico;
  • se sono invariati al primo controllo ecografico, ripetere un secondo controllo ecografico non prima di 24 mesi;
  • asintomatici con citologia ripetutamente benigna e senza caratteri clinici o ecografici di sospetto, il follow-up può essere rimandato a 24-36 mesi;
  • con citologia benigna ma con caratteri clinici o ecografici di sospetto, ripetere la FNA entro 1–3 mesi;
  • a rapida crescita o diventati sintomatici ripetere la FNA entro un mese.

 

Lesioni indeterminate (TIR 3)
R 11e. La gestione dei noduli tiroidei citologicamente indeterminati deve essere pianificata in base alla sotto-classificazione citologica, ai dati clinici e alle caratteristiche ecografiche. Considerare nella decisione clinica l’esecuzione di indagini supplementari, come l’elastosonografia, l’immuno-citochimica, lo studio molecolare. Valutare sempre inoltre le preferenze del paziente.

 

Noduli con citologia TIR 3A
R 11f. Considerare la gestione conservativa nel caso di criteri favorevoli riguardanti gli aspetti clinici, le dimensioni della lesione e i caratteri di rischio ecografici ed elastografici.

R 11g. Ripetere la FNA per un’ulteriore valutazione citologica e rivalutare il campione con un citopatologo esperto.

R  11h. Può essere presa in considerazione la CNB per un prelievo micro-istologico, ma il suo uso di routine non è raccomandato.

R 11j. Non si raccomanda né a favore né contro la determinazione di routine dei marcatori molecolari e/ immuno-citochimici. Considerarne l’esecuzione solo in centri con specifica esperienza.

 

Noduli con citologia TIR 3B
R 11k. Si suggerisce la chirurgia (lobo-istmectomia) per la maggior parte delle lesioni.

R 11l. La tiroidectomia totale può essere eseguita in base al contesto clinico, alla coesistenza di noduli nel lobo tiroideo controlaterale e alla preferenza del paziente.

R 11m. L’uso dell’esame istologico estemporaneo non è raccomandato nella routine clinica.

R 11n. Considerare uno stretto follow-up clinico in una minoranza di casi con caratteri clinici ed ecografici favorevoli, ma solo dopo una valutazione multi-disciplinare e la discussione con il paziente delle varie opzioni terapeutiche.

R 11o. Non si raccomanda né a favore né contro la determinazione di routine dei marcatori molecolari e/ immuno-citochimici.

 

Noduli sospetti alla FNA (TIR 4)
R 11p. Si raccomanda il trattamento chirurgico per i noduli citologicamente sospetti.

R 11q. Ripetere la FNA in caso di cellularità inadeguata o di necessità di una migliore caratterizzazione con tecniche immuno-istochimiche o di biologia molecolare

R 11r. L’uso dell’esame istologico estemporaneo può essere considerato solo in casi specifici.

 

Noduli maligni alla FNA (TIR 5)
R 11s. Nel caso di carcinoma tiroideo differenziato, si raccomanda il trattamento chirurgico.

R 11t. In caso di sospetto  carcinoma anaplastico, di metastasi e di linfoma tiroideo, si raccomanda un approfondimento diagnostico completo prima di procedere all’intervento chirurgico.

R 11u. Prima dell’intervento rivedere con il paziente i risultati dell’ecografia e dell’esame citologico, discutere le opzioni di trattamento e consultare un chirurgo esperto in chirurgia endocrina.

R 11v. Prima della chirurgia eseguire l’esame ecografico del collo, la FNA di ogni nodulo o linfonodo sospetto e valutare la motilità delle corde vocali.

R 11w. Nel caso di linfonodi ecograficamente sospetti per secondarietà, è raccomandata la conferma della natura metastatica con l’esame citologico completato dalla misurazione della Tg o CT nel liquido di lavaggio dell’ago.

R 11y. Per una più accurata stadiazione pre-operatoria in casi con caratteristiche aggressive, considerare l’uso di RM, TC e/o 18F-FDG PET/TC.

 

11. INTERVENTO CHIRURGICO

L'intervento chirurgico della tiroide non è scevro da possibili complicanze transitorie e/o definitive (emorragie, disfonia e/o disturbi respiratori da paralisi del ricorrente, ipoparatiroidismo e cicatrici cutanee). Il tasso di complicanze dipende dall’esperienza dell’operatore e si riduce drasticamente nei centri ad alto volume di patologia tiroidea. Ricordare al paziente che la maggior parte dei tumori tiroidei ha un decorso indolente e che la prognosi in genere è favorevole. Per tale motivo, il tipo di intervento chirurgico deve essere programmato dopo attenta discussione con il paziente e avendo analizzato il rapporto tra i potenziali benefici e le possibili complicanze.

R 12a. La lobo-istmectomia è suggerita come trattamento iniziale nei pazienti con micro-carcinoma (PTMC) senza evidenza di estensione extra-tiroidea o interessamento linfonodale, senza pregressa irradiazione del collo e con normali valori di CT.

R 12b. L’intervento chirurgico di tiroidectomia totale è raccomandato per tumori di grandi dimensioni (> 4 cm) e in caso di citologia probante per lesione follicolare aggressiva o MTC, indipendentemente da altri fattori clinici.

R 12c. Per tumori > 1 e < 4 cm, senza segni estensione extra-capsulare o evidenza clinica di metastasi locali, l’intervento iniziale può essere di semplice lobo-istmectomia. La tiroidectomia totale può essere eseguita in caso di preferenza del paziente, poiché consente di poter eseguire terapia radio-metabolica, ove necessaria, ed evita il rischio di un secondo intervento di completamento in caso di istologia non favorevole.

R 12d. In caso di evidenza pre-operatoria di metastasi linfonodali locali, la tiroidectomia totale deve essere associata alla rimozione dei linfonodi dei compartimenti interessati e, sempre, del compartimento centrale (VI) del collo.

R 12e. Uno stretto follow-up clinico (“sorveglianza attiva”) può essere preso in considerazione nei pazienti con PTMC a basso rischio e nei pazienti anziani o ad alto rischio chirurgico per comorbilità internistiche.

 

11.1 Stadiazione pre-chirurgica
In considerazione del rischio di interessamento linfonodale del collo, nei tumori della tiroide è necessaria una valutazione preoperatoria accurata dei compartimenti linfonodali cervicali. Il risultato di tale valutazione ha un impatto significativo sul tipo di intervento chirurgico da effettuare.
L’ecografia è lo strumento più adatto per evidenziare metastasi locali (sensibilità maggiore per i compartimenti laterali vs compartimento centrale). L’uso di ecografia ad alta risoluzione con operatore esperto (meglio se della stessa struttura dove il paziente sarà operato) consente di fornire informazioni riguardo a:

  • grandezza e sede del tumore;
  • multi-focalità/bilateralità o estensione extra-tiroidea della neoplasia;
  • presenza di linfonodi e/o masse cervicali sospette o di anomalie dei grossi vasi.

Nello studio delle stazioni linfonodali, in caso di dubbio ecografico, considerare l’esame citologico associato al dosaggio della Tg sul liquido di wash-out ell’ago utilizzato per la FNA. Valori di Tg elevati (in alcune casistiche > 500 ng/mL) sono diagnostici per metastasi linfonodali, mentre per valori più bassi è opportuno confrontare i valori della Tg ottenuti sul wash-out con quelli ematici.
In una piccola percentuale di casi la presentazione del tumore si associa a segni e sintomi suggestivi di invasione delle strutture profonde deI collo e del mediastino (disfagia, dispnea, disfonia), che lo studio ecografico non è in grado di visualizzare. Nell’impossibilità di escludere masse mediastiniche o l’estensione sotto-giugulare di tumori di grandi dimensioni, è necessario completare lo studio ecografico con RM e/o TC del collo e del mediastino, ricordando che, una volta utilizzato il mezzo di contrasto iodato per la TC, l’eventuale trattamento con 131I non può avvenire prima di 1-3 mesi, in rapporto alle caratteristiche del contrasto. Se sono presenti segni e/o sintomi di invasione delle vie aeree, è necessario programmare una broncoscopia e/o una esofagoscopia preliminare.
Nella maggior parte dei casi di neoplasia tiroidea differenziata non è necessario lo screening pre-operatorio per l’esclusione di metastasi a distanza.
Il dosaggio sierico di Tg e TgAb non è utile, poiché valori elevati di Tg sono più frequenti in caso di gozzo voluminoso e/o iperfunzionante piuttosto che in caso di neoplasia. Al contrario, il dosaggio della CT pre-operatoria è utile per escludere la presenza di un MTC nei noduli sospetti o nei gozzi multi-nodulari.

R 13a. È sempre raccomandata l’esecuzione di ecografia cervicale pre-operatoria da parte di un operatore esperto nell’ecografia del collo e che appartenga alla struttura dove il paziente sarà operato.

R 13b. I linfonodi sospetti devono essere sottoposti ad FNA con dosaggio della Tg sul liquido di lavaggio.

R 13c. Nei pazienti che mostrano segni e/o sintomi sospetti per carcinoma localmente avanzato, è raccomandato il completamento dello staging pre-operatorio con l’esecuzione di TC o RM.

R 13d. Non è raccomandato il dosaggio routinario di Tg e TgAb sierici.

R 13e. Si suggerisce il dosaggio della CT in tutti i pazienti che devono essere operati.

 

11.2. Sorveglianza attiva del micro-carcinoma papillare
Sono disponibili in letteratura evidenze secondo cui il PTMC ha progressione lenta e prognosi quoad vitam eccellente. Comunque, un sottogruppo di tali tumori presenta una progressione clinica, caratterizzata da incremento progressivo delle dimensioni e comparsa di secondarismi locali, anche se sono comunque rare le metastasi a distanza.
I mezzi diagnostici di routine (compreso lo studio molecolare) al momento non sono in grado di distinguere con certezza il sottogruppo di PTMC a rischio di progressione clinica dalla maggior parte dei micro-carcinomi indolenti. Caratteristiche che aumentano il rischio di aggressività del PTMC sono:

  • pregressa irradiazione del collo;
  • evidenza ecografica di probabile estensione extra-capsulare e/o multi-focalità;
  • localizzazione posteriore o sotto-capsulare;
  • aspetti citologici aggressivi e mutazione di BRAF e TERT.

Il rischio di aggressività locale inoltre aumenta con l’aumentare delle dimensioni della lesione.
Pertanto, qualora il PTMC non sia avviato all’intervento chirurgico per l’età avanzata o la presenza di comorbilità, è necessaria una “sorveglianza attiva” con esecuzione di un accurato esame ecografico del collo da parte di un operatore esperto ogni sei mesi per i primi due anni. Successivamente, in caso di stabilità, il controllo potrà essere eseguito annualmente. In ogni controllo clinico sarà necessaria rivalutazione con il paziente della strategia terapeutica alla luce dei risultati del controllo ecografico.

R 14a. Il trattamento di scelta del PTMC è la lobo-istmectomia (in assenza di patologia contro-laterale o di estensione extra-tiroidea).

R 14b. In caso di PTMC a basso rischio può essere considerato un intervento non immediato nei pazienti ad alto rischio chirurgico per comorbilità internistiche o nei pazienti che rifiutino l’intervento.

R 14c. Si raccomanda un’attenta e approfondita discussione con il paziente circa i possibili vantaggi e svantaggi della sorveglianza attiva vs l’exeresi chirurgia della lesione.

R 14d. Si raccomanda sempre, prima della decisione terapeutica, la ripetizione di un accurato esame ecografico volto all’esclusione di possibili coinvolgimenti linfonodali e/o di estensione extra-tiroidea del tumore.

R 14e. Nei primi due anni di “sorveglianza” è obbligatorio l’esame ecografico accurato del collo ogni 6 mesi, da effettuare poi con modalità annuale in caso di stabilità della lesione.

 

11.3. Indicazione all’intervento di completamento dopo la lobo-istmectomia
La lobo-istmectomia è l’intervento chirurgico iniziale appropriato per molti casi di carcinoma della tiroide. Mentre non vi sono dubbi nel caso del PTMC, nelle altre situazioni è opportuna un’attenta valutazione da parte del team multi-disciplinare, finalizzata alla valutazione nello specifico paziente dei vantaggi di una lobo-istmectomia (seguita eventualmente dall’intervento di completamento) vs la tiroidectomia iniziale. La valutazione multi-disciplinare aiuta a definire meglio il corretto approccio chirurgico alla luce degli alti rischi di complicanze in caso di re-intervento, specialmente in centri non ad alto volume di patologia chirurgica.

R 15a. L’intervento di completamento dopo lobo-istmectomia è di regola raccomandato nei carcinomi differenziati > 4 cm e in tutti i casi in cui sono dimostrati istologicamente estensione extra-capsulare, interessamento linfonodale o presenza di variante istologica aggressiva.

R 15b. In tutti gli altri casi l’eventuale l’intervento di completamento deve essere discusso dal team multi-disciplinare con il paziente sulla base dei dati clinici.

R 15c. L’intervento di completamento non è indicato in caso di istologia deponente per NIFT-P.

 

11.4. La dissezione linfonodale dei compartimenti cervicali centrali e laterali

In passato la dissezione profilattica del compartimento cervicale centrale era proposta come trattamento inziale in associazione alla tiroidectomia totale, indipendentemente dall’aggressività del carcinoma. Molto controverso è al momento il suo ruolo. Essa potrebbe fornire alcuni vantaggi:

  • eliminare possibili fonti di recidive della neoplasia e ridurre il rischio collegato a possibili re-interventi;
  • aumentare l’accuratezza della stadiazione in previsione di terapia con 131I;
  • migliorare l’accuratezza del ruolo diagnostico della Tg nel follow-up.

Dati derivanti da revisioni sistematiche di studi di confronto tra pazienti trattati profilatticamente e non, hanno evidenziato un ruolo clinico solo marginale delle possibili metastasi occulte nei linfonodi del compartimento centrale. Inoltre, la linfadenectomia del compartimento centrale aumenta sensibilmente il rischio di ipoparatiroidismo permanente e di danno ricorrenziale.

R 16a. La dissezione profilattica del compartimento centrale del collo non è indicata routinariamente nei carcinomi differenziati tiroidei.

R 16b. La dissezione è appropriata solo con l’evidenza clinica o ecografica di interessamento linfonodale (cN1), sia del compartimento centrale sia di quello laterale.

R 16c. Il giudizio del chirurgo in sede intra-operatoria può determinare la decisione dello svuotamento del compartimento centrale.

 

12. GESTIONE NON CHIRURGICA DELLA PATOLOGIA NODULARE DELLA TIROIDE

Nella maggior parte delle condizioni in cui, dopo un inquadramento clinico, ecografico e laboratoristico iniziale, non ci sono le indicazioni chirurgiche, il paziente viene avviato al follow-up clinico ed ecografico. Non è consigliato l’uso della terapia soppressiva con levo-tiroxina, in considerazione della scarsa risposta dimensionale dei noduli (una metanalisi del 2005 riporta un NNT di 8, esprimente la necessità di trattare almeno 8 noduli per avere una riduzione del 50% del volume in uno solo di essi) e dell’elevato rischio di effetti collaterali cardiaci (cardiopatia ipertrofica/aritmie) e ossei (aumentato rischio di osteoporosi) dopo trattamento prolungato.
Nei noduli benigni sintomatici di grandi dimensioni possono essere impiegati trattamenti alternativi alla chirurgia, nel caso il paziente non voglia operarsi o siano presenti comorbilità che controindicano parzialmente o totalmente l’intervento chirurgico.
Di questi, l’alcoolizzazione ha un ruolo accettato universalmente per i noduli con ampia componente liquida, che risultino citologicamente benigni ma recidivino dopo drenaggio.
L’ablazione percutanea dei noduli solidi con ipertermia (laser o radiofrequenza) consente di modificare la storia naturale dei noduli in accrescimento, che diventino cosmeticamente rilevanti o causa di sintomi locali. Tali metodiche dovrebbero essere in genere impiegate non come alternative alla chirurgia per lesioni di grandi dimensioni, ma come mezzo di prevenzione della chirurgia per i noduli che progressivamente aumentano di volume nel corso di controlli seriati nel tempo. È necessario eseguire un doppio controllo citologico con risultato benigno prima del trattamento ablativo. La procedura è in genere ben tollerata ed è eseguibile ambulatorialmente o in day-hospital. È, tuttavia, necessaria un’esperienza specifica degli operatori.
La terapia radiometabolica con Iodio-131 rappresenta in molti casi (con l’esclusione della gravidanza, della contaminazione iodica o dell’età infantile) la terapia di scelta dei noduli iperfunzionanti. Il quadro clinico complessivo può in questi casi suggerire la scelta chirurgica (gozzi iperfunzionanti voluminosi) o la gestione medica con terapia tireostatica. Più limitato è l’impiego nei voluminosi gozzi “freddi”, da utilizzare solo quando la chirurgia è controindicata.

Follow-up clinico ecografico
R 17a. La valutazione clinica ed ecografica di un nodulo tiroideo citologicamente benigno deve essere programmata inizialmente entro 6-12 mesi e successivamente, in caso di stabilità dimensionale e clinica, ogni 12-24 mesi.

R 17b. Si raccomanda la rivalutazione citologica in tutti i casi in cui si verifichi un aumento significativo delle dimensioni del nodulo e/o modifiche dell’aspetto ecografico, con comparsa di caratteristiche sospette per malignità.

R 17c. Si suggerisce una rivalutazione della funzione tiroidea in caso il paziente mostri la comparsa di sintomatologia suggestiva di ipo- o iper-funzione.

 

Terapia con L-T4
R 18a. La terapia TSH-soppressiva con levo-tiroxina (L-T4) non è raccomandata. In aree a carenza iodica, la supplementazione di iodio e/o la terapia non soppressiva con L-T4 possono essere prese in considerazione nei giovani con gozzo nodulare di piccole dimensioni e livelli di TSH normali-alti.

R 18b. Nei giovani con ipotiroidismo subclinico da tiroidite autoimmune e concomitante presenza di patologia nodulare è raccomandata la terapia sostitutiva con L-T4.

R 18c. La terapia con L-T4 non è raccomandata per prevenire la recidiva nodulare dopo lobectomia, quando il TSH sierico è già nell’ambito della norma.

 

Alcolizzazione percutanea (PEI)
R 19a. La PEI è una terapia sicura ed efficace per le cisti tiroidee e i noduli complessi con ampia componente fluida.

R 19b. Si raccomanda di eseguire preliminarmente un attento campionamento della componente solida della lesione.

R 19c. La PEI è la terapia di prima linea per le lesioni cistiche benigne recidivanti, mentre non è raccomandata per i noduli solidi, siano essi iperfunzionanti o no, e i gozzi multi-nodulari.

R 19d. La PEI può essere presa in considerazione per i noduli caldi determinanti sintomi compressivi, solo quando non siano accessibili altre modalità di trattamento.

 

Termoablazione
R 20a. Considerare l’ablazione, con laser o radio-frequenza, dei noduli tiroidei solidi o complessi in crescita progressiva, sintomatici o responsabili di disagio estetico, previa ripetuta conferma citologica di benignità.

R 20b. L’ablazione dei noduli con ultrasuoni focalizzati al momento non dispone delle evidenze sufficienti per prevederne un uso clinico routinario.

 

Terapia con radioiodio
R 21a. Considerare la terapia con radioiodio per il gozzo tossico e/o sintomatico, specialmente per pazienti con pregressa chirurgia tiroidea o a rischio chirurgico e in quelli che rifiutano la chirurgia.

R 21b. Prima della terapia con radioiodio, eseguire la FNA sui noduli freddi eventualmente coesistenti.

R 22c. Evitare l’uso di mezzi di contrasto o sostanze contenenti iodio e sospendere, se possibile, i farmaci anti-tiroidei 4-7 giorni prima della terapia con radioiodio, tornando ad assumerli una settimana dopo.

R 22d. Il radioiodio è controindicato nelle donne in gravidanza e allattamento. Nelle donne in età fertile deve sempre essere eseguito un test di gravidanza prima della terapia.

R 22e. Si raccomanda il regolare monitoraggio della funzione tiroidea dopo la terapia con radioiodio.

R 22f. Ripetere la terapia dopo 3-6 mesi in caso di ipertiroidismo persistente o recidivante o di inadeguata riduzione volumetrica.

 

13. IL REFERTO ISTOLOGICO UTILIZZATO PER I TUMORI DELLA TIROIDE

Esame macroscopico

Tiroide:

  • peso (grandezza);
  • multi-nodularità/uni-nodularità;
  • aspetto macroscopico del nodulo:
    • sede:
      • lobo destro;
      • lobo sinistro;
      • istmo;
      • lobo piramidale;
    • diametro;
    • colore;
    • degenerazione cistico-emorragica;
    • presenza/assenza della capsula;
    • distanza dalla capsula e descrizione dei margini chirurgici;
    • descrizione dei margini (espansivi/infiltrativi);
    • omogeneo/eterogeneo;
    • solido/colloideo;
    • presenza di calcificazioni.

Linfonodi:

  • sede;
  • grandezza;
  • aspetto macroscopico del linfonodo maggiore.

 

Esame microscopico

Nodulo tiroideo:

  • capsula (presente/assente);
  • struttura (colloidea/sclerotica/solida);
  • istotipo:
    • NIFT-P;
    • papillare:
      • variante classica;
      • variante follicolare;
      • varianti aggressive:
      • hobnail”;
      • tall cells” (> 10% delle cellule esaminate);
      • solida (esprimere la percentuale);
      • colonnare (> 10% delle cellule esaminate);
      • diffusamente sclerosante.
    • follicolare:
      • minimamente invasivo;
      • ampiamente invasivo;
    • oncocitico;
    • scarsamente differenziato (insulare);
    • midollare;
    • anaplastico;
    • linfoma tiroideo;
    • metastasi;
  • invasione:
    • capsulare (capsula nodulo);
    • vascolare (numero di vasi: 4 o più);
    • extra-capsulare minima;
    • extra-tiroidea:
      • tessuti molli;
      • laringe;
      • trachea;
      • esofago;
      • nervo ricorrente;
      • fascia pre-vertebrale;
      • muscoli del collo;
      • grossi vasi;
    • immuno-istochimica e analisi molecolare (se necessari e se effettuati).

Linfonodi:

  • numero totale;
  • numero di linfonodi metastatici;
  • misura dell’area metastatica più grande all’interno del linfonodo:
    • micro-metastasi (< 2 mm);
    • macro-metastasi;
  • presenza di invasione extra-nodale.

 

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

  1. Gharib H, Papini E, Garber JR, et al, on behalf of the AACE/ACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract 2016, 22 suppl 1: 1-60.
  2. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016, 26: 1-133.
  3. Nardi F, Basolo F, Crescenzi A, et al. Italian Consensus for the classification and reporting of thyroid citology. J Endocrinol Invest 2014, 37: 593-9.
  4. Frates MC, Benson CB, Charboneau JW, et al. Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference statement. Radiology 2005, 237: 794-800.
  5. Pacini F, Basolo F, Bellantone R, et al. Italian consensus on diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer: joint statements of six Italian societies. J Endocrinol Invest 2018, 41: 849-76.
  6. Persichetti A, Di Stasio E, Guglielmi R, et al. Predictive value of malignancy of thyroid nodule ultrasound classification systems. A prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2018, 103: 1359-68.

 

Abbreviazioni usate nel documento
AACE = American Association of Clinical Endocrinologists
ACE = American College of Endocrinology
ATA = American Thyroid Association
BEL = best evidence level (miglior livello di evidenza)
CNB = core needle biopsy
CT = calcitonina
18FDG-PET= [18F]fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography
FNA = Fine-Needle Aspiration (aspirazione con ago sottile)
GLP-1 = glucagon-like peptide 1
LG = linee guida
MEN-2 = Multiple Endocrine Neoplasia type 2
MTC = Medullary Thyroid Cancer (carcinoma midollare tiroideo)
NET = NeuroEndocrine Tumor (tumore neuroendocrino)
NIFT-P = non-invasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features
PEI = Percutaneous Ethanol Injection (alcolizzazione percutanea)
PTMC = micro-carcinoma papillare tiroideo
TC = tomografia computerizzata
Tg = tireoglobulina
TgAb = anticorpi anti-tireoglobulina
TRAb = anticorpi anti-recettore del TSH
TPOAb = anticorpi anti-perossidasi tiroidea
VIP = vasoactive intestinal peptide

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Marco Cappa & Carla Bizzarri
Unità Operativa Complessa di Endocrinologia e Diabetologia, Dipartimento Pediatrico Universitario-Ospedaliero, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma

 

Epidemiologia
I noduli tiroidei in età pediatrica ed adolescenziale sono globalmente rari, con una prevalenza stimata tra 0.05% e 1.8%. Essi risultano però maligni in una percentuale significativamente maggiore rispetto all’età adulta (fino al 25% dei casi); di conseguenza, richiedono una valutazione attenta e un iter diagnostico più aggressivo di quello proposto di solito nell'adulto.

 

Ipotesi diagnostiche da considerare in caso di nodulo tiroideo in un bambino

La caratterizzazione clinica ed eziologica dei noduli tiroidei esorditi in età pediatrica manca di studi ampi e controllati e la maggior parte dei lavori si sono focalizzati sulle due patologie maligne più frequenti: i carcinomi differenziati (papillare e follicolare), mentre esistono pochi dati sugli altri istotipi.
L'irradiazione del collo (es. l'irradiazione a mantellina utilizzata nel linfoma di Hodgkin) predispone sia ai noduli benigni che al cancro della tiroide.
Il nodulo dolente ad insorgenza improvvisa deve far pensare alla tiroidite subacuta o acuta suppurativa o al sanguinamento intra-lesionale di una lesione cistica.
L'incluso timico all'interno della tiroide appare come una lesione nodulare. Esso è in genere un rilievo occasionale nei bambini sottoposti a ecografia del collo, non richiede di per sè alcun trattamento, nè un monitoraggio specifico, ma per la diagnosi differenziale è spesso rischiesto l'agoaspirato.
Il teratoma della tiroide è una lesione rara, di solito si riscontra nel neonato e ha un comportamento benigno, anche se sono stati segnalati foci di cellule maligne all'interno della lesione.

 

Tiroidite autoimmune e noduli tiroidei
I dati sull’incidenza di noduli tiroidei e cancro della tiroide nei pazienti con tiroidite autoimmune riguardano quasi esclusivamente l’età adulta, con una prevalenza riportata nei diversi studi variabile tra l’1% e il 30%. Uno studio recente (1) ha preso in esame la relazione tra tiroidite autoimmune, cancro e noduli tiroidei in un'ampia casistica pediatrica. La presenza di noduli tiroidei veniva riscontrata in 115 su 365 patienti con tiroidite autoimmune (31.5%): 69 soggetti (60%) presentavano un nodulo solitario e 46 soggetti (40%) avevano noduli multipli, 38 noduli erano palpabili (33%). Undici casi di carcinoma papillare venivano diagnosticati mediante esame istologico, dopo aver eseguito la tiroidectomia totale, 5 di essi erano associati a metastasi linfonodali. Otto pazienti presentavano un cancro multifocale e 3 pazienti un cancro unifocale. La prevalenza del sesso maschile era significativamente più elevata nei pazienti con cancro, rispetto a quelli con tiroidite autoimmune (odds ratio: 2.95). Il rilievo di linfoadenopatia ed incremento del volume nodulare in corso di terapia con levotiroxina era significamente più frequente nei pazienti con cancro della tiroide, rispetto ai pazienti con una lesione benigna. La multinodularità all'ecografia era significativamente più frequente dell'uninodularità nei pazienti con cancro.

 

Diagnosi
Le indagini di primo livello sono le stesse proposte nell’età adulta (TSH, FT4, Ab anti-tireoperossidasi, Ab anti-tireoglobulina, ecocolordoppler della ghiandola tiroidea). Anche i criteri anamnestici, clinici ed ecografici di sospetta malignità sono sostanzialmente simili (tabella).

 

Fattori di rischio per malignità del nodulo tiroideo
Anamnestici Accrescimento rapido del volume nodulare
Pregressa esposizione del collo a radiazioni
Età < 6 anni
Storia familiare positiva per carcinoma midollare o per MEN
Clinici Nodulo solitario
Linfoadenomegalia associata
Consistenza dura
Aderenza ai tessuti circostanti

 

Un nodulo tiroideo in un bambino va sempre sottoposto ad ago-aspirato anche se non è ancora stata definita la dimensione minima che renda tecnicamente possibile l’esame. Ci si attiene in generale alle stesse indicazioni/linee guida proposte per l’età adulta. In caso di bambini piccoli o comunque non collaboranti può essere necessario effettuare l’esame in sedazione.
La scintigrafia tiroidea è invece scarsamente utilizzata, in quanto noduli benigni possono non concentrare il radioisotopo (essere cioè freddi), mentre alcuni carcinomi papilliferi possono risultare ipercaptanti (caldi)(2,3).

 

Bibliografia essenziale

  1. Corrias A, Cassio A, Weber G, et al. Thyroid nodules and cancer in children and adolescents affected by autoimmune thyroiditis.Arch Pediatr Adolesc Med 2008, 162: 526–31.
  2. Tfayli HM, Teot LA, Indyk JA, Witchel SF. Papillary  thyroid  carcinoma in an autonomous hyperfunctioning   thyroid  nodule:   case report and review of the literature. Thyroid 2010, 20: 1029-32.
  3. Damle N, Gupta S, Kumar P, Mathur S, Bal C. Papillary carcinoma masquerading as clinically toxic adenoma in very young children. J Pediatr Endocrinol Metab 2011, 24: 1051-4.
Stampa

Enrico Papini, Roberta Rinaldi, Lucilla Petrucci, Irene Misischi
UOC di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Ospedale Regina Apostolorum Albano Laziale, Roma

 

La gestione clinica dei noduli della tiroide è guidata dai risultati della ecografia e/o dell’esame citologico per aspirazione. La maggior parte dei noduli non mostra caratteri di sospetto e, in assenza di sintomi compressivi locali o di iperfunzione tiroidea, può essere seguita regolarmente nel tempo senza interventi terapeutici (1-2). Tuttavia, anche se molti noduli e gozzi rimangono sostanzialmente stabili nel tempo, una parte di essi mostra crescita progressiva ed è causa di preoccupazione o fastidio locale per i pazienti. E’ nozione comune che maggiore è l’età del paziente e la durata del gozzo e più rilevanti sono le dimensioni che esso raggiunge (3-5). La tendenza all’accrescimento, inoltre, è più marcata nelle donne pluripare e appare attenuarsi con la menopausa (6).
Nei modelli animali e nell’uomo l'assenza protratta di secrezione del TSH è seguita da graduale ipotrofia della tiroide (7). Il TSH, inoltre, è un fattore necessario per lo sviluppo del gozzo secondario a deficit di iodio o a tiroidite di Hashimoto. Al contrario, i noduli solitari, in ghiandole normali, in assenza di deficit iodico o di autoimmunità tiroidea, sono probabilmente espressione di proliferazione clonale o dell’intervento di fattori di crescita indipendenti dal TSH (8). Sulla base delle osservazioni cliniche e dei presupposti fisiopatologici è stata proposta e ampiamente utilizzata, a partire dalla metà del secolo scorso, la “terapia soppressiva” con ormone tiroideo per la patologia nodulare tiroidea (9).

 

Noduli tiroidei solitari
I dati presenti in letteratura sui noduli non iperfunzionanti sono controversi (10). Numerosi trial clinici non randomizzati (11-13) avevano dimostrato la riduzione del volume dei noduli tiroidei dopo terapia con ormone tiroideo ma, nel 1987, un trial clinico randomizzato nordamericano ha escluso l’efficacia della terapia soppressiva con levotiroxina nei noduli tiroidei solitari (14). Fra il 1989 e il 1999 altri tre trial clinici randomizzati hanno confermato l’assenza di efficacia della terapia soppressiva nei noduli solitari della tiroide (15-17). E’ tuttavia necessario ricordare i limiti di questi trial: il cut-off per un decremento clinicamente significativo era posto al 50% del volume iniziale, la durata dei trial era breve, il numero dei pazienti era ridotto e in alcuni studi erano presenti evidenti limiti metodologici.
Tre successivi trial randomizzati di 12, 12 e 18 mesi, condotti in aree con deficit iodico borderline (18-20) hanno al contrario mostrato una riduzione clinicamente significativa. Un decremento del volume pari al 50% si osservava solo in una parte dei pazienti trattati (17–39%), ma la riduzione media nel gruppo in trattamento attivo risultava statisticamente significativa rispetto al gruppo di controllo, che era caratterizzato da una moderata tendenza all’accrescimento. Risultava evidente un'eterogeneità nella risposta alla terapia soppressiva, che è apparsa correlabile ad alcuni caratteri iniziali: noduli con maggior diametro < 1.7 cm (volume < 2.4 mL), noduli con componenti degenerative e senza caratteri fibrotici e presenza di abbondante colloide all’esame citologico (21).
Il solo studio prospettico randomizzato di lunga durata (cinque anni) ha confermato che la terapia soppressiva è in grado di ridurre il volume dei noduli tiroidei solo in una parte dei casi trattati (22). Il gruppo trattato, tuttavia, mostrava dopo cinque anni un'efficace prevenzione dell’incremento di volume sia dei noduli sia della ghiandola nel suo complesso e la comparsa meno frequente di nuovi noduli rispetto al gruppo in trattamento con placebo (22).
E’ interessante rilevare che in uno studio di un anno su pazienti randomizzati a una terapia pienamente (TSH < 0.01 mU/L) o parzialmente soppressiva (TSH 0.4-0.6 mU/L) la riduzione del volume nodulare non mostrava differenze statisticamente significative (36 vs 45%) (23). La sospensione della terapia era, in questo come in altri trial, seguita dalla ripresa dell’accrescimento.
Nel 1998, 2001 e 2005 sono state effettuate  tre successive meta-analisi (comprendenti 7, 6 e 9 trials) (24-26). L’ultima di esse, condotta soltanto sui trial caratterizzati da maggior rigore metodologico, ha dimostrato che la terapia soppressiva è statisticamente più efficace del placebo nell’indurre una riduzione del volume dei noduli > 50% (26). Veniva inoltre confermato che solo una parte dei pazienti trattati (15% circa) appare pienamente responsiva alla soppressione del TSH e che la sospensione della terapia è seguita dalla ripresa dell’accrescimento.

 

Gozzo normofunzionante
Sette trial non randomizzati hanno mostrato una riduzione del volume del gozzo nel 60% dei casi trattati (11). La riduzione appariva più probabile nei soggetti più giovani, con gozzo diffuso, di entità moderata e più recente insorgenza.
Due studi prospettici randomizzati in pazienti con gozzo non tossico hanno confermato una riduzione clinicamente significativa del volume ghiandolare (determinato ecograficamente) nel 48% e, rispettivamente, nel 58% dei pazienti trattati con levotiroxina (27,28).
La terapia soppressiva appare particolarmente efficace nel ridurre le dimensioni del gozzo e la tendenza all’accrescimento nel tempo nei pazienti con tiroidite di Hashimoto, anche se ancora eutiroidei (29). 

 

Effetti collaterali della terapia soppressiva
La condizione di ipertiroidismo subclinico, sia endogeno che iatrogeno, appare associata nelle donne in post-menopausa (ma non in quelle in pre-menopausa) a un decremento della densità ossea (30).
Nei pazienti anziani con livelli di TSH soppresso la prevalenza di fibrillazione atriale appare aumentata di tre volte rispetto ai soggetti eutiroidei, anche se la mortalità cardiovascolare non è significativamente accresciuta (31). Nei soggetti con protratto ipertiroidismo subclinico (come in caso di terapia soppressiva a lungo termine per carcinoma tiroideo) sono, inoltre, evidenziabili alterazioni del ritmo e della struttura cardiaca di rilievo ecocardiografico (32).
Gli effetti sfavorevoli della terapia soppressiva protratta sono ben documentati. Nel corso degli ultimi anni, tuttavia, alcune osservazioni retrospettive su ampie casistiche di pazienti con patologia nodulare hanno suggerito un possibile ruolo protettivo dei bassi livelli di TSH nei confronti dell'insorgenza del carcinoma differenziato tiroideo (33). Questo dato, che potrebbe essere correlabile con la minore insorgenza di nuove lesioni tiroidee dimostrata nei pazienti in terapia soppressiva (22), necessita di ulteriore conferma.

 

Suggerimenti per la pratica clinica
La terapia soppressiva con ormone tiroideo ha efficacia soltanto parziale nel ridurre il volume dei noduli tiroidei citologicamente benigni. Essa tuttavia appare rallentare la crescita del gozzo nodulare non iperfunzionante e la comparsa di ulteriori lesioni tiroidee. Poiché la cessazione della terapia è seguita dalla ripresa della storia naturale della malattia, il trattamento dovrebbe essere condotto per periodi di tempo molto lunghi. Una condizione di ipertiroidismo subclinico così protratta appare associarsi a effetti collaterali rilevanti, particolarmente importanti nelle donne in post-menopausa e nei soggetti di età avanzata (34).
Sulla base di queste considerazioni, possono essere formulati i seguenti suggerimenti:

  • il trattamento con ormoni tiroidei non dovrebbe essere impiegato di routine nella patologia nodulare tiroidea
  • dovrebbe comunque essere condotto a dosi semi-soppressive (portando i livelli di TSH ai limiti inferiori della normalità)
  • deve essere preso in considerazione in soggetti giovani, con noduli tiroidei < 2 cm, soprattutto se associati a iperplasia tiroidea diffusa e se viventi in aree a bassa endemia gozzigena
  • in aree di endemia gozzigena deve essere sempre condotta una parallela supplementazione con iodio (150 µg/die), soprattutto nei soggetti giovani con gozzo nodulare senza note di autonomia funzionale
  • la presenza di autonomia funzionale tiroidea deve essere sempre esclusa in via preliminare con il dosaggio del TSH
  • non vi è indicazione al trattamento con ormone tiroideo nei noduli voluminosi (> 3 cm) e nei gozzi di grandi dimensioni e di lunga durata
  • la terapia soppressiva è controindicata nelle donne in postmenopausa, negli uomini di età superiore a 60 anni e in presenza di comorbilità internistiche, malattie cardiovascolari e osteoporosi
  • nei soggetti con noduli benigni in accrescimento o sintomatici che non sono candidati alla terapia soppressiva deve essere considerato il ricorso alla chirurgia o a procedure terapeutiche non chirurgiche, quali la sclerosi percutanea con etanolo, l’ablazione con ipertermia o il trattamento con radioiodio (7,34).

 

Bibliografia

  1. Gharib H, Papini E, Paschke R et al. AACE/AME/ETA Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. J Endocrinol Invest 2010, 33 (Suppl to no. 5): 1–50.
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  34. Gharib H, Papini E. Thyroid nodules: clinical importance, assessment and treatment. Endocrinol Metab Clin N Am 2007, 36: 707-35.
Stampa

Corrado Pedroni, Verter Barbieri
Divisione ORL, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

 

La gestione clinica della patologia nodulare tiroidea prevede un'accurata valutazione ecografica, seguita da verifica citologica mediante agoaspirazione con ago sottile (FNAB).

L’indicazione all’intervento chirurgico nella patologia tiroidea è essenzialmente riservata ai seguenti casi:

  • citologia indicativa o fortemente sospetta di neoplasia maligna tiroidea (Tir 4 - Tir 5)
  • citologia indeterminata (nella maggior parte dei casi corrispondente alla lesione  follicolare (Tir 3)
  • noduli con citologia benigna o non diagnostica (Tir 1-2) con caratteristiche clinico-ecografiche di sospetto o in pazienti con aumentato rischio di malignità (pregressa radioterapia cervicale, familiarità per neoplasia tiroidea)
  • noduli con citologia benigna o non diagnostica, associati a sintomi di compressione della via aero-digestiva e/o problemi cosmetici
  • patologia nodulare associata a marcato ingrossamento dell’intera ghiandola o di un lobo tiroideo con affondamento in mediastino.

In linea generale, il paziente con evidenza citologica certa di malignità (Tir-5) riceve un’indicazione alla tiroidectomia totale, con linfoadenectomia del compartimento centrale. In caso di citologia sospetta (Tir-4), l’indicazione preferenziale è la lobectomia totale con istmectomia associata ad esame istologico intra-operatorio ed eventuale tiroidectomia totale di completamento e linfoadenectomia del compartimento centrale. Rimandiamo ai capitoli dedicati alla chirurgia del carcinoma tiroideo per una trattazione dettagliata di questi aspetti.
Il presente capitolo è incentrato sul trattamento chirurgico della patologia nodulare della tiroide caratterizzata da citologia dubbia per lesione indeterminata o follicolare (Tir-3), o da citologia benigna (Tir-2) ma con caratteristiche cliniche “a rischio”, o sintomi di tipo compressivo. In tali quadri, il trattamento chirurgico standard è rappresentato dalla lobectomia tiroidea totale con istmectomia, che rappresenta l’intervento chirurgico basilare, con l’unica eccezione del nodulo istmico solitario, trattabile con la semplice istmectomia tiroidea. Non trovano indicazione le varianti limitative dell’intervento di lobectomia totale, come l’enucleazione, l’enucleo-resezione e la lobectomia parziale.
La filosofia concettuale della lobectomia totale con istmectomia (o lobo-istmectomia) poggia sulla radicalità dell’intervento dal lato operato e sulla conservazione dell’integrità anatomica dell’area tiroidea del lobo controlaterale, e di conseguenza dei nervi laringei e delle ghiandole paratiroidi di quel lato, mantenendo intatta la possibilità di eseguire una tiroidectomia totale di completamento senza alcun aumento del rischio di complicanze sulle strutture “nobili” suddette.
Il  trattamento della neoformazione follicolare della tiroide (Tir-3) resta a tutt’oggi un argomento dibattuto e controverso. Sappiamo che il 15–30% dei noduli tiroidei solitari sono classificati alla FNAB come lesioni indeterminate o neoformazioni follicolari (1) e queste rappresentano il vero problema per il citologo: egli, infatti, non è in grado di distinguere, in questo gruppo di lesioni, le forme benigne (adenomi) da quelle maligne (carcinomi) per la morfologia cellulare assolutamente identica di entrambe le forme (2). A questa diagnosi citologica potranno corrispondere diversi quadri patologici: adenoma follicolare, carcinoma follicolare, variante follicolare di carcinoma papillare e anche adenoma e carcinoma a cellule di Hürthle (vedi capitolo sulla citologia tiroidea). Pertanto, i pazienti con reperto citologico di lesione indeterminata o neoformazione (proliferazione) follicolare (Tir-3) devono essere sottoposti a procedura chirurgica diagnostica, a meno che bassi livelli di TSH serico e la scintigrafia tiroidea non abbiano evidenziato un nodulo “caldo”, funzionalmente, perché in questa eventualità è altamente probabile la diagnosi di benignità (adenoma follicolare)(1, 3).
La valutazione citologica di una neoplasia follicolare resta un problema diagnostico insoluto per l’assenza di chiare atipie citologiche anche nel carcinoma follicolare ben differenziato, per il quale gli unici criteri diagnostici validi, l’angio-invasività e l’invasione della capsula, sono di tipo istopatologico ed architetturale e pertanto evidenziabili solo con l’esame istologico definitivo. Anche gli aspirati con reperto prevalente di cellule ossifile (di Hürthle) devono essere considerati alla stesso modo (4). Nel carcinoma papillare varietà follicolare, qualora non sia presente nessuna delle caratteristiche nucleari patognomoniche del carcinoma papillare varietà classica, si riproporrà la diagnosi citologica di neoformazione follicolare. Nella diagnostica differenziale pre-operatoria tra adenoma e carcinoma follicolare sono stati valutati diversi marcatori molecolari (es. Galectina-3, BRAF,  RET/PTC, RAS, HBME-1, TTF-1, LEU-M1, hTERT (telomerase activity), Topoisomerasi-II alfa), ma, a tutt’oggi, il loro impiego clinico è ancora limitato (5-10). Le linee guida ATA del 2009 suggeriscono (con una raccomandazione di grado C) che nei pazienti con reperto citologico di lesione indeterminata alla FNA può essere preso in considerazione l’impiego dei marcatori molecolari per la scelta del trattamento (11).
Anche l’esame istologico al congelatore è difficilmente in grado di distinguere l’adenoma dal carcinoma follicolare. Infatti, la diagnosi al congelatore del carcinoma follicolare “minimamente invasivo” è quasi impossibile, sia per l’elevata differenziazione della neoplasia, che simula un adenoma, sia per la necessità di un esame completo ed accurato su più sezioni di tutta la capsula del nodulo, per evidenziare i caratteri su cui si basa interamente la diagnosi di malignità: l’invasione vascolare e capsulare. Gli stessi criteri diagnostici valgono per i carcinomi oncocitari o a cellule di Hürthle. Pertanto, la maggior parte degli Autori (12-15) è convinta che l’uso routinario dell’istologia intra-operatoria nei casi con reperto citologico di neoformazione follicolare sia inutile, perché fornisce risultati incerti e non conclusivi, rimandando la diagnosi ai preparati definitivi. Nella serie di 135 pazienti consecutivi con lesione follicolare della tiroide, operati presso il Johns Hopkins Hospital di Baltimora, l’istologia al congelatore ha mostrato uno scarso valore diagnostico, non fornendo informazioni utili aggiuntive nell’87% dei casi e fornendo risultati inaffidabili nel 5% (12). Altri Autori (16-18) sono invece convinti che l’istologia intra-operatoria al congelatore possa essere ancora utile nei noduli che presentano un reperto citologico indeterminato o dubbio. Per Kingston (16), nelle neoformazioni follicolari, se la lesione risulterà benigna all’esame di tre sezioni al congelatore, l’esame istologico definitivo rivelerà verosimilmente un adenoma o, al massimo, un carcinoma follicolare minimamente invasivo. Inoltre, l’istologia intra-operatoria al congelatore può essere utile nei casi con reperto citologico di neoplasia follicolare con alcuni dei caratteri nucleari del carcinoma papillare, in cui potrebbe consentire l’identificazione di una variante follicolare di carcinoma papillare.
La possibilità di determinare pre-operatoriamente o intra-operatoriamente la malignità nelle neoplasie follicolari rimane, pertanto, un problema clinico di difficile soluzione. Sappiamo, comunque, che circa il 20% delle lesioni indeterminate (neoplasie follicolari o a cellule di Hürthle) risulterà essere un carcinoma all’istologia definitiva (4, 13, 19-22) e che vi sono alcun caratteristiche cliniche che aumentano il rischio di malignità: un pregresso trattamento radiante sul collo, la familiarità per carcinoma della tiroide, le dimensioni della lesione (> 4 cm), l’età avanzata del paziente, il sesso maschile (23-26).
Nel 2007 la National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference ha proposto una nuova classificazione dei reperti citologici degli ago-aspirati tiroidei, il Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (27, 28), che prevede 6 categorie anziché 5, distinguendo, nell’ambito delle lesioni indeterminare o follicolari, la categoria delle “neoplasie follicolari o sospette tali”, che hanno una probabilità del 15-30% di essere maligne (4, 20, 28-30), dalla categoria delle “atipie o lesioni follicolari di significato indeterminato”, che presentano un rischio di malignità più basso, del 5-15% (27,  28). Nell’ambito delle neoplasie follicolari con esito istologico di malignità, la maggior parte sono carcinomi follicolari, ma una quota non trascurabile è rappresentata dalla variante follicolare del carcinoma papillare (4, 30, 31). Delle neoplasie a cellule di Hürthle, secondo la classificazione WHO varianti oncocitiche delle neoplasie follicolari (32), circa il 15-45% sono carcinomi (20, 33, 34).
Di fronte ad un riscontro citologico di neoplasia follicolare o a cellule di Hürthle, per la maggior parte degli Autori (13, 27, 28, 35, 36, 37) è indicato ricorrere alla lobo-istmectomia tiroidea come trattamento chirurgico iniziale. Questo significa che ci si dovrà basare sulla diagnosi istologica definitiva per il completamento del programma terapeutico: se risulterà un carcinoma follicolare con caratteristiche che pongono il paziente ad alto rischio, come una significativa invasione capsulare o angio-invasione, si programmerà la tiroidectomia di completamento in un secondo tempo (38, 39). Nei quadri citologici di neoformazione follicolare caratterizzati da sporadiche alterazioni nucleari, può essere utile il ricorso alla lobo-istmectomia con esame istologico intra-operatorio al congelatore, stante la possibilità di identificare in corso di intervento una variante follicolare di carcinoma papillare della tiroide (17, 18).
Alcuni Autori (26, 35, 41) ritengono che, sino a quando non si disporrà di metodi più affidabili per differenziare pre-operariamente le neoplasie follicolari benigne e maligne, il modo più ragionevole per guidare l’estensione dell’intervento chirurgico primario, minimizzando la necessità di  reinterventi e, viceversa, di  procedure chirurgiche non necessarie, possa essere l’utilizzo di alcuni fattori di rischio clinici (età avanzata del paziente, precedente esposizione alla radioterapia, dimensioni e rapida crescita del nodulo, sintomi compressivi) e citologici (lesione a cellule di Hürthle). Il gruppo del John Hopkins Hospital di Baltimora raccomanda la tiroidectomia totale in luogo della lobectomia tiroidea nelle neoformazioni a cellule di Hürthle superiori a 4 cm di diametro, poichè nel 65% dei casi esse corrisponderebbero a lesioni maligne (41). Carling et al alla Yale University consigliano la tiroidectomia totale ab inizio per le neoformazioni follicolari o a cellule di Hürthle quando il paziente è stato trattato in età giovanile con RT esterna sul collo (35). Per Tyler (26) l’età del paziente superiore a 50 anni è un fattore di rischio di malignità statisticamente significativo.
Le più recenti linee guida dell’ATA (11) e della NCCN (42) raccomandano:

  • nei pazienti con nodulo solitario, con reperto citologico sospetto per neoplasia follicolare o a cellule di Hürthle (lesione indeterminata), con TSH alto o normale, che preferiscono un trattamento chirurgico conservativo: lobectomia tiroidea come approccio chirurgico iniziale (raccomandazione di grado C);
  • nei pazienti con reperto citologico di lesione indeterminata con noduli voluminosi (> 4 cm) o familiarità per carcinoma tiroideo o sottoposti ad un pregresso trattamento radiante sul collo, per l’aumentato rischio di malignità: tiroidectomia totale (raccomandazione di grado A);
  • nei pazienti che presentano noduli in entrambi i lobi e in quelli che preferiscono evitare un eventuale secondo intervento sul lobo controlaterale: tiroidectomia totale o quasi totale (raccomandazione di grado C).

Anche la diagnosi istologica definitiva di carcinoma follicolare può essere talora problematica nelle lesioni follicolari capsulate. Infatti, la distinzione tra adenoma follicolare e carcinoma follicolare minimamente invasivo è spesso difficile, perché, sebbene siano stati descritti i criteri di valutazione dell’invasione capsulare e vascolare, la loro applicazione e la diagnosi conseguente possono variare tra i patologi. La diagnosi di carcinoma follicolare minimamente invasivo può essere fatta sulla base della sola invasione capsulare, della sola invasione vascolare o di entrambe. Però la determinazione di queste caratteristiche non è sempre facile e può essere soggettiva. Otto patologi, 4 americani e 4 giapponesi, hanno rivisto 21 preparati istologici di lesione follicolare capsulata. Solo nel 62% dei casi si è raggiunto un accordo nelle distinzione tra lesione benigna e maligna e, addirittura, solo nel 10% dei casi vi era accordo completo nella diagnosi (43). Comunque, per la diagnosi di carcinoma follicolare minimamente invasivo è necessaria un’indagine completa della lesione follicolare capsulata, realizzata con almeno 10 sezioni istologiche che evidenzino la  penetrazione microscopica completa della capsula o la presenza di alcuni foci di invasione vascolare (44-46). Per le lesioni follicolari caratterizzate da aspetti infiltrativi e angioinvasivi minimi, è stata anche proposta la denominazione di “tumori follicolari a potenziale maligno incerto”; per tali quadri viene comunque suggerito come prima opzione di trattamento chirurgico un approccio conservativo (lobectomia tiroidea)(47).
Sebbene alcuni Autori (48), sulla base dei dati di sopravvivenza globalmente eccellenti, raccomandino per tutti i pazienti con carcinoma follicolare minimamente invasivo il trattamento conservativo mediante lobo-istmectomia, senza tiroidectomia di completamento, altri (36, 49-54) sottolineano che non tutti i carcinomi follicolari minimamente invasivi hanno un decorso favorevole, in particolare quelli con presenza di invasione vascolare. Alla Mayo Clinic (54) hanno analizzato 72 pazienti con carcinoma follicolare della tiroide minimamente invasivo e hanno riscontrato, con un follow-up a 10 anni, che i carcinomi follicolari con sola invasione capsulare si comportavano come tumori benigni, con incidenza di metatasi a distanza e tassi di mortalità tumore-specifica intorno allo zero, indipendentemente dal trattamento primario. Invece, i carcinomi follicolari minimamente invasivi con invasione vascolare presentavano un tasso di mortalità tumore-specifica a 10 anni del 28% e una prevalenza di metastasi a distanza del 19%. D’Avanzo e Clark (49) hanno proposto di distinguere il carcinoma follicolare in:

  • minimamente invasivo: solo invasione capsulare, a tutto spessore
  • moderatamente invasivo: angio-invasione con o senza invasione capsulare
  • ampiamente invasivo: invasione trans-capsulare.

Nella loro casistica di 132 pazienti operati per carcinoma follicolare, di cui 45 (37.8%) con tumore minimamente invasivo, 50 (42%) con tumore moderatamente invasivo e 24 (29%) ampiamente invasivo, la sopravvivenza a 10 anni era significativamente migliore nei pazienti con carcinoma follicolare con sola invasione capsulare (98%), rispetto a quelli con invasione vascolare (80%). Entrambi presentavano una prognosi decisamente più favorevole rispetto a quelli con carcinoma follicolare ampiamente invasivo (38%).
Rosai (46) ha proposto una classificazione patologica del carcinoma follicolare minimamente invasivo, in cui distingue i tumori con invasione vascolare limitata, fino a 3 foci, dai carcinomi follicolari capsulati con invasione vascolare estesa, superiore a 3 foci. I primi devono essere trattati con lobo-istmectomia tiroidea come quelli con sola invasione capsulare, gli altri con tiroidectomia totale come i carcinomi follicolari ampiamente invasivi (55).
In conclusione, la maggior parte degli autori (36,49,50) concorda che nella categoria dei carcinomi follicolari minimamente invasivi sia necessario distinguere quelli con sola invasione capsulare, che hanno una storia naturale grosso modo simile a quella degli adenomi follicolari e che possono essere trattati con intervento conservativo (lobo-istmectomia tiroidea), da quelli con invasione vascolare che possono dare metastasi a distanza e devono essere trattati con tiroidectomia di completamento e successiva terapia radioablativa. Nei carcinomi follicolari ampiamente invasivi è indiscutibile l’indicazione alla tiroidectomia di completamento e alla successiva terapia ablativa con radioiodio.

 

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Marco Boniardi
SC di Chirurgia Generale Oncologica e Laparoscopica, Ospedale Niguarda Ca’ Granda – Milano

 

Introduzione
Negli ultimi quindici anni anche nell’ambito della chirurgia endocrina si è progressivamente diffusa la tendenza all’impiego di tecniche mini-invasive, cioè di procedure che ottengono gli stessi risultati della chirurgia tradizionale con incisioni cutanee più limitate e con dissezioni più focalizzate. Questo progresso si è reso possibile grazie all’introduzione di nuovi strumenti endoscopici, per una visione ingrandita del campo operatorio, e soprattutto grazie alla disponibilità di presidi utilizzati per la sezione dei vasi sanguigni che garantiscono un’emostasi altrettanto sicura rispetto alle classiche “legature”.
La procedura mini-invasiva, utilizzabile solo in un numero limitato di pazienti candidati alla tiroidectomia, presenta, oltre al miglior risultato estetico, il vantaggio di una riduzione del dolore post-operatorio e della durata della degenza ospedaliera.

 

Indicazioni
La chirurgia mini-invasiva della tiroide presenta delle indicazioni limitate, condizionate soprattutto dalle dimensioni dei noduli e dal volume della tiroide: come dimostrato dalle casistiche dei Centri di riferimento, solo il 10-15% delle tiroidectomie possono avvalersi di questo approccio (1,2).
Le indicazioni assolute alla mini-invasiva sono rappresentate da: noduli del diametro < 30-35 mm, volume tiroideo < 30 mL.
La tecnica è controindicata nei gozzi multinodulari voluminosi, nei pazienti precedentemente trattati con radioterapia a livello cervicale o già sottoposti a tiroidectomie parziali (per le aderenze che ostacolano le manovre di dissezione lungo piani normalmente avascolari), nei carcinomi invasivi, in presenza di metastasi linfonodali. Controindicazioni relative sono la presenza di tiroidite, l’ipervascolarizzazione della ghiandola (morbo di Basedow) per il rischio di sanguinamento, le caratteristiche costituzionali del paziente (collo corto e largo, obesità).
Indicazioni elettive alla chirurgia mini-invasiva sono pertanto le proliferazioni follicolari (classe citologica TIR 3) di cui viene richiesta la definizione istologica ed i carcinomi papilliferi a basso rischio. In questi ultimi, studi randomizzati hanno dimostrato che la tecnica mini-invasiva garantisce la stessa radicalità oncologica della tiroidectomia convenzionale con risultati sovrapponibili, nel follow-up post-operatorio, in termini di valori di tireoglobulinemia e di percentuale di captazione alla scintigrafia con 131I (3-5). Altra indicazione elettiva è rappresentata dalle tiroidectomie profilattiche in soggetti portatori della mutazione del proto-oncogene RET, esposti al rischio di insorgenza di un carcinoma midollare.

 

Tecnica
Le prime tiroidectomie mini-invasive sono state eseguite da Michel Gagner nel 1996 e da Cristiano Husher nel 1997, utilizzando tre piccole incisioni cutanee per l’introduzione degli strumenti operativi e con l’insufflazione di CO2 per la creazione della camera di lavoro (tiroidectomia endoscopica “pura”). Questa tecnica presentava tempi operativi molto lunghi, richiedeva una particolare esperienza in chirurgia endoscopica ed esponeva al rischio di diffusione del gas nei tessuti sottocutanei (pneumo-collo).
Nel 1998 Paolo Miccoli ha proposto una nuova procedura, la tiroidectomia mini-invasiva video assistita (MIVAT), che ha il vantaggio di non richiedere l’impiego della CO2, di utilizzare una strumentazione semplice, di essere realizzabile in tempi operatori accettabili e di offrire un eccellente risultato estetico. Per questi motivi e per la sua facile riproducibilità dopo una breve curva di apprendimento, la MIVAT ha presentato subito ampia diffusione nel mondo scientifico e costituisce oggi la tecnica mini-invasiva più utilizzata in Occidente.
L’intervento prevede un’incisione cutanea di 1.5-2 cm, due dita trasverse al di sopra della fossetta del giugulo e la separazione dei muscoli pre-tiroidei sulla linea mediana, con conseguente accesso alla loggia tiroidea. Successivamente, vengono introdotte nella cavità così formata un’ottica del diametro di 5 mm, due piccole spatole smusse e due divaricatori (strumenti realizzati specificamente per questa tecnica): da questo momento il chirurgo opera controllando il movimento degli strumenti sul monitor collegato alla telecamera. L’intervento procede con la preparazione della tiroide mediante separazione della capsula tiroidea dalle strutture circostanti lungo tutto l’asse longitudinale del lobo. Vengono quindi isolati i rami vascolari del peduncolo superiore, che vengono sezionati con il bisturi ad ultrasuoni (Ultracision, Ethicon Endosurgery) ed eventuale applicazione di clip metalliche. Si procede quindi con una delle fasi più delicate dell’intervento, il riconoscimento e l’isolamento del nervo ricorrente e delle paratiroidi, che devono essere identificati e preservati con assoluta sicurezza durante le manovre di distacco della tiroide dalla trachea. L'ingrandimento delle immagini ad opera della telecamera è in questa fase di grande vantaggio per il chirurgo, perché offre una migliore definizione delle strutture vascolari e soprattutto del nervo ricorrente. Una volta ultimata questa fase “endoscopica”, il lobo tiroideo viene fatto fuoriuscire dall'incisione cutanea; il distacco dalla trachea viene quindi completato con tecnica tradizionale, sotto costante controllo visivo del nervo ricorrente. La tiroide viene infine sezionata in corrispondenza dell’istmo se è stata programmata un’emitiroidectomia; se, al contrario, si deve procedere ad un’asportazione completa della ghiandola si attua, con procedimento analogo, l’exeresi del lobo controlaterale. I muscoli pre-tiroidei e il sottocute vengono riavvicinati con punti riassorbibili, mentre la sintesi della cute viene effettuata con sutura intra-dermica o con applicazione di colla (cianoacrilato).

 

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Figura 1. Setting operatorio: il campo operatorio è stato preparato evidenziando la cartilagine tiroidea (in alto), la linea del’incisione cutanea e la fossetta del giugulo (in basso).

 

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Figura 2: Incisione cutanea della lunghezza di 2 cm

 

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Figura 3: Sezione dei vasi del peduncolo vascolare superiore tra clip metalliche

 

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Figura 4: Sezione dei vasi del peduncolo inferiore

 

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Figura 5: Riconoscimento del nervo ricorrente destro e della paratiroide superiore destra

 

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Figura 6: Il nervo ricorrente di sinistra isolato fino al punto di penetrazione nella laringe; la paratiroide superiore è stata separata dal lobo tiroideo

 

Figura 7: Panoramica finale del campo operatorio prima del completamento del distacco della tiroide dal piano tracheale

 

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Figura 8: Estrazione del lobo tiroideo destro dalla mini-cervicotomia

 

Risultati
In una recente review Jao Liu ha analizzato i risultati di 9 studi prospettici randomizzati che hanno confrontato i risultati della chirurgia convenzionale con quelli della chirurgia mini-invasiva video-assistita della tiroide (6). La MIVAT ha presentato una percentuale di complicanze (emorragia post-operatoria, paralisi ricorrenzale, ipoparatiroidismo transitorio/definitivo) sovrapponibile a quella della chirurgia convenzionale. Si è invece resa evidente una superiorità della MIVAT in termini di risultato estetico e di dolore post-operatorio. Le incisioni cutanee sono risultate mediamente di 2 cm di lunghezza in confronto con i 5 cm delle cervicotomie tradizionali. Il dolore post-operatorio nelle prime 48 ore è apparso significativamente inferiore nella chirurgia mini-invasiva, mentre nel decorso post-operatorio successivo non sono emerse differenze tra le due procedure (7). La riduzione del dolore può essere giustificata dalla minore estensione della ferita chirurgica e da una dissezione all’interno della loggia tiroidea più focalizzata. Inoltre la MIVAT non necessita di un’iperestensione del capo sul tavolo operatorio, e questo può spiegare l’assenza di cervicalgie nelle ore immediatamente successive all’intervento. In tutti i Centri i tempi operatori sono risultati inizialmente superori a quelli della chirurgia “open”, ma sono andati progressivamente riducendosi col progredire dell’esperienza degli operatori (8).
L’unico “svantaggio” della MIVAT è rappresentato dai costi, che  sono risultati superiori alla chirurgia tradizionale, soprattutto per la necessità di impiego di  strumenti emostatici (bisturi ad ultrasuoni) utilizzabili per un solo intervento.

 

Nuove prospettive: chirurgia "scarless" e robotica
Negli ultimi anni la chirurgia mini-invasiva della tiroide si è orientata verso la ricerca di soluzioni tecniche che consentano di asportare la tiroide evitando ferite in sede cervicale (9-10). Questo indirizzo di ricerca è sostenuto soprattutto dai Paesi Orientali, dove la cicatrice nel collo è avvertita come motivo di disagio sociale, soprattutto dalle giovani donne. Sono state riproposte teniche endoscopiche, quindi con impiego di gas per ottenere una camera di lavoro, con approccio trans-mammario, realizzate mediante introduzione degli strumenti endoscopici in sede sternale ed in corrispondenza dell’areola mammaria. Altri studi, per lo più sperimentali, hanno applicato alla chirurgia della tiroide la tecnica NOTES (Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery), chirurgia “senza cicatrici” che utilizza gli orifizi naturali per l’accesso degli strumenti chirurgici. La tiroidectomia viene realizzata con questo approccio per via trans-orale (11).
Una procedura che sta suscitando grande interesse, non solo nei Paesi Orientali, ma anche nel mondo Occidentale, è la tiroidectomia con accesso trans-ascellare realizzata con l’impiego del robot (12-14). Le indicazioni alla tiroidectomia robotica sono analoghe a quelle della MIVAT: lesioni uninodulari di diametro < 3 cm e volume della ghiandola < 30 mL. L’intervento è realizzato senza impiego di gas. La tecnica prevede un’incisione di circa 6 cm in corrispondenza del  cavo ascellare omolaterale alla lesione tiroidea; viene quindi preparato un tragitto sottocutaneo fino al muscolo sterno-cleido-mastoideo, che consente agli strumenti chirurgici robotici di accedere alla loggia tiroidea. Inizia quindi l’intervento robotico vero e proprio, con il chirurgo operatore seduto alla consolle: le sue manovre vengono trasmesse dal robot alle braccia operative alle quali sono collegati gli strumenti chirurgici. Rispetto alla tecnica endoscopica i vantaggi sono rappresentati soprattutto dalla possibilità per l’operatore di effettuare movimenti molto precisi, a 360°, con visione tridimensionale del campo operatorio. L’intervento risulta ideale per lesioni tiroidee monolaterali, mentre appare più difficoltoso per le tiroidectomie totali, specie per l’exeresi del lobo controlaterale all’incisione. I risultati relativi a più di 700 tiroidectomie robotiche presentati da Woong Youn Chung, chirurgo coreano, attualmente il massimo esperto in questo campo, e studi multicentrici relativi al trattamento di più di 2000 casi sembrano dimostrare che la tiroidectomia robotica garantisce ottimi risultati, con bassa percentuale di complicanze, alti livelli di radicalità oncologica, e, in confronto con altre tecniche mini-invasive,  maggiori vantaggi ergonomici per il chirurgo. Il vantaggio maggiore per il paziente, sempre rispetto alla MIVAT, è rappresentato dall’assenza di cicatrici a livello cervicale. La tiroidectomia robotica, tuttavia, non può essere considerata mini-invasiva in senso stretto, sia per l’entità dell’incisione cutanea che per l’estensione dell’area cruentata. I tempi operatori risultano maggiori rispetto alla MIVAT e le difficoltà della tecnica chirurgica impongono una curva di apprendimento più lunga. Non sono inoltre da trascurare i costi dell’intervento, correlati alla disponibilità  del robot  e all’acquisto di una  sofisticata strumentazione, elementi, questi, che potrebbero ostacolarne la diffusione.

 

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Celestino Pio Lombardi
UO di Chirurgia Endocrina e Metabolica, Policlinico Gemelli, Roma

(aggiornato all'8 novembre 2016)

 

Nel corso degli ultimi decenni, in seguito alla descrizione della prima paratiroidectemia subtotale per via endoscopica da parte di Gagner nel 1996 e sulla scorta dell’esperienza maturata nel trattamento della patologia paratiroidea, sono stati descritti e sviluppati numerosi approcci mini-invasivi alla tiroidectomia (1,2). L’introduzione di questi approcci è stata motivata in primo luogo dalla volontà di ridurre al minimo il danno “estetico” della tiroidectomia, principio estremamente rilevante se si considera il fatto che la maggior parte dei pazienti portatori di patologia tiroidea è costituita da donne relativamente giovani, per le quali il risultato estetico è estremamente importante, soprattutto in una regione così “visibile” come il collo (1,2).
Sono state proposte tecniche che prevedono l’uso dell’endoscopio e tecniche senza l’uso dell’endoscopio (1,2). Ovviamente le seconde tendono a ridurre l’incisione cutanea, senza peraltro avere i vantaggi che l’ingrandimento offerto dall’endoscopio consente in termini di visualizzazione e dissezione delle strutture. Le tecniche che prevedono l’uso dell’endoscopio sarebbero quindi da preferire proprio per questo motivo.
Da un punto di vista puramente didattico, le differenti tecniche che utilizzano l’endoscopio possono essere suddivise in tecniche video-assistite e tecniche endoscopiche (fig 1).

Figura 1 Approcci mini-invasivi alla tiroidectomia

La tiroidectomia video-assistita (VAT = video-assisted thyroidectomy), descritta per la prima volta nel 1999 (3), consiste in una tecnica totalmente gasless, che ripete tutti gli step della chirurgia convenzionale, in cui la telecamera rappresenta un ausilio tecnico che consente di eseguire lo stesso intervento attraverso un’incisione cutanea di 2 cm (3-7). Questa tecnica è quella che ha incontrato il maggior numero di consensi, in considerazione della sua riproducibilità e dei rilevanti vantaggi rispetto alla chirurgia convenzionale, soprattutto in termini di diminuzione del discomfort post-operatorio e del miglior risultato estetico (8,9). I dati di studi multicentrici effettuati su ampie casistiche hanno inoltre dimostrato che, in mani esperte, la tiroidectomia video-assistita rappresenta una metodica sicura, con complicanze post-operatorie sovrapponibili se non minori rispetto alla chirurgia convenzionale (6).
Gli approcci puramente endoscopici alla tiroidectomia comportano la necessità di insufflazione continua di CO2 o di sistemi meccanici esterni per mantenere lo spazio operatorio (2,10). Questi ultimi possono essere classificati in approcci diretti cervicali, che hanno avuto una limitata diffusione, e approcci indiretti extra-cervicali (toracico, mammario e ascellare) (2,10), introdotti al fine di eliminare qualsiasi cicatrice a livello cervicale. Poiché la via di accesso extra-cervicale di questi approcci comporta la necessità di un’estesa fase di dissezione per raggiungere la loggia tiroidea, essi non possono essere definiti mini-invasivi. Inoltre, la difficoltà della dissezione puramente endoscopica, dovuta soprattutto all’esiguo spazio di lavoro e alle limitazioni della strumentazione endoscopica e della visione bidimensionale, rappresenta un limite importante della tiroidectomia endoscopica con approccio extra-cervicale. Forse sono proprio questi limiti insiti nelle metodiche che hanno limitato la loro diffusione agli autori che le hanno proposte (10).
Al fine di superare i limiti della tiroidectomia endoscopica extra-cervicale, un gruppo dello Yonsei Medical Center di Seul in Corea del Sud ha introdotto e perfezionato l’applicazione nella pratica clinica della tecnologia robotica alla tiroidectomia (Tiroidectomia Robot-Assistita, TR) (11). Sin dalla sua introduzione, la TR è stata argomento di grande interesse sia negli Stati Uniti, che in altre parti del mondo (12-15). Tuttavia, nonostante l’entusiasmo iniziale, il reale impatto clinico della TR rimane controverso. Infatti, nel 2011 la FDA negli Stati Uniti ha revocato l’approvazione all’applicazione della tecnologia robotica alla tiroidectomia (16). Questo ha condotto diversi autori ad abbandonare la RT, dubitando dei reali benefici della tecnica (17,18). La particolare diffusione di questa tecnica nei Paesi Orientali, potrebbe essere attribuita a ragioni socioculturali, per le quali le popolazioni asiatiche rifiutano le cicatrici soprattutto a livello cervicale.
Seppur gravato da costi significativamente più elevati, il sistema chirurgico robotico Da Vinci (Intuitive Surgical) facilita la tiroidectomia con accesso extra-cervicale attraverso una visione tridimensionale ingrandita, un’enorme libertà di movimento degli strumenti chirurgici e la maggior precisione derivata dai software elettronici. La TR descritta da Chung prevede un approccio trans-ascellare, attraverso un’incisione praticata a livello del pilastro ascellare anteriore. Viene successivamente creato un tunnel sottocutaneo, seguendo il piano avascolare sulla fascia del muscolo grande pettorale, fino a raggiungere il muscolo sterno-cleido-mastoideo; a questo livello, i due capi del muscolo vengono separati e viene raggiunta la loggia tiroidea. Lo spazio operatorio viene mantenuto attraverso l’ausilio di un retrattore apposito, che  consente di raggiungere la ghiandola tiroidea. A questo punto viene eseguito il tempo di docking, posizionando all’interno del tunnel 3 bracci, uno per l’ottica tridimensionale e gli altri due per gli strumenti operativi. La lobectomia omolaterale all’accesso chirurgico viene eseguita seguendo sostanzialmente gli stessi step della tiroidectomia convenzionale. Tuttavia, la lobectomia controlaterale all’accesso ascellare risulta tecnicamente più complessa per l’ostacolo rappresentato dalla trachea, che può non consentire un’adeguata visualizzazione delle strutture del campo operatorio controlaterale, in particolar modo identificazione e dissezione del nervo laringeo inferiore, soprattutto a livello del suo ingresso in laringe.
Le indicazioni per questa tecnica comprendono pazienti con tiroide di volume normale o lievemente aumentato, noduli maligni di piccole dimensioni (carcinoma papillare della tiroide a rischio basso o intermedio), noduli benigni fino a 5 cm.
Le principali controindicazioni comprendono la patologia infiammatoria della tiroide e il sospetto di neoplasia infiltrante o localmente avanzata (19). Ulteriori controindicazioni, in alcuni casi assolute, sono rappresentate da storia di pregressa chirurgia del collo e della mammella e/o precedenti trattamenti radioterapici del distretto cervico-facciale. Anche la presenza sottocutanea, in regione pettorale, di dispositivi elettromedicali per l’assistenza cardiaca (pace-maker, defibrillatori) controindica l’approccio robotico trans-ascellare per l’impossibilità di eseguire il tunnel sottocutaneo di accesso alla regione tiroidea (19). Controindicazioni relative potrebbero inoltre essere rappresentate da artrosi e/o pregressa chirurgia ortopedica dell’articolazione scapolo-omerale, che limitano il posizionamento in estensione dell’arto superiore richiesto da questo approccio.
Importanti sono anche le caratteristiche antropometriche dei pazienti. La creazione del tunnel sottocutaneo pettorale è più difficoltosa in soggetti con BMI > 30 e con una distanza > 15 cm tra l'incisione ascellare e il giugulo sternale (19).
La TR può essere inoltre eseguita attraverso un accesso ascellare e mammario combinato (20), con approccio trans-orale (21) e retro-auricolare (22).
Nonostante il grande interesse riscosso nella comunità chirurgica e l’ampia diffusione nei Paesi Orientali, la TR rimane, ad oggi, una procedura controversa nei Paesi Occidentali (17,18). Infatti, oltre al significativo aumento dei costi che tale procedura comporta, rimangono da chiarire rilevanti questioni inerenti la sicurezza dell’intervento. La tiroidectomia eseguita con tecnica convenzionale è una delle procedure chirurgiche più frequenti al mondo e presenta, in mani esperte, un profilo di rischio molto basso, rispetto al quale ogni nuovo approccio proposto deve essere confrontato. Infatti, in associazione con l’approccio robotico sono state riportate in letteratura, oltre alle comuni complicanze associate alla tiroidectomia, quali l’ipoparatiroidismo e le lesioni ricorrenziali, anche nuove e inconsuete complicanze legate sostanzialmente alla via di accesso, come il danno al plesso brachiale, lo sviluppo della sindrome di Horner, un aumentato rischio di lesioni tracheali e dei grossi vasi, inesistenti o rari nel corso dell’accesso cervicotomico. Ad oggi, i risultati della letteratura dimostrano che la TR si associa a tempi operatori significativamente più lunghi (circa 60 minuti) rispetto alla tecnica convenzionale, legati alla preparazione del lembo cutaneo e al tempo di docking robotico (23). Inoltre, recentemente è stato riportato un rischio significativamente più elevato di lesioni ricorrenziali temporanee (tre volte maggiore rispetto alla chirurgia convenzionale) (23). Per quanto riguarda inoltre la radicalità della resezione chirurgica e l’outcome oncologico, recenti evidenze dimostrano che la TR sembra meno efficace nella rimozione completa del tessuto tiroideo e nel numero di linfonodi asportati nel corso di linfoadenectomia del compartimento centrale (24).
In conclusione, il potenziale aumento del rischio di morbilità post-operatoria, il significativo aumento dei costi e dei tempi operatori e la necessità di follow-up a lungo termine dell’outcome oncologico della TR, rendono ad oggi controversa l’applicazione nella pratica clinica corrente di questa procedura. Sono essenziali studi prospettici eseguiti su ampie casistiche, al fine di chiarire ulteriormente i vantaggi e gli svantaggi dell’applicazione della tecnologia robotica alla tiroidectomia.

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Overview

Alcolizzazione

Trattamento laser percutaneo

Radiofrequenza

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Chiara Carzaniga1 & Enrico Papini2
1Istituto Auxologico Italiano, Milano
2SC di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale Regina Apostolorum, Albano (RM)

(aggiornato al 18 aprile 2021)

 

QUADRO DI RIFERIMENTO

La patologia nodulare tiroidea benigna è molto frequente nella popolazione adulta, con una massima prevalenza nelle donne in età fertile. La maggioranza dei noduli tiroidei di piccole dimensioni costituisce un reperto accidentale in corso di indagini di routine, rimane sostanzialmente stabile nel tempo e non richiede alcun trattamento (se non in presenza di alterazioni della funzione tiroidea). Tuttavia, una minoranza non trascurabile dei noduli tiroidei (il 10% circa) presenta negli anni un accrescimento progressivo e diviene causa di sintomi locali e/o danno estetico (1). La storia naturale di queste lesioni si conclude in genere con un intervento di emitiroidectomia (nei noduli singoli) o di tiroidectomia totale (nei gozzi nodulari). Questo approccio ha portato a un impiego massiccio della chirurgia per una patologia del tutto benigna (rappresentante dal 25 al 30% degli interventi condotti in Italia e in vari paesi europei) e a un conseguente incremento delle complicanze chirurgiche, temporanee o permanenti, della necessità di terapia sostitutiva a lungo termine e di danno estetico cervicale (2).
Per questi motivi, negli ultimi anni sono state proposte tecniche di termo-ablazione (TA) eco-guidata come opzioni terapeutiche per il trattamento dei noduli tiroidei, in alternativa agli approcci terapeutici standardizzati: la chirurgia per il trattamento dei noduli freddi e la chirurgia o la terapia radio-metabolica (RAI) per i noduli caldi. L’impiego della tecnica di alcoolizzazione percutanea (PEI) nelle lesioni cistiche o prevalentemente cistiche, recidivanti dopo drenaggio, ha già ottenuto una ampia accettazione e una soddisfacente diffusione come procedura terapeutica di prima linea (3,4). La PEI, tuttavia, non è una procedura soddisfacente per le lesioni solide, perché richiede trattamenti ripetuti, è causa di dolore locale e fibrosi dei tessuti del collo ed è seguita da risultati mal prevedibili. Per questi motivi, negli ultimi 20 anni per le lesioni tiroidee solide sono state messe a punto tecniche ablative basate sull’impiego dell’energia fisica per incrementare la temperatura dei tessuti bersaglio.
Dato il progressivo incremento dei contributi scientifici riguardanti le tecniche TA per i noduli solidi e il limitato numero di centri con competenza specifica, è opportuno fare riferimento per un appropriato iter decisionale alle Linee Guida per l’uso appropriato della TA negli adulti, messe recentemente a punto dalla European Thyroid Association (ETA) (3). Il documento offre un chiaro elenco di raccomandazioni focalizzate all’utilizzo adeguato della TA nella gestione delle lesioni tiroidee benigne della popolazione adulta. La tabella riassume le raccomandazioni ETA, insieme all’indicazione della loro forza e del grado di evidenza che le sostiene.

 

Raccomandazioni delle linee guida ETA (1 = forte; 2 = debole o suggerimento)
Evidenza di qualità: ØOOO molto bassa, ØØOO bassa, ØØØO moderata, ØØØØ alta
R 1 Nei pazienti adulti con noduli benigni della tiroide che causano sintomi da compressione e/o disturbi di natura estetica e che rifiutano la chirurgia, la TA dovrebbe essere considerata come un'opzione con rapporto rischio-costo/beneficio efficace rispetto alla sola osservazione o al trattamento chirurgico (1, ØØOO).
R 2 Sconsigliamo l'uso della TA per lesioni tiroidee benigne asintomatiche (1, ØØØO).
R 3 È necessaria una diagnosi di citologia benigna del nodulo prima del trattamento con TA; è consigliata la ripetizione della citologia per noduli citologicamente benigni, ad eccezione dei noduli spongiformi e delle lesioni cistiche pure (EU-TIRADS classe 2); è comunque sconsigliata la TA per noduli con citologia benigna ma caratteristiche ecografiche di alto rischio (EU-TIRADS classe 5) (1, ØØØO).
R 4 I pazienti devono essere accuratamente informati prima della TA, sia a voce che per iscritto, circa le diverse opzioni di trattamento, la loro potenziale efficacia e gli effetti collaterali, le alternative terapeutiche e la necessità di essere collaboranti durante il trattamento (1, ØOOO).
R 5 Prima della TA devono essere valutate la funzione tiroidea e le corde vocali, le comorbilità e le contro-indicazioni al trattamento; la laringoscopia è raccomandata nei pazienti con raucedine, precedente chirurgia del collo, o con noduli vicino a strutture critiche (1, ØØOO).
R 6 Prima della TA è raccomandata l’esecuzione di una anestesia locale sotto-cutanea e peri-capsulare; può essere presa in considerazione una lieve sedazione cosciente, specialmente in caso di trattamento con ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) (1,ØØOO).
R 7 Al termine della procedura, si raccomanda valutazione clinica ed ecografica per escludere potenziali effetti avversi peri-procedurali e per definire l'estensione della zona ablata; nel caso compaiano dolore severo, tumefazione locale o febbre, i pazienti dovranno essere istruiti a tornare in anticipo per una valutazione clinica ed ecografica (1, ØØOO).
R 8 Sono raccomandate valutazioni cliniche, biochimiche ed ecografiche a breve (3 mesi) e medio termine (6 e 12 mesi); in assenza di sintomi, è consigliato un follow-up a lungo termine ogni 1-2 anni al fine di rivelare un’eventuale ricrescita (1, ØØOO).
R 9 Sulla base di studi di confronto diretto e di un bilancio tra efficacia ed effetti collaterali, laser (LTA) e radiofrequenza (RFA) sono raccomandate come modalità di trattamento TA di prima linea (ØØOO).
R 10 Sulla base degli studi finora condotti, la TA con micro-onde (MWA) dovrebbe attualmente essere considerata una procedura di seconda linea in pazienti che rifiutano altre procedure di TA, o per i partecipanti a studi clinici (1, ØØOO).
R 11 Sulla base della minore efficacia, dei costi più elevati e della limitata esperienza rispetto a RFA e LTA, HIFU dovrebbe essere considerata solo in casi selezionati di pazienti che non sono adatti o rifiutino altre procedure di TA e per i partecipanti a protocolli clinici (1, ØØOO).
R 12 Nel gozzo multi-nodulare, a causa della mancanza di prove di efficacia e della probabile necessità di un trattamento ripetuto, la TA dovrebbe essere limitata ai pazienti con un nodulo dominante ben definito o a quelli che non sono candidati a chirurgia o a trattamento RAI, come opzione di terapia palliativa (1, ØØOO).
R 13 A causa dei costi e della complessità più elevati, rispetto all'ago-aspirato e alla PEI, le procedure di TA non sono raccomandate come trattamento di prima linea per le lesioni cistiche pure o prevalentemente cistiche (1, ØØØO).
R 14 LTA e RFA devono essere considerate opzioni terapeutiche per le lesioni cistiche che recidivano dopo PEI e per quei pazienti che restano sintomatici a causa di una rilevante componente solida residua (1, ØØØO).
R 15 Sconsigliamo la TA come trattamento di prima linea per i noduli autonomi di grandi dimensioni; a causa del basso tasso di ripristino della normale funzione tiroidea, la TA dovrebbe essere considerata solo per i pazienti che rifiutano o non sono candidati a RAI o intervento chirurgico (1, ØØØO).
R 16 La TA deve essere considerata nei giovani pazienti con noduli autonomi piccoli e soppressione incompleta del tessuto tiroideo peri-nodulare, data la maggiore probabilità di normalizzazione della funzione tiroidea e il vantaggio di evitare l'irradiazione e limitare il rischio di ipotiroidismo tardivo (1, ØØOO).
R 17 Il trattamento combinato con LTA o RFA + RAI può essere considerato in pazienti selezionati con noduli autonomi di grandi dimensioni che causano sintomi da compressione locale, al fine di ottenere una più rapida riduzione del volume e l'uso di una minore attività RAI (2, ØØOO).

 

 

SPECIFICHE TECNICHE

Termo-ablazione laser (LTA) (5,6)
Descrizione
: il laser è un fascio focalizzato di energia luminosa, rilasciata attraverso una fibra ottica nel tessuto bersaglio. Si inseriscono nel nodulo tiroideo bersaglio 1-4 fibre ottiche a 10 mm di distanza l'una dall'altra, attraverso aghi sottili e flessibili di 21-gauge (G). I cambiamenti del tessuto tiroideo, indotti dal calore rilasciato, sono visibili attraverso la comparsa di spot iperecogeni dovuti alla formazione di bolle di gas. Il riposizionamento all'indietro ("pull back") delle fibre ottiche durante la procedura permette la distruzione di grandi porzioni del nodulo tiroideo. La potenza media applicata in corso di LTA è la più bassa tra le varie tecniche di TA.
Setting
: la procedura viene eseguita in ambulatorio e richiede 15-30 minuti.
Costi
: in Europa, il costo di un kit mono-uso con una singola fibra per LTA varia da 400 a 600 euro. Una fonte laser a diodi, senza l'attrezzatura ecografica, costa circa 30.000 euro, ma è spesso ceduta in comodato. Il prezzo del laser e degli altri dispositivi TA può tuttavia differire ampiamente tra i diversi paesi europei.

Termo-ablazione con radio-frequenza (RFA) (7,8)
Descrizione: un campo elettrico prodotto da un generatore di radio-frequenza, collegato a un ago-elettrodo raffreddato internamente, porta alla generazione di calore (effetto Joule). Si utilizzano elettrodi monopolari o bipolari (lunghezza 7-10 cm) relativamente sottili (17-19 G), appropriati per l’utilizzo nella regione del collo. L’elettrodo è introdotto sotto guida ecografica nel nodulo bersaglio e il continuo riposizionamento dell'applicatore porta alla formazione di un'area necrotica ellissoidale. Come con la LTA, la comparsa di segnali iperecogeni vicino alla punta dell'elettrodo indica lo sviluppo di alterazioni tissutali, mentre un ripido aumento dell'impedenza del tessuto dimostra la realizzazione di necrosi tissutale.
Setting: il trattamento viene eseguito in regime extra-ricovero e richiede 15-40 minuti.
Costi: in Europa, il costo di una gamma di applicatori varia da 500 a 1000 euro.

Termo-ablazione con micro-onde (MWA) (9,10)
Descrizione: l'apparecchiatura è costituita da un generatore di micro-onde. L'antenna ha spessore maggiore delle altre device (16–17 G) ed è inserita nel nodulo sotto guida ecografica, di solito utilizzando un approccio trans-istmico, finché le immagini iperecogene non coprono l'intero nodulo o gran parte di esso.
Setting: il trattamento viene eseguito in regime ambulatoriale e dura 10-20 minuti.
Costi: in Europa, il costo degli applicatori MWA è di circa 600-800 euro.

Ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) (11)
Descrizione: il calore è generato dalla conversione dell'energia acustica in energia termica. Una mappatura computerizzata del tessuto bersaglio sullo schermo dell’ecografo fornisce margini di sicurezza per la pelle, la trachea e i grandi vasi cervicali. Il fascio US viene rilasciato automaticamente al tessuto bersaglio attraverso impulsi multipli senza inserzioni di aghi. È necessario il riposizionamento del paziente quando un controllo laser ne rileva il movimento, al fine di evitare il trattamento di aree critiche.
Setting: la procedura viene eseguita in ambulatorio e la durata del trattamento varia da 40 a 60 minuti, ma noduli di grandi dimensioni (> 5 cm) richiedono generalmente trattamenti multipli.
Costi: il costo di una macchina HIFU è superiore a 250.000 euro e il costo dei prodotti mono-uso è di circa 500 euro.

 

SELEZIONE E PREPARAZIONE DEL PAZIENTE

È necessaria una diagnosi citologica benigna ripetuta 2 volte prima di pianificare la TA dei noduli tiroidei, al fine di minimizzare il rischio di mancata diagnosi di lesioni maligne e il ritardo del loro trattamento. Si può evitare di ripetere l’FNA nei noduli spongiformi e cistici puri (EU-TIRADS classe 2). La TA non dovrebbe mai essere effettuata su noduli con caratteristiche ecografiche ad alto rischio (EU-TIRADS classe 5), a causa della probabilità di una malignità sottostante. Poiché il carcinoma midollare della tiroide può non presentare caratteristiche ecografiche sospette ma risultati citologici ambigui, nella valutazione biochimica preliminare è consigliato il dosaggio di calcitonina, unitamente a quello del TSH reflex.
È sconsigliato il trattamento delle lesioni asintomatiche: la TA deve essere limitata a lesioni benigne che causano sintomi da compressione o disturbi di natura estetica.
È difficile invece stabilire un cut-off dimensionale per la TA, perché, oltre che dal volume, sintomi e problemi estetici sono influenzati dalla posizione del nodulo, dalle dimensioni del collo, oltre che da una serie di fattori che non possono essere oggettivamente valutati. La TA dovrebbe essere considerata principalmente per i pazienti con noduli di diametro massimo > 30 mm, in crescita costante durante il follow-up ecografico e che inizino a procurare disagio locale.
La TA non deve sostituire la chirurgia nei pazienti con gozzo multi-nodulare compressivo di grandi dimensioni, in quanto non sarebbe pienamente efficace nel controllo dei sintomi e comunque richiederebbe trattamenti multipli. In questi pazienti deve essere eseguita un'attenta valutazione con TC o RM, per escludere la presenza di estensione intra-toracica o di potenziale minaccia di compressione delle strutture vitali. In questi casi la TA deve essere considerata un’opzione di terapia semplicemente palliativa, limitata ai pazienti con un nodulo dominante che non sono candidati alla chirurgia, per età o presenza di comorbilità.
La funzione delle corde vocali deve essere attentamente studiata prima della TA, con esame laringoscopico, soprattutto nei pazienti con raucedine, precedente intervento chirurgico tiroideo o che presentino noduli adiacenti alla trachea e/o alle strutture nervose.
Dopo aver valutato la funzione tiroidea, l'operatore deve effettuare un'analisi ecografica mirata del collo per confermare l'indicazione alla terapia, escludere eventuali controindicazioni anatomiche e pianificare la procedura.
In caso di noduli tiroidei iperfunzionanti, l'ipertiroidismo dovrebbe essere controllato principalmente con farmaci tireostatici, dopo aver valutato con il paziente i vantaggi e gli svantaggi del trattamento con RAI. La malattia di Graves e il gozzo multinodulare tossico non sono indicazioni alla esecuzione della TA.
Altri aspetti da valutare prima della procedura sono: eventuali disturbi della coagulazione, eventuali comorbilità rilevanti e lo stato di gravidanza (determinazione della ß-hCG sierica).
Il paziente deve essere accuratamente informato, a voce e per iscritto, su:

  • le varie opzioni disponibili, tra cui la semplice osservazione, la TA o l’exeresi chirurgica, e i loro rispettivi vantaggi e limitazioni;
  • le modalità della TA;
  • la collaborazione necessaria durante la procedura;
  • le potenziali complicanze;
  • la diminuzione prevista della dimensione del nodulo e il miglioramento dei sintomi (specificando che di solito non si verifica una scomparsa completa del nodulo);
  • la possibile ricrescita del nodulo nel tempo, con necessità di ulteriore trattamento (con nuova TA o con chirurgia);
  • la necessità di follow-up a lungo termine.

 

GESTIONE DELLA PROCEDURA

Gli operatori che eseguono la TA sulla tiroide devono avere adeguata conoscenza dell'anatomia ecografica del collo, esperienza nelle procedure diagnostiche eco-guidate e formazione dedicata sulle procedure terapeutiche guidate da immagini.
Durante la procedura di TA, devono essere evitati movimenti della testa e deglutizioni frequenti: si può optare, pertanto, per una lieve sedazione cosciente, al fine di mantenere il paziente rilassato durante la procedura. In caso di sedazione cosciente, sono obbligatori il monitoraggio di pressione arteriosa, frequenza cardiaca e pO2.
È raccomandata l’esecuzione di anestesia locale sottocutanea e peri-capsulare, soprattutto quando la tecnologia TA richiede aghi di grandi dimensioni; nel caso di HIFU, in cui non vengono utilizzati dispositivi invasivi, l’anestesia locale può aiutare a diminuire parzialmente il dolore causato dal trauma dato dal fascio ultrasonoro su pelle e capsula tiroidea.
È necessario il monitoraggio ecografico real-time della posizione del dispositivo, soprattutto quando si trattano noduli situati vicino alla capsula tiroidea, alla trachea e/o alla carotide.
I pazienti devono essere invitati a comunicare l’insorgenza di dolore cervicale, che di solito indica il riscaldamento della capsula tiroidea e richiede la sospensione transitoria del trattamento e il successivo riposizionamento del dispositivo.

 

GESTIONE POST-PROCEDURA E FOLLOW-UP

Al termine della procedura è utile una medicazione leggermente compressiva del collo e un eventuale impacco di ghiaccio, per prevenire il sanguinamento locale e ridurre il gonfiore.
Dopo il trattamento
è necessaria una valutazione clinica ed ecografica per l'individuazione di potenziali effetti avversi precoci della procedura (ad esempio ematomi, ustioni, o danni alla capsula tiroidea) e la valutazione della zona di ablazione. L'area trattata appare leggermente ipoecogena e disomogenea, con spot iperecogeni sparsi, segno del danno tissutale indotto. L’utilizzo del color-doppler migliora la definizione della zona trattata, che appare priva di segnali vascolari. Il mezzo di contrasto ecografico fornisce una valutazione più accurata della perdita dei segnali vascolari nei vasi di piccole dimensioni e descrive meglio le eventuali aree periferiche trattate in modo incompleto.
I controlli successivi devono essere eseguiti:

  • a 3 mesi, per la valutazione degli effetti iniziali della TA e della funzione tiroidea;
  • a 6 e 12 mesi, per la valutazione della riduzione del volume nodulare (la massima riduzione nodulare è quasi sempre raggiunta in questo periodo) e l’individuazione di aree vitali rimanenti;
  • ogni 1-2 anni, per valutare ulteriori variazioni volumetriche e cambiamenti strutturali.

Si consiglia un regolare e prolungato follow-up biochimico (almeno TSH reflex) solo per gli adenomi tossici.
È appropriato un follow-up ecografico prolungato, perché parte dell’area trattata può ricrescere dopo 3-5 anni e richiedere ulteriori trattamenti TA o l’intervento chirurgico.
La percentuale di recidiva a 3 anni è tra il 5% e il 24%: la ricrescita dopo trattamento viene definita come un aumento del volume nodulare > 50% rispetto al volume più piccolo registrato. I principali fattori predittivi per recidiva sembrano: grandi dimensioni iniziali, autonomia funzionale, bassa energia applicata e incompleta ablazione delle aree periferiche del nodulo.
Durante il follow-up, la dimostrazione dell’iniziale ricrescita nelle aree periferiche non trattate dovrebbe indicare un secondo trattamento TA, per evitare un ulteriore aumento volumetrico e una recidiva dei sintomi nel corso del tempo. Prima del nuovo trattamento dovrebbe essere considerata la ripetizione dell’ago-aspirato, perché la ricrescita dei noduli potrebbe essere un potenziale segno di malignità non rilevata in precedenza.

 

FENOTIPI TIROIDEI E RISULTATI DELLA TERMO-ABLAZIONE

NODULI SOLIDI

LTA
Efficacia: è stata documentata a breve e lungo termine in una serie di studi che riportano una riduzione media del volume tra il 59% e l’84% a 12 mesi e del 51-58% a 36 mesi. Una minoranza (5-9%) di noduli trattati mostra una significativa ricrescita entro 3 anni. Come per le altre tecniche di TA, la struttura del nodulo (totalmente vs prevalentemente solido, ben delimitato vs sfumato) può influenzare i risultati a lungo termine: i risultati più favorevoli sono descritti nei noduli spongiformi e misti, rispetto ai noduli completamente solidi. La LTA porta al miglioramento dei problemi estetici e dei sintomi locali nella maggior parte dei pazienti.
Complicanze. La tollerabilità è buona: nel 12-30% delle procedure si sono verificati effetti collaterali auto-limitanti (per lo più transitorio dolore al collo). Sono state raramente (0.5%) osservate complicanze maggiori, più frequenti quando il nodulo bersaglio è localizzato in una "zona di pericolo", vicino alla porzione infero-mediale del lobo tiroideo. Questa zona della tiroide, vicina alla trachea, dovrebbe essere accuratamente evitata durante il trattamento. Complicanze minori (ematomi sub-capsulari e peri-tiroidei e ustioni cutanee) sono riportate nello 0.5% dei pazienti. È stato descritto un caso di "rottura del nodulo", dato dalla rottura della capsula tiroidea anteriore, con formazione di una raccolta di liquido nella parte anteriore del collo, che può potenzialmente richiedere un drenaggio chirurgico. Anomalie della funzione tiroidea post-trattamento sono state riportate solo aneddoticamente.
Qualità di vita (QoL): non vi sono numerosi studi a proposito, ma in quelli disponibili ne è stato dimostrato il miglioramento.

RFA
Efficacia: la riduzione media di volume è del 68-78% a 12 mesi e del 67% a 5 anni. Come regola generale, più piccolo è il nodulo trattato, maggiore è la riduzione di volume e, come per la LTA, rispondono meglio i noduli spongiformi e misti. La RFA migliora sia i sintomi da compressione che quelli cosmetici.
Complicanze: quelle gravi sono rare, così come la "rottura del nodulo"; ematomi, ustioni cutanee, dolore persistente, reazioni vagali e vomito sono le complicanze minori più frequentemente descritte. Anomalie della funzione tiroidea post-trattamento sono state riportate solo aneddoticamente.
QoL: è stato dimostrato un miglioramento anche vs chirurgia.

MWA
Sono disponibili meno lavori, che comunque descrivono 75-90% di riduzione media dopo un anno. Attualmente, la MWA sembra associata a rischio più elevato di complicanze (maggiori e minori) rispetto a LTA e RFA per la maggiore potenza della tecnica e la difficoltà a definire con precisione l’area di ablazione nel corso della procedura.

HIFU
Efficacia: ancor meno sono gli studi con questa tecnica, che riportano una riduzione media del volume dal 43% al 70% a 24 mesi. È stata riportata una correlazione inversa tra il volume iniziale del nodulo e la sua percentuale di riduzione. Un recente studio multicentrico ha dimostrato una riduzione media a un anno pari al 35% circa.
Complicanze: non ne sono state riportate di importanti. Gli effetti collaterali più comuni sono dolore, che di solito diminuisce rapidamente, arrossamento della pelle e gonfiore sottocutaneo protratto. La funzione tiroidea non risulta influenzata. Il trattamento è talora mal tollerato per la durata prolungata e la necessità di immobilità.
QoL: gli studi sono limitati.

Confronto dei risultati delle diverse tecniche di TA per noduli tiroidei solidi benigni non funzionanti
I risultati delle procedure sono notevolmente influenzati dall'abilità specifica e dal periodo di formazione dei medici che le eseguono.
Gli studi che confrontano RFA e LTA suggeriscono efficacia clinica e sicurezza quasi similare delle 2 tecniche: alcuni lavori mostrano una simile riduzione media di volume dei noduli trattati a 6 e 12 mesi, mentre altri hanno mostrato una moderata superiorità di RFA.
Anche per quanto riguarda il confronto tra MWA e RFA, le 2 tecniche sono apparse altrettanto efficaci, con una lieve superiorità della RFA, ma la MWA è stata associata a un maggiore tasso di complicanze.
Non ci sono né studi prospettici randomizzati né studi di valutazione dell'efficacia e tollerabilità dell'HIFU rispetto alle altre tecniche.

 

NODULI CISTICI
La PEI è raccomandata come trattamento di prima linea per noduli tiroidei benigni cistici, basandosi su dati retrospettivi e studi prospettici che hanno dimostrato una riduzione del volume dei noduli dal 50% al 98%, parallelamente al miglioramento dei sintomi locali. Questi risultati favorevoli persistono fino a 5 anni. I principali fattori che influenzano negativamente l'efficacia tecnica della PEI sono:

  • l’aumento delle dimensioni sia della parte solida che della componente cistica;
  • il contenuto emorragico, che si riforma rapidamente dopo il drenaggio;
  • la presenza di più camere cistiche all’interno del nodulo;
  • il volume iniziale del nodulo > 10 mL;
  • la vascolarizzazione crescente della lesione.

Per le lesioni cistiche recidivanti dopo PEI possono essere utilizzate, come seconda linea, LTA, RFA e MWA, previo drenaggio della componente fluida, di solito eseguita durante la stessa sessione. Non sono comunque disponibili molti studi riguardo l’utilizzo specifico di queste tecniche nei noduli cistici.
L'uso combinato di PEI più LTA o RFA si è dimostrato efficace in noduli cistici molto grandi e per quei noduli il cui trattamento risulterebbe incompleto con il solo utilizzo della PEI.
HIFU si basa su un approccio non invasivo che non consente il drenaggio delle raccolte di fluidi.

 

NODULI BENIGNI DELLA TIROIDE CON AUTONOMIA FUNZIONALE

I dati sulle TA nei noduli autonomi si basano principalmente sulle procedure di LTA e RFA. Le TA normalizzano quasi completamente la funzione tiroidea nei noduli di piccole dimensioni (ad esempio volume < 10 mL), con una notevole riduzione del volume (> 80%). Al contrario, la funzione tiroidea è controllata solo in una piccola percentuale dei noduli più grandi di questo cut-off.
Le tecniche TA sono quindi da considerarsi appropriate nei pazienti con noduli autonomi piccoli che rifiutano o non sono candidati alla chirurgia o alla terapia con RAI (per comorbilità, saturazione iodica o gravidanza).
Interessante è l’uso combinato di TA e RAI nei noduli autonomi di grandi dimensioni, con più rapido miglioramento dei sintomi locali, riduzione maggiore del volume nodulare e utilizzo di dose inferiore di RAI. Pertanto, la TA può essere utilizzata per gli adenomi tossici di grandi dimensioni soltanto per ottenere una riduzione di volume prima del trattamento RAI.
L’HIFU è meno efficace di RAI per il controllo dei noduli iperfunzionanti.

 

CONCLUSIONI

Le LG ETA (3) forniscono informazioni utili a capire come le tecniche TA possano essere utilizzate per il trattamento delle lesioni benigne della tiroide in alternativa alle procedure già note, riuscendo a prevenire o controllare i sintomi senza causare ipotiroidismo e riducendo i rischi connessi alle complicanze chirurgiche. È importante sottolineare che, dopo quasi 20 anni di utilizzo clinico di queste tecniche, non vi è evidenza di comparsa successiva di neoplasie tiroidee.
L’utilizzo di queste procedure consente di proporre al paziente un ventaglio terapeutico più ampio, rispetto a quanto disponibile attualmente:

  • noduli sintomatici cistici, o prevalentemente cistici: dovrebbe essere preferita la PEI, in quanto efficace, rapida e meno costosa, mentre la TA può essere considerata dopo PEI sia per lesioni cistiche che recidivano che per le componenti solide residue;
  • lesioni iperfunzionanti: la RAI resta la terapia di scelta, specie per lesioni di grandi dimensioni, sebbene possa essere considerata anche la TA per lesioni piccole o l’eventuale uso combinato nelle grandi;
  • noduli benigni, spongiformi o solidi, sintomatici: la TA può essere consigliata per alleviare i sintomi e prevenirne la ricrescita, minimizzando il rischio di effetti collaterali;
  • noduli o gozzi di grandi dimensioni: la chirurgia rimane il trattamento di scelta.

Gli effetti della TA possono essere stabili per anni; in caso di ricrescita del nodulo, si dovrà decidere se ripetere il trattamento o offrire una diversa opzione terapeutica, come l’intervento chirurgico (12,13).

 

BIBLIOGRAFIA

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  12. Mauri G, Sconfienza LM. Percutaneous ablation holds the potential to substitute for surgery as first choice treatment for symptomatic benign thyroid nodules. Int J Hyperthermia 2017, 33: 301–2.
  13. Mauri G, Pacella CM, Papini E, et al. Image-guided thyroid ablation: proposal for standardization of terminology and reporting criteria. Thyroid 2019, 29: 611–8.
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Rinaldo Guglielmi1 & Andrea Frasoldati2
1Endocrinologia, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale (RM)
2Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

 


INTRODUZIONE

Da oltre 20 anni la sclerosi percutanea con alcool (PEI) viene impiegata nella terapia delle lesioni nodulari della tiroide (1-4); negli anni la metodica, considerabile un'estensione dell’agoaspirato ecoguidato, si è sempre più diffusa, dapprima in Europa e successivamente negli USA, tanto che attualmente è universalmente individuata come il trattamento non chirurgico di prima linea nella gestione delle cisti della tiroide (5,6). Inizialmente era stata introdotta nella pratica clinica  per la scleroterapia delle cisti renali e delle lesioni maligne del fegato (7-10).

L’efficacia della tecnica è legata alla capacità dell’etanolo di provocare la sclerosi attraverso la disidratazione del tessuto trattato e la denaturazione proteica, che in ultima analisi portano alla necrosi coagulativa e alla trombosi dei vasi della zona interessata. Da questo quadro infiammatorio deriva l’infarcimento emorragico della zona trattata e la successiva fibrosi (11).

All’inizio del suo impiego nella pratica clinica, la PEI era stata proposta sia per la terapia dei noduli cistici della tiroide che dei noduli funzionalmente autonomi (AFTN); come vedremo nel paragrafo relativo quest’ultima indicazione nel tempo si è molto affievolita (6). L’alcool non è stata l’unica sostanza che è stata individuata per la sclerosi delle cisti; infatti, alcuni autori hanno proposto le tetracicline e agenti sclerosanti specifici (12,13). I risultati riportati sono abbastanza promettenti, ma l’uso di tali sostanze è rimasto confinato ai pochi centri che le hanno proposte.

La PEI viene suggerita anche in altre patologie che interessano il collo, come le cisti del dotto tireoglosso, le paratiroidi ingrandite e i linfonodi metastatici. Tali impieghi sono meno accettati e sono confinati a pochi centri.

 


NODULI CISTICI DELLA TIROIDE

I noduli prevalentemente cistici o francamente cistici rappresentano le lesioni nodulari ideali da trattare (5,6). La necessità del trattamento delle cisti è dovuto alla recidiva nella maggior parte dei casi di quelle sottoposte al semplice drenaggio (percentuale di successo dopo drenaggio: < 10%) (14).

 

Precauzioni
Non ci sono ulteriori precauzioni rispetto a quelle previste per l’agoaspirato tiroideo ecoguidato (FNAUS); il rischio di emorragia intra-parenchimale tiroidea è sostanzialmente lo stesso dell’FNAUS, per cui è necessario sospendere la terapia anti-coagulante per almeno 3-5 giorni prima dell’esame o nel caso in cui non sia possibile sospendere tale terapia, è necessario eseguire la procedura in corso di eparina a basso peso molecolare. Non è necessario il digiuno e può essere assunta qualsiasi altra terapia farmacologica. E’ buona pratica avere a disposizione due esami citologici negativi per malignità della lesione nodulare da trattare; in caso di noduli misti e pseudocistici bisogna avere l’accortezza di campionare la porzione solida e di inviare la porzione liquida al laboratorio di citologia, affinchè possa essere eseguita una valutazione citologica su sedimento del liquido drenato. L’esame convenzionale prevede il drenaggio della componente liquida e poi la puntura della porzione solida; questa tecnica porta ad un alto tasso di emorragia all’interno del nodulo e quindi ad un alto tasso di inadeguati citologici. Al fine di migliorare l’accuratezza dell’esame, sono state proposte varianti che prevedono prima la puntura della porzione solida e poi il drenaggio della componente liquida oppure l’impiego di aghi dedicati. Secondo tali  autori, con tali accorgimenti viene riportata una percentuale di adeguatezza (94%) del tutto simile a quella dei noduli solidi (15).

 

Metodica
E' necessario far distendere il paziente in posizione supina con il capo iperesteso, inserendo un cuscino al di sotto del collo: si tratta della stessa posizione che viene suggerita per eseguire l’FNAUS. Prima della manovra viene ripetuto un esame ecografico della regione, per la valutazione volumetrica della lesione da trattare, dei suoi rapporti anatomici e per programmare la sede d’ingresso favorevole e il percorso dell’ago. Confermata l’indicazione alla procedura, bisogna disinfettare la cute e disporre un telo sterile a livello cervicale, lasciando libero spazio per la sonda ecografica e per l’ingresso di un ago. La sterilità deve essere assicurata anche per la sonda ecografica (applicare gel e coprire con parafilm) e per gli operatori (si consiglia l’uso di guanti sterili).

 

 

Se disponibili, è opportuno far indossare al paziente occhiali protettivi per evitare possibile contatto degli occhi con alcool.
In genere non è necessaria l’anestesia, salvo che non si tratti di condizioni in cui è necessario utilizzare aghi di grandezza superiore ai 22 gauge (18-19). Questa condizione si verifica in presenza di colloide troppo densa e difficile da drenare con i normali aghi utilizzati per l’agoaspirato.
Una volta eseguita la scansione ecografica, l’inserimento dell’ago (montato su siringa) può essere ecoguidato (necessità di “device” specifico) o ecoassistito (inserimento a mano libera sotto controllo ecografico). I dati disponibili al momento non permettono di chiarire se un approccio è superiore all’altro: è consigliabile pertanto utilizzare l’approccio con cui si ha maggiore familiarità nella propria esperienza di agoaspirazione. L’estrazione della componente liquida può essere facilitato dalla suzione utilizzando una pistola dedicata (es. Cameco). Prima che la cavità diventi virtuale e sia difficile visualizzare la punta dell’ago, bisogna terminare il drenaggio. A questo punto inizia l’inserimento dell’alcool sterile (fiale da 10 mL di alcool al 95%), che viene iniettato con pressione lenta; si visualizza la nuvola iperecoica dovuta al flusso dell’acool che lentamente riempie la cisti. La quota di alcool introdotta corrisponde solitamente al 25-50% del volume iniziale del nodulo,  con un massimo di 10 mL. Una volta terminata l’infusione di alcool, prima di estrarre l’ago, si sostituisce la siringa con l’alcool con una siringa con 5 mL di lidocaina, che viene lentamente infusa nell’atto di retrarre l’ago, in modo tale da impedire la retrodiffusione dell’alcool nel parenchima tiroideo ed evitare il dolore conseguente.
Alcuni autori suggeriscono il drenaggio dell’alcool, dopo alcuni minuti dalla manovra, al fine di evitare possibili spandimenti dell’alcool al di fuori della cisti, mentre altri preferiscono che l’alcool sia mantenuto all’interno della cisti al fine di prolungare l’effetto sclerosante. Non ci sono evidenze che un tipo di trattamento consenta risultati migliori dell'altro (16).
Bisogna avere alcune accortezze durante la manovra e più precisamente:

  • il monitoraggio ecografico deve essere costante e stretta sorveglianza deve essere posta al punto di diffusione dell’alcool all’interno della cisti
  • bisogna evitare l’inserimento troppo profondo dell’ago all’interno della cisti o il drenaggio del liquido fino a rendere virtuale la cavità. Tale precauzione consente di evitare il contatto dell’ago con la parete della cisti ed i possibili danneggiamenti della stessa con creazione di una possibile strada attraverso la quale, l’alcool possa defluire al di fuori dalla cisti
  • se si incontrano resistenze durante l’infusione dell’alcool, si può fare un tentativo di riposizionamento dell’ago e, nel caso persista la difficoltà, è consigliabile sospendere la manovra.

 

Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono abbastanza contenuti e ben descritti in letteratura.
Il dolore è minimo e può essere contenuto da banali analgesici nelle 12-24 h successive al trattamento. La maggior parte dei pazienti, se interrogati sulla manovra, affermano che la tecnica è assolutamente tollerabile e si dicono disponibili, se fosse necessario, per ulteriori manovre (17). Adottando le precauzioni suddescritte, il rischio che l’alcool si espanda al di fuori della cisti è ridotto, grazie alla presenza frequente di capsula fibrosa che circonda la cisti e che funge da barriera (18). Inoltre il rischio si riduce ancora di più se l’alcool infuso viene drenato dopo alcuni minuti. Quando l’evento si verifica, la conseguenza maggiore è la fibrosi intorno alla cisti che può rendere più difficoltosa una successiva chirurgia. Nel caso  la cisti sia posteriore, può aumentare il rischio di ipoparatiroidismo e di lesione dei nervi ricorrenti per contato diretto dell’alcool con le relative strutture anatomiche. Il rischio di paralisi transitoria del ricorrente è estremamente raro nel trattamento delle cisti.

 

Risultati
Le cisti vere e proprie sono molto rare (< 1%), mentre la maggior parte sono pseudocisti: per ottenere una riduzione significativa sarebbe auspicabile trattare lesioni con componente cistica pari ad almeno il 40-50% del volume totale. Il numero di trattamenti varia da 1 a 4, con mediana di 2 (17).
La riduzione media di volume varia dal 60 al 90%, con un tasso mediano di successo dell’85%. Oltre che in termini volumetrici, i risultati sono stati valutati come riduzione dei disturbi compressivi locali e come miglioramento dell’aspetto estetico. Molte sono state le scale di valutazione utilizzate per rendere il più oggettiva possibile la valutazione, ma da un punto di vista pratico si può dire che il miglioramento di tali parametri correla in modo abbastanza lineare con la riduzione volumetrica del nodulo (19). Analogamente a quanto accade per le dimensioni delle lesioni pseudocistiche, anche per i disturbi cosmetici la probabilità di successo è sporadica con il semplice drenaggio della cisti (20, 21).
La possibilità di successo è elevata anche in lesioni molto grandi (> 30 mL). Infatti, anche se i risultati tra cisti di diverse grandezze non sono completamente sovrapponibili, il volume finale non correla precisamente con il volume iniziale della lesione cistica. Fattori che più influenzano la risposta in termini volumetrici sono la percentuale di componente solida e la pluriconcameralità. La pluriconcameralità porta a un tasso di successo non superiore al 60-65% vs un tasso di circa il 90% delle lesioni “francamente” cistiche(17, 22).
Da un punto di vista pratico possiamo dire che tanto maggiore è la porzione liquida del nodulo (e quindi drenabile) e tanto maggiore sarà la riduzione del volume della lesione.
Altro fattore determinante è la viscosità della componente liquida: questa si riflette sulla possibilità di un completo drenaggio della cisti. In genere questa caratteristica viene registrata in fase preparatoria (durante l’agoaspirato); alcuni autori hanno suggerito di trattare comunque queste cisti mediante l’inserimento di piccolissime quantità di alcool, in una fase preparatoria, al fine di modificare le caratteristiche fisiche, riducendo la densità e la viscosità del liquido. In una successiva sessione a distanza di 15-20 giorni è possibile, nella maggioranza di tali cisti, aspirare quasi completamente la componente fluida ed eseguire la manovra (23).
Il risultato è stabile nel tempo ed il tasso di recidiva della cisti è inferiore al 10% (15,18).

 


NODULI TIROIDEI FUNZIONALMENTE AUTONOMI (AFTN)

Inizialmente la PEI era stata proposta in alternativa alla chirurgia e al trattamento con radioiodio per gli AFTN (2-4), ma con l’accumularsi di dati controversi in letteratura l’interesse per questo tipo di impiego si è notevolmente ridotto ed al momento le indicazioni sono molto limitate (6,7).

Preparazione: sovrapponibile a quella per i noduli cistici

 

Metodica
Gli AFTN di solito sono solidi e quando c’è una conponente liquida, è abbastanza limitata. La tecnica è del tutto sovrapponibile a quella descritta precedentemente quando si tratta la porzione liquida, mentre le differenze sono dovute al trattamento della porzione solida: si incontra una maggiore resistenza nell'infusione di alcool e nelle singole sessioni la quantità di alcool infusa, rispetto al volume del nodulo, è percentualmente minore che nei noduli francamente cistici. Questo dato porta ad un numero sostanzialmente più elevato di sessioni per ottenere una riduzione significativa del volume e della funzione del nodulo. La valutazione del successo viene definita con criteri dimensionali e con la dosabilità del TSH. Di aiuto può essere la valutazione con color-doppler post-terapia, che mostra scomparsa del segnale presente prima della manovra nelle aree trattate (4, 24). Il numero riportato di sessioni va da 2 a 7 con una mediana doppia (4 sessioni) rispetto ai noduli cistici (17).

 

Risultati
A metà degli anni '90 lo studio multicentrico italiano (24) dimostrò che il tasso di successo era maggiore nei noduli pretossici (83%) che non nei noduli francamente tossici (66%) e tali dati sono stati confermati negli studi successivi (17).
A differenza di quanto accade per i noduli cistici, il risultato finale è influenzato in modo significativo dal volume iniziale degli AFTN (2-4,17,24,26,27).
Problema clinico significativo è il volume critico al di sotto del quale proporre la tecnica; su tale argomento gli autori hanno dato risposte non univoche e la maggior parte ha riportato risultati positivi con noduli dai 14 ai 40 mL (24, 26,27), mentre qualche autore italiano ha riportato tassi di successo molto elevati in noduli fino a 90 mL di volume (28).
Una delle difficoltà maggiori nella valutazione dell’efficacia della tecnica negli AFTN è stata rappresentata dalla disponibilità solo di studi con follow-up troppo breve (in genere < 1 anno). Un anno è un periodo troppo breve per esprimere un giudizio sul rischio di recidiva in noduli trattati con successo. Dai pochi studi in cui c’è un follow-up abbastanza lungo, dai 36 ai 60 mesi di mediana, emergono dati conflittuali (17,22,29,30).
Un altro importante limite alla diffusione della metodica negli AFTN è stata rappresentata dalla mancata standardizzazione del trattamento. Punti di maggiore controversia sono:

  • numero di sessioni necessarie
  • quantità di alcool inserita per ciascuna sessione
  • quantità di alcool totale inserita
  • intervalli temporali tra le diverse sessioni.

La struttura del nodulo sembra influenzare l’outcome: nello studio retrospettivo in cui tale caratteristica è stata analizzata su 112 noduli pretossici, dopo una mediana di osservazione di 60 mesi il mantenimento della riduzione del volume e un TSH dosabile è stato più elevato nei noduli ad ecostruttura mista in cui la componente liquida era maggiore del 30%, indipendentemente dalle condizioni funzionali di base (ipertiroidismo franco o subclinico) (17).
Un utilizzo clinico interessante, emerso negli ultimi anni, è quello in combinazione con 131I nel trattamento di AFTN di grandi dimensioni, in pazienti non idonei o non disponibili alla chirurgia. Questo approccio sembra combinare gli effetti positivi di un numero ridotto di sessioni di PEI ed una dose di 131I gestibile ambulatorialmente: con tale approccio viene riportato un elevato tasso di successo e di soddisfazione del paziente (31).

 

Effetti collaterali
Una percentuale bassa ma non trascurabile di disfonia viene riportata negli AFTN trattati con PEI (3.9%) (27). La complicanza è dovuta alla possibilità che quantità variabili di alcool, a causa dell'interruzione della capsula del nodulo (già presente o provocata dalla manovra), possano retrodiffondere e venire a contatto con il nervo laringeo. Come conseguenza, si ha una paralisi del nervo da irritazione chimica. La disfonia è transitoria e in genere regredisce nello spazio di alcune settimane, spontaneamente o più efficacemente dopo un breve periodo di terapia cortisonica. La complicanza è operatore-dipendente e avviene con una frequenza ridotta (circa < 2%) se l’operatore è molto esperto (29,30). Le precauzioni più utili per minimizzare tale rischio sono: inserimento di alcool con pressione lieve e monitoraggio ecografico continuo, con controllo costante della sede di diffusione dell’alcool.
Altri effetti collaterali più gravi, ma riportati in modo episodico, sono: ematomi (intra-parenchimali e/o sottocutanei), trombosi della giugulare, complicanze settiche, sindrome di Bernard-Horner a seguito dell’interessamento della catena cervicale, comparsa di Graves a distanza (32,33).

 

Utilità clinica
I dati disponibili in letteratura evidenziano un buon taso di successo della metodica nel breve periodo.
Le limitazioni più significative sono fornite dalla necessità di trattamenti ripetuti, dal rischio di effetti collaterali non trascurabili e soprattutto dall’incertezza dei risultati a distanza (17).
Queste considerazioni sembrano rendere meno appetibile questa metodica, soprattutto se confrontata con il radioiodio o la chirurgia per noduli di grandi dimensioni.
Per tale motivo, le indicazioni della PEI negli AFTN sono legate a quelle condizioni cliniche in cui il trattamento è necessario e per altri motivi, medici e non, non è possibile eseguire terapia radiometabolica o chirurgica (6).

 


NODULI SOLIDI

Alcuni autori hanno suggerito l’uso della metodica in noduli solidi, freddi e benigni alla citologia. I risultati riportati sono incoraggianti e dimostrano come la PEI sia più efficace della levo-tiroxina nel ridurre le dimensioni dei noduli trattati. La riduzione delle dimensioni è di circa il 40-50% e questo si traduce spesso in un miglioramento della sintomatologia lamentata dai pazienti, quando presente (34,35).

L’uso di tale metodica non è molto diffuso, a causa di alcune delle considerazioni che sono già emerse nell'illustrazione della tecnica nel trattamento dei noduli cistici e degli AFTN:

  1. la tecnica dovrebbe essere presa in considerazione per noduli solidi che necessitano di essere trattati (grandi e sintomatici)
  2. i noduli solidi rispondono meno di quelli con componente cistica al trattamento con PEI (36). Nel paragrafo dedicato agli AFTN abbiamo visto come la risposta in termini di riduzione dimensionale sia correlata alla componente liquida e quindi inversamente correlata con la porzione solida
  3. c’è il rischio non completamente trascurabile che una patologia maligna non sia diagnosticata alla citologia (37),  anche se questo rischio può essere minimizzato con l’esecuzione di almeno due esami citologici prima della manovra.

 


ALTRE LESIONI DEL COLLO

Cisti del dotto del tireoglosso
Il trattamento con PEI delle cisti del dotto tireoglosso è stato proposto, ma l’indicazione di prima scelta per tale patologia, anche per il possibile rischio di trasformazione maligna delle lesioni, rimane la chirurgia (38). I risultati riportati sono incoraggianti, perché viene riportata una percentuale di successo di circa l’80%. La limitazione più importante sembra essere la difficoltà nell’evacuare le cisti a causa dell'elevata viscosità del contenuto (39). Questa limitazione può essere superata utilizzando aghi di calibro maggiore e la tecnica potrebbe essere pertanto presa in considerazione in soggetti che rifiutano la chirurgia, una volta attentamente esclusa la malignità.

 

Cisti delle paratiroidi
Le cisti delle paratiroidi sono abbastanza infrequenti e nella maggior parte dei casi possono essere scambiate per cisti della tiroide. Nelle casistiche autoptiche il riscontro di degenerazione cistica di ghiandole paratiroidee non è infrequente ed è possibile arguire che la degenerazione cistica sia il risultato finale di una graduale ritenzione idrica all’interno della ghiandola (40).Per la diagnosi differenziale è necessario il dosaggio del PTH sul liquido di lavaggio della siringa-ago utilizzata per l’agoaspirato (41).
In considerazione della recidiva post-drenaggio delle cisti delle paratiroidi, è stata proposta la PEI. La PEI è stata utilizzata con successo nelle forma di iperplasia paratiroidea conseguenti ad insufficienza renale cronica e recidivanti dopo chirurgia parziale (42) e nell’adenoma singolo (43).
La difficoltà maggiori alla diffusione della tecnica sono legate alla particolare localizzazione delle paratiroidi: essendo infatti la loro localizzazione molto profonda, la manovra può essere più difficoltosa, provocare più dolore e soprattutto l’interessamento del ricorrente è quasi automatico in caso di fuoriuscita di alcool. Quest’ultimo effetto collaterale è legato anche alla particolare conformazione delle lesioni da trattare che, a differenza dei noduli della tiroide, sono circondati da un sottilissimo strato di parenchima sano.

 

Metastasi linfonodali cervicali da carcinoma papillifero della tiroide
La tecnica è stata proposta dai colleghi interventisti della Mayo Clinic negli anni novanta (44,45). Ci sono alcune considerazioni che possono favorire un approccio di questo tipo:

  • il reintervento chirurgico è spesso un'incognita, a causa della difficoltà a localizzare la lesione
  • il tasso elevato  di complicanze (lesioni del ricorrente, asportazione delle paratiroidi, danno estetico del collo) del reintervento (46)
  • il decorso delle metastasi linfonodali è spesso indolente

Sfortunatamente i dati riportati in  letteratura non sono omogenei e le percentuali di successo variano tra il 15 ed il 70% (47-50). In tutti gli studi viene riportato il controllo totale della malattia nel periodo osservato.
Utilità clinica: la PEI  può essere proposta nelle recidive linfonodali cervicali da carcinoma differenziato della tiroide una volta che, valutati attentamente gli effetti benefici ed i  potenziali rischi della chirurgia, il reintervento venga giudicato molto rischioso o rifiutato dal paziente (48).

 


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Maurilio Deandrea, Alberto Mormile, Piero Paolo Limone
Endocrinologia e Centro per le Malattie della Tiroide, Ospedale Mauriziano "Umberto I", Torino

(aggiornato al 28 agosto 2020)

 

Premesse
Il nodo tiroideo è un problema clinico comune per l’endocrinologo, in quanto si presenta come lesione palpabile nel 5% delle donne e nell'1% degli uomini nelle zone iodo-carenti (1,2), mentre la prevalenza nella popolazione generale aumenta al 70% con l’impiego dell’ecografia (1-3).
La maggioranza dei nodi tiroidei è di natura benigna, e quando la malignità è stata esclusa con l’impiego dell’ago-aspirato, le opzioni terapeutiche possibili sono differenti. I nodi tiroidei benigni asintomatici generalmente non necessitano di trattamento e i pazienti possono semplicemente essere controllati a distanza nel tempo. Quando invece compaiono sintomi correlati al gozzo nodulare, possono essere proposte opzioni terapeutiche specifiche (4-6). La terapia chirurgica ha rappresentato nel tempo l’opzione principale, sebbene non sia scevra di complicanze, tra le quali le principali sono l’ipoparatiroidismo transitorio o definitivo, il danno al nervo ricorrente, l’ipotiroidismo post-chirurgico, la cicatrice e le complicanze dell’anestesia generale, che anche nei centri specializzati sono presenti del 2-10% dei casi. Inoltre, la chirurgia è costosa e non rappresenta un’opzione proponibile per pazienti a elevato rischio chirurgico (4-8). Per queste ragioni un aspetto fondamentale ai giorni nostri è ridurre il rischio di effetti collaterali permanenti in pazienti affetti da patologia nodulare benigna.
Negli ultimi due decenni sono stati ottenuti importanti miglioramenti con le tecniche ablative eco-guidate ed eco-assistite quali il Laser (LTA), la Radiofrequenza (RFA), l’HIFU (terapia con ultrasuoni focalizzati ad alta intensità) e le Microonde (MWA). I nodi tiroidei benigni normo-funzionanti con effetto compressivo o danno estetico hanno rappresentato da subito un ambito di indicazione terapeutica ideale, mentre l’utilizzo di queste tecniche per il trattamento dei nodi caldi iperfunzionanti è in fase di crescita e di ottimizzazione (9). Tra tutte le tecniche citate, LTA e RFA sono quelle maggiormente utilizzate, con maggiore efficacia ed effetti collaterali trascurabili.

 

Tecnica
Gli aghi hanno punta e camicia fredda, che evita danni alla cute e permette di posizionarsi vicini alla capsula del nodulo senza causare effetti collaterali alle strutture circostanti. L’ago coreano presenta calibro minore rispetto a quello multi-ansa (attualmente 18 G rispetto ai 14 G) e risulta quindi più maneggevole e meno traumatico, ma prevede di utilizzare una tecnica di movimento progressivo nel corso del trattamento (“moving shot”), più impegnativa per l'operatore. Il movimento continuo dalle porzioni più profonde e distali del nodulo a quelle più prossimali richiede infatti un controllo ecografico continuo della posizione della punta e del percorso dell'ago, per raggiungere tutte le porzioni del nodulo, rispettando contemporaneamente le strutture extra-nodulari. L'ago multi-ansa, invece, dopo micro-incisione della cute con bisturi, prevede il posizionamento della punta, la stabilizzazione della posizione con l’estrazione delle anse e la diffusione successiva del calore mediante perfusione con soluzione fisiologica iniettata da pompa peristaltica collegata al generatore. La possibilità di estrazione delle anse fino a 4 cm permette di trattare noduli di volume importante in una sola seduta, con eventuale spostamento dell’ago nel corso della stessa seduta, se ritenuto necessario dall’operatore.

 

Risultati
Grazie a importanti studi osservazionali e a qualche studio randomizzato e controllato, le tecniche termo-ablative sono state inserite in alcune linee guida internazionali per il trattamento di pazienti selezionati con problemi compressivi dovuti alla presenza di un nodo tiroideo benigno solido (10-13). I parametri utilizzati per verificare l’efficacia del trattamento sono attualmente il successo tecnico, definito come riduzione volumetrica del 50% rispetto al volume basale (VRR), e il successo clinico, definito come risoluzione dei sintomi riferiti dal/la paziente (14). Alla luce di questi parametri, una metanalisi pubblicata nel 2019 (15) ha preso in esame i maggiori studi pubblicati sui risultati di LTA e RFA, evidenziando un’efficacia importante della RFA, sia per quanto riguarda il successo tecnico che per il successo clinico (tabelle 1 e 2).

 

Tabella 1
Caratteristiche degli studi inclusi nella metanalisi (modif da 15)
Autore (anno) Paese Disegno N noduli benigni non funzionanti Area solida
Spiezia (2009) Italia Prospettico coorte 66 > 70%
Huh (2012) Corea RCT 30 > 50%
Lim (2013) Corea Retrospettivo coorte 81 > 50%
Cesareo (2015) Italia RCT 42 > 70%
Deandrea (2015) Italia RCT 40 > 70%
Valcavi (2015) Italia Retrospettivo coorte 40 > 80%
Aysan (2016) Turchia Prospettico coorte 51 > 80%
Yue (2017) Cina Retrospettivo coorte 102 > 50%
Pacella (2017) Italia Retrospettivo coorte 152 > 70%
Cervelli (2017) Italia Prospettico coorte 51 > 75%
Deandrea (2019) Italia Prospettico coorte 337 > 70%
Guang (2019) Cina Retrospettivo coorte 194 > 80%

 

 

Tabella 2
VRR dei noduli tiroidei benigni (modif da 15)
  A 6 mesi A 12 mesi A 24 mesi A 36 mesi
  Noduli (studi) VRR (%) Noduli (studi) VRR (%) Noduli (studi) VRR (%) Noduli (studi) VRR (%)
Dati complessivi sulle termo-ablazioni
Tutti 1479 (19) 60 2960 (17) 66 598 (7) 62 370 (5) 53
Singola sessione 1123 (16) 57 1034 (12) 59 323 (5) 51 289 (4) 44
 RFA        
 Tutti  1120 (11)  68*  1023 (8) 75*  315 (3)  87* - -
 Singola sessione 779 (8) 67*  631 (4)  71* - - - -
 LTA        
 Tutti  359 (8)  48  1937 (9)  52  283 (4)  45  289 (4)  44
 Singola sessione  344 (8)  47  403 (8) 49  283 (4) 45  289(4)  44
 * p < 0.05 vs LTA alla stessa epoca   

 

In particolare, sono stati confermati i dati pubblicati dal nostro gruppo circa l’efficacia in termini di VRR del 71% a un anno dopo un solo trattamento di nodi solidi di volume < 30 mL (16,17).
Per poter proporre la RFA come opzione davvero risolutiva, è necessario definire la durata dell’efficacia nel tempo e la percentuale di recidiva o ricrescita. I due studi pubblicati sull’argomento dal gruppo di Baek e dal nostro gruppo (18,19) sono confortanti, sia in termini di recidiva o non risposta del nodo dopo il trattamento (5% circa) che in termini di persistenza dell’efficacia fino a 5 anni. Un’analisi di tutti i dati pubblicati sull’argomento in un recente studio multicentrico (20) ha segnalato un’efficacia ancora più importante della RFA in termini di VRR (85% dei nodi con VRR > 50%), con una percentuale di recidiva tuttavia più frequente (20%) in nodi più grandi e con un trattamento meno intensivo in termini di energia erogata per volume.
I dati fin qui pubblicati sono stati analizzati attraverso il metodo del Machine Learning (21), che ha permesso di mettere in evidenza le caratteristiche predittive di una risposta ottimale (figura): in particolare, dallo studio emerge che rispondono meglio i nodi di volume < 25 mL, con ecostruttura spongiforme e vascolarizzazione vivace.

 

 

Un secondo aspetto da prendere in considerazione nell’ottica di un’ottimizzazione del trattamento eco-guidato con RFA è il ruolo dell’energia erogata per volume basale del nodo, oggetto di una segnalazione recente fatta alla luce della correlazione esistente tra questa e il VRR dopo il trattamento (22). Sono in corso studi per verificare e approfondire quanto questo aspetto sia condizionante il risultato finale e se sia possibile identificare una soglia di energia da erogare per avere un risultato terapeutico significativo.

In ultimo nei paesi asiatici (Cina e Corea), dati preliminari descrivono l’utilizzo della RFA nel trattamento del carcinoma tiroideo primitivo unifocale come alternativa alla chirurgia: al momento non è stato ancora chiarito se vi sia un’effettiva ablazione completa del tessuto neoplastico dopo il trattamento e quale sia il comportamento della neoplasia a seconda dell’istotipo e dei rapporti rispetto alla capsula (23,24). Anche per quest’ambito, un eventuale ruolo terapeutico potrà essere chiarito da ulteriori studi con follow-up adeguato. Al contrario, il trattamento palliativo dei linfonodi metastatici non operabili è un’indicazione accettata dalla comunità scientifica, visto il beneficio loco-regionale descritto, laddove non siano praticabili soluzioni più radicali o risolutive (25).

 

Conclusioni
I vantaggi del trattamento termo-ablativo con RFA sono:

  1. il risparmio del tessuto ghiandolare extra-nodulare;
  2. l'applicabilità su tutti i noduli visualizzabili correttamente con l'ecografia;
  3. l'utilizzo di una semplice anestesia locale nella sede di iniezione dell'ago;
  4. l’assenza di ospedalizzazione.

I limiti sono rappresentati da:

  1. la difficoltà di ottenere un'ablazione completa nel caso di noduli iperfunzionanti se di grandi dimensioni;
  2. la presenza di grossolane calcificazioni che generano un cono d'ombra posteriore, in grado di impedire una buona diffusione del calore;
  3. la difficoltà di trattare noduli situati in posizione profonda retro-sternale o in pazienti con difficoltà di estensione del capo;
  4. pazienti con emopatie o disturbi importanti della coagulazione o con stato ansioso non compensato dalla terapia farmacologica in corso.

Alla luce dell'esperienza personale e dei risultati pubblicati, il trattamento di termo-ablazione eco-guidata con RFA risulta indicato in pazienti affetti da nodulo tiroideo unico o prevalente nell'ambito di un gozzo pluri-nodulare, normo-funzionante o tossico, causa di sintomi compressivi o estetici, in presenza di contro-indicazione o rifiuto al trattamento chirurgico o radio-metabolico.
Il trattamento va eseguito dopo un'adeguata informazione relativa a vantaggi e svantaggi delle varie procedure e alle modalità della seduta di trattamento.
Risultati ottimali con VRR 50% sono attesi in nodi di volume intermedio (< 30 mL), con ecostruttura micro-cistica o spongiforme, con vascolarizzazione vivace (preferibilmente elastici all’elastosonografia), trattati con un’erogazione di energia di almeno 1500 Joule/mL (alla luce della nostra esperienza personale); gli studi in corso sull’argomento forniranno nel prossimo futuro un’evidenza più solida per poter standardizzare sia i criteri di selezione che la metodologia di trattamento adeguata.

 

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Claudio M Pacella
Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale (RM)

 (26 marzo 2012)

 

Introduzione
Dopo lo studio di fattibilità ex vivo su pezzi operatori di tessuto tiroideo e la descrizione di due volontari affetti da nodulo tiroideo autonomo (> 40 mL) trattati per via percutanea con termoablazione laser (1), sono apparsi numerosi lavori, sia come case report (2-5) che come studi di coorte monocentrici non randomizzati (6-14)e randomizzati (15-18). In alcune di queste casistiche sono stati inclusi anche noduli funzionanti (3, 4, 7, 8, 14, 19, 20). Per un’analisi di questi lavori è bene conoscere i parametri riferibili all’agente fisico usato e quelli riferibili alle caratteristiche fisiche, morfologiche e biologiche dei noduli sottoposti ad ablazione termica.

 

Metodi
Esistono differenti tipi di sorgente laser e differenti modalità di cessione dell’energia al tessuto bersaglio:

  • energia da laser a diodo ad onda continua di 980 nm con potenze variabili da 3 a 10 W e aghi di 22 G con fibre ottiche di quarzo di 400 µm (3, 11, 14),
  • lunghezze d’onda di 810 nm con potenze di 3-5 W e aghi da 21 G (2, 20, 21)
  • sorgenti a diodo di 820 nm con potenze di uscita di 1.5-3.5 W e aghi da 18 G e fibre da 0.4 mm (4, 6, 15, 18, 22).

La sorgente più usata è quella al Nd:YAG ad onda continua di 1064 nm, con potenze di uscita di 3 W e fibre ottiche di quarzo a punta piatta di 300 µm. L’energia viene portata nel tessuto con aghi di 21 G (7-9, 12, 13, 16, 17).
Per la cessione dell’energia alcuni autori muovono la fibra durante la manovra di ablazione nel corso di una (13, 16, 23) o più sessioni (11, 14), mentre altri mantengono fissa la sorgente e terminano la procedura quando l’area di ecogenicità generata nell’area bersaglio rimane stazionaria (4, 6, 15, 18, 22, 24). In questo caso il criterio per la fine del trattamento non è pianificato, ma varia in base all'ecogenicità che si sviluppa nel nodulo attorno alla punta della sorgente di calore, sia fissa che in movimento.

 

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Figura 1: la fotografia mostra l'ago sottile centimetrato da 21 G, da cui fuoriesce per 5 mm la fibra ottica di quarzo di 300 µm a punta piatta


La tecnica seguita dalla maggioranza degli operatori - il 90% dei centri italiani - impiega aghi da 21 G (fig 1) con sorgente laser al Nd:YAG (8). Essa consiste nel posizionare lungo l’asse maggiore del nodulo uno o più aghi sottili (fino a 4) ed eseguire una o più illuminazioni (fino a 3). Posizionato sotto guida ecografica l’ago nella parte centrale (in caso di nodulo sferico) o nella parte distale (in caso di nodulo lenticolare), si procede all’inserimento nel lume dell’ago, liberato dal mandrino, della fibra di quarzo a punta piatta di 300 µm. Quindi la punta  dell’ago viene retratta di 5 mm, in modo che la fibra nuda entri direttamente in contatto con il tessuto da ablare. La punta della fibra deve essere a una distanza di sicurezza di almeno 15 mm dalle strutture critiche del collo, quali vasi epi-aortici e trachea. Questo criterio di sicurezza deve essere accuratamente controllato mediante scansioni ecografiche biplanari.
L’uso degli aghi sottili consente di posizionare uno o più aghi in rapporto alle dimensioni, alla forma e alla sede del nodulo. Si possono usare più sorgenti, posizionandole a distanza di 1 cm fra loro, in maniera da personalizzare il trattamento in rapporto alla morfologia e alla volumetria del nodulo. Per ottimizzare i risultati (massima area di coagulazione in  tempi brevi), la disposizione spaziale e il numero delle sorgenti sono scelte dall’operatore di volta in volta, in maniera da avere un'uniforme distribuzione dell’energia nel contesto del nodulo (25). Le energie variano da 1200 Joules a 1800 Joules per sorgente. In caso di noduli di piccole dimensioni (fino a 5 mL), è possibile usare una singola fibra ed eseguire una singola illuminazione o più raramente due illuminazioni retraendo cranialmente l’ago e la fibra di 1.5 cm (pull-back) dalla prima zona trattata, in modo da depositare energia, con la seconda illuminazione, nella parte ancora non trattata situata posteriormente alla precedente. Per i noduli più grandi di 5 mL e fino a 30 mL, si usano due aghi, distanziati fra loro di 1 cm, disposti l’uno accanto all’altro sullo stesso piano o meglio, per poter controllare in simultanea e in tempo reale le due sorgenti, l’uno sull’altro. Si impostano usualmente 3 W di potenza d’uscita e si cedono energie fino a 1800 Joules per sorgente. I tempi in gioco sono pari a 400-600 sec (1W x 1 sec = 1 Joule).
I volumi calcolati con la formula dell’ellissoide sono utili per definire il rapporto fra il volume iniziale dei noduli, il volume delle aree di coagulazione e il volume finale dopo ablazione. Alla fine del trattamento, non appena gran parte del gas da ebollizione legato alle alte temperature (più di 120-130°C alla punta della fibra) è scomparso, è possibile eseguire un controllo dell’area coagulativa (è improprio parlare di area di necrosi) usando mezzo di contrasto ultrasonografico di seconda generazione (SonoVue), che consente la valutazione della reale estensione della zona distrutta. La manovra ablativa ha avuto successo quando l’area “ablata” ha un volume almeno pari al 40% del volume iniziale del nodulo. La massima estensione dell’area ablata si ottiene a 72 ore dal trattamento (26), in ragione del fatto che il danno cellulare continua nei giorni successivi al trattamento, anche, ma non solo, per ischemia da fenomeni trombotici dei piccoli e medi vasi che irrorano il tessuto tiroideo. Con questa tecnica è possibile ottenere risultati utili ed importanti con una singola sessione. Nei noduli > 30 mL è possibile sia eseguire più illuminazioni nella stessa sessione (fino a 3 ma non più di 3) sia pianificare due sessioni a distanza variabile di alcune settimane o di 3-6 mesi.
Prima di posizionare gli aghi-diffusori che vanno messi secondo piani il più possibile paralleli al piano orizzontale del nodulo, deve essere eseguita sotto guida ecografica un'anestesia locale con lidocaina o naropina al 2%, scollando con un ago sottile (23-27 G) i piani sub-capsulari dai piani superficiali sottocutanei, in modo da creare un cuscinetto liquido perifericamente al lobo in cui è situato il nodulo da sottoporre a trattamento di ablazione. Il trattamento è eseguito sotto sedazione cosciente, iniettando endovena diazepam (2-10 mg) o midazolam (2-5 mg) in una singola dose o in dosi frazionate (13). Taluni preferiscono non sottoporre il paziente a sedazione, per meglio controllare, durante la procedura, le reazioni del paziente che, da sveglio, può avvertire l’operatore di qualsiasi effetto molesto durante l’erogazione dell’energia termica. Infatti, basta smettere di erogare energia perché qualsiasi disturbo cessi all’istante (16).

 

Indicazioni
I noduli da sottoporre a trattamento ablativo devono essere uniformemente o prevalentemente solidi, con non più del 20% di contenuto liquido distribuito nel contesto del parenchima. Percentuali più alte vanno valutate dall’operatore, che può aspirare la componente liquida prima della termo-ablazione del restante parenchima solido o sottoporre la componente liquida ad alcolizzazione mirata e solo dopo a termoablazione. I noduli “spongiformi”, rari e con aspetto a “spugna” per microcisti disseminate nel nodulo e componente liquida superiore al 60% dovrebbero essere preferenzialmente trattati con alcol.
Criteri di eligibilità sono:

  • età del paziente > 18 anni;
  • nodulo singolo o nodulo dominante ben identificabile ecograficamente e clinicamente nell’ambito di un gozzo;
  • ecostruttura solida o prevalentemente solida con componente liquida ≤ 20% del volume totale;
  • lesione non iperfunzionante (mancata captazione alla scintigrafia con 99mTc);
  • TSH ed ormoni tiroidei sierici nei limiti della norma;
  • 2 esami citologici negativi per sospetto di neoplasia (classe TIR 2 della Classificatione SIAPEC) (VPN del 99.8%) non antecedente a più di sei mesi;
  • sintomi di compressione locale (senso di costrizione alla gola e/o difficoltà alla deglutizione);
  • “danno” cosmetico;
  • inoperabilità per rischio anestesiologico o cardiovascolare, non resecabilità o rifiuto dell’intervento chirurgico.

Criteri di esclusione (oltre a quelli che sono l'opposto dei sovrariportati criteri di inclusione)

  • storia familiare di cancro della tiroide;
  • pregresso trattamento radiante del collo.

Necessaria la sospensione di eventuale trattamento anti-coagulante per 48 ore o anti-aggregante per 72 ore. I pazienti devono essere sottoposti a visita laringoscopica diretta preliminare.

 

Risultati clinici
I dati disponibili riportano riduzioni volumetriche ad un anno comprese fra il 43% e l‘82% (17, 21)(tab 1).

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Sono disponibili dati a tre (13) e a 5 anni (18), con valori rispettivamente del 48% e del 51%, a testimonianza della persistenza della riduzione volumetrica nel tempo.
E’ stata segnalata una percentuale di ricrescita del 9% (11/122 casi) a tre anni (13), ma questo dato non è stato confermato da una casistica a 5 anni (18).
E’ stata segnalata una sola complicanza maggiore, costituita dalla perforazione della trachea, suturata 4 settimane dopo l’evento (27), e dovuta all’errato posizionamento della sorgente in contiguità con il tubo tracheale durante la fase iniziale di apprendimento dell’operatore. La paralisi transitoria delle corde vocali è riportata solo da alcuni centri, con percentuali variabili dallo 0.8% (8) all’1.6% (13).
Durante il trattamento il dolore locale o irradiato è relativamente frequente nei pazienti senza sedazione cosciente e/o nel periodo di apprendimento (13). La persistenza di dolore lieve o moderato per qualche giorno dopo la procedura è poco frequente ed è comunque ben controllato con analgesici.

 

Aspetti in corso di definizione
Recenti comunicazioni da studi prospettici monocentrici (28) e da RCT multicentrici (in fase di pubblicazione) confortano la scelta della tecnica degli aghi multipli sottili. Devono essere ancora stabilite sia le modalità di esecuzione che il ruolo di questa procedura nell’iter terapeutico dei noduli benigni della tiroide.
Alcuni problemi aperti:         

  • alla luce della stretta correlazione fra la lunghezza d’onda usata e le proprietà ottiche del tessuto irradiato resta incerto quale sorgente sia più efficace. Alcuni studi sono a favore delle sorgenti a diodo con lunghezza d’onda di 980 nm (29), altri a favore delle sorgenti al Nd:YAG con lunghezza d’onda di 1064 nm (30). La sorgente a diodo presenta vantaggi di penetrazione nel tessuto con tempi di esposizione ridotti rispetto alla sorgente al Nd:YAG. Allo stato attuale, però, non esistono dati comparativi tra le due sorgenti;
  • circa le modalità di cessione dell’energia, muovere la sorgente durante la procedura (in pratica retrarre l’ago e la fibra in senso caudo-craniale lungo l’asse lungo del nodulo) rappresenta un sistema di cessione della luce laser molto elaborato (13, 14, 23). Questa metodologia è operatore-dipendente e può esporre il tessuto dell’area bersaglio a temperature non idonee ad ottenere la morte delle cellule. Infatti il valore della temperatura in cui si ottiene la morte cellulare è legato al tipo di tessuto e a fattori multipli (31, 32). Nell’area target i valori della temperatura variano in rapporto al tempo, alle modalità di “cottura” e alla sede. Alla periferia della zona di ablazione, infatti, il valore della temperatura varia da 30° a 77°C in caso di tessuto normale e tra 41° e 64°C in caso di tumore (31). Per indurre un danno irreversibile alle cellule, è necessario mantenere per almeno 4-6 minuti una temperatura di 50-54°C e muovendo la punta della fibra non si rimane un tempo sufficiente ad ottenere livelli di temperatura utili a distruggere le cellule. Questo metodo unisce alla complessità di esecuzione anche una possibile incompleta distruzione delle cellule bersaglio, che pertanto soffrono solo di un danno funzionale e possono ricrescere nel tempo (1)(fig 2).

 

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Figura 2: microfotografia di una sezione congelata colorata per l'enzima succinico-deidrogenasi, che documenta riduzione dell'attività dell'enzima nelle cellule situate alla periferia (frecce) della zona di coagulazione (in alto a sinistra). Le cellule hanno subito solo un danno funzionale. Le temperature nella zona critica (margine esterno della zona di coagulazione) non hanno indotto un danno cellulare irreversibile (morte)(Pacella CM, et al. Radiology 2000, 217: 673-7)

 

  • usare la stazionarietà dell’area ecogena attorno alla punta della fibra come criterio per giudicare la fine del trattamento (4, 6, 15, 18, 24) è empirico. L’area ecogena che si sviluppa durante il trattamento può assumere forma e volume non prevedibili. Talora si allarga con gradualità intorno alla punta della fibra fino ad assumere forma e volume irregolari a margini mal definiti e rimanere stabile entro un periodo di tempo variabile, talora si può diffondere e distribuire in maniera non uniforme sull’intero volume del nodulo sottoposto a trattamento, in altri casi ancora l’area ecogena appare filiforme e circonda l’asse lungo della fibra radiante o l’asse maggiore dell’ago. Quindi la forma e le dimensioni dell’area ecogena sono solo una guida grossolana dell’entità del danno termico indotto (1).

Alla luce di quanto sopra, è necessario pianificare in anticipo il trattamento di ablazione, stabilendo tempi e modi di cessione dell’energia. Nel caso di lesione tumorale, l’unico criterio valido è la completa distruzione del tumore con un ampio margine di sicurezza soprattutto nel caso di metastasi, ma noi dobbiamo ottenere solo un debulking del nodulo, il più grande possibile, per quel determinato nodulo di quel determinato volume per ottenere una riduzione di almeno il 50% del volume basale. Le variabili in gioco sono molte: tipo di energia e di sorgente, lunghezza d’onda, potenza di uscita, tempo di irradiazione, modalità di cessione, tipo di tessuto e sue proprietà ottiche e termiche legate alla morfologia dei noduli, alla loro vascolarizzazione, alla quantità di colloide e alla componente fibrosa. Pertanto, l’entità della riduzione volumetrica risulta non prevedibile e questo spiega anche la variabilità dei valori di energia per millilitro di tessuto riportati dai vari autori (tab. 1). 

L’entità della riduzione volumetrica dipende da fenomeni reattivi al danno termico indotto, variabili di tessuto a tessuto e da paziente a paziente (corredo genetico delle cellule tiroidee ed eventuale mutazione somatica alla base del loro indice di proliferazione). Questo spiega, accanto agli altri fattori sopra esposti, la mancata correlazione statistica tra riduzione volumetrica e quantità di energia depositata documentata da alcuni autori (6, 15, 22). Esistono dati  clinici, confermati anche da dati sperimentali (33, 34), a supporto di una correlazione significativa tra volume di coagulazione indotta ed energia ceduta (8, 10, 16, 17) e ancora tra energia ceduta e volume iniziale del nodulo, mentre esiste una correlazione non significativa tra energia ceduta e riduzione volumetrica (dati personali non pubblicati).
Alla luce di quanto finora detto, dobbiamo tenere invariati i parametri legati all’agente fisico in uso per conoscere il comportamento delle variabili legate alla morfologia, alla struttura e alla biologia dei noduli. La tecnica degli aghi multipli sottili risponde, almeno in parte, a queste esigenze, mantenendo fissi il tipo di sorgente, le potenze, i tempi di esposizione e il rapporto tra numero di sorgenti e volumi dei noduli.

 

Confronto fra tecniche di ipertermia
La tecnica a radiofrequenza è stata definita “sligtly superior to laser ablation in terms of efficacy and milder adverse effects” (35) da parte dei cultori della tecnica a radiofrequenza “ moving shot”. In realtà, le popolazioni messe a confronto non sono confrontabili, sia per i volumi iniziali (17.9 ±12.6 mL nel caso del laser vs 8.7±4.8 mL nel caso della radiofrequenza con ago raffreddato), sia per il contenuto “cistico” dei noduli sottoposti alle manovre di ablazione. Infatti, i pazienti sottoposti alla tecnica laser hanno noduli solidi o prevalentemente solidi (con componente cistica ≤ 20% della componente solida) (3, 6-9, 11, 13-18, 21, 22, 36), mentre i pazienti sottoposti a radiofrequenza con moving shot hanno noduli con componente solida variabile da 0 a 100% (37-39).
Non sono disponibili dati sulla percentuale di pazienti con noduli cistici rispetto a quelli con noduli solidi nella popolazione sottoposta a RF. Una comparazione può essere tentata con la radiofrequenza con ago da 14 G (40, 41), che arruola noduli mediamente più grandi per il grande calibro dell’ago usato e l’espansione degli uncini. In questo caso i volumi medi iniziali tra le due tecniche sono comparabili (17.9±12.6 mL per il laser vs 19.8±4.8 mL per la RF con ago uncinato), ma nel caso della RF viene riportata una componente solida > 30%, il che significa che esiste una significativa componente cistica che gioca un ruolo non trascurabile nella percentuale di riduzione volumetrica. A conferma di quanto discusso sono i dati non ancora pubblicati dell’analisi uni- e multivariata della popolazione sottoposta allo studio RCT multicentrico italiano. Gli unici fattori predittivi condizionanti l’entità della riduzione volumetrica sono il volume iniziale dei noduli e la presenza della componente liquida. Stiamo parlando di una popolazione con noduli solidi o prevalentemente solidi e quindi con componente liquida ≤ 20% sottoposti ad ablazione laser. Questo dato conferma che più i noduli sono piccoli, più si riducono e in presenza di una modesta componente liquida, come appunto quella del 20%, si riducono ancor più facilmente.

 

Conclusioni
Il trattamento ablativo con ipertermia trova la sua indicazione nei casi di nodulo singolo o dominante ben identificabile ecograficamente e clinicamente e a carattere non iperfunzionante (scintigrafia con 99mTc e TSH e ormoni tiroidei sierici nei limiti della norma).
Sono necessari due esami citologici negativi per malignità (classe TIR 2 della classificatione SIAPEC) non antecedenti più di sei mesi.
Il trattamento è reso appropriato dalla presenza di sintomi di compressione locale (senso di costrizione alla gola e/o difficoltà alla deglutizione), “danno” cosmetico o crescita progressiva senza caratteri di sospetto clinico.
E’ opportuno eseguire la sola terapia ipertermica nel caso di noduli solidi o prevalentemente solidi. Nei casi con componente cistica compresa tra il 20 e il 50% è opportuno effettuare una PEI prima della termoablazione (42). Opportuno eseguire la sola PEI nei casi con vasta componente liquida (> 50%).

 

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Andrea Frasoldati1, Mario Cappagli2 & Virginia Cappagli3
1Endocrinologia, Arcispedale S Maria Nuova, Reggio Emilia
2Ex SSD Endocrinologia, Ospedale S. Andrea, La Spezia
3Endocrinologia e malattie del metabolismo, Università di Pisa

 

(aggiornato al 17 marzo 2020)

 

Il carcinoma differenziato della tiroide (DTC) si caratterizza per un’ottima prognosi, con una probabilità di guarigione che può essere complessivamente stimata attorno al 90% dei casi. La maggior parte dei pazienti è infatti guarita dopo il trattamento iniziale (intervento chirurgico ± terapia radiometabolica con 131-I); tuttavia circa il 5-20% dei pazienti presenterà nel corso del follow-up metastasi/recidiva loco-regionale di malattia, mentre un gruppo più limitato (5-10%) svilupperà metastasi a distanza. Circa il 60-70% di questi ultimi casi e più in generale il 5% di tutti i tumori tiroidei diventerà refrattario al radioiodio, con un conseguente impatto prognostico negativo.
Disporre di sistemi di stratificazione del rischio è importante per stimare la prognosi di malattia e scegliere quindi i trattamenti più indicati, da un lato evitando un monitoraggio eccessivamente intensivo e prolungato, con conseguente dispendio di risorse, in pazienti a basso o bassissimo rischio, e dall’altro sorvegliando con strumenti appropriatamente sensibili e specifici i pazienti a rischio intermedio o elevato di sviluppare ripresa e/o progressione di malattia.
Per la stadiazione del tumore tiroideo sono stati proposti e utilizzati numerosi sistemi (TNM, AMES, MACIS, ecc), ma nessuno è superiore all’altro. Se tutti questi sistemi avevano il “difetto” di valutare la malattia tumorale tiroidea in modo statico, con l’introduzione nella pratica clinica delle linee guida ATA 2015 e la successiva revisione da parte delle società italiane è stato proposto un nuovo sistema di stadiazione di tipo dinamico della stratificazione del rischio. La dinamicità di questo sistema parte dal presupposto che la storia naturale del paziente e della sua malattia ci impone di formulare periodici aggiornamenti del suo inquadramento prognostico. In particolare, tali aggiornamenti avvengono in tre momenti principali:

  1. in fase post-chirurgica, in base ai dati clinico-anamnestici di partenza e al dato istopatologico;
  2. post-terapia ablativa con 131I (qualora eseguita), che integra i dati istopatologici con il risultato della scintigrafia post-dose e della tireoglobulina (Tg) misurata in condizioni di stimolazione;
  3. sulla base di quanto emerso dal follow-up iniziale e dalla risposta ai provvedimenti terapeutici (chirurgia e/o radioiodio).

 

STADIAZIONE DEL TUMORE TIROIDEO 1: FASE POST-CHIRURGICA
La stadiazione del tumore tiroideo nella fase post-chirurgica tiene conto di fattori prognostici correlati al paziente (es. età, sesso) e alla neoplasia (dimensioni, invasività, multi-focalità, metastasi). Dalle modalità di impiego (e non impiego) di questi fattori sono scaturiti nel corso degli scorsi decenni diversi sistemi di classificazione prognostica (1,2).
Il sistema maggiormente utilizzato è il sistema TNM (tumore-node-metastasis), elaborato dalla American Joint Committee on Cancer (AJCC), che permette di predire il rischio di morte malattia-correlato (2-4). Le principali novità introdotte nell’ultima versione del TNM, 8° edizione (tabella 1), rispetto alla versione precedente riguardano:

  • l’aumento del cut-off di età da 45 a 55 anni;
  • la minor rilevanza del significato prognostico negativo di alcune caratteristiche istologiche tumorali (es. metastasi linfonodali loco-regionali, minima estensione extra-tiroidea) a favore dell’estensione ai muscoli peri-tiroidei.

 

Tabella 1
Stadiazione TNM per i tumori tiroidei differenziati (papillare o follicolare)
(modificato da AJCC Cancer Staging Manual, 8th Edition, 20)
T  
T1  T1a Tumore < 1 cm
T1b Tumore 1-2 cm, limitato alla tiroide
T2  Tumore 2-4 cm, limitato alla tiroide
T3  T3a Tumore > 4 cm, limitato alla tiroide
T3b Tumore di qualsiasi dimensione, con estensione macroscopica ai muscoli peri-tiroidei
T4  T4a Tumore di qualsiasi dimensione, con invasione tessuti molli, laringe, trachea, esofago, nervo ricorrente
T4b Tumore di qualsiasi dimensione, con invasione fascia pre-vertebrale, carotide, vasi mediastinici
 
Nx  Linfonodi loco-regionali non valutati
N0  Nessuna evidenza di metastasi linfonodali
N1  N1a Presenza di metastasi linfonodali del VI o VII livello
N1b Presenza di metastasi linfonodali ai linfonodi laterali del collo e retro-faringei
M  
M0  Assenza di metastasi a distanza
M1  Presenza di metastasi a distanza

 

I criteri per definire le classi di rischio sono identici per tutti i tipi e le varianti istologiche del DTC (tabella 2).

 

Tabella 2
Stadiazione TNM e gruppi prognostici per i tumori tiroidei differenziati (papillare o follicolare)
(modificato da: AJCC Cancer Staging Manual, 8th Edition, 2016)
Stadio T N M Sopravvivenza a 10 anni
< 55 anni
I Qualsiasi Qualsiasi M0 98-100%
II Qualsiasi Qualsiasi M1 85-95%
≥ 55 anni
I T1 N0/Nx M0 98-100%
T2 N0/Nx M0
II T1 N1 M0 85-95%
T2 N1 M0
T3a/b Qualsiasi N M0
III T4a Qualsiasi N M0 60-70%
IVa T4b Qualsiasi N M0 < 50%
IVb Qualsiasi T Qualsiasi N M1

 

 

Il sistema MACIS (tabella 3) (6) considera 5 variabili: metastasi a distanza (Metastases), età (Age), radicalità chirurgica (Complete surgical treatment), invasività locale (Invasiveness) e dimensioni della neoplasia primitiva (Size). Predice il rischio di mortalità patologia-correlata. In analogia al sistema UICC/AJCC, individua 4 classi di rischio, ma non tiene conto della presenza o meno di metastasi linfonodali.

 

Tabella 3
Sistema MACIS: attribuzione punteggio
Metastasi Assenti 0
Presenti 3
Età < 40 3.1
≥ 40 0.08 x età
Radicalità Completa 0
Incompleta 1
Invasività Assente 0
Presente 1
Dimensioni tumore 0.3 x dimensioni tumore in cm
Classificazione prognostica MACIS
Punteggio Stadio Mortalità
< 6 1 1%
6-6.99 2 11%
7-7.99 3 44%
> 8 4 76%

 

 

Il sistema EORTC, pubblicato nel 1979, fu il primo a raggruppare sotto un unico sistema la stadiazione di tutti i tipi istologici di carcinoma tiroideo, compresi il carcinoma midollare e anaplastico (tabella 4) (6). Identifica 5 gruppi di rischio, utilizzando come parametri: età, genere, tipo istologico, estensione del tumore primitivo, numero dei siti metastatici. Rispetto agli altri sistemi, assegna al sesso maschile un valore prognostico peggiorativo, tiene conto del tipo e sottotipo istologico, attribuendo un rischio più elevato ai follicolari con aspetti di scarsa differenziazione e considera la molteplicità dei siti metastatici.

 

Tabella 4
Classificazione prognostica EORTC
  Somma
Calcolo punteggio Età alla diagnosi (anni)
Sesso maschile: + 12
Tumore midollare: + 10
Tumore scarsamente differenziato: +10
Tumore anaplastico: + 45
Estensione extra-capsulare: +10
Almeno un focolaio di metastasi a distanza:  + 15
Siti metastatici plurimi: + 15 (in aggiunta al precedente)
Gruppi di rischio in base al punteggio EORTC
gruppo 1: < 50
gruppo 2: 50-65
gruppo 3: 66-83
gruppo 4: 84-108
gruppo 5: ≥ 109

 

 

Il punteggio AMES (tabella 5) (7), introdotto alla fine degli anni ’80, è complessivamente simile al MACIS, pur essendo stato costruito su una casistica comprensiva di PTC e FTC. Propone infatti come fattori di rischio età, metastasi a distanza, estensione extra-tiroidea e dimensioni del tumore primitivo. Tuttavia, viene suggerito un cut-off di età differenziato tra maschi e femmine. Inoltre, a differenza del MACIS, il diametro della neoplasia non costituisce una variabile continua, ma viene proposto un cut-off dimensionale critico di 5 cm. Inoltre, a differenza di quanto avviene nel sistema AJCC, i pazienti con metastasi a distanza vengono tutti considerati ad alto rischio, indipendentemente dall'età.

 

Tabella 5
Classificazione prognostica AMES
Basso rischio Tutti i pazienti più giovani (maschi ≤ 40 anni, donne ≤ 50 anni) se M0
Pazienti di età superiore solo se:
  • PTC intra-tiroideo o FTC minimamente invasivo
  • diametro massimo della neoplasia < 5 cm
  • M0
Rischio elevato

Tutti i pazienti M1
Pazienti più anziani (maschi > 40 anni, donne > 50 anni) in caso di:

  • PTC ad estensione extra-tiroidea
  • FTC ampiamente invasivo
  • diametro massimo della neoplasia ≥ 5 cm

 

 

Negli anni ’90 ha goduto di una certa fortuna, in virtù della semplicità e immediatezza, il sistema cosiddetto Clinical Class (tabella 6) (8) a 4 classi di rischio, messo a punto dal gruppo di Chicago e quindi anche denominato dalla città nordamericana. Si tratta di un sistema che non tiene conto di parametri che hanno un valore prognostico unanimemente riconosciuto, quali età e dimensioni della neoplasia primitiva e non considera sesso e tipo istologico.

 

Tabella 6
Clinical Class
Classe I Tumore confinato alla tiroide
Classe II Metastasi cervicali
Classe III Tumore ad estensione extra-tiroidea o non completamente asportato
Classe IV Metastasi a distanza

 

 

Abbastanza simile al precedente è il sistema OSU (Ohio State University), proposto dal gruppo di Mazzaferri (9), che identifica 4 classi di rischio (tabella 7). Anch’esso non tiene conto dell’età, ma valuta le dimensioni del tumore primitivo e l’eventuale multi-focalità.

 

Tabella 7
Sistema di classificazione prognostica OSU
Classe Dimensioni T (cm) N Multi-focalità (> 3 foci) Invasività locale M Mortalità (%)
I < 1.5 N0 No No M0 0
II 1.5-4.49 N1 No M0 6
III ≥ 4.5 N0/N1 Sì/No M0 14
IV Qualsiasi N0/N1 Sì/No Sì/No M1 65

 

 

Interessante per alcuni suoi aspetti di originalità e per la sua aderenza alla clinica è il sistema a 3 livelli di rischio formulato dal gruppo del Memorial Sloan Kettering di New York, e quindi definito con l’acronimo MSK, su una casistica di oltre mille pazienti con PTC e FTC (10) (tabella 8). Tale sistema non tiene conto del superamento capsulare, né della presenza di linfonodi metastatici, ma dell’età (utilizzando il cut-off dei 45 anni), del diametro tumorale (con il cut-off di 4 cm), della presenza di metastasi a distanza, e del tipo e grading istologico.

 

Tabella 8
Sistema di stratificazione prognostica MSK
Classe di rischio Età (anni) Metastasi Dimensioni T (cm) Istologia e grading
Bassa < 45 M0 < 4 PTC
Intermedia < 45 M1 > 4 FTC e/o alto grado
> 45 M0 < 4 PTC
Elevata > 45 M1 > 4 FTC e/o alto grado

 

 

Uno dei limiti principali comune ai sistemi di classificazione prognostica sopracitati è quello di essere stati costruiti per valutare la mortalità specifica per la malattia. Proprio per questo, non costituiscono uno strumento sufficientemente accurato per valutare invece il rischio di recidiva loco-regionale, un problema di più frequente riscontro nella pratica clinica. Inoltre, molti sistemi di classificazione non attribuiscono a PTC e FTC un diverso profilo di rischio, né considerano la maggiore aggressività tipica di alcune varianti istologiche del PTC (es. cellule alte, cellule colonnari, sclerosante diffusa), o la minore pericolosità associata al FTC minimamente invasivo. A tale riguardo, è opportuno sottolineare che il diverso rischio prognostico che differenzia PTC e FTC secondo alcuni autori non è da ricondursi all’istologia per sè, ma piuttosto al fatto i pazienti con FTC, per un ritardo di diagnosi, presentano mediamente un’età più avanzata e una neoplasia più estesa, spesso già caratterizzata da metastasi a distanza (11). I lavori di confronto tra i diversi sistemi di classificazione, in particolare quelli pubblicati dal gruppo di Toronto su una casistica originale di circa 300 casi (12) e quelli, più recenti, del gruppo di Wurzburg su oltre 1200 pazienti (13), sono concordi nell’indicare che il sistema AJCC presenta un'adeguata accuratezza prognostica unita ad una maggior semplicità di utilizzo e maggior diffusione nella pratica clinica. Non è peraltro da escludersi che nel prossimo futuro possa affermarsi l’impiego di sistemi di classificazione prognostica differenziati nei pazienti con PTC o FTC: secondo i risultati ottenuti da diverse casistiche, il sistema MACIS sarebbe il più accurato per l’inquadramento prognostico dei pazienti con FTC rispetto agli altri sistemi (14-16).

 

 

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO 2: FASE POST-TRATTAMENTO ABLATIVO
Un modello di stratificazione del rischio appartenente a una fase successiva a quella immediatamente post-chirurgica è quello proposto dalle nuove linee guida dell’American Thyroid Association (ATA) (17), che rivedono il modello precedentemente descritto delle linee guida del 2009, e riviste anche dalla consensus delle società italiane (18). Tale modello prevede la suddivisione dei pazienti in tre classi di rischio (basso/intermedio/elevato) sulla base dell’integrazione di dati di tipo anatomo-patologico, molecolare e clinico, prendendo in considerazione alcune “nuove” variabili, come il grado di invasione vascolare tumorale, il numero di linfonodi coinvolti e lo stato mutazionale del tumore (tabella 9).

 

Tabella 9
Rischio iniziale di recidiva secondo American Thyroid Association 2015
Rischio basso PTC con le seguenti caratteristiche:
  • non metastasi a distanza (M0);
  • resezione completa del tumore (R0);
  • nessuna invasione dei tessuti loco-regionali (T1/T2);
  • istologia non aggressiva;
  • non invasione vascolare;
  • N0 o N1 con ≤ 5 metastasi (< 0.2 cm di diametro max);
  • non captazione extra-tiroidea di I-131 alla WBS post-ablazione.

PTC intra-tiroideo, variante follicolare capsulata.
FTC intra-tiroideo ben differenziato, con invasione capsulare e invasione vascolare assente o minima (< 4 foci).
MicroPTC, intra-tiroideo, uni- o multi-focale (inclusi i casi BRAF V600E +)

Rischio intermedio Tumore con invasione microscopica dei tessuti lassi peri-tiroidei.
Tumore con istologia aggressiva.
PTC con invasione vascolare.
N1 clinico o riscontro istologico N1 con > 5 metastasi (< 3 cm di diametro max).
MicroPTC multi-focale con estensione extra-tiroidea (inclusi i casi BRAF V600E +).
Presenza di iodiocaptazione nel collo alla scintigrafia post-dose di 131-I.
Rischio alto Tumore con invasione macroscopica dei tessuti lassi peri-tiroidei.
Resezione tumorale incompleta.
Presenza di metastasi a distanza.
Tg post-operatoria suggestiva di metastasi a distanza.
Riscontro istologico N1 con metastasi > 3 cm di diametro max.
FTC con invasione vascolare massiva > 4 foci.

 

Tale modello è in grado di predire il rischio di recidiva/persistenza di malattia, che varia dal < 1% nel basso rischio a > 50% nell’alto rischio (17). Sulla base quindi delle classi di rischio, dovrebbe essere presa la decisione se sottoporre il paziente a terapia ablativa con 131-I (17-18):

  • basso rischio: non è routinariamente raccomandata;
  • rischio basso-intermedio o intermedio: dovrebbe essere presa in considerazione, soprattutto nei casi con età avanzata, varianti istologiche aggressive, invasione vascolare, ecc;
  • alto rischio: è raccomandata routinariamente.

 

 

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO 3: RISPOSTA INIZIALE AL TRATTAMENTO CON RADIOIODIO
Il nuovo concetto introdotto dalle linee guida ATA 2015 è quello per cui la stratificazione iniziale del rischio di recidiva/persistenza di malattia non è un concetto statico, ma dinamico e deve pertanto essere aggiornata durante il follow-up dei pazienti, alla luce dei trattamenti effettuati e della risposta ottenuta. La risposta al trattamento iniziale si basa sulla valutazione dei seguenti parametri a distanza di 6-12 mesi dalla terapia con radioiodio:

  • Tg circolante in condizioni basali o dopo stimolazione;
  • ecografia cervicale;
  • eventuali indagini strumentali aggiuntive (TC o 18F-FDG TC-PET) in casi selezionati.

L’insieme di questi dati permette una nuova suddivisione dei pazienti in quattro diverse categorie (17) (tabella 10). Ad ogni tipo di risposta corrisponde una riclassificazione del rischio di recidiva (17). Tale sistema è già stato testato nella pratica clinica, che ne ha confermato la validità nel predire il rischio di recidiva di malattia (19).

 

Tabella 10
Risposta al trattamento iniziale
Risposta Tg sierica/AbTg Ecografia Altro imaging (TC/WBS/PET) Rischio recidiva
Eccellente (tutti i criteri indicati) < 0.2 ng/mL (in terapia soppressiva con L-T4).
< 1 ng/mL (dopo rhTSH).
Negativa Negativo 1-4%
Biochimica incompleta (uno qualsiasi dei criteri indicati) > 1 ng/mL (in terapia soppressiva con L-T4).
> 10 ng/mL (dopo rhTSH)
Incremento del titolo di AbTg.
Negativa Negativo 20-30%
Strutturale incompleta (uno qualsiasi dei criteri indicati) Qualsiasi valore di Tg o AbTg. Positiva per persistenza/recidiva di malattia loco-regionale Positiva per persistenza/ comparsa di malattia a distanza 50-85%
Indeterminata Tg 0.2-1 ng/mL (in terapia soppressiva con L-T4).
Tg 1-10 ng/mL (dopo rhTSH).
Titolo anticorpale AbTg stabile o in riduzione.
Presenza di immagini aspecifiche Presenza di immagini aspecifiche 15-20%

 

La determinazione della tireoglobulina sierica costituisce un parametro chiave dell’inquadramento prognostico, ma va tenuto di contro che i valori di Tg possono essere influenzati da diversi parametri: la quantità di tessuto residuo dopo l’intervento e/o la terapia ablativa, il livello di soppressione dei valori di TSH, il dosaggio utilizzato per la determinazione e il tempo intercorso tra l’intervento chirurgico/terapia ablativa e la misurazione analitica (17).

 

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