In attesa degli aggiornamenti di Endowiki, si possono trovare articoli aggiornati ai seguenti link:

• Falsi positivi al whole body scan (a cura di Vincenzo Triggiani). AME News 3/2016.
• Macrocalcitonina e carcinoma midollare. AME News 8/2016
• Linee guida ATA sul DTC:
  • trattamento chirurgico: AME Flash 5/1-2016
  • esame istologico: AME Flash 5/2-2016
  • sistemi classificativi per la stratificazione del rischio prognostico: AME Flash 5/3-2016
  • terapia con L-tiroxina nel paziente operato: AME Flash 5/4-2016
  • processo decisionale per la terapia con I-131: AME Flash 5/5-2016
  • strategia di sorveglianza a lungo termine: AME Flash 5/6-2016
  • valutazione qualitativa strutturata secondo lo strumento AGREE: AME Flash 5/7-2016
• I trabocchetti dell'ecografia della tiroide nei pazienti già operati di cancro. AME News 17/2016.
• Linee Guida sulla gestione del nodulo tiroideo e dei tumori tiroidei differenziati in età pediatrica. AME Flash 7/2016
• Tumori papillari variante follicolare: cancro o no? AME News n 37/2016
• Linee guida ATA su gestione Carcinoma Midollare tiroideo. AME Flash n 13/2016
• Nuova stadiazione TNM del carcinoma tiroideo: cosa cambia? AME Breaking News 26/2017

Overview

Subacute

Suppurative

Senza dolore

Post-partum

Autoimmuni

Atrofiche

Tiroidite cronica e infertilità

Michele Zini
Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

Le tiroiditi sono malattie caratterizzate da flogosi del tessuto tiroideo. Possono essere classificate in base all'eziologia (es. infettive, autoimmuni, da farmaci), alla sintomatologia (es. con o senza dolore), o in base alla espressione funzionale (eu-, ipo- o ipertiroidismo). Una delle classificazioni più diffuse è però quella basata sull’andamento clinico e sulla durata della malattia, distinguendosi in questo modo forme acute, subacute e croniche.

Vengono ricomprese nelle tiroiditi le forme di disfunzione tiroidea che si verificano durante alcune terapie farmacologiche:

• amiodarone
• litio
• interferone
• interleuchina-2, aldesleuchina
• inibitori del recettore della tirosin-kinasi

Michele Zini
Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

La tiroidite subacuta viene denominata anche tiroidite di De Quervain (Fritz de Quervain fu un chirurgo svizzero che, partendo da precedenti osservazioni sue e di altri, descrisse in modo compiuto questa patologia nel 1936), tiroidite granulomatosa, o tiroidite virale.
Più frequente nel sesso femminile, sembra esserci un picco di incidenza fra la terza e la quinta decade.

Eziologia
I virus più frequentemente responsabili sono: il virus dell'influenza, gli adenovirus, i coxsackie ed il virus della parotite.  Tuttavia, la identificazione dell’agente patogeno nel singolo individuo non ricopre particolare rilevanza, perché il trattamento non ne viene influenzato.

Patologia
Il tessuto tiroideo mostra un infiltrato flogistico con rottura dei follicoli tiroidei. Sono presenti cellule giganti plurinucleate e si rilevano granulomi. Il reperto patologico, che quasi mai comunque viene valutato per la rarità della esecuzione di esami citologici ed istologici, rientra nella norma dopo parecchi mesi dall’esordio.

Quadro clinico
L’esordio è spesso preceduto da un prodromo simil-influenzale, a volte scambiato od associato ad una flogosi delle alte vie aeree. La palpazione in regione tiroidea evoca viva dolorabilità, pur in assenza di segni cutanei di flogosi. Il dolore, che può essere spontaneo, è di solito lateralizzato, in quanto la tiroidite subacuta colpisce focalmente alcune aree di tessuto, per poi migrare con interessamento in tempi successivi di diverse zone di parenchima, spostandosi nell’ambito dello stesso lobo e al lobo controlaterale. Il dolore può essere irradiato lungo il collo verso l’alto, fino alla mandibola e alle orecchie.
Ci può essere aumento dimensionale della tiroide, con ghiandola che alla palpazione si presenta di consistenza soffice-parenchimatosa. Se la tireotossicosi è significativa, si rilevano i relativi segni clinici. E’ spesso presente febbre.
Il decorso dura alcuni mesi, è caratterizzato da possibili fasi di riacutizzazione, e sono possibili forme a decorso protratto. Rara è la recidiva a distanza di tempo.

Laboratorio
Invariabilmente elevati, anche marcatamente, sono gli indici aspecifici di flogosi, come VES e PCR. Questi possono essere utilizzati per seguire l’andamento della patologia e la risposta alla terapia.
Gli indici di funzione tiroidea consentono a volte di suddividere il decorso funzionale della tiroidite subacuta in 3 fasi: fase tireotossica, fase ipotiroidea, fase di recupero. Non sempre però le tre fasi vengono tutte espresse. Gli anticorpi anti-perossidasi tiroidea sono di solito negativi.

Altre indagini
L’esame ecografico della tiroide può rilevare la presenza di aree sfumatamente ipoecogene, a carattere non nodulare, nella parte di parenchima interessata dal processo tiroiditico.  A volte è possibile seguire l’andamento migratorio della malattia seguendo l’andamento delle zolle ipoecogene focali.
La iodocaptazione è ridotta o assente, anche se il ricorso a tale esame è raramente necessario.

L’esame citologico è indicato solo in caso di concomitante patologia nodulare. Talora la flogosi determina aree pseudonodulari a carattere focale; nelle forme con minor interessamento sistemico i caratteri ecografici e clinici possono essere dubbi e richiedere un accertamento citologico. La diagnosi citologica è in genere piuttosto agevole per la tipicità del quadro.

Diagnosi
La diagnosi della tiroidite subacuta è primariamente clinica, e viene confermata dal laboratorio.
La diagnosi differenziale va posta con la flogosi delle alte vie aeree, dato che questa può richiedere l’uso di antibiotici, non necessari nella tiroidite subacuta. A volte una tiroidite cronica può avere esordio brusco, che può essere scambiato per una tiroidite subacuta.

Decorso
La rottura dei follicoli presente all’esordio clinico provoca la dismissione in circolo di tireoglobulina e di ormoni tiroidei preformati, con possibilità di tireotossicosi, di solito di entità lieve-moderata. Durante questa fase distruttiva, la iodocaptazione è bassa o assente. Nell’arco di un tempo variabile da 4 a 8 settimane la flogosi si riduce, e contestualmente la situazione funzionale tende a normalizzarsi. Non è infrequente la comparsa di un ipotiroidismo subclinico di solito transitorio, ma che può essere permanente. Terminata la fase di ressi follicolare, la iodocaptazione ricompare.

Terapia
Se l'intensità della tiroidite è lieve, può essere sufficiente il ricorso agli anti-infiammatori non steroidei. Se questi non controllano a sufficienza il quadro clinico e il paziente ha sintomatologia locale o sistemica importante, si ricorre ai cortisonici. Si inizia con 25-50 mg/die di prednisone (a seconda dell'intensità del quadro clinico), per ridurlo progressivamente ogni 2-4 settimane in base ai sintomi e ai dati di laboratorio (principalmente PCR, VES e TSH reflex). Se dopo avere ridotto la posologia del cortisonico la sintomatologia si riacutizza, si torna alla dose precedente, e si procede più cautamente.
In caso di tireotossicosi, in attesa dell’effetto terapeutico del cortisonico, si può ricorrere ai beta-bloccanti. Il ricorso agli anti-tiroidei non è indicato, così come l’uso di antibiotici. Nella maggior parte dei casi, la terapia cortisonica può essere interrotta, dopo la progressiva riduzione posologica, in 3-4 mesi, anche se sono possibili forme a decorso protratto.

Prognosi
La prognosi di solito è buona poichè nella maggior parte dei casi si ha la restitutio ad integrum della ghiandola. Può essere utile un controllo ematochimico ogni  2-6 settimane a seconda dell'andamento clinico, al fine di valutare la persistenza dell'ipertiroidismo, della flogosi e  dell'eventuale insorgenza di ipotiroidismo.
Qualora venga evidenziato un ipotiroidismo lieve non è necessaria terapia sostitutiva, perchè molto spesso si tratta di una fase transitoria.

Bibliografia  
Non riesco ad assegnare ogni voce bibliografica ad una specifica parte di testo 

1. Huang C, Wang X. Subacute Thyroiditis Presenting with Thyroid Mass, Vocal Cord Paralysis, and Hypercalcemia. Endocr Pract 2012, 18: e17-20.
2. Mordes DA, Brachtel EF. Cytopathology of subacute thyroiditis. Diagn Cytopathol 2012, 40: 433-4.
3. Ruchala M, Szczepanek E, Sowinski J. Sonoelastography in de Quervain thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 289-90.
4. Dimos G, Pappas G, Akritidis N. Subacute thyroiditis in the course of novel H1N1 influenza infection. Endocrine 2010, 37: 440-1.
5. Engkakul P, Mahachoklertwattana P, Poomthavorn P. Eponym: de Quervain thyroiditis. Eur J Pediatr 2011, 170: 427-31.
6. Girgis CM, Russo RR, Benson K. Subacute thyroiditis following the H1N1 vaccine. J Endocrinol Invest 2010, 33: 506.
7. Tsai CH, Lee JJ, Liu CL, et al. Atypical subacute thyroiditis. Surgery 2010, 147: 461-2.
8. Minciullo PL, Ruggeri RM, Vita G, et al. Development of Hashimoto's thyroiditis after subacute thyroiditis: an unusual patient. Thyroid 2009, 19: 73-4.
9. Nishihara E, Hirokawa M, Ohye H, et al. Papillary carcinoma obscured by complication with subacute thyroiditis: sequential ultrasonographic and histopathological findings in five cases. Thyroid 2008, 18: 1221-5.
10. Nishihara E, Ohye H, Amino N, et al. Clinical characteristics of 852 patients with subacute thyroiditis before treatment. Intern Med 2008, 47: 725-9.
11. Benbassat CA, Olchovsky D, Tsvetov G, et al. Subacute thyroiditis: clinical characteristics and treatment outcome in fifty-six consecutive patients diagnosed between 1999 and 2005. J Endocrinol Invest 2007, 30: 631-5.
12. Erdem N, Erdogan M, Ozbek M, et al. Demographic and clinical features of patients with subacute thyroiditis: results of 169 patients from a single university center in Turkey. J Endocrinol Invest 2007, J30: 546-50.

Michele Zini¹ & Antonella Franchi^2
1Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

² UO Endocrinologia, Atri (TE)

Definizione ed epidemiologia
Per tiroidite acuta si intende un processo infiammatorio acuto della tiroide dovuto ad un’infezione suppurativa. E’ una patologia rara, con un incidenza dello 0.1–0.7% di tutte le malattie tiroidee. La rarità di questo quadro clinico è correlata a fattori trofici e a caratteristiche anatomiche della ghiandola tiroidea, quali la sua capsula protettiva, la ricca vascolarizzazione, l’elevato contenuto di Iodio ed un efficiente sistema di drenaggio, che limitano la diffusione del processo infettivo. Spesso l’evoluzione di questa patologia è verso la suppurazione. Tende a colpire più frequentemente bambini o adulti debilitati o immunodepressi.

Eziopatogenesi
Colpisce più frequentemente soggetti giovani o addirittura molto giovani in cui, per la presenza di tiroiditi recidivanti, va sospettata la presenza di un residuo del dotto tireoglosso o la presenza di una fistola tra il seno piriforme (sinistro nel 90% dei casi) e la regione del polo superiore del lobo tiroideo (fig. 1).

Questa anomalia congenita della quarta tasca branchiale sembra, infatti, svolgere un ruolo importante nella patogenesi della tiroidite acuta in età pediatrica, più raramente in età adulta. Negli adulti, la tiroidite acuta è più frequentemente associata ad uno stato di immuno-compromissione, anche se può manifestarsi in soggetti apparentemente sani.
Il processo infettivo si propaga piu’ frequentemente per contiguità (faringiti, tonsilliti, parotiti, mastoiditi), per via ematogena (erisipela, infezioni pleuro-polmonari, genito-urinarie e gastrointestinali) o, raramente, tramite ferite del collo; fattori di rischio possono essere un gozzo di vecchia data o la degenerazione da un cancro tiroideo. Particolare rilevanza ricoprono le possibili porte di ingresso di batteri in regione tiroidea: in particolare agoaspirati, biopsie, e manovre ecointerventistiche.
Gli agenti infettivi più frequentemente coinvolti sono: Staphylococcus Aureus, Streptococcus Pyogenes, Streptococcus Epidermis, Streptococcus Pneumoniae e più raramente Streptococcus Viridans, Klebsiella spp., Pseudomonas Aeruginosa, Haemophilus Influenzae, Eikenella Corrodens, Salmonella spp., Enterobacteriaceae, batteri anaerobi (più frequenti nelle tiroiditi acute secondarie a fistola del seno piriforme), funghi, tra cui vanno menzionati Aspergillus, Candida, Coccidioides, Histoplasma e Pneumocystis (frequente in pazienti con AIDS o comunque immunocompromessi).

Quadro clinico
La tiroidite acuta esordisce con l’improvvisa comparsa di una tumefazione della ghiandola tiroidea, spesso monolaterale, con febbre alta e dolore a livello tiroideo, irradiato alla regione cervicale, alla mandibola ed alla regione auricolare. Possono associarsi disfagia e disfonia, linfoadenopatia latero-cervicale e sovra-claveare ipsilaterale. La cute sovrastante la tumefazione appare calda ed arrossata. Frequentemente la flogosi si estende verso la regione sovra-claveare, con possibile compressione dei muscoli del collo e limitazione dell’estensione cervicale.

Diagnosi
Clinicamente va posta diagnosi differenziale con tiroidite subacuta, linfoadenite latero-cervicale, flemmone cervicale extra-tiroideo, emorragia in una cisti tiroidea, carcinoma tiroideo (compreso il linfoma), angina di Ludwig, pericondrite della cartilagine tiroidea; tuttavia, l’esordio improvviso e le caratteristiche cliniche della tiroidite acuta raramente danno luogo a dubbi diagnostici. Al fine di un adeguato inquadramento di questa patologia è molto utile l’individuazione di fattori predisponenti, quali: gozzo, adenoma, cisti del dotto tireoglosso, condizioni di immunodepressione (HIV, leucemie, trattamento chemioterapico).
Gli esami ematochimici mostrano un marcato aumento degli indici di flogosi (VES e PCR) con leucocitosi neutrofila; invece, gli ormoni tiroidei sono in genere nella norma, anche se talvolta può esserci un transitorio stato di tireotossicosi, dovuto alla distruzione dei follicoli tiroidei. Raramente può verificarsi una marcata distruzione del parenchima tiroideo, con conseguente instaurarsi di uno stato di ipotiroidismo permanente, come può verificarsi nei pazienti con infezione da P. Carinii.
L’ecografia e la TC della regione cervicale rappresentano le indagini principali per la diagnosi differenziale. L’ecografia può riscontrare un’area anecogena in corrispondenza della raccolta ascessuale. L’esofagografia con bario, associata a laringoscopia, è molto utile per la diagnosi di un’eventuale fistola tra seno piriforme e lobo tiroideo. L’interessamento del lobo tiroideo sinistro deve indurre il sospetto di una fistola del seno piriforme.
La citologia su agoaspirato evidenzia infiltrazione di leucociti polimorfonucleati ed è utile nell'identificazione dell’agente eziologico e, dunque, per l’esecuzione dell’esame colturale e dell’antibiogramma, oltre che per escludere altre patologie tiroidee, quali una neoplasia tiroidea maligna, che può giocare un ruolo causale o può manifestarsi clinicamente come una tiroidite acuta suppurativa.

Terapia
E’ importante iniziare il trattamento tempestivamente, per evitare la diffusione del processo infiammatorio. La terapia d’elezione è rappresentata dall’utilizzo di antibiotici a largo spettro o specifici in base all’antibiogramma del germe isolato dalla ghiandola: nell'attesa dell'antibiogramma è opportuno iniziare con antibiotico a largo spettro; in fase iniziale è preferibile intervenire con terapia antibiotica per via endovenosa,  seguita poi dalla terapia per via orale per almeno 14 giorni o, comunque, fino alla risoluzione del problema.
Quando possibile e sicuro è utile il drenaggio della raccolta ascessuale.
Inoltre, la presenza di una fistola tra il seno piriforme e il polo superiore del lobo tiroideo, impone, oltre alla terapia antibiotica, anche una terapia chirurgica, con drenaggio dell’ascesso peri-tiroideo, se presente, e asportazione completa della fistola. Il mancato riconoscimento della fistola e/o la sua ablazione non radicale sono responsabili delle recidive della malattia.

Complicanze
Se la tiroidite acuta suppurativa viene trattata tempestivamente, in genere non residua nessuna alterazione permanente della funzione tiroidea. Le complicanze tardive di una tiroidite acuta sono rare e solo le forme infiammatorie severe o diffuse possono determinare un’ampia distruzione del parenchima tiroideo, con conseguente ipotiroidismo permanente e necessità di terapia sostitutiva con levotiroxina. Tra le rare complicanze locali, vanno ricordate: paralisi della corda vocale, rottura della raccolta asessuale o estensione del materiale purulento alle strutture adiacenti (mediastino anteriore, trachea, esofago), trombosi della vena giugulare interna e compressione estrinseca della trachea. L’estensione dell’infezione può essere sia locale che sistemica.
L’esito della tiroidite acuta suppurativa può essere letale, soprattutto se il trattamento non è tempestivo oppure è inappropriato. La morte può essere causata da: polmonite, ostruzione o perforazione tracheale, infezione metastatica, mediastinite, pericardite, sepsi, rottura di un ascesso tiroideo.

Bibliografia 

1. Al-Dajani N, Wootton SH. Cervical lymphadenitis, suppurative parotitis, thyroiditis, and infected cysts. Infect Dis Clin North Am 2007, 21: 523–541.
2. Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003, 348: 2646–55.
3. James A, Stewart C, Warrick P, et al. Branchial sinus of the piriform fossa: reappraisal of third and fourth branchial anomalies. Laryngoscope 2007, 117: 1920–4.
4. Hyunsook K, Hosang S, Jeongkyu K, et al. Actinomycosis of the Thyroid with Pyriform Sinus Fistula in an Adult. Thyroid 2009, 19: 795-7.
5. Paes JE, Burman KD, Cohen J, et al. Acute Bacterial Suppurative Thyroiditis: A Clinical Review and Expert Opinion. Thyroid 2010, 20: 247-55.
6. Sai Prasad TR, Chong CL, Mani A, et al. Acute suppurative thyroiditis in children secondary to pyriform sinus fistula. Pediatr Surg Int 2007, 23: 779–83.
7. Gopan T, Strome M, Hoschar A, et al. Recurrent acute suppurative thyroiditis attributable to a piriform sinus fistula in an adult. Endocr Pract 2007, 13: 662–6.
8. Pereira O, Prasad DS, Bal AM, et al. Fatal Descending Necrotizing Mediastinitis Secondary to Acute Suppurative Thyroiditis Developing in an Apparently Healthy Woman. Thyroid 2010, 20: 571-2.
9. Gan YU, Lam SL. Imaging findings in acute neck infection due to pyriform sinus fistula. Ann Acad Med Singapore 2004, 33: 636–40.
10. Smith SL, Pereira KD. Suppurative thyroiditis in children: a management algorithm. Pediatr Emerg Care 2008, 24: 764–7.

Michele Zini
Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

La tiroidite "silente" o “indolore” è una forma di tireopatia acuta, che esordisce di solito con tireotossicosi da rilascio in circolo di ormoni tiroidei preformati. E' più frequente nei pazienti con pre-esistente tireopatia autoimmune. La ricorrenza familiare è rara.
Il decorso clinico è caratterizzato di solito da una breve fase di tireotossicosi della durata di 2-4 settimane, seguita dalla comparsa di ipotiroidismo per 4-12 settimane, e quindi da risoluzione. Ha quindi un andamento autolimitante. Non raramente manca una delle due fasi disfunzionali.
La condizione riconosce una base autoimmune, è associata alla presenza di anticorpi anti-TPO, ed è tre volte più comune nelle donne con diabete mellito di tipo 1.
Analogamente alla tiroidite subacuta, la iodocaptazione è ridotta o assente. Oltre che per la assenza di dolore, la tiroidite silente può essere distinta dalla tiroidite subacuta per la normalità della VES e della PCR, e per la positività degli anticorpi anti-TPO.

Il reperto anatomo-patologico dimostra una diffusa infiltrazione di linfociti, ma sono assenti i centri germinali tipici della tiroidite di Hashimoto.

Il trattamento con glucocorticoidi non è generalmente indicato, ma è possibile in caso di sintomatologia clinica rilevante, allo scopo di indurne una più rapida remissione. Peraltro, se è presente sintomatologia ipertiroidea, questa può essere controllata dai beta-bloccanti. La terapia con tiroxina può essere necessaria nella fase di ipotiroidismo, che però spesso è transitoria rendendo possibile la sospensione della tiroxina. I pazienti devono essere seguiti anche dopo la fase attiva della malattia, in quanto è possibile lo sviluppo di ipotiroidismo permanente.

La sintomatologia e i dati clinici della tiroidite silente sono simili a quelli dalla “disfunzione tiroidea del post-partum” o “tiroidite post-partum”. Le due entità patologiche condividono variabilità dell'espressione clinica (ipo- o ipertiroidismo), andamento clinico (tendenza alla remissione spontanea), comportamento rispetto alla gravidanza (recidiva nelle gravidanze successive), e secondo alcuni si tratta in realtà della stessa malattia di fondo.

Al di fuori del periodo post-partum, la recidiva è possibile ma infrequente.

Bibliografia

1. Slatosky J, Shipton B, Wahba H. Thyroiditis: differential diagnosis and management. Am Fam Physician 2000, 61: 1047–54.
2. Vitti P, Rago T, Barbesino G, et al. Thyroiditis: clinical aspects and diagnostic imaging. Rays 1999, 24: 301–14.
3. Bindra A, Braunstein GD. Thyroiditis. Am Fam Physician 2006, 73: 1769–76.
4. Mittra ES, McDougall IR. Recurrent Silent Thyroiditis: A Report of Four Patients and Review of the Literature. Thyroid 2007, 17: 671-5.

Corrado Betterle¹ & Fabio Presotto^2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
²Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)

Funzione tiroidea e stato immunologico in gravidanza
Nel corso della gravidanza vi è una maggior richiesta di ormoni tiroidei, perché questi risultano necessari sia per lo sviluppo del feto che della placenta. L’iperestrogenismo induce un aumento della proteina di trasporto degli ormoni tiroidei (thyroxin-binding globulin, TBG) e quindi le concentrazioni totali di T3 e T4 risultano più elevate. Le frazioni libere rimangono comunque nei limiti di norma. La tiroide cresce di volume e la sintesi degli ormoni tiroidei aumenta del 50% rispetto ai livelli preconcezionali. L’iperplasia ghiandolare è sostenuta dall’azione della gonadotropina corionica placentare (hCG), che stimola direttamente i recettori del TSH, essendo un TSH-agonista, per quanto debole. L’aumentata secrezione di hCG avviene soprattutto nel primo trimestre della gravidanza. Come effetto della stimolazione hCG-indotta si assiste ad una consensuale riduzione dei livelli di TSH.
Affinché la gravidanza giunga a buon termine, è inoltre necessario che il sistema immunitario materno tolleri in maniera selettiva il feto che contiene antigeni paterni e che quindi costituisce una sorta di trapianto semiallogenico spontaneo.
Le cellule del trofoblasto placentare costituiscono una sorta di barriera anatomica, per quanto non del tutto impermeabile. Esse sono prive delle classiche molecole HLA (HLA-A, -B, -D), ma esprimono gli antigeni classici HLA-C e non classici HLA-E. Questo profilo di espressione HLA previene l’attivazione delle cellule NK e la citotossicità CD8-mediata. Le cellule del sincizio-trofoblasto esprimono inoltre il Fas-ligando (CD95L), una molecola che blocca l’attivazione dei linfociti e della cascata complementare, e producono un varietà di sostanze con attività immuno-modulante. Queste interverrebbero anche sulla funzione delle cellule T-regolatorie (Treg), una linea linfocitaria capace di sopprimere l’attivazione e la proliferazione di altre cellule T, che svolgono un ruolo importante nella genesi di molte malattie autoimmuni. Le cellule Treg, che si accumulano nella decidua, aumentano precocemente dopo il concepimento, mostrano un picco durante il secondo trimestre, mentre diminuiscono dopo il parto. Il risultato è quello di un generale miglioramento dei fenomeni autoimmuni nel corso della gravidanza, ma anche di una loro esacerbazione nel periodo post-partum (1, 2).

Definizione
La tiroidite post-partum (TPP) è una forma di tiroidite autoimmune senza dolore (painless thyroiditis), caratterizzata da una disfunzione tiroidea che compare entro 12 mesi dal parto. Essa può insorgere dopo un’interruzione spontanea o volontaria della gravidanza (3).

Prevalenza
La prevalenza della TPP varia, in base ai criteri diagnostici utilizzati ed alle aree geografiche, tra l’1.1 e il 16.7% delle donne nel periodo post-partum, con una media dell’8.1%. La prevalenza di TPP è maggiore nelle pazienti con altre malattie autoimmuni, soprattutto nelle pazienti con diabete di tipo 1 (25%), con lupus eritematoso sistemico (14%), con una precedente malattia di Basedow-Graves (44%) o con una precedente TPP (42%). È anche più frequente nelle pazienti con storia familiare per tireopatie autoimmuni. Fino al 50% delle donne con anticorpi anti-tiroide documentati nel primo trimestre di gravidanza sviluppa una TPP.

Eziologia
La TPP rappresenta un’esacerbazione di una sottostante tiroidite autoimmune, favorita da un meccanismo di rebound immunologico che fa seguito al parziale stato di immuno-soppressione presente durante la gravidanza. Le donne che sviluppano una TPP hanno un rapporto linfociti CD4/CD8 aumentato in periferia e a livello tiroideo, ma anche un maggior numero di cellule T attivate. Pertanto, un’attività immunologica amplificata potrebbe innescare la comparsa della TPP. È stato anche ipotizzato che cellule fetali immunocompetenti possano attraversare la placenta, stabilendosi successivamente nella tiroide materna (microchimerismo). In tale sede, queste cellule verrebbero stimolate dagli antigeni tiroidei materni che innescherebbero una reazione contro l’ospite (graft-versus host reaction), a cui farebbe seguito un’attivazione dei linfociti autoreattivi materni. È stata anche descritta una ridotta attività delle cellule T-regolatorie (4).
È infine nota la suscettibilità genetica nelle pazienti con TPP. Infatti, le donne che esprimono gli aplotipi di istocompatibilità HLA-DR3, -DR4 e -DR5 hanno un rischio aumentato di sviluppare sia una tiroidite cronica che una tiroidite post-partum. Dal punto di vista cito-istologico, l’agoaspirato tiroideo mostra un infiltrato linfocitario con diffusa distruzione, alterazioni del tutto simili a quelle osservate nei pazienti con tiroidite cronica e con tiroidite sporadica silente (painless sporadic thyroiditis). In pratica, lo stato di riattivazione (auto)immunitaria che segue il termine della gravidanza consente l’espressione clinica di una tiroidite cronica che sarebbe rimasta latente prima della gravidanza (3, 5). Il 33-50% delle donne che nel primo trimestre di gravidanza possiede anticorpi anti-tiroide sviluppa una TPP, con un rischio da 10 a 59 volte superiore rispetto alle donne senza autoanticorpi, per cui questi rappresentano un forte fattore predittivo.

Manifestazioni cliniche
La clinica della TPP è piuttosto variabile, potendo presentarsi come tireotossicosi isolata (32% dei casi), ipotiroidismo isolato (40% dei casi), oppure passare attraverso entrambe queste fasi, per poi ritornare all’eutiroidismo al termine del periodo post-partum (forma trifasica o classica, 22% dei casi) (3).
Nella forma classica, la prima fase - caratterizzata dalla tireotossicosi - compare dopo 2-6 mesi dal parto e dura circa 1-3 mesi. Questa è sostenuta dal processo tiroiditico che induce il rilascio in circolo degli ormoni tiroidei. La seconda fase - caratterizzata da un ipotiroidismo - insorge dopo 4-8 mesi dal parto e può durare fino a 9 mesi, anche se è generalmente più breve. Circa l’80% delle pazienti ritorna in eutiroidismo entro 12 mesi dal parto. Tuttavia, in uno studio condotto nel Sud dell’Italia, il 54% delle pazienti con TPP presentava un ipotiroidismo permanente a un anno dal parto (6). L’ipotiroidismo permanente si osserva soprattutto nelle multipare o nelle pazienti con una storia di aborto spontaneo ricorrente. Dopo un primo episodio di TPP vi è una probabilità di recidiva nelle gravidanze successive che è pari al 70% (7).
La sintomatologia può comparire durante ciascuna fase della TPP. I sintomi dell’ipertiroidismo sono comunque sfumati e spesso diagnosticati retrospettivamente. Anche l’ipotiroidismo può rimanere a lungo misconosciuto ed i sintomi vengono in genere attribuiti al maggior impegno fisico riservato all’accudimento del neonato. Per tale motivo, una quota imprecisata di TPP rimane non diagnosticata. I sintomi più frequentemente accusati nella fase di ipertiroidismo sono l’astenia, le palpitazioni, l’irritabilità ed il nervosismo, mentre nella fase di ipotiroidismo sono la facile affaticabilità, la deflessione del tono dell’umore, l’intolleranza al freddo e la scarsa attenzione.

Diagnosi di TPP e diagnosi differenziale
La fase di ipertiroidismo è documentata dal riscontro di bassi livelli sierici di TSH in presenza di anticorpi anti-TPO. I livelli di fT4 sono tipicamente aumentati, ma possono anche essere normali.
L’ipertiroidismo della TPP va differenziato dall’ipertiroidismo di una malattia di Basedow-Graves, la cui insorgenza non è inusuale nel periodo post-partum. Tuttavia, la prevalenza della TPP è 20 volte superiore, il gozzo è meno pronunciato o molto modesto, l’esoftalmo è assente e gli anticorpi anti-recettore del TSH sono negativi. Se necessario, può essere effettuata una ecografia o una scintigrafia tiroidea per chiarire la diagnosi: nella fase ipertiroidea di una TPP la ecografia non presenta un’accentuata vascolarizzazione come nel caso di una malattia di Basedow-Graves ed alla scintigrafia nella fase ipertiroidea di una TPP la captazione del radiofarmaco è minima o assente, mentre è aumentata nella malattia di Basedow-Graves.?
Rispetto a una tiroidite subacuta di De Quervain (painful subacute thyroiditis), la ghiandola non è dolente e gli indici di flogosi sono normali.
La fase ipotiroidea della TPP viene più comunemente diagnosticata 4-8 mesi dopo il parto. L’ipotiroidismo che compare oltre 1 anno dal parto non è generalmente considerato secondario ad una TPP. Il riscontro di valori elevati di TSH in presenza di anticorpi anti-TPO è ritenuto patognomonico di TPP. Alcuni studi hanno riportato un’associazione tra ipotiroidismo, positività per anticorpi anti-tiroide e depressione post-partum, suggerendo pertanto una possibile associazione con la TPP (8). Non sono state invece documentate relazioni tra TPP e psicosi post-partum.

Terapia
Il trattamento della tireotossicosi, quando necessario, si basa sulla severità dei sintomi quali il cardiopalmo, l’irritabilità ed il nervosismo. Vengono abitualmente utilizzati i beta-bloccanti. L’uso delle tionamidi non è indicato, poiché la tireotossicosi è sostenuta da una tiroidite distruttiva che porta al rilascio dell’ormone preformato e non da un’iperfunzione ghiandolare. Il propranololo rappresenta il farmaco di prima scelta, poiché consente una facile titolazione. Il trattamento dura solitamente meno di 3 mesi e la posologia viene aggiustata in base ai livelli di ormoni tiroidei e ai sintomi (20-40 mg per 2-3 volte al giorno). L’uso del propranololo durante l’allattamento è generalmente accettato.
La fase ipotiroidea può non richiedere alcuna terapia, mentre viene trattata con L-T4 se l’ipotiroidismo è sintomatico e/o se le concentrazioni di TSH superano le 10 mUI/L. Il potenziale beneficio del trattamento dell’ipotiroidismo subclinico (TSH tra 4.0 e 10.0 mUI/L) include il miglioramento degli eventuali sintomi. La dose iniziale di L-T4 dipende dai livelli di TSH, ma di solito è di 50 µg/die. I successivi aggiustamenti posologici vengono effettuati in base ai sintomi e ai livelli di TSH. Il trattamento va mantenuto se vi è il progetto di avere una nuova gravidanza, altrimenti può essere sospeso con gradualità entro l'anno dal parto. Nelle pazienti in cui la sospensione ha avuto successo, il TSH va comunque dosato una volta all’anno per monitorare l’eventuale ricomparsa di ipotiroidismo.
È stato inoltre osservato che la somministrazione di selenio alla posologia di 200 µg/die in donne con anticorpi anti-tiroide durante la gravidanza e nel post-partum ha indotto una significativa riduzione della prevalenza della TPP rispetto ai controlli (28.6% versus 48.6%) (9). Sono tuttavia necessari ulteriori studi per definire l’efficacia del selenio nella prevenzione delle tiroiditi autoimmuni.

Screening per la TPP
L’esecuzione di uno screening universale per malattie tiroidee durante il primo trimestre di gravidanza o già nelle donne che abbiano intenzione di affrontare una gravidanza rimane un argomento ancora molto dibattuto. Alcuni autori non considerano utile uno screening funzionale con dosaggio di TSH e di fT4 in tutte le donne. Altri consigliano di eseguire uno screening selettivo nelle donne ad alto rischio di disfunzione tiroidea e quindi con:

• precedenti tireopatie
• storia familiare di tireopatie
• gozzo
• anticorpi anti-tiroide
• sintomi suggestivi di ipotiroidismo
• diabete mellito di tipo 1
• storia di abortività
• altre malattie autoimmuni
• precedenti irradiazioni al capo o al collo
• obesità grave
• età superiore ai 30 anni
• trattamento con amiodarone o litio o a cui sono stati recentemente somministrati dei mezzi di contrasto iodati.

Alla luce dell’elevata frequenza delle tireopatie autoimmuni nelle donne in età fertile, oltre al dosaggio del TSH all’esordio della gravidanza, si dovrebbero ricercare anche gli anticorpi anti-TPO. Qualora questi risultassero positivi in presenza di un TSH nel range ottimale, sarebbe necessario controllare il TSH nei trimestri successivi e nel periodo post-partum (10).

Bibliografia

1. Galofre JC, Davies TF. Autoimmune thyroid disease in pregnancy: a review. J Women’s Health 2009, 11: 1847-56.
2. Landek-Salgado MA, Gutenberg A, Lupic I, et al. Pregnancy, postpartum autoimmune thyroiditis, and autoimmune hypophysitis: intimate relationships. Autoimmun Rev 2010, 9: 153-7.
3. Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 4042-7.
4. Shi X, Li C, Li Y, et al. Circulating lymphocyte subsets and regulatory T cells in patients with postpartum thyroiditis during the first postpartum year. Clin Exp Med 2009, 9: 263–7.
5. Muller AF, Drexhage HA, Berghout A. Postpartum thyroiditis and autoimmune thyroiditis in women of childbearing age: recent insights and consequences for antenatal and postnatal care. Endocr Rev 2001, 22: 605-30.
6. Stagnaro-Green A, Schwartz A, Gismondi R, Tet al. High rate of persistent hypothyroidism in a large-scale prospective study of postpartum thyroiditis in Southern Italy. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 652-7.
7. Pearce EN, Farwell AP, Lewis E, et al. Thyroiditis. N Engl J Med 2003, 348: 2646-55.
8. Harris B, Othman S, Davies JA, et al. Association between postpartum thyroid dysfunction and thyroid antibodies and depression. Br Med J 1992, 305: 152-6.
9. Negro R, Greco G, Mangieri T, et al. The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 1263-8.
10. Stagnaro-Green A. Approach to the patient with postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 334-42.

Corrado Betterle¹ & Fabio Presotto^2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
²Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)

INTRODUZIONE
Nel 1912, il medico giapponese descrisse una malattia della tiroide caratterizzata da un gozzo con un infiltrato linfocitario massivo: “lo studio istologico dimostra un gozzo linfomatoso caratterizzato dalla crescita massiva di elementi linfatici, soprattutto follicoli linfoidi, e da alterazioni parenchimali ed interstiziali" (1). Pertanto quest’anno si celebra il centesimo anniversario della descrizione di tale malattia, che dal nome del suo scopritore fu chiamata tiroidite di Hashimoto. Nel 1956 fu poi dimostrato che tale malattia era di natura autoimmune, in quanto i pazienti affetti hanno autoanticorpi circolanti diretti contro la tireoglobulina e/o i microsomi tiroidei. Una tiroidite simile a quella descritta da Hashimoto era inoltre inducibile nell’animale mediante immunizzazione con omogenati di tiroide autologa. Da allora la tiroidite di Hashimoto, definita anche tiroidite cronica (TC) o tiroidite linfocitaria, venne considerata la prima malattia umana a patogenesi autoimmune.

CLASSIFICAZIONE
Non esiste una classificazione universalmente accettata della TC. La TC si può presentare con una tiroide di volume aumentato (gozzo), normale o anche ridotto. Per quanto riguarda la funzione può presentarsi con un ipotiroidismo clinico (e quindi con i sintomi e segni tipici del mixedema), con un ipotiroidismo subclinico o anche con una normale funzione e talora anche con un ipertiroidismo transitorio (2). Combinando queste variabili, la TC si può presentare nelle modalità riassunte nella tabella 1, cioè con un gozzo ed un ipotiroidismo clinico (definita anche tiroidite di Hashimoto classica), con un ipotiroidismo clinico senza un gozzo (definita anche mixedema idiopatico), con un gozzo senza disfunzione clinica (definita anche gozzo autoimmune), con una situazione di normale volume e funzione tiroidea (TC asintomatica), con ipertiroidismo transitorio (tiroidite post-partum o tiroidite silente).

EPIDEMIOLOGIA E FREQUENZA
La TC può manifestarsi a tutte le età ed in entrambi i sessi, anche se predilige il sesso femminile e cresce di frequenza con l’aumentare dell’età. La TC è abbastanza rara nel bambino e nell’adolescente (2, 3).
Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che la TC è quattro volte più frequente nei soggetti di razza bianca rispetto a quelli di razza nera, che la frequenza della TC è andata aumentando negli ultimi 50 anni, probabilmente in seguito alla profilassi iodica introdotta nelle aree carenti per combattere il gozzo. La reale frequenza della TC è comunque difficile da stabilire, perché essa varia in base ai criteri diagnostici applicati (2, 4). Studi autoptici condotti in Gran Bretagna e negli Stati Uniti hanno documentato l’esistenza di una TC nel 40-45% delle donne e nel 20% degli uomini, se si considerava una tiroidite focale (tra 1-10 foci di linfociti per cm²).
Se invece veniva considerata solo la presenza di una tiroidite severa (> 40 foci per cm²), la TC era presente nel 5-15% delle donne e nell’1-5% degli uomini (2).
Nelle regioni a sufficiente apporto iodico, come quella della popolazione americana del Colorado, l’ipotiroidismo spontaneo clinico o subclinico secondario a TC si riscontra nel 9.5% dei casi, aumenta con l'avanzare dell’età e varia nel sesso femminile tra il 4% nelle prime decadi di vita fino al 21% sopra i 60 anni, mentre nei maschi si riscontra dal 3% dei casi nelle prime decadi di vita fino al 16% oltre i 60 anni (5).
Se si applica il criterio immunologico, cioè la presenza di autoanticorpi anti-tiroidei nella popolazione, si ottengono risultati non sovrapponibili. Uno studio condotto su un’ampia popolazione negli Stati Uniti ha documentato che l’11.3% dei casi possedeva tali anticorpi in assenza di patologie tiroidee cliniche. Tuttavia la frequenza era del 14.3% nei bianchi, del 10.9% negli americani di origine messicana e solo del 5.3% nella popolazione di colore (6). Studi condotti su popolazioni di diversa etnia (inglese, giapponese, norvegese, americana e tedesca) hanno dimostrato che tali anticorpi erano positivi tra il 12% e il 26% delle femmine, e tra 2.8% e 14.4% dei maschi. Nei vari studi è stato documentato un rapporto femmine/maschi tra 1.8 e 5.1 e che la prevalenza degli autoanticorpi cresceva con l’aumentare dell’età (7). In uno studio personale condotto su 800 soggetti della popolazione abruzzese la frequenza degli anticorpi anti-tiroide è risultata essere del 6.1%. In particolare questi erano rilevabili nel 9.2% nelle femmine e nel 2.7% nei maschi (8).
È opportuno ricordare che uno studio condotto su materiale autoptico ha dimostrato una stretta correlazione tra presenza di autoanticorpi anti-tiroidei ed infiltrati linfocitari nella tiroide nella popolazione generale (9). Inoltre, studi più recenti hanno confermato uno stretto rapporto tra la presenza di autoanticorpi anti-tiroide e quadro ecografico compatibile con una TC (10). Considerando che ciascuno dei criteri sopra riferiti potrebbe sottostimare la presenza di una TC, riteniamo che per porre una corretta diagnosi, e quindi stabilire anche una corretta frequenza della TC nella popolazione, si debbano applicare i tre criteri combinati (funzionale, immunologico, ecografico) e che per definire con certezza la diagnosi di una TC occorra la presenza di almeno due dei tre criteri.

DIAGNOSI DI TC
I criteri per la diagnosi corretta di una TC si basano sulla valutazione combinata di FT4 e TSH, degli autoanticorpi anti-tiroide cioè gli anti-tireoperossidasi (anti-TPO) ed gli anti-tireoglobulina (anti-TG) e sull’esecuzione di un’ecografia tiroidea. La diagnosi può essere sostenuta in base alla presenza di almeno 2 criteri come dalle possibili combinazioni illustrate nella tabella seguente:

ANATOMIA PATOLOGICA
Dal punto di vista anatomo-patologico, la tiroide nella TC presenta un quadro infiammatorio caratterizzato da un infiltrato di linfociti T, B e plasmacellule, da focale a diffuso, con gradi variabili di fibrosi e di distruzione dell’epitelio follicolare. Se l’infiltrato è di tipo focale, la tiroide può essere di volume normale, mentre se l’infiltrato è cospicuo ci può essere un gozzo.
Dal punto di vista anatomo-patologico, esistono due forme principali: a) ipercellulare e b) fibrosa.
La forma ipercellulare comprende a sua volta le forme ossifile e non-ossifile.

• La forma ossifila, è caratterizzata da un’intensa e diffusa infiltrazione di linfociti, plasmacellule, macrofagi, con presenza di follicoli linfatici e centri germinativi. Si caratterizza per il riscontro di cellule epiteliali chiare metaplasiche, ricche di mitocondri, che si colorano intensamente con l’eosina (cellule di Askanazy, dette anche cellule di Hürtle o oncocitarie) e per i fenomeni fibrotici. Tale forma è prevalente nell’adulto ed è spesso associata a gozzo.
• La forma non-ossifila differisce dalla precedente per la rarità delle cellule oncocitarie e per la minor intensità dei fenomeni infiltrativi. Questa forma compare prevalentemente nel bambino o nell’adolescente.

In entrambe le forme ipercellulari vi è una tendenza alla rigenerazione delle cellule del follicolo tiroideo.
La forma fibrosa è caratterizzata soprattutto da fibrosi, con sovvertimento completo dell’architettura ghiandolare, e da scarsi infiltrati costituiti prevalentemente da plasmacellule. In questa forma vi è una scarsa tendenza alla rigenerazione delle cellule tiroidee. Tale variante è prevalente nell’adulto, mentre è rara nel bambino ed è associata spesso a riduzione del volume ghiandolare.
Nella tiroidite post-partum o nella tiroidite silente vi è un quadro simile a quello della TC, spesso con fenomeni di distruzione dei follicoli tiroidei ed infiltrazioni linfocitarie, mentre i fenomeni fibrotici e la metaplasia ossifila sono rari.
 

EZIOPATOGENESI
Dal punto di vista eziopatogenetico, le TC, come tutte le malattie autoimmuni, sono plurifattoriali, in quanto si manifestano in soggetti geneticamente suscettibili sotto l’influenza di fattori ambientali.

1. Fattori genetici
La dimostrazione iniziale dell’esistenza di fattori genetici nelle TC è derivata dall’osservazione di un’elevata frequenza di TC e/o di autoanticorpi anti-tiroidei nell’ambito familiare. Tale frequenza può raggiungere il 30-50% nei gemelli identici, mentre nei fratelli è attorno al 10-20%. L’aumentata frequenza della malattia nelle famiglie è correlata ad alcuni assetti genetici particolari, quali lo human leukocyte antigen (HLA) e il cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4). Il sistema HLA è una regione genetica altamente polimorfica che comprende molti geni e che è localizzata sul braccio corto del cromosoma 6. È stata dimostrata una correlazione, anche se lieve, tra TC ed HLA-DR3, DR4, DR5 (11). Data la scarsa correlazione tra alleli HLA e TC, studi recenti si sono concentrati sull’esame della struttura molecolare dei peptidi che costituiscono la tasca molecolare dell’HLA e l’associazione con la malattia. Con questo approccio, che aveva fornito degli importanti risultati per quanto riguarda il diabete mellito di tipo 1, si è scoperto che la presenza di un’arginina in posizione 74 della catena beta del DQ (DQ beta-Arg74) induceva una forte suscettibilità genetica sia alla TC che al morbo di Graves (11). L’analisi strutturale di tale tasca molecolare si è inoltre dimostrata in grado di influenzare la presentazione alle cellule T.
Per quanto riguarda invece il gene CTLA-4, che è il maggior gene regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T, è stato postulato che il polimorfismo di tale gene possa ridurre la sua espressione e/o funzione e quindi predisporre all’autoimmunità mediante un’iperattivazione delle cellule T. È stato dimostrato che il gene CTLA-4 da solo è correlato alla produzione di autoanticorpi anti-tiroidei, ma che per indurre la produzione di alti titoli di anticorpi anti-tiroidei e le manifestazioni cliniche della TC deve agire in associazione con altri loci genici (11).
Sono stati valutati molti altri geni, come quelli del CD40, FOXP3, CD25, PTPN22, della tireoglobulina e del recettore del TSH, ma la loro correlazione con le TC è ancora da definire (11).
Le TC sono frequenti anche nei soggetti con disordini cromosomici (sindrome di Turner, sindrome di Down) (12) o con altri disordini tipo la policistosi ovarica (13) e ciò ha indotto a supporre che altri geni, oltre a quelli dell’HLA, possano essere implicati nel determinismo di tali malattie.
L’osservazione, infine, che le TC sono prevalenti nelle donne, ha indotto a pensare che anche i cromosomi sessuali potessero influenzare in qualche modo il loro sviluppo. Tuttavia, oggi si è più propensi a pensare che sia l’assetto ormonale estrogenico, più che i cromosomi, a favorire la comparsa della TC.

2. Fattori esogeni
La difficoltà nel correlare l’azione di fattori ambientali nella patogenesi delle TC sta nel fatto che molti fattori ambientali a cui siamo esposti sono per lo più lievi, si distribuiscono in un lungo periodo di tempo e l’entità dell’esposizione è difficile da valutare in un individuo. Inoltre spesso l’esposizione avviene a fattori ambientali multipli, per cui è difficile distinguere quanto ed in che modo i singoli fattori siano importanti nella patogenesi della TC. I fattori ambientali più strettamente associati con la TC includono le infezioni, le radiazioni, l’introito di iodio e farmaci e l’esposizione a tossici ambientali (14).
Per quanto riguarda la infezioni, le TC sono più frequenti nei soggetti con rosolia congenita. Alcuni autori hanno anche trovato un’associazione tra disfunzioni tiroidee autoimmuni ed epatite cronica da HCV, ma altri autori non hanno dimostrato nessuna associazione tra questi due eventi.
Un recente studio prospettico ha seguito familiari di pazienti con TC ma negativi per anticorpi anti-tiroidei ed ha valutato vari eventi quali stress, gravidanze, esposizione a farmaci, assunzione di iodio ed vari altri fattori. Tutti questi eventi però non sono stati trovati essere presenti in maniera significativamente differente tra il gruppo che ha sviluppato autoimmunità rispetto al gruppo che non l’ha sviluppata, l’unica differenza significativa essendo il fumo. Infatti, coloro che smettevano di fumare sviluppavano più autoimmunità rispetto a coloro che continuavano a fumare (15).
Sicuramente lo iodio è in grado di modificare la storia naturale delle malattie autoimmuni tiroidee, ma è difficile da definire se possa essere considerato un fattore eziopatogenetico in grado di far sviluppare autoimmunità o se debba essere considerato più un fattore slatentizzante. Per quanto riguarda altri farmaci quali interferone e litio si veda oltre.
Per quanto concerne le radiazioni, possiamo dire che le alterazioni della tiroide in seguito ad una loro esposizione variano grandemente in base alla suscettibilità genetica dell’individuo, all’apporto iodico, all’entità e al tipo di radiazione ricevute. Alcuni pazienti, infatti, dopo esposizione a radiazioni possono andare incontro a distruzione della tiroide, altri possono sviluppare noduli e tumori, altri ancora sviluppare autoanticorpi anti-tiroide ed eventualmente progredire verso una malattia autoimmune tiroidea (14).

3. Fattori immunitari
La patogenesi della malattia autoimmune della tiroide è legata alla sensibilizzazione dei linfociti agli autoantigeni tiroidei. Le cellule tiroidee, se stimolate da citochine come l’interferone gamma, possono esprimere molecole HLA di classe II sulla loro superficie e presentare i propri autoantigeni ai T linfociti. Secondo alcuni autori, i linfociti T-helper (Th) autoreattivi potrebbero essere stimolati direttamente dal tireocita, attraverso un’aberrante espressione di molecole HLA di classe II, o dai macrofagi in seguito ad infezioni con agenti cross-reagenti con autoantigeni tiroidei. Una volta attivato, il linfocita Th produrrebbe varie linfochine, tra cui IL-2, IL-5, IL-6, gamma-IFN. Il gamma-IFN è un potente induttore di molecole HLA di classe II sulla superficie del tireocita. Tale fenomeno tende ad amplificare e a perpetuare l’attivazione dei Th autoreattivi. L’IL-2, invece, agisce attivando i linfociti T-citotossici (Tc), che proliferano e riconoscono gli autoantigeni tiroidei nell’ambito delle molecole HLA di classe I. L’iperespressione di tali molecole sul tireocita e la conseguente attivazione dei Tc può indurre un danno diretto. Le IL-2, IL-5 e IL-6 inducono anche la proliferazione, la differenziazione e la maturazione dei linfociti B autoreattivi, con conseguente produzione di autoanticorpi anti-microsomiali, anti-tireoglobulina ed anti-recettore del TSH. Questi ultimi, se di tipo bloccante, possono contribuire alla disfunzione della tiroide.
Ancora oggi si sta indagando se il processo autoimmune sia iniziato o promosso da antigeni esterni che inducono risposte autoimmunitarie cellulari ed umorali attraverso la cross-reattività con antigeni della ghiandola tiroidea, se esso sia secondario ad alterazioni dell’equilibrio immunologico o se invece dipenda da entrambi questi meccanismi.
I meccanismi attraverso i quali avviene il danno del tessuto tiroideo nelle TC sono comunque complessi e dovuti più a linfociti Tc che ad autoanticorpi. È stato dimostrato anche che nelle tireopatie autoimmuni i tireociti sono in grado di esprimere sulla membrana un recettore che predispone all’apoptosi, rivelando così un'altra possibile modalità di distruzione cellulare in queste patologie (16). A favore dei meccanismi cellulo-mediati sta l’analisi fenotipica delle cellule infiltranti la ghiandola, che rileva la presenza di linfociti B e T (prevalentemente CD8+). Questi, dopo espansione clonale, si dimostrano dotati di attività citotossica e di attività natural killer e sono inoltre in grado di produrre numerose linfochine.
Per quanto riguarda i meccanismi mediati da autoanticorpi, anche se gli anti-TPO sono in grado di produrre in vitro un danno con un meccanismo di tipo ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxycity), l’attivazione del complemento o inibendo la perossidasi tiroidea (enzima riconosciuto come autoantigene), tali effetti non sono stati rilevati in vivo. Infatti, il trasporto passivo degli autoanticorpi anti-TPO o anti-Tg dalla madre al feto non ha dimostrato alterazioni nella tiroide fetale. La mancata azione lesiva degli anticorpi anti-TPO è verosimilmente legata al fatto che la TPO è un enzima intra-cellulare situato nel bordo apicale della cellula tiroidea, per cui risulta difficilmente accessibile agli autoanticorpi circolanti.
In merito agli anticorpi anti-TSH-recettore di tipo bloccante, presenti in una percentuale di pazienti con TC e grave ipotiroidismo, questi risultano invece patogenetici, in quanto bloccano il recettore del TSH sia in vivo che in vitro. A conferma di ciò, se presenti nella madre durante la gravidanza vengono trasferiti passivamente al feto e sono in grado di bloccare transitoriamente anche la funzione della tiroide del nascituro.
Recentemente nei pazienti con TC sono stati identificati autoanticorpi contro il trasportatore tiroideo dello iodio, un antigene proteico di membrana della cellula tiroidea il cui ruolo in vivo è in fase di definizione.
I meccanismi di danno tessutale sopra esposti possono essere presenti sia singolarmente che in maniera combinata, e questo spiega la sfaccettata presentazione clinica delle TC.
 

CLINICA DELLE TC
La clinica delle TC è molto variabile e può manifestarsi con: 1) gozzo, anche se frequentemente la ghiandola può essere di volume normale o ridotto, e 2) una delle seguenti situazioni funzionali: a) ipotiroidismo clinico, b) ipotiroidismo subclinico, c) normale funzione tiroidea, d) ipertiroidismo transitorio.
Le manifestazioni del punto 1 e 2 possono essere variamente combinate, così che alcune forme di TC possono decorrere con segni clinici evidenti (gozzo e ipotiroidismo clinico, gozzo e normale funzione tiroidea, tiroide di volume normale ma con ipotiroidismo clinico). Altre volte però le TC decorrono in forma latente (con normale volume tiroideo e con ipotiroidismo subclinico) o anche in forma completamente asintomatica (cioè con tiroide di volume e funzione normale). Di seguito prendiamo in esame la clinica delle varie forme di TC.
Nella TC il gozzo cresce lentamente ed in maniera asintomatica, cioè senza segni o sintomi di flogosi, talora può esserci solo una modesta sensazione di fastidio al collo. Pertanto il gozzo viene identificato dal paziente stesso per caso o dal medico curante durante una visita medica di routine. Il volume del gozzo può essere di poco aumentato o raggiungere dimensioni due o tre volte la norma, soprattutto nelle varianti ipercellulari. Nella sua crescita la tiroide non dà segni di infiltrazione degli organi circostanti (esofago, trachea, nervi laringei). Qualora dovessero comparire tali segni o sintomi, bisogna sempre sospettare la presenza di un linfoma o di un carcinoma della tiroide. Anche nel giovane la TC può presentarsi con un gozzo e a tal riguardo è da ricordare che la TC è responsabile del 30-60% di tutti i gozzi non tossici che compaiono nel bambino o nell’adolescente in fase puberale. La forma della ghiandola nella TC inizialmente è regolare (a ferro di cavallo), molto spesso si palpa anche il lobo piramidale, ma col passare del tempo tende a diventare irregolare o nodulare. La consistenza è sempre aumentata, anche se non raggiunge mai quella tipica delle neoplasie. Alla palpazione la ghiandola è raramente dolorosa. Talora vi può essere un aumento dei linfonodi loco-regionali profondi (valutabili solo all’ecografia) ed anche un’iperplasia del timo.
Per quanto riguarda la funzione, vi può essere un ipotiroidismo clinico (10% circa dei casi), che compare quasi sempre in maniera lenta ed insidiosa o una normale funzione; in ogni caso il dosaggio della FT4 e TSH permette di identificare correttamente lo stato funzionale della ghiandola.
Nella tiroidite post-partum vi è un quadro clinico caratterizzato di solito da tre fasi ben distinte, anche se non sempre documentabili nei pazienti.
Nella tiroidite silente il quadro è simile a quello precedente, tuttavia non vi è nell’anamnesi del paziente una gravidanza recente.
In riferimento alla sintomatomatologia dell'ipotiroidismo clinico si rimanda al capitolo specifico.
Occasionalmente nelle TC può essere presente anche una oculopatia endocrina con caratteristiche del tutto simili a quella ritrovabile nel morbo di Graves (2).
 

DIAGNOSI DI LABORATORIO
Determinazione degli ormoni tiroidei
La determinazione di FT4 e TSH (con il metodo ultrasensibile) permette di documentare nelle TC le seguenti 4 condizioni:

• ipotiroidismo clinico (T4 ridotto, TSH > 10 mUI/L);
• ipotiroidismo subclinico (T4 normale, TSH 4.5-10 mUI/L);
• eutiroidismo (normalità di T4 e TSH): in questo caso il paziente va monitorizzato nella funzione ogni 6-12 mesi;
• ipertiroidismo transitorio (T4 aumentato, TSH < 0.2 mUI/L) causato dall’immissione in circolo di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari in preda a fenomeni di distruzione cellulare; ciò accade soprattutto nel paziente con TC nel periodo del post-partum, o per assunzione di fattori esogeni.

Autoanticorpi anti-tiroidei
Attualmente vengono dosati gli autoanticorpi antiTPO gli anti-Tg con metodi di ELISA o RIA ed antigeni ottenuti da DNA ricombinante (2).
Tali anticorpi sono presenti in percentuali oscillanti tra il 90 e il 95% dei casi di TC. In particolare gli anti-TPO sono presenti nel 90% e gli anti-Tg nel 60% circa dei casi (2). La maggior parte dei pazienti è positiva per gli anti-TPO da soli o associati agli anti-Tg. Una piccola percentuale dei pazienti può essere positiva per i soli anti-Tg, per cui in presenza degli anti-TPO è inutile eseguire la ricerca anche degli anti-Tg, mentre in assenza degli anti-TPO è utile procedere alla determinazione degli anti-Tg (2).
I titoli degli anticorpi anti-tiroide risultano elevati nel 30-40% dei casi, mentre titoli medi o bassi sono presenti nei restanti pazienti con TC. In circa il 7% dei casi di TC gli anticorpi anti-tiroide risultano negativi mentre la ghiandola presenta un'ecostruttura ipoecogena (17) Pertanto la loro negatività non contrasta con la diagnosi di TC.  In tal caso la diagnosi deve basarsi sul quadro ecografico e funzionale.
Negli studi di comunità il 50-75% dei soggetti con test positivi per gli anticorpi anti-tiroidei è eutiroideo, mentre il 25-30% dei soggetti può avere un ipotiroidismo subclinico e il 5-10% un ipotiroidismo clinico (2). Va ricordato, infine, che gli anticorpi anti-tiroide possono essere presenti anche in soggetti con patologie non autoimmuni della tiroide e quindi la loro presenza non sempre può essere considerata segno specifico per una TC (2).
Gli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb o TBII), misurati con un metodo di competizione con TSH radiomarcato o con il metodo ELISA, possono essere presenti nei pazienti con TC e contribuire all’ipotiroidismo mediante un’azione di blocco sul recettore del TSH. Essi sono presenti tra il 10 ed il 20% dei pazienti con ipotiroidismo di una certa entità (18). Gli anticorpi anti-recettore del TSH debbono essere ricercati in coloro che presentano un ipotiroidismo franco (con TSH > 10 mUI/L), soprattutto nelle femmine in età fertile. Infatti, essendo della classe IgG, passano la placenta e possono provocare un ipotiroidismo transitorio neonatale. L’incidenza di tale disordine in America del Nord è di 1 caso ogni 180.000 nati e rappresenta circa il 2% dei bambini con ipotiroidismo congenito (19).
Nelle TC, ma anche in patologie non autoimmuni della tiroide e nei soggetti normali, possono essere presenti anche anticorpi anti-ormoni tiroidei. Questi devono essere sospettati solo nei casi in cui si trovino alti o bassi valori della FT3 o di FT4 con normale TSH in assenza di sintomi clinici, poiché la loro presenza può interferire con i dosaggi degli ormoni tiroidei (20).

Altre malattie autoimmuni
In letteratura viene riportato che il 17-25% circa dei soggetti con TC risulta affetto da altre malattie autoimmuni cliniche. Tali malattie includono: gastrite atrofica, vitiligine, sindrome di Sjögren, diabete mellito di tipo 1, alopecia areata, miastenia gravis, ipogonadismo ipergonadotropo, epatite cronica, cirrosi biliare, malattia celiaca, malattia di Addison, anemia perniciosa, ipoparatiroidismo, polimiositi, artrite reumatoide, LES, sclerodermia, connettivite mista, lobulite fibrosante della mammella, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, morbo di Werlhof. In tutti questi casi possono essere presenti i markers autoanticorpali tipici della malattia autoimmune presente. Quando ciò si verifica, si configura una Sindrome Pluriendocrina Autoimmune (SPA). Tuttavia, se si esegue uno screening autoanticorpale organo- e non-organo-specifico nei pazienti con TC che apparentemente non hanno altre malattie autoimmuni, possono essere presenti vari altri autoanticorpi che indicano la presenza di altre malattie autoimmuni nella forma subclinica o potenziale (tabella 3) (21).

Dal punto di vista pratico riteniamo che, in assenza di sospetti clinici specifici, possano essere ricercati almeno i primi tre anticorpi elencati nella Tabella 3, vista la loro frequenza elevata nelle TC. La ricerca di altri autoanticorpi potrà essere considerata anche in base all'esistenza di specifiche malattie autoimmuni nell'ambito della famiglia, come ad esempio gli anticorpi anti-nucleo (ANA) in caso di malattie del connettivo.

Altre alterazioni bioumorali
Nella TC vi può essere una ipergammaglobulinemia policlonale. In caso di ipotiroidismo franco, possono risultare aumentati la colesterolemia, le CPK, le transaminasi e la prolattina.

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
L’ecotomografia deve essere sempre eseguita in tutti i soggetti con sospetta TC o nei portatori asintomatici di autoanticorpi anti-tiroidei: in caso di TC l’ecografia può svelare una tiroide di volume variabile, con una ipoecogenicità diffusa o multifocale (corrispondente ad aree di infiltrazione) e con vari gradi di fibrosi. ?Talora, in presenza di autoanticorpi anti-tiroidei e/o di un quadro ecografico compatibile con TC, può essere presente un nodulo ecograficamente sospetto. In tal caso è necessario eseguire un’agobiopsia con ago sottile per definire la natura del nodulo, in quanto la presenza di un quadro ecografico e/o sierologico di TC non esclude la concomitante presenza di una patologia nodulare benigna o maligna della tiroide (2).

STORIA NATURALE DELLE TC
La storia naturale delle TC, come risulta dallo studio prospettico dei soggetti asintomatici portatori degli autoanticorpi anti-tiroidei, è caratterizzata nella maggior parte dei casi da una graduale e lenta progressione verso l’ipotiroidismo clinico, che avviene con un variabile periodo di latenza (talora anche di anni). Tale progressione è maggiore nei maschi che nelle femmine e aumenta nelle donne sopra i 45 anni di età.
Per quanto riguarda il valore predittivo degli anticorpi anti-tiroide, il noto studio Whickham ha dimostrato che l’incidenza annuale di progressione verso l’ipotiroidismo nelle donne era del 4.3% se vi erano un TSH elevato e anticorpi anti-tiroide, del 3% se vi era solo un TSH elevato e del 2% se vi erano solo gli autoanticorpi (22). Questo studio, condotto negli anni ’90, ha molti meriti, ma presenta anche molti limiti legati soprattutto alle metodiche usate, che attualmente non sono più in uso. Infatti il TSH era misurato con metodo RIA di prima generazione (i cui valori normali arrivavano fino a 6.0 mU/L), gli autoanticorpi anti-tiroide venivano dosati con metodi semiquantitativi, quali l’emoagglutinazione passiva o l’immunofluorescenza indiretta. Un recente studio prospettico di coorte durato 13 anni ed effettuato in Australia con metodiche attualmente ancora in uso ha reclutato oltre 1000 soggetti dosando gli anti-TPO, gli anti-Tg e il TSH con immunoassay automatizzato in chemiluminescenza. Questo studio ha dimostrato che nelle donne con positività agli autoanticorpi anti-tiroide la prevalenza di ipotiroidismo al termine del follow-up risultava del 12% (range 3-21%) se il TSH iniziale era ≤ 2.5 mUI/L, del 55% (range 37.1-73.3%) se il TSH era tra 2.5-4.0 mUI/L, e dell’86% (range 74.1-97.3) se il TSH era > 4.0 mUI/L (23).

SOGGETTI A RISCHIO DI TC
Molti sono i soggetti a rischio di TC o a rischio di possedere autoanticorpi anti-tiroide: familiari sani di pazienti con tireopatie autoimmuni, pazienti con altre malattie autoimmuni, pazienti con alterazioni cromosomiche, pazienti con depressione, orticaria, poli-abortività, anemia, dislipidemia, neoplasie mammarie ed anche i soggetti normali della popolazione, soprattutto se di sesso femminile.

Nei soggetti con autoanticorpi anti-tiroide dovrebbe essere eseguita una serie di indagini tra cui un’ecografia tiroidea e un dosaggio del TSH ed eventualmente un FT4. In caso di valori normali, il dosaggio del TSH andrebbe ripetuto circa ogni 12 mesi circa.

FARMACI CHE INTERFERISCONO SULLA STORIA NATURALE DELLE TC
Alcuni farmaci o sostanze chimiche possono interferire con la storia naturale della TC. Principalmente questi sono lo ioduro (a dosi farmacologiche), i mezzi di contrasto iodati, l’amiodarone, il litio, l’aminoglutetimide, gli interferoni e l’IL-2.

Amiodarone
Nei pazienti che assumono amiodarone può comparire un ipotiroidismo o un ipertiroidismo. L’ipotiroidismo compare nel 20% dei pazienti nelle aree iodio-sufficienti, mentre l’ipertiroidismo è più frequente nelle zone a carenza iodica. La patogenesi dell’ipotiroidismo da amiodarone è legata all’inibizione della biosintesi degli ormoni tiroidei prodotta dallo iodio (effetto Wolff-Chaikoff). La presenza di anticorpi anti-tiroide prima del trattamento rappresenta un importante fattore di rischio per la comparsa di ipotiroidismo definitivo (24).

Litio
Nei pazienti con autoimmunità pre-esistente il litio può indurre sia ipotiroidismo che ipertiroidismo (24).

Interferone e altre linfochine
I pazienti trattati con interferone per un’epatite cronica virale o per neoplasie o con interleuchine possono talora sviluppare ipotiroidismo o ipertiroidismo clinico. Lo studio sistematico di tali pazienti ha permesso di stabilire che:

1. gli autoanticorpi anti-tiroide sono già presenti prima del trattamento nel 2-48% di questi pazienti;
2. il 2-40% dei pazienti inizialmente negativi possono diventare positivi durante il trattamento;
3. i casi positivi tendono a sviluppare una disfunzione tiroidea;
4. in alcuni casi la disfunzione tiroidea può regredire alla sospensione del trattamento, anche se nella maggior parte dei casi rimane persistente;
5. le donne hanno un rischio doppio di sviluppare una disfunzione tiroidea;
6. talora la disfunzione tiroidea può manifestarsi anche in pazienti che non hanno positività per gli anticorpi anti-tiroide, suggerendo un effetto tossico diretto dell’IFN sui tireociti (tiroidite distruttiva) (25, 26).

In conclusione, i pazienti in terapia con interferone possono sviluppare sia malattie autoimmuni della tiroide (TC o morbo di Graves), ma anche una tiroidite distruttiva non autoimmune. Alla luce di questi dati, è opportuno che i pazienti prima del trattamento con con interferone effettuino la ricerca degli anticorpi anti-tiroide e che tale ricerca vada ripetuta anche durante il ciclo di terapia. Indipendentemente dalla presenza degli anticorpi, i pazienti dovranno essere comunque sottoposti a controllo della funzione tiroidea per cogliere la comparsa di una disfunzione ghiandolare immunologicamente o non-immunologicamente mediata (27).

MALATTIE NON AUTOIMMUNI ASSOCIATE CON LE TC
Malattie del SNC
Recentemente è stata segnalata un’encefalopatia che colpisce soggetti con titolo elevato di autoanticorpi anti-tiroide, ma senza importanti alterazioni della funzione ghiandolare. L’encefalopatia è caratterizzata da un esordio subacuto o improvviso con confusione, alterazione dello stato di coscienza e da frequenti convulsioni focali o generalizzate. L’andamento recidivante della neuropatia, l’associazione con mioclonie e tremori, con frequenti episodi di deterioramento mentale che simulano un ictus, costituiscono degli elementi clinici rilevanti di questa situazione.
Dal punto di vista eziopatogenetico sono state avanzate varie ipotesi per spiegare il disturbo cerebrale: a) una vasculite cerebrale autoimmune da deposito di immunocomplessi; b) la presenza di un antigene comune a tiroide e cervello.
Sotto il profilo laboratoristico, questi soggetti presentano alti titoli di autoanticorpi anti-tiroide ed elevati livelli di proteine nel liquor senza pleiocitosi.
Dal punto di vista strumentale, vi sono alterazioni diffuse all’EEG.
L’encefalopatia di solito risponde molto bene al trattamento corticosteroideo, anche se talora devono essere aggiunti farmaci immunosoppressori. La prognosi a lungo termine è favorevole.
Talora alle tireopatie autoimmuni possono essere associate la sindrome autoimmune dello stiff-man, la sindrome atassica con presenza di autoanticorpi anti-GAD e la sclerosi multipla.

Linfomi tiroidei
In generale, vi è la tendenza a considerare la TC come uno stato precanceroso. Infatti il carcinoma della tiroide ed il linfoma si presentano con maggior frequenza nei pazienti con TC rispetto alla popolazione normale. Tuttavia, bisogna ricordare che una parte dei pazienti con carcinoma tiroideo può avere una tiroidite focale, che viene considerata come una risposta autoimmunitaria contro la neoplasia. In questi casi vi è una positività per gli autoanticorpi anti-tiroide che possono aver contribuito a porre una precedente diagnosi non corretta di TC (24). Per quanto riguarda il linfoma tiroideo, questo rappresenta una grave, seppur rara, complicanza di una TC che si riscontra nello 0.1% dei pazienti giapponesi, frequenza che risulta 80 volte maggiore rispetto a quella attesa. L’80-100% dei pazienti con linfoma tiroideo ha evidenza di tiroidite cronica nel tessuto circostante e il 67-80% dei pazienti con linfoma tiroideo risulta positivo per gli anticorpi anti-tiroide (2). Il linfoma tiroideo è prevalentemente non-Hodgkin di tipo B cellulare, si presenta soprattutto nelle persone anziane tra i 50 e gli 80 anni ed è usualmente confinato nel tessuto tiroideo. Pertanto, è buona norma nei pazienti con TC sospettare sempre la comparsa di un tumore della tiroide qualora il gozzo dia segni di compressione o mostri un rapido aumento di volume. La radioterapia da sola, o in combinazione con la chemioterapia, garantisce una sopravvivenza a 5 anni nel 13-92% dei casi (2).
 

TERAPIA SOSTITUTIVA
La terapia ormonale sostitutiva è obbligatoria nei pazienti con TC:

1. in presenza di ipotiroidismo franco;
2. in presenza di ipotiroidismo con TSH >10 mUI/L;
3. nelle donne con TSH > 2.5 mUI/L che abbiano il progetto di iniziare una gravidanza.

La terapia è consigliabile nei soggetti con TSH tra 4 e 10 mUI/L, se hanno un gozzo o disturbi clinici che possano essere in qualche modo riferibili all’ipotiroidismo.
La terapia non è necessaria negli altri casi, cioè in quelli senza gozzo, con TSH normale o con un TSH appena al di sopra della norma.
La terapia ideale è con la L-tiroxina (T4). Tale farmaco ha un’emivita lunga e quindi può essere assunta in singola dose giornaliera.
La parte relativa alla terapia è stata trattata nel capitolo specifico.

ALTRE TERAPIE
Per trattare le TC non devono essere usati farmaci corticosteroidi e/o immunosoppressori, perché non si sono rivelati utili nel modificare la storia naturale della malattia e sono gravati da effetti collaterali. Il trattamento anti-infiammatorio (eventualmente con farmaci non-steroidei) può essere invece utile nelle TC per brevi periodi di tempo in caso di segni di compressione o di flogosi locale (forme che simulano una tiroidite subacuta).
L’intervento chirurgico è indicato solo nei casi in cui vi siano importanti segni di compressione che non regrediscono con gli anti-infiammatori o nel sospetto di una neoplasia associata.
 

BIBLIOGRAFIA

1. Hashimoto H. Zur kenntnis der lymphomatosen veranderung der schilddruse (struma lymphomatosa). Acta Klin Chir 1912, 97: 219-48.
2. Dayan CM, Daniels GH. Chronic Autoimmune Thyroiditis. N Engl J Med 1996, 335: 99-107.
3. Demirbilek H, Kandemir N, Gonc EN, et al. Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents: a retrospective study on clinical, epidemiological and laboratory properties of the disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2007, 20: 1199-05.
4. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2002, 345: 260-5.
5. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, et al. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000, 160: 526-34.
6. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4 and thyroid antibodies in the United States population 1998 to 1994 National Health Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 489-99.
7. Prummel MF. Thyroid peroxydase autoantibodies in euthyroid subjects. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab 2005, 1: 1-15.
8. Floreani A, Betterle C, Carderi I, et al. Is hepatitis C virus a risk factor for thyroid autoimmunity? J Viral Hepatitis 2006, 13: 272-7.
9. Yoshida H, Amino N, Yagawa K, et al. Association of serum anti-thyroid antibodies with lymphocytic infiltration of the thyroid gland: studies on seventy autopsied cases. J Clin Endocrinol Metab 1978, 46: 858-62.
10. Raber WR, Gessl A, Nowotny P, et al. Thyroid ultrasound versus antithyroid peroxydase antibody determination: a cohort study of four hundred fifty-one subjects. Thyroid 2002, 12: 725-31.
11. Tomer Y. Genetic susceptibility to autoimmune thyroid disease: past, present and future. Thyroid 2010, 20: 715-25.
12. Larsen PR, Davies TF. Hypothyroidism and thyroiditis. In: Williams textbook of Enocrinology. Tenth Edition. Eds. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS. Saunders, Philadelphia, 2003: 423-55.
13. Janssen OE, Mehlmauer N, Hahn S, et al. High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2004, 150: 363-9.
14. Brent GA. Environmental exposure and autoimmune thyroid disease. Thyroid 2010, 20: 755-61.
15. Effraimidis G, Tijssen JG, Wiersinga WM. Discontinuation of smoking increases the risk for developing thyroid peroxidase antibodies and/or thyroglobulin antibodies: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 1324-8.
16. Giordano C, Stassi G, De Maria G, et al. Potential involvement of Fas and its ligand in the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis. Science 1997, 275: 960-3.
17. Rago T, Chiovato L, Grasso L, Pinchera A. Thyroid ultrasonography as a tool for detecting thyroid autoimmune diseases and predicting thyroid dsfunction in apparently healthy subjects. J Endocrinol Invest 2001, 24: 763-69 
18. Tamaki H, Amino N, Kimura M, et al. Low prevalence of of thyrotropin receptor antibody in primary hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1990, 71: 1382-6.
19. Brown RS, Bellisario RL, Botero D, et al. Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptor-blocking antibodies in over one million babies. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81: 1147-51.
20. Sakata S, Nakamura S, Miura K. Autoantibodies against thyroid hormones or iodothyronine. Implications in diagnosis, thyroid function, treatment, and pathogenesis. Ann Intern Med 1985, 103: 579-89.
21. Betterle C, Presotto F. Sindrome autoimmune multipla di Tipo 3: una galassia in espansione. L'Endocrinologo 2009, 10: 132-42.
22. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disease in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol 1995, 43: 55-68.
23. Walsh MJP, Bremner AP, Feddema P, et al. Thyrotropin and thyroid antibodies as predictors of hypothyroidism: a 13-year, longitudinal study of a community-based cohort using immunoassay techniques. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 1095-104.
24. Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003, 348: 2646-55.
25. Oppenheim Y, Ban Y, Tomer Y. Interferon induced autoimmune thyroid disease (AITD): a model for human autoimmunity. Autoimmunity Rev 2004, 3: 388-93.
26. Mandac JC, Chaudhry S, Sherman KE, et al. The clinical and physiological spectrum of interferon-α induced thyroiditis: toward a new classification. Hepatology 2006, 43: 661-72.
27. Betterle C, Presotto F. Organ-specific autoimmunity in HCV patients. In: HCV Infection and Cryoglobulinemia. Dammacco F (ed). Springer-Verlag, Italia 2012: 43-51.

Roberto Negro
Dipartimento di Medicina Sperimentale. Università del Salento

(aggiornato a settembre 2026)

Inquadramento fisiopatologico ed epidemiologia dell'autoimmunità tiroidea
La tiroidite cronica autoimmune rappresenta la causa più comune di disfunzione tiroidea latente o manifesta nelle donne in età fertile e in gravidanza (1). La prevalenza della positività per gli anticorpi anti-tireoperossidasi (TPOAb) nella popolazione ostetrica generale e nelle donne in età riproduttiva varia tra il 5% e il 15%, attestandosi su una media globale stimata intorno al 9% (1-3). Tale riscontro risulta significativamente più elevato nelle donne infertili (8-11%) e in quelle con poli-abortività (16-22%) (4,5).
Durante la gravidanza fisiologica si instaura un profondo stato di immuno-tolleranza sistemica, finalizzato a proteggere il feto allogenico dall'aggressione immunitaria materna. Questo adattamento fisiologico si traduce nella progressiva e marcata attenuazione del titolo degli auto-anticorpi tiroidei (TPOAb e TgAb), che subiscono una riduzione media del 60% entro il III trimestre di gestazione, portando parte delle pazienti inizialmente positive a negativizzarsi temporaneamente prima del parto (1,6-8). Tuttavia, la sola presenza di autoimmunità tiroidea, sebbene in condizioni di eutiroidismo clinico e biochimico pre-concezionale, compromette significativamente la riserva ghiandolare funzionale della donna.
In condizioni normali, la gonadotropina corionica umana (hCG) agisce come debole stimolatore biologico del recettore del TSH, inducendo un incremento fisiologico degli ormoni tiroidei e una speculare soppressione del TSH nel I trimestre. Nelle donne TPOAb positive, la riserva tiroidea limitata impedisce un'adeguata risposta adattativa allo stimolo tireotropo dell'hCG (9,10). Di conseguenza, la gravidanza agisce come un vero e proprio "stress-test", in cui la ridotta capacità funzionale si traduce nel rischio notevolmente aumentato di sviluppare ipotiroidismo franco o subclinico durante la gestazione: tra le gravide TPOAb positive, infatti, circa il 4% sviluppa ipotiroidismo conclamato e ben il 18% va incontro a un ipotiroidismo subclinico, a fronte di percentuali, rispettivamente, di appena lo 0.4% e il 3.2% osservate nella popolazione con anticorpi negativi (1,2,7).
Nei contesti di procreazione medicalmente assistita (PMA), la stimolazione ovarica controllata (COH) induce un massivo incremento estrogenico, che eleva rapidamente la sintesi epatica della TBG (thyroxine-binding globulin) e incrementa la clearance degli ormoni tiroidei circolanti, imponendo un rapido sovraccarico di lavoro alla ghiandola materna (1,11). Ciononostante, le evidenze disponibili indicano che, prima del concepimento, i livelli medi di TSH e la cinetica ormonale tiroidea delle donne eutiroidee con autoimmunità tiroidea sottoposte a COH non differiscono in modo clinicamente significativo da quelli delle donne negative per gli auto-anticorpi, confermando che la disfunzione funzionale emerge prevalentemente con il progredire della gravidanza o sotto carichi ormonali prolungati (1,11).

La fase pre-concezionale e la PMA
L'approccio clinico alla paziente eutiroidea TPOAb-positiva in fase pre-concezionale, sia in caso di concepimento naturale sia nel contesto della PMA, è stato radicalmente ridefinito dalle più recenti linee guida (LG). Storicamente, la presenza di autoimmunità tiroidea isolata era considerata una condizione meritevole di terapia sostitutiva empirica con levo-tiroxina (LT4), con l'obiettivo di migliorare la fertilità e ridurre il tasso di perdita fetale. Tuttavia, tre ampi studi clinici di straordinaria rilevanza metodologica (randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo) hanno dimostrato in modo inequivocabile che il trattamento preventivo con LT4 in donne eutiroidee TPOAb positive non migliora il tasso di concepimento, non incrementa il tasso di nati vivi e non riduce l'incidenza di aborto spontaneo o parto pre-termine (12-14). Questa assoluta assenza di beneficio clinico derivante dalla LT4 è stata confermata in tutte le analisi dei sottogruppi, evidenziando come la terapia sia inefficace, indipendentemente dall'età materna, dal titolo degli anticorpi TPOAb, dal numero di precedenti aborti spontanei e, aspetto fondamentale, anche in presenza di TSH pre-concezionale nella fascia medio-alta della norma (TSH > 2.5 mU/L) (12,13,15,16). Tali risultati dimostrano che il meccanismo patogenetico che correla l'autoimmunità tiroidea alle complicanze ostetriche e riproduttive non è direttamente mediato da una carenza quantitativa di ormone tiroideo circolante, ma riflette verosimilmente uno stato di suscettibilità immunitaria sistemica o una disregolazione locale a livello endometriale (1,16). Pertanto, le LG ATA 2026 formulano una forte raccomandazione contraria: la terapia con LT4 non deve essere offerta alle donne eutiroidee positive per TPOAb e/o TgAb che pianificano una gravidanza spontanea o trattamenti per infertilità (1,12,13).
Coerentemente, non è raccomandato e deve essere evitato anche l'impiego empirico di terapie immuno-modulatorie o anti-infiammatorie sistemiche, quali glucocorticoidi (es. prednisolone orale), immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) o la supplementazione con selenio (1,12,17,18). La letteratura scientifica attuale non evidenzia alcun beneficio clinico significativo sull'esito riproduttivo e ostetrico derivante da queste terapie, esponendo al contempo le pazienti a inutili costi e a potenziali effetti collaterali materno-fetali (1,17,18).
Tuttavia, considerata la possibilità di progressione biologica verso l'ipotiroidismo manifesto o subclinico (stimata tra il 7% e il 9% su un periodo che comprende la fase pre-concezionale e la gravidanza), le LG suggeriscono una strategia di sorveglianza attiva: nelle donne eutiroidee TPOAb e/o TgAb positive che desiderano una gravidanza o che sono in attesa di intraprendere un percorso di PMA, si suggerisce di dosare i livelli sierici di TSH e FT4 ogni 3-6 mesi nella fase pre-concezionale. Questo consente di identificare tempestivamente la transizione verso l'ipotiroidismo e di avviare la terapia sostitutiva prima dell'inizio della gestazione, ottimizzando la riserva tiroidea materna (1,12,19).

Gestione clinica e monitoraggio durante la gravidanza
Al riscontro della positività del test di gravidanza, le raccomandazioni terapeutiche per le donne eutiroidee affette da tiroidite cronica autoimmune rimangono improntate all'esclusione della LT4, in quanto l'avvio della terapia sostitutiva in questa fase non ha mostrato alcuna efficacia nel prevenire l'aborto spontaneo o il parto pre-termine (1,13,15,16). Le LG ATA 2026 raccomandano pertanto in modo forte di non offrire la LT4 alle gravide eutiroidee positive per TPOAb e/o TgAb (1,13). Allo stesso modo, non deve essere offerta la supplementazione con selenio, glucocorticoidi o IVIG durante la gestazione, per la totale assenza di prove di efficacia a supporto della prevenzione degli esiti avversi (1,13,18).
La priorità clinica si sposta quindi interamente su prevenzione e intercettazione tempestiva dello sviluppo di ipotiroidismo gestazionale. Nelle donne con nota positività per TPOAb, si raccomanda di eseguire il dosaggio del TSH e della FT4 immediatamente alla conferma della gravidanza (1,12). Qualora la paziente risulti eutiroidea alla prima valutazione, è raccomandato eseguire un monitoraggio biochimico del TSH ogni 4 settimane durante tutta la prima metà della gestazione (fino alla 20ª settimana di gestazione) e almeno un controllo intorno alla 30ª settimana (1,12). Questo rigoroso schema di screening permette di iniziare prontamente il trattamento sostitutivo a basso dosaggio (25-75 µg/die) qualora si riscontri l’innalzamento del TSH oltre i cut-off trimestrali (> 4.0 mU/L o > 97.5° percentile specifico del laboratorio), indicativi di ipotiroidismo subclinico o franco di nuova insorgenza (1,12,16).
Per quanto concerne l'autoimmunità isolata per TgAb, le LG chiariscono che questa condizione presenta accuratezza diagnostica inferiore per l'identificazione di ipotiroidismo e minore associazione con gli esiti ostetrici negativi rispetto alla positività per TPOAb (1,20,21). Pertanto, non vi è alcuna indicazione allo screening sistematico o al dosaggio routinario dei TgAb in gravidanza. Tuttavia, in una ristretta sotto-popolazione di pazienti — specificamente donne eutiroidee TPOAb negative ma caratterizzate da elevato rischio clinico (storia di altre patologie autoimmuni sistemiche, familiarità di primo grado per tireopatie autoimmuni, disomogeneità strutturale all'ecografia tiroidea, o livelli di TSH stabilmente nella fascia medio-alta della norma) — la ricerca dei TgAb o l'ecografia tiroidea possono essere presi in considerazione su base individuale (1,20). In caso di positività isolata per i TgAb o in presenza di segni ecografici netti di tiroidite autoimmune, è prudente e clinicamente indicato adottare il medesimo schema di monitoraggio funzionale gestazionale periodico raccomandato per le pazienti TPOAb positive (TSH ogni 4 settimane nel primo semestre) (1,20).

Complicanze ostetriche e rischio di tiroidite post-partum
Sebbene l'eutiroidismo TPOAb-positivo non rappresenti un'indicazione al trattamento in assenza di ipotiroidismo subclinico, la sola presenza di autoimmunità tiroidea si associa a un incremento statisticamente significativo delle complicanze ostetriche. Una vasta meta-analisi su dati individuali (che ha incluso oltre 47mila pazienti da 19 coorti) ha dimostrato che, rispetto alle donne TPOAb negative, la positività per TPOAb si correla ad aumento assoluto del rischio di aborto spontaneo (stimato tra +2% e +8%) e di parto pre-termine (compreso tra +2% e +3%) (1,22,23,24). Questo dato ribadisce il ruolo degli auto-anticorpi tiroidei come marcatori di rischio clinico generale e giustifica la sorveglianza ostetrica mirata in queste pazienti (1,24).
Nel periodo successivo al parto, la complicanza tiroidea più comune e caratteristica è rappresentata dalla tiroidite post-partum (PPT). Definita come processo infiammatorio autoimmune distruttivo transitorio o permanente, che insorge entro i primi 12 mesi dal parto (o dopo un aborto spontaneo), la PPT è scatenata dal repentino rimbalzo della reattività immunitaria materna che fa seguito alla cessazione della tolleranza immunitaria gestazionale (1,25,26). Mentre la prevalenza stimata di PPT è dell'8% nella popolazione generale, il rischio nelle donne con positività per TPOAb nel I trimestre raggiunge il 33-50% (1,25,26). Inoltre, nelle pazienti con precedente storia di PPT il rischio di recidiva in una gravidanza successiva è > 70% (1,25,27).
La PPT si presenta tipicamente con un decorso trifasico (1,25,26):

• una fase iniziale di tireotossicosi distruttiva (generalmente tra 1 e 6 mesi post-partum), dovuta alla lisi cellulare follicolare e al conseguente rilascio passivo in circolo degli ormoni pre-formati;
• una successiva fase di ipotiroidismo transitorio (tra i 4 e gli 8 mesi dal parto);
• infine, il graduale ripristino dell'eutiroidismo.

Tuttavia, la risoluzione a breve termine non esclude sequele croniche: gli studi di follow-up a lungo termine rivelano infatti che il 10-50% delle donne che hanno sperimentato la fase ipotiroidea della PPT svilupperà ipotiroidismo permanente entro pochi anni (1,25,28,29). I principali fattori associati alla persistenza della disfunzione sono la multiparità, la presenza di ipoecogenicità ecografica diffusa, la gravità dell’incremento di TSH registrato all'esordio della fase ipotiroidea e il titolo anticorpale persistentemente elevato (1,25,28).
Sulla base di tale quadro, le LG ATA 2026 definiscono le seguenti raccomandazioni di gestione:

• prevenzione: non sono raccomandati l'uso profilattico di LT4 in gravidanza (iniziato tra la 4ª e la 38ª settimana) o l'integrazione di selenio nelle gravide TPOAb positive, perché non ne è stata dimostrata l'efficacia nel prevenire lo sviluppo di PPT o la progressione verso l'ipotiroidismo permanente (1,25,30-32);
• educazione e sorveglianza: le pazienti TPOAb positive o con storia di PPT devono essere istruite sulla natura e sui sintomi tipici delle fasi della PPT, e devono essere indirizzate all'esecuzione di controlli del TSH su base sintomatica o pre-definita durante il primo anno post-partum (1,25);
• fase tireotossica: poiché la tireotossicosi deriva da un danno cellulare distruttivo e non da un'aumentata sintesi ormonale, gli anti-tiroidei di sintesi (metimazolo e propiltiouracile) sono assolutamente controindicati (1,25,33). Nei casi di sintomatologia adrenergica severa (palpitazioni, tremori), si suggerisce l'uso del dosaggio minimo efficace di un ß-bloccante (propranololo o metoprololo, considerati compatibili e sicuri durante l'allattamento) (1,25,33);
• fase ipotiroidea: la terapia con LT4 deve essere considerata e offerta se la paziente è sintomatica, se allatta al seno o se programma una nuova gravidanza entro i successivi 6 mesi (1,25,33). Nelle donne trattate per la fase ipotiroidea, è raccomandato un tentativo di riduzione graduale o sospensione della LT4 a 6-12 mesi dal parto, per accertare la risoluzione spontanea della PPT, che avviene nella maggior parte dei casi (1,25,33). In tutte le donne che superano un episodio di PPT, è indicato ripetere il TSH a un anno dal parto e successivamente su base annuale (1,25,33).

Bibliografia

1. Korevaar TIM, Leung AM, Alexander EK, et al. American Thyroid Association 2026 guidelines for thyroid disease in preconception, pregnancy, and postpartum. Thyroid 2026, 36: 481-544.
2. Osinga JAJ, Liu Y, Mannisto T, et al. Risk factors for thyroid dysfunction in pregnancy: an individual participant data meta-analysis. Thyroid 2024, 34: 646–58.
3. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 489–99.
4. Dhillon-Smith RK, Tobias A, Smith PP, et al. The prevalence of thyroid dysfunction and autoimmunity in women with history of miscarriage or subfertility. J Clin Endocrinol Metab 2020, 105: 2667-77.
5. Dong AC, Morgan J, Kane M, et al. Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity in recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2020, 113: 587–600.
6. Weetman AP. Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nat Rev Endocrinol 2010, 6: 311–8.
7. Glinoer D, Riahi M, Grun JP, et al. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 197–204.
8. Fan J, Zhang Y, Zhang C, et al. Persistency of thyroid dysfunction from early to late pregnancy. Thyroid 2019, 29: 1475–84.
9. Korevaar TIM, Steegers EA, Pop VJ, et al. Thyroid autoimmunity impairs the thyroidal response to human chorionic gonadotropin: two population-based prospective cohort studies. J Clin Endocrinol Metab 2017, 102: 69–77.
10. Hou Y, Liu A, Li J, et al. Different thyroidal responses to human chorionic gonadotropin under different thyroid peroxidase antibody conditions during the first half of pregnancy. Thyroid 2019, 29: 577–85.
11. Busnelli A, Cirillo F, Levi-Setti PE. Thyroid function modifications in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2021, 116: 218–31.
12. Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. Levothyroxine in women with thyroid peroxidase antibodies before conception (TABLET trial). N Engl J Med 2019, 380: 1316–25.
13. van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E, et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2022, 10: 322–9.
14. Wang H, Gao H, Chi H, et al. Effect of levothyroxine on miscarriage among women with normal thyroid function and thyroid autoimmunity undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. A randomized clinical trial. JAMA 2017, 318: 2190–8.
15. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, et al. Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid disease. Eur J Endocrinol 2017, 176: 253–65.
16. Bliddal S, Derakhshan A, Xiao Y, et al. Association of thyroid peroxidase antibodies and thyroglobulin antibodies with thyroid function in pregnancy: an individual participant data meta-analysis. Thyroid 2022, 32: 828–40.
17. Zhou G, Zhou M, Duan X, et al. Glucocorticoid supplementation improves reproductive outcomes in infertile women with antithyroid autoimmunity undergoing ART. A meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2021, 100: e25554.
18. Mantovani G, Isidori AM, Moretti C, et al. Selenium supplementation in the management of thyroid autoimmunity during pregnancy: results of the “SERENA study”, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Endocrine 2019, 66: 542–50.
19. Gill S, Cheed V, Morton VAH, et al. Evaluating the progression to hypothyroidism in preconception euthyroid thyroid peroxidase antibody-positive women. J Clin Endocrinol Metab 2022, 108: 124–34.
20. Box 4: Perinatal TgAb positivity and other signs of thyroid autoimmunity. Korevaar TIM, et al, 2026.
21. Huisman P, Krogh J, Nielsen CH, et al. Thyroglobulin antibodies in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2023, 33: 1287–301.
22. The consortium on thyroid and pregnancy-study group on preterm birth, et al. Association of thyroid function test abnormalities and thyroid autoimmunity with preterm birth. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2019, 322: 632–41.
23. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ 2011, 342: d2616.
24. Busnelli A, Beltratti C, Cirillo F, et al. Impact of thyroid autoimmunity on assisted reproductive technology outcomes and ovarian reserve markers: an updated systematic review and meta-analysis. Thyroid 2022, 32: 1010–28.
25. Stagnaro-Green A. Approach to the patient with postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 334–42.
26. Nicholson WK, Robinson KA, Smallridge RC, et al. Prevalence of postpartum thyroid dysfunction: a quantitative review. Thyroid 2006, 16: 573–82.
27. Lazarus JH, Ammari F, Oretti R, et al. Clinical aspects of recurrent postpartum thyroiditis. Br J Gen Pract 1997, 47: 305–8.
28. Stagnaro-Green A, Schwartz A, Gismondi R, et al. High rate of persistent hypothyroidism in a large-scale prospective study of postpartum thyroiditis in southern Italy. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 652–7.
29. Azizi F. The occurrence of permanent thyroid failure in patients with subclinical postpartum thyroiditis. Eur J Endocrinol 2005, 153: 367–71.
30. Kampe O, Jansson R, Karlsson FA. Effects of L-thyroxine and iodide on the development of autoimmune postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1990, 70: 1014–8.
31. Mao J, Pop VJ, Bath SC, et al. Effect of low-dose selenium on thyroid autoimmunity and thyroid function in UK pregnant women with mild-to-moderate iodine deficiency. Eur J Nutr 2016, 55: 55–61.
32. Negro R, Greco G, Mangieri T, et al. The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 1263–8.
33. Recommendations Table 24: Postpartum Thyroiditis. Korevaar TIM, et al, 2026.

Alfonso Coppola
Libero Professionista in Endocrinologia (ex UOS Endocrinologia OO.RR. Area Stabiese, Castellammare di Stabia-Gragnano)

Le tiroiditi atrofiche rappresentano l'espressione di un evento flogistico responsabile di una riduzione volumetrica della ghiandola e di un sovvertimento della sua struttura. 
La condizione più frequente è rappresentata dalla variante atrofica della tiroidite cronica linfocitaria. Quest'ultima viene anche chiamata tiroidite di Hashimoto (TH) poiché descritta per la prima volta da tale Autore nel 1912. L' incidenza è è drasticamente aumentata negli ultimi 50 anni, anche in conseguenza delle migliorate capacità diagnostiche; spesso è comunque misconosciuta. Come nella maggior parte delle reazioni immuni organo-specifiche, l’eziologia è a tutt’oggi in larga misura ignota, nonostante si sappia essere legata a fattori genetici e ambientali ed essere influenzata da sesso ed età. Si riconoscono una variante con gozzo (TH classica) e una variante atrofica. La malattia è di gran lunga più frequente tra i soggetti di sesso femminile (rapporto F:M sino a 30:1 per la variante classica ipercellulare e pari a 4:1 per la variante atrofica). Nella prima, la tiroide, aumentata di volume e spesso irregolarmente bozzoluta, all’esame microscopico presenta un abbondante infiltrato di linfociti, plasmacellule e macrofagi con non infrequente formazione di follicoli linfoidi a centro germinativo chiaro; possono essere presenti cellule follicolari ossifile. È pertanto costante l’iperplasia del parenchima. Nella seconda, argomento di questo capitolo, più rara e con predilezione per l’età adulta o anziana, il quadro è dominato da un’intensa proliferazione del connettivo che si sostituisce quasi completamente al tessuto nobile. Sono pertanto presenti progressiva fibrosi, che altera completamente la struttura ghiandolare, distruzione o atrofia delle cellule epiteliali, diminuzione della quantità di colloide, scarsi infiltrati linfo-plasmacellulari e progressiva riduzione del volume ghiandolare; scarsa o assente è la rigenerazione delle cellule; la tiroide non è palpabile. I pazienti presentano spesso un ipotiroidismo franco o subclinico già alla diagnosi. Spesso le 2 varianti non presentano caratteristiche distintive e la forma atrofica rappresenta l’ultimo stadio evolutivo della variante con gozzo, allorquando il tessuto tiroideo iperplastico va incontro a lento e progressivo processo di estinzione fino all’atrofia della ghiandola.
Dopo una prima fase della malattia, insidiosa e spesso con manifestazioni da ipertiroidismo per lo più di modesta entità, e una seconda, di durata anche notevole, che può definirsi di compenso non riscontrandosi segni clinici evidenti di alterata funzionalità della tiroide, possono rendersi progressivamente manifesti i segni classici dell’ipotiroidismo, a mano a mano che la funzione ghiandolare diminuisce. Un ipotiroidismo manifesto può essere pertanto preceduto da un periodo più o meno lungo in cui l’aumento dei valori del TSH (ipotiroidismo subclinico) rappresenta l’unica anomalia riscontrabile. In assoluto la tiroidite cronica linfocitaria rappresenta la causa più frequente di ipotiroidismo (50-80% dei casi).
Immagini ecografiche di ipoecogenicità diffusa, a zolle o a macchia di leopardo, con disomogeneità del parenchima ghiandolare, sono suggestive lungo il decorso della malattia. L’aspetto ipoecogeno è in funzione dell’infiltrazione linfocitaria che scompagina la normale struttura istologica, riducendo la quantità di interfaccia cellula/colloide e quindi di echi riflessi. Il grado di ipoecogenicità correla con i livelli di autoanticorpi circolanti anti-tiroide e con la presenza di ipotiroidismo nella fase avanzata della malattia. Nella sua evoluzione in forma atrofica può prevalere l’aspetto di reticolazione diffusa, con tipici setti spessi ed affastellati.
Il passaggio graduale dall’eutiroidismo all’ipotiroidismo è in rapporto alla distruzione della ghiandola divenuta atrofica ed è un processo irreversibile. Per la lentezza dell’evoluzione della malattia, la transizione dallo stato di eutiroidismo all’ipotiroidismo manifesto può passare inosservata e i sintomi iniziali sono spesso attribuiti all’avanzare dell’età, alla menopausa o ad altre malattie concomitanti. Può quindi accadere che l’ipotiroidismo venga diagnosticato quando le manifestazioni siano diventate gravi, configurando il quadro clinico tipico del mixedema primitivo, una forma oggi rara di severo ipotiroidismo che si presenta in soggetti, spesso donne anziane, in cui la tiroidite non è stata diagnosticata per lungo tempo.
Gli autoanticorpi circolanti anti-tiroide (anti-tireoglobulina ed anti-tireoperossidasi) sono frequenti (90-95%), e ad alto titolo nella forma atrofica, con una prevalenza degli Ab-TPO, e sono responsabili di attività citotossica anticorpo-mediata. La presenza degli autoanticorpi è l'espressione dell'infiltrato linfocitario a livello dell'organo bersaglio e il loro titolo è quindi in stretta correlazione con il danno istologico. In alcuni pazienti con ipotiroidismo autoimmune sono presenti anticorpi che bloccano il recettore del TSH, con azione inibente la funzione e il trofismo tiroideo stimolati dal TSH stesso (TSH-blocking antibody). Essi sarebbero più frequenti proprio nella forma atrofica della tiroidite autoimmune, contribuendo allo sviluppo dell’atrofia e dell’ipofunzione ghiandolare; in particolare si riscontrano nel siero del 20-30% dei pazienti affetti da tiroidite atrofica. Appartengono alla famiglia funzionalmente eterogenea di autoanticorpi diretti contro il recettore del TSH, dotati di attività stimolante o, più raramente, inibente la funzione della tiroide (TRAb). Relativamente a questi ultimi con azione inibente, il loro passaggio transplacentare dalla madre, con tiroidite atrofica, al feto può essere causa di ipotiroidismo congenito transitorio, e poiché anche lo stimolo sulla crescita tiroidea risulta bloccato, questi neonati non presenteranno il gozzo. L’evenienza, peraltro rara, ha carattere transitorio, in quanto la funzione tiroidea del neonato riprende al venir meno dell’azione bloccante degli anticorpi materni.
Sul piano immunitario cellulo-mediato, importante è pure l’azione delle citochine (IL-1, IL-2, IL-6, IFN-γ) rilasciate dai linfociti direttamente nella tiroide, che possono attivare le cellule NK e i linfociti T citotossici. Recentemente è stato ipotizzato che nella forma atrofica le cellule tiroidee muoiano per apoptosi attivata dal meccanismo FAS/FAS-L indotto dal rilascio di IL-1.
Possono coesistere molte malattie autoimmuni organo- e non organo specifiche (sindrome di Sjogren, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, morbo di Addison, ipoparatiroidismo primario, diabete mellito, ecc), e quando ciò si verifica viene a configurarsi una sindrome pluriendocrina autoimmune (SPA).
Sul piano terapeutico non esiste una terapia specifica per frenare i processi infiammatori e fibrotici. La terapia steroidea non si è rivelata efficace, se non nel diminuire temporaneamente i livelli degli autoanticorpi, senza peraltro modificare il quadro clinico ed il decorso della malattia. Il selenio sembrerebbe esercitare un'azione protettiva, limitando l'estensione del processo infiammatorio e ridardando l'epoca di comparsa dell'ipotiroidismo. Si ricorrerà ovviamente alla somministrazione di L-tiroxina a dosi sostitutive nei casi di ipotiroidismo clinico o subclinico.

Accanto a quadri caratterizzati da cospicue alterazioni diffuse e da un deficit funzionale più o meno sensibile, esistono delle forme di flogosi cronica “parcellare”, con focolai disseminati più o meno ricchi di infiltrazione linfocitaria e con autoanticorpi anti-tiroide presenti nel siero, ma, almeno inizialmente, senza manifestazioni cliniche di alterata funzione della tiroide (ipotiroidismo, se presente, solo in forma subclinica). Anche in questi casi la tiroide può mostrare segni evidenti di atrofia, tanto che si parla di tiroidite atrofica asintomatica. Questa sarebbe quindi caratterizzara da una sua fisionomia. Essa sembra infatti ripetere “in miniatura” alcune delle anomalie riscontrabili nella forma prima esposta della tiroidite cronica linfocitaria: lesioni tiroidee analoghe ma più modeste; costante presenza in circolo di autoanticorpi anti-tiroide, ma a titoli meno elevati; livelli sierici medi del colesterolo compresi tra quelli normali e quelli dei soggetti con mixedema primitivo, ecc. Si differenzia tuttavia dalla stessa per alcuni aspetti, in particolare per l’assenza di una storia clinica di TH classica, per la meno spiccata predilezione per il sesso femminile e per la maggiore incidenza nei soggetti di età superiore ai 50 anni.
E' un'affezione flogistica di frequente riscontro; l'incidenza appare particolarmente elevata in pazienti con altre patologie autoimmuni. I soggetti sono per lo più clinicamente eutiroidei, con assenza nell'anamnesi di malattie tiroidee manifeste, ma c’e presenza di autoanticorpi anti-tiroide circolanti e i livelli plasmatici del TSH possono essere superiori alla norma. Tali dati concordano con l’esistenza di una stretta correlazione tra presenza in circolo di autoanticorpi anti-tiroide in soggetti eutiroidei e presenza di lesioni flogistiche ghiandolari caratterizzate da un’infiltrazione linfo-plasmacellulare a focolai disseminati. E’ stato dimostrato che i pazienti con tiroidite atrofica hanno un'elevata incidenza di HLA-B8 e HLA-DR3. Da un punto di vista classificativo, si distinguono una forma di tiroidite atrofica lieve, clinicamente muta, o solo sub-clinica o con segni molto sfumati di ipotiroidismo, e una forma di tiroidite atrofica grave (25% dei casi), che può evolvere e raggiungere la sua massima espressione clinica nel mixedema. I due tipi, anche se in forma variabile, mostrano i medesimi quadri macroscopici ed istologici.
Macroscopicamente la tiroide, di volume ridotto, non è palpabile. Istologicamente si osservano infiltrati linfocitari molto spesso multifocali, talora riuniti a formare follicoli linfatici o dispersi in aree di fibrosi. Le cellule epiteliali follicolari possono mostrare processi degenerativi. Le alterazioni della forma atrofica grave possono quindi essere responsabili di una quota parte dei casi di mixedema primitivo dell’adulto, ove manca una storia di tiroidite pregressa classicamente intesa.
Nel mixedema al quadro clinico di ipotiroidismo grave si associerà pertanto una marcata atrofia della tiroide. E’ stata anche prospettata la possibilità, peraltro non da tutti ammessa, che la patologia rappresenti un fattore di rischio per l’insorgenza della malattia coronarica.

Il mixedema primitivo rappresenta la forma più frequente di ipotiroidismo a comparsa nell'età adulta, come conseguenza di una tiroidite a tendenza atrofica. Obiettivamente in questi pazienti la tiroide, non palpabile, può pure ridursi ad una sottile banda di tessuto fibroso alla base del collo. Auto-anticorpi anti-tiroide sono presenti in circa il 90% dei soggetti con mixedema primitivo dell’adulto insorto da tempo relativamente breve; nei casi in cui la malattia perdura da più anni la frequenza appare ridotta e i titoli di positività tendono a decrescere, verosimilmente in relazione all'atrofia ghiandolare, che porta a una progressiva deplezione degli autoantigeni tiroidei. L'esame istologico può mostrare estremi processi fibrotici, focolai di infiltrazione linfocitaria e atrofia marcata delle cellule follicolari. Per lo più i fenomeni fibrotici sono prevalenti rispetto a quelli infiltrativi.

Per la presenza di un volume ridotto della tiroide, la tiroidite atrofica si differenzia dalla tiroidite asintomatica (TA), non atrofica, ove la ghiandola è di volume normale, c’è assenza di alterazione funzionale (per lo più eutiroidismo con non frequente ipotiroidismo sub-clinico), e l’infiltrato linfocitario, modesto, è per lo più multifocale.

La tiroidite da radiazioni può verificarsi frequentemente sia durante un trattamento radiante esterno sia durante un trattamento radiometabolico. Le radiazioni ionizzanti hanno infatti un’azione infiammatoria sul parenchima tiroideo. Nei pazienti sottoposti a radiazioni esterne al capo o al collo o a irradiazione totale corporea, per problematiche oncologiche o ematologiche, può svilupparsi, oltre a un quadro di flogosi, un transitorio ipertiroidismo e, dopo anni dal trattamento, un ipotiroidismo che può essere nel 6-15% dei casi permanente. Sul piano anatomo-patologico c’è infiltrazione linfocitaria, fibrosi, atrofia dei follicoli con danno parenchimale, metaplasia ossifila. Il volume della tiroide può presentare una progressiva e sensibile riduzione e la tiroide in tali casi non è palpabile. Un quadro tiroiditico con sintomatologia simile a quella suddetta può presentarsi entro la prima settimana dalla terapia radiometabolica, con talora associata scialoadenite.
Sul piano terapeutico si useranno acido acetilsalicilico in caso di sintomatologia modesta, cortisonici in forme più severe.

Un'evenienza clinica particolare, che descriviamo in questa sede solo per il marcato sovvertimento strutturale della tiroide, pur non comportando involuzione volumetrica della ghiandola, è rappresentata dalla tiroidite di Riedel (o lignea). E' una malattia cronica estremamente rara. Secondo alcuni è una variante di tiroidite cronica fibro-invasiva, secondo altri un’entità a sé stante ad eziologia sconosciuta. E’ caratterizzata da una progressiva fibrosi, con presenza anche di linfociti, che sostituisce più o meno completamente la struttura ghiandolare; nelle zone più colpite i follicoli tiroidei possono essere completamente assenti o mostrare segni di compressione con scarso contenuto in colloide e severe alterazioni degenerative dell'epitelio. Il processo si estende ad interessare anche la capsula e le formazioni adiacenti (muscoli, tessuto adiposo, vasi, nervi). Può aversi paralisi dei nervi laringei, con disfonia e difficoltà alla deglutizione e alla respirazione per interessamento di esofago e trachea, con simulazione di un processo tumorale invasivo. La tiroide si presenta di consistenza duro-lignea, di aspetto fibroso e progressivamente aumentata di volume, per lo più tenacemente aderente ai tessuti circostanti. Gli ormoni tiroidei possono essere normali o bassi e ciò per l’estensione dell’interessamento. Possono essere presenti autoanticorpi anti-tiroide in circa il 60% dei casi. Le donne sono colpite da 3 a 4 volte più frequentemente degli uomini. La diagnosi è clinica e citologica. La tiroidite di Riedel può decorrere isolata o associata nel 35% dei pazienti a fibrosi mediastinica, retroperitoneale, dell’orbita e del tratto biliare. Per questo viene pure considerata come manifestazione locale di un processo di fibrosi sistemica. La terapia è rappresentata, in caso di ipotiroidismo, dall’impiego di L-tiroxina in dose sostitutiva. Il trattamento con cortisonici non sembra modificare la storia naturale della malattia. In casi di compressione delle strutture peri-tiroidee può essere indicato l’approccio chirurgico. 

Rare malattie, infine, possono depositare sostanze anomali o anche comportare flogosi cronica della tiroide alterandone la struttura e danneggiandone la funzionalità: l’amiloidosi, per deposito di proteine amiloidi, l’emocromatosi per deposito di ferro, la sarcoidosi per localizzazione di granulomi. 

Bibliografia
 

1. Betterle C, Presotto F. Il rischio di malattia conclamata nei soggetti con autoanticorpi organo-specifici. l'Endocrinologo, 2011, 12: 134.
2. Betterle C, Girelli ME. Tiroiditi. l'Endocrinologo 2002, 3: 135.
3. Betterle C. Le tiroiditi croniche linfocitarie. In: Betterle C, Le malattie autoimmuni. Piccin, Padova, 2001: 37.
4. Carlè A, Bulow Pedersen I, Knudsen N, et al. Thyroid volume in hypothyroidism due to autoimmune disease follows a unimodal distribution: evidence against primary thyroid atrophy and autoimmune thyroiditis being distinct disease. J Clin Endocrinol  Metab 2009, 94: 833-9.  
5. Nacamulli D, Mian C, Petricca D, et al. Influence of physiological dietary selenium supplementation on the natural course of autoimmune thyroiditis. Clin Endocrinol 2010, 73: 535-9. 
6. Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thtyroiditis. N Engl J Med 2005, 348: 2646-55.
7. Masala C. Malattie autoimmuni della tiroide. In: Serafini U, Masala C, Ricci M, Aspetti clinici dell'autoimmunità organo-specifica. Pozzi L, Roma, 1977: 147-202.
8. Vitale M. Tiroidite cronica. In: Incontri stabiesi di Endocrinologia. Abstract. Nicola Longobardi, Castellammare di Stabia, 2003: 40.
9. Vitti P, Latrofa F, Pinchera A. Ipotiroidismo. Mediserve, Milano-Firenze-Napoli, 2009.

Cause

Clinica

Diagnosi

Terapia

Congenito

Acquisito in età pediatrica

In gravidanza

Nell’anziano

Subclinico

Coma mixedematoso

Giorgio Napolitano e Fabrizio Monaco
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università G d’Annunzio, Chieti-Pescara

Per ipotiroidismo si intende una sindrome caratterizzata da una riduzione degli ormoni tiroidei nelle cellule bersaglio e clinicamente da una sintomatologia aspecifica e ubiquitaria, contraddistinta da una riduzione delle funzioni di quasi tutti i sistemi, e in particolare quelli cardiovascolare, gastrointestinale e nervoso. In base al periodo di insorgenza è definito congenito o dell’adulto, mentre in base alla sede del deficit è definito primario, quando è causato da insufficienza della ghiandola tiroide, secondario quando il deficit è ipofisario, terziario se ipotalamico ed infine periferico quando è dovuto a deficit recettoriali o post-recettoriali.

In > 90% dei casi l’ipotiroidismo dell’adulto è primario, ovvero da deficit tiroideo. E' causato dalla carenza funzionale assoluta o relativa di tessuto tiroideo, essendo sostanzialmente riconducibile alla riduzione quantitativa del parenchima tiroideo attivo o alla compromissione funzionale dello stesso. Le cause principali sono la tiroidite cronica autoimmune, nelle due varianti ipertrofica e atrofica, e quelle iatrogeniche dovute alla somministrazione di radioiodio e/o alla rimozione chirurgica della tiroide.

La tiroidite cronica, come tutte le malattie autoimmuni, si caratterizza per la perdita della tolleranza immunitaria con conseguente reazione immune, umorale e cellulo-mediata, contro autoantigeni. La reazione inizia con l’attivazione di linfociti T-helper contro gli antigeni tiroidei. Non ci sono ancora evidenze definitive sull’evento che innesca la reazione autoimmune; non è chiaro, cioè, se l’attivazione dei linfociti sia la conseguenza di un difetto genetico, organo-specifico, dei linfociti “T-suppressor” oppure se sia scatenata da esposizione ad antigeni ambientali con caratteristiche simili agli antigeni tiroidei; o, infine, se sia determinata dagli stessi tireociti che iperesprimono molecole MHC di classe I o, in modo aberrante, molecole MHC di classe II. I linfociti “T-helper” attivati stimolano la produzione di anticorpi anti-tiroide da parte dei linfociti B. Gli anticorpi sono diretti prevalentemente contro la tireoperossidasi (anti-TPO) e contro la tireoglobulina (anti-Tg). Una aliquota degli anticorpi anti-TPO è in grado di fissare il complemento e pertanto essi sono, in parte, citotossici, ma il loro ruolo patogenetico nella distruzione del parenchima tiroideo non è accertato. Gli anticorpi anti-Tg non sono sempre presenti e il loro ruolo non è chiaro. Nel 10% dei pazienti, ed in particolare tra coloro che presentano la variante atrofica,  si riscontrano anche anticorpi bloccanti il recettore del TSH, che hanno un ruolo patogenetico. Più rilevante, nella patogenesi del processo distruttivo, è il ruolo dei linfociti T-citotossici e delle citochine (in particolare IFN-gamma e TNF) e dei processi di apoptosi. Come per tutte le malattie autoimmuni, anche per la tiroidite cronica è dimostrata  una predisposizione genetica confermata dalla associazione con alcuni aplotipi HLA, quali HLA-DR3, HLA-DR4 e HLA-DR5.

La terapia radiometabolica della tireotossicosi rappresenta una delle cause più frequenti di ipotiroidismo, provocando una riduzione della funzione ghiandolare nel 15-70% dei casi a distanza di 10 anni; la dose radiante e il tempo intercorso dal momento della somministrazione sono fattori che influenzano significativamente l’evoluzione verso l’ipotiroidismo. Il rischio cumulativo di sviluppare ipotiroidismo primario a seguito della terapia radiometabolica è maggiore in caso di malattia di Basedow-Graves che non di gozzo nodulare iperfunzionante.

La tiroidectomia totale ha come conseguenza ineluttabile la comparsa dell’ipotiroidismo, ma anche la tiroidectomia subtotale, frequentemente utilizzata in passato, è seguita da ipotiroidismo permanente nel 10-60% dei pazienti nel primo anno dopo l’intervento chirurgico; tale percentuale aumenta successivamente dell’1-3% all’anno. Sia nei pazienti sottoposti a tiroidectomia che in quelli trattati con il radioiodio l’ipotiroidismo è più frequente nei soggetti con positività degli anticorpi anti-tireoperossidasi.

Altre cause di ipotiroidismo primario dell’adulto (IPA) sono la carenza o l’eccesso di iodio e la somministrazione di farmaci (litio, tiouracili, imidazoli, amiodarone, interleuchina-2, interferone-α) e di agenti gozzigeni ambientali e industriali. La carenza iodica è responsabile di gozzo e di ipotiroidismo quando l’apporto iodico è < 50 µg/die. Anche l’eccesso di iodio inorganico, che si realizza quando l’introito giornaliero è > 0.5-1 mg, può inibire la captazione e l’organificazione dello iodio stesso, nonchè la sintesi e la secrezione ormonale; questo evento si verifica soprattutto in presenza di una sottostante tireopatia autoimmune o di una disfunzione latente dell’ormonogenesi tiroidea.

Altra causa importante di IPA è rappresentata dalla malattia di Flajani-Basedow-Graves nella sua fase terminale ipotiroidea. Del resto, alcuni studiosi sostengono l’opportunità di considerare la tiroidite di Hashimoto e la malattia di Flajani-Basedow-Graves come momenti differenti nell’ambito di quell’unicum che è la tireopatia autoimmune, nella complessità delle sue manifestazioni cliniche. Anche quelle patologie tiroidee a carattere autoimmune o infettivo che generalmente presentano un decorso transitorio, come la tiroidite silente, la tiroidite post-partum e la tiroidite subacuta di de Quervain, in alcuni casi possono esitare nell’ipotiroidismo permanente.

Infine, tra le cause più rare di IPA, le malattie infiltrative a carattere sistemico (emocromatosi, amiloidosi, sclerodermia, lupus eritematoso, mesenchimopatie, cistinosi, sclerosi progressiva sistemica) o preminentemente tiroideo (tiroidite di Riedel) possono esercitare un’azione destruente sul parenchima ghiandolare, con conseguente sviluppo di ipotiroidismo. La terapia radiante esterna nella regione del collo, per il trattamento di patologie quali il linfoma Hodgkin e non-Hodgkin o il carcinoma della laringe, induce ipotiroidismo nel 25-50% dei casi. Una causa rara di ipotiroidismo primario manifesto permanente è l’irradiazione corporea totale, praticata in presenza di leucemia acuta o anemia aplastica, che tuttavia si associa più frequentemente allo sviluppo di ipotiroidismo subclinico, spesso a carattere transitorio.

Assai più raramente (frequenza 1:100.000-200.000) l’ipotiroidismo è detto centrale (IC), ovvero secondario a lesione ipofisaria (ipotiroidismo secondario) o ipotalamica (ipotiroidismo terziario). Il deficit di TRH può essere dovuto ad una ridotta sintesi per distruzione del nucleo paraventricolare, per lesioni soprasellari, per produzione di fattori inibitori da parte dell’ipotalamo, come la somatostatina e la dopamina, o per blocco dei recettori per gli oppioidi. Il deficit di TSH può essere dovuto a riduzione delle cellule TSH-secernenti e ad alterazioni strutturali della molecola del TSH. In base alla causa organica o genetica sottostante sono state descritte forme familiari e sporadiche. Per quanto riguarda le forme sporadiche, le cause di alterazione del sistema ipotalamo-ipofisario possono essere molteplici: invasive, infartuali, infiltrative, infettive, iatrogeniche, traumatiche, autoimmuni, idiopatiche. I macroadenomi ipofisari rappresentano la causa più frequente (50-60% dei casi), determinando una compressione dell’ipofisi o del peduncolo ipofisario con deficit del circolo portale; l’apoplessia ipofisaria è un’altra causa di ipotiroidismo centrale. Una causa sempre più frequente è quella iatrogenica, dovuta a lesioni dell’area ipotalamo-ipofisaria per interventi chirurgici o radioterapeutici per tumori, come i craniofaringiomi, i glio­mi, i meningiomi; infatti, nel 10% dei pazienti sottoposti a chirurgia e fino al 30% di quelli trattati con radioterapia, si riscontra l’ipotiroidismo centrale. Anche la somministrazione di alcuni farmaci può determinare l’insorgenza di IC interferendo con il funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisario; tra questi ricordiamo il bexarotene, farmaco anti-neoplastico, e la oxcarbazepina, farmaco antiepilettico. Infine, dal 10% al 50% delle pazienti che presentano necrosi ipofisaria post-partum (sindrome di Sheehan) hanno ipotiroidismo centrale. Cause rare sono la necrosi ipofisaria da shock grave, l’infarto ipofisario nel diabete mellito, i traumi cranici, gli incidenti cerebrovascolari, le metastasi nella regione ipotalamica-ipofisaria, le malattie infiammatorie o granulomatose e infiltrative. Nelle forme familiari di ipotiroidismo centrale generalmente l’anomalia risiede in un deficit di sintesi e di secrezione del TSH o in un deficit recettoriale o post-recettoriale del TRH. In alcuni casi è stata descritta una carenza ereditaria isolata di TSH o di TRH, trasmessa con tratto autosomico recessivo, dovuta a una singola mutazione rispettivamente a carico del gene TSHβ (1p22) o del gene TRH-R (8q23), che si manifesta con IC grave ad insorgenza neonatale.

Infine le sindromi da resistenza agli ormoni tiroidei sono distinte in due forme cliniche opposte: la forma eu-ipotiroidea, dovuta a resistenza generalizzata o a resistenza parziale periferica, e la forma ipertiroidea, dovuta a resistenza parziale ipofisaria. Ai fini del presente capitolo ha rilevanza solo la forma eu-ipotiroidea. E’ una patologia ereditaria generalmente a trasmissione autosomica dominante, che è causata da mutazioni del gene ß del recettore degli ormoni tiroidei (TRß). Sono stati descritti oltre 100 diversi tipi di mutazioni (delezioni, mutazioni puntiformi, inserzioni, duplicazioni) e tutte nella sequenza genica della porzione del recettore che lega l’ormone. Il tipo di mutazione più frequente è costituito dalle mutazioni puntiformi con sostituzione di un singolo nucleotide. La gravità del fenotipo si correla con le alterazioni del genotipo descritte; le forme più gravi di ipotiroidismo si riscontrano nei pazienti con completa assenza di TRß o in cui entrambi gli alleli sono mutati. E’ però presente una notevole eterogeneità del quadro clinico nei diversi pazienti, pur in presenza di analogo genotipo e in alcuni casi dello stesso tipo di mutazione.

Bibliografia essenziale

1. Brent GA, Reed-Larsen P, Davies TF. Hypothyroidism and thyroiditis. In: Williams Textbook of Endocrinology, Kronenberg, HM et al Eds, Philadelphia: Saunders, Elsevier 2008: 377–409.
2. Cerrone D, Monaco F. Ipotiroidismo primario dell’adulto. In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 233-65.
3. Petrella V, Monaco F. Ipotiroidismo centrale. In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 289-97.
4. Wiersinga WM. Hypothyroidism and mixedema coma. In: Endocrinology, Adult and Pediatric, Jameson JL and DeGroot LJ Eds, Philadelphia: Saunders, Elsevier, 2010: 1607–22.

Giorgio Napolitano e Fabrizio Monaco
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università G d’Annunzio, Chieti-Pescara

La sintomatologia dell’ipotiroidismo è correlata alla sua gravità e durata. Ciò è confermato dal fatto che oggigiorno la precocità della diagnosi ha reso più rara l’osservazione dei segni e dei sintomi caratteristici della fase conclamata della malattia. La presentazione clinica è fortemente condizionata dall’età del paziente: nell’anziano le manifestazioni cliniche tendono ad essere più sfumate, essendo talora sovrapponibili o simili alle modificazioni fisiologicamente connesse alla senescenza.

Sistema cardiovascolare
La bradicardia, la ridotta gittata sistolica e l’incremento delle resistenze vascolari periferiche sono le manifestazioni più caratteristiche dell’ipotiroidismo.
La diminuita contrattilità del miocardio induce un rallentamento di tutte le fasi della cinetica cardiaca (periodo pre-eiettivo, contrazione isovolumetrica, rilasciamento ventricolare diastolico). L’insieme delle modificazioni emodinamiche comporta che si possa assistere ad un aumento della pressione diastolica (20% dei pazienti) e ad una riduzione di quella sistolica.
La cardiomiopatia ischemica si riscontra nel 3% dei pazienti affetti da ipotiroidismo; questa prevalenza relativamente bassa, pure in presenza di importanti fattori di rischio per lo sviluppo di aterosclerosi, è da ricondursi all’effetto protettivo indotto dall’ipometabolismo e dal ridotto fabbisogno di ossigeno del paziente ipotiroideo.
L’aumento della permeabilità vascolare determina il rilascio di albumina nello spazio interstiziale, con conseguente riduzione della volemia e aggravamento dell’edema, che può esitare nella formazione di versamenti a livello delle cavità sierose. Nel caso in cui, nel corso dell’ipotiroidismo, si manifesti uno scompenso cardiaco, che è più frequente in presenza di una cardiopatia sottostante, l’edema periferico può modificare le sue caratteristiche semeiologiche e divenire improntabile. Peraltro, la cardiomiopatia, l’aumentato diametro cardiaco e il versamento pericardico possono simulare la cardiomegalia e l’insufficienza cardiaca congestizia.

Sistema respiratorio
Il quadro respiratorio del paziente ipotiroideo è variabile e connesso alle condizioni generali del paziente; esso è più grave nel soggetto ipotiroideo obeso rispetto a quello normopeso. La diminuita capacità ventilatoria, riscontrata in circa un terzo dei pazienti, è connessa alle modificazioni cardiovascolari, che determinano una ridotta funzione dei muscoli respiratori e versamento pleurico. Sono frequenti, inoltre, dispnea da sforzo e apnea ostruttiva notturna, dovute all’aumento delle dimensioni della lingua e dei muscoli faringei, oltre che alla diminuita capacità ventilatoria. Talora è presente una ridotta risposta all’ipossia e all’ipercapnia.

Sistema nervoso
Caratteristiche del paziente ipotiroideo sono: astenia, adinamia, rallentamento dei movimenti volontari, ridotto stato di vigilanza, bradilalia e disartria. Il paziente mostra un’accentuata sonnolenza e una riduzione delle capacità mnemoniche e attentive. La funzione intellettuale è generalmente conservata. Gli ormoni tiroidei, i cui recettori sono numerosi nel tessuto cerebrale umano, esercitano, inoltre, un’azione importante sull’umore, come confermato dal fatto che la supplementazione con T₃ è in grado di aumentare l’efficacia dei farmaci anti-depressivi. L’ipotiroidismo può determinare disturbi del comportamento e dell’affettività, come psicosi, agitazione, ansia, allucinazioni e depressione; quest’ultima è verosimilmente connessa alla ridotta sintesi cerebrale di 5-idrossitriptamina. Inoltre, nelle prime fasi della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, può verificarsi un’esacerbazione della psicosi ipotiroidea. Può anche essere presente, soprattutto nei pazienti anziani, una disfunzione cerebellare con atassia, tremore intenzionale e nistagmo.
Alterazioni caratteristiche del sistema nervoso periferico sono: neuropatia, parestesie e sindrome del tunnel carpale.

Sistema gastrointestinale
Si riscontra un rallentamento della motilità dell’intero tratto gastro-intestinale, con conseguente aumento del tempo di svuotamento gastrico. Da ciò deriva la costipazione, che va dalla stipsi lieve all’ileo paralitico e alla pseudo-occlusione. La stipsi, specie nei pazienti anziani, può essere grave e non rispondere ai lassativi. D’altro canto, è possibile il riscontro di un quadro di malassorbimento e diarrea, dovuto alla concomitante presenza di malattia celiaca o di anemia perniciosa, la cui associazione con la tiroidite cronica autoimmune è molto frequente. Infatti, la positività per anticorpi anti-cellule parietali gastriche si osserva in circa ¼ dei pazienti.

Cute e annessi
La cute è secca, per la ridotta funzione delle ghiandole sudoripare e sebacee, pallida, a causa della riduzione del flusso ematico e dell'eventuale anemia associata, di colorito tendenzialmente giallastro, a seguito dell’ipercarotenemia, e fredda, per la concomitante vasocostrizione. L’infiltrazione del tessuto interstiziale cutaneo ad opera dell’acido ialuronico e degli altri glicosaminoglicani (GAG), particolarmente evidente a livello peri-orbitale, facciale e acrale, è responsabile del caratteristico edema mucinoso non improntabile della cute. La pelle è, inoltre, tipicamente rugosa, per l’effetto combinato dell’edema mucinoso del derma e dell’ipercheratosi dello strato corneo dell’epidermide. L’edema palpebrale determina il restringimento della rima palpebrale, che contribuisce all’amimia del volto.
I capelli sono secchi, fragili e radi; le ciglia, i peli pubici e la barba sono spesso ridotti e anche le sopracciglia possono essere diradate, specie nel III esterno; le unghie divengono sottili e fragili, crescono più lentamente e talora presentano un aspetto solcato.

Sistema riproduttivo
Nella donna in età fertile sono frequenti le alterazioni del ciclo mestruale, che vanno dall’oligo-amenorrea all’iperpolimenorrea, talvolta di entità tale da richiedere la revisione della cavità uterina o l’isterectomia. La frequenza dei cicli anovulatori è significativamente maggiore rispetto alla popolazione eutiroidea di controllo. L’anovulatorietà, l’alterazione del sistema immunitario e le anomalie del sistema riproduttivo sono alla base del quadro di sub-fertilità che caratterizza la donna affetta da ipotiroidismo. Inoltre, la ridotta funzione tiroidea in gravidanza si associa a un aumento del rischio di aborto, della natimortalità, del parto pretermine e dell’ipertensione indotta dalla gravidanza. In alcune donne si osservano iperprolattinemia e galattorrea, che regrediscono rapidamente con l’istituzione della terapia tiroidea sostitutiva, essendo dovute all’azione di stimolo esercitata dal TRH sulla secrezione della prolattina.
Nel maschio adulto gli effetti sono meno evidenti, riscontrandosi talvolta una diminuzione della libido e della potenza sessuale; l’analisi del liquido seminale non mostra alterazioni significative.
La presenza di ipotiroidismo in epoca prepuberale può determinare, in entrambi i sessi, un ritardo della pubertà. In rari casi, invece, si sviluppa pubertà precoce, dovuta a quella che viene definita spillover specificity syndrome, ovvero all’azione di stimolo esercitata dal TRH sulle cellule gonadotrope ipofisarie e dal TSH sui recettori per l’FSH.

Sistema endocrino
Il soggetto ipotiroideo presenta deficit di GH, IGF-1, IGF-2, IGFBP-1 e IGFBP-3; queste alterazioni sono alla base del grave ipostaturalismo che caratterizza l’ipotiroidismo del bambino e influenzano, seppure meno drasticamente, il quadro clinico del soggetto ipotiroideo adulto.
La prolattinemia è generalmente normale anche se, in circa il 10% dei soggetti ipotiroidei, risulta lievemente aumentata, come conseguenza dell’incremento del TRH ipotalamico; l’iperprolattinemia, che è reversibile con l’istituzione della terapia tiroidea sostitutiva, determina la comparsa di galattorrea e amenorrea.
La lieve riduzione della calcemia, secondaria al ridotto riassorbimento osseo, determina un aumento del PTH e del calcitriolo.
La cortisolemia e la cortisoluria delle 24 ore sono generalmente normali; talora si può osservare una modesta diminuzione della risposta surrenale all’ACTH e di quella corticotropa ipofisaria all’ipoglicemia e al metirapone. Nei pazienti con ipotiroidismo primario, dovuto ad una tiroidite cronica autoimmune, va sempre ricercata l’eventuale presenza di una malattia di Addison, che può associarsi alla tireopatia nel contesto di una sindrome polighiandolare autoimmune (SPA) di tipo I e di tipo II.
Nonostante vi sia un aumento verosimilmente compensatorio della noradrenalina sierica, si osserva una riduzione degli effetti delle catecolamine, dovuta al ridotto numero di recettori ß-adrenergici e alla concomitante presenza di difetti post-recettoriali.

Metabolismo
Si osserva una diminuzione del consumo di ossigeno, del dispendio energetico basale, dell’utilizzo dei substrati metabolici e della produzione di calore, con riduzione del metabolismo basale del 35-45%. La ridotta termogenesi è responsabile della tipica ridotta tolleranza al freddo; inoltre, essa spiega la minore frequenza di rialzo febbrile nel corso di episodi infettivi. L’eccesso di substrati inutilizzati a seguito dell’ipometabolismo determina una diminuzione dell’appetito e dell’introito di nutrienti. L’incremento ponderale è, dunque, da ricondursi al ridotto metabolismo basale e all’imbibizione generalizzata ad opera dei GAG.
Nonostante il rallentato assorbimento intestinale del glucosio, il metabolismo glucidico non risulta generalmente modificato.
Le alterazioni dell’assetto lipidico costituiscono un aspetto caratteristico dell’ipotiroidismo; in particolare, si riscontrano un incremento del colesterolo totale ed LDL e dell’apolipoproteina B e un modesto aumento del colesterolo HDL₂, dell’apolipoproteina AI, della lipoproteina A e dei trigliceridi. Ciò si traduce in un aumento sia del rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, sia di quello colesterolo LDL/colesterolo HDL, che tendono entrambi a normalizzarsi nel corso della terapia con L-Tiroxina. L’iperomocisteinemia è anch’essa frequente.
La diminuita conversione del carotene in vitamina A è responsabile dell’ipercarotenemia.
La riduzione generale del metabolismo determina, inoltre, un rallentamento del catabolismo di numerosi farmaci, tra cui l’insulina, la digitale e la morfina, la cui posologia deve essere, pertanto, ridotta.

Sistema urinario
La riduzione della gittata cardiaca e della volemia determinano una diminuzione del flusso plasmatico renale, della filtrazione glomerulare e dell’escrezione urinaria.

Sistema muscolo-scheletrico
L’ipotiroidismo che si manifesta nell’infanzia provoca un grave ritardo della maturazione scheletrica e dell’ossificazione dei centri epifisari, con conseguente deficit staturale e nanismo disarmonico. Ciò è dovuto sia al ridotto metabolismo proteico, sia all’alterazione dell’asse GH-IGF-IGFBP.
L’ipotiroidismo determina una riduzione sia della neoformazione che del riassorbimento ossei, non alterando i valori della densità minerale ossea; a livello articolare si caratterizza per la presenza di artralgia, rigidità e versamenti, specie a carico della mano e del ginocchio.
La sintomatologia muscolare è caratterizzata da mialgia, crampi, rigidità, facile stancabilità e rallentamento dei riflessi tendinei. L’insieme della modificazioni neuro-muscolari e cardio-respiratorie rende conto della diminuita tolleranza all’esercizio fisico.

Sistema ematologico
In circa un terzo dei pazienti ipotiroidei si osserva anemia, a carattere normocitico e normocromico, dovuta alla diminuita produzione di eritropoietina (EPO). E' possibile osservare anche anemia microcitica e ipocromica che, in alcune casistiche, mostra una prevalenza del 15%; l’iposideremia, che ne è alla base, è dovuta all’aumentata perdita di ferro, associata all’iperpolimenorrea, e al ridotto assorbimento enterico, connesso alla carenza di acido cloridrico. L’anemia macrocitica e ipercromica, infine, può svilupparsi in conseguenza di una concomitante anemia perniciosa o anche a seguito del deficit di acido folico e/o di vitamina B₁₂, che si riscontrano anche in assenza di anticorpi anti-mucosa gastrica.
L’emostasi può essere compromessa, con conseguente aumento del tempo di sanguinamento; l’attività fibrinolitica è diminuita nell’ipotiroidismo lieve-moderato ed è, invece, aumentata in caso di ipotiroidismo grave.

Bibliografia essenziale

1. Brent GA, Reed-Larsen P, Davies TF. Hypothyroidism and thyroiditis. In: Williams Textbook of Endocrinology, Kronenberg, HM et al Eds, Philadelphia: Saunders, Elsevier 2008: 377–409.
2. Cerrone D, Monaco F. Ipotiroidismo primario dell’adulto. In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 233-65.
3. Giuliani C, Monaco F. Sindrome da resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei.In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 315-25.
4. Wiersinga WM. Hypothyroidism and mixedema coma. In: Endocrinology, Adult and Pediatric, Jameson JL and DeGroot LJ Eds, Philadelphia: Saunders, Elsevier, 2010: 1607–22.

Giorgio Napolitano e Fabrizio Monaco
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università G d’Annunzio, Chieti-Pescara

Il sospetto clinico, formulato sulla base dell’anamnesi e dell’esame obiettivo, viene confermato mediante l’esecuzione delle indagini di laboratorio.
In caso di tiroidite di Hashimoto nella variante ipertrofica, di tiroidite post-partum, di tiroidite subacuta e di deficit/eccesso di iodio l’esame obiettivo tiroideo può evidenziare la presenza di gozzo.
La diagnosi di laboratorio si basa sulla determinazione delle concentrazioni sieriche della FT₄ e del TSH. In caso di ipotiroidismo primario si evidenziano aumento del TSH e diminuzione della FT₄. La concentrazione sierica di T₄ è inversamente correlata a quella del TSH; infatti i due ormoni presentano un tipico rapporto lineare-logaritmico inverso, riconducibile alla spiccata sensibilità delle cellule tireotrope ipofisarie ai livelli di ormoni tiroidei circolanti. E’ da sottolineare, quindi, che variazioni minime di T₄ corrispondono a variazioni significative del TSH sierico. Grazie a questa relazione lineare-logaritmica inversa, infatti, è possibile oggi diagnosticare l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo subclinici e determinare con precisione la dose della terapia sostitutiva o soppressiva.
Il dosaggio del solo TSH non è sufficiente per porre diagnosi di ipotiroidismo primario manifesto: infatti, sebbene normali valori di TSH consentano di escludere tale diagnosi, in presenza di TSH elevato il dosaggio della FT₄ è fondamentale per distinguere l’ipotiroidismo primario manifesto da quello subclinico. La concentrazione plasmatica di FT₃ può essere normale (ipotiroidismo lieve) oppure ridotta (ipotiroidismo manifesto). Infatti, nel soggetto ipotiroideo l’incremento del TSH sierico induce un aumento dell’attività 5′-monodesiodasica intra-tiroidea, responsabile della desiodazione della T₄ in T₃, a cui si associa anche un’accresciuta conversione della T₄ in T₃ a livello dei tessuti extra-tiroidei. La secrezione preferenziale della T₃, biologicamente più attiva, rispetto alla T₄ è volta a compensare il deficit degli ormoni tiroidei a livello periferico. Ciò spiega perché la FT₃ è il parametro ormonale che si modifica più tardivamente nel soggetto ipotiroideo, essendo la sua riduzione cronologicamente preceduta, nell’ordine, dall’aumento del TSH e dalla riduzione della FT₄.
Gli anticorpi anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-tireoglobulina (anti-Tg) sono presenti nel 90% dei pazienti con tiroidite cronica autoimmune.
Il riscontro di bassi valori di FT₄ associato a valori di TSH inappropriatamente bassi o normali rispetto ai livelli di FT₄ è suggestivo di ipotiroidismo centrale, anche se alcuni pazienti affetti da ipotiroidismo centrale con difetto prevalentemente ipotalamico possono avere elevati livelli di TSH.

In caso di sindrome da resistenza, la diagnosi è sospettata clinicamente in un paziente ipotiroideo con gozzo e viene confermata dai livelli sierici inappropriatamente elevati sia di FT₄ e di FT₃ che di TSH.

Altre indagini opportune a completamento dell’iter diagnostico dell’ipotiroidismo sono l’ecografia tiroidea, che permette di determinare le dimensioni della ghiandola, la presenza di una ecostruttura ipoecogena, che si riscontra tipicamente nelle tireopatie autoimmuni, e/o l’eventuale presenza di noduli, e l’ECG, che mostra bradicardia, bassi voltaggi ed alterazioni della ripolarizzazione ventricolare, con modificazioni aspecifiche del tratto ST e dell’onda T.

Indagini utili, ma complementari, sono la determinazione del cortisolo plasmatico, per escludere una possibile insufficienza surrenale, del colesterolo, dei trigliceridi, della sideremia, della vitamina B₁₂, dell’acido folico e degli anticorpi anti-parete gastrica. Gli anticorpi bloccanti il recettore del TSH (TBAbs, TSH receptor blocking antibodies) sono presenti nel 10-15% dei pazienti affetti da ipotiroidismo primario; in particolare si riscontrano nella tiroidite di Hashimoto, nella variante atrofica (mixedema primario, con prevalenza fino al 25%), nei soggetti con pregressa malattia di Basedow-Graves successivamente divenuti ipotiroidei e anche negli individui che sviluppano l’ipotiroidismo nel decorso di una tiroidite subacuta. La scintigrafia tiroidea con radioiodio o con ^99mTc è indicata quando la ghiandola è difficilmente esplorabile con la ecografia (dislocazione retrosternale); essa mostra, spesso, una captazione bassa e disomogenea del radioisotopo. La Rx del torace può evidenziare, in caso di ipotiroidismo grave e di lunga durata, l’aumento del diametro cardiaco e i versamenti pericardico e pleurico. L'ipotiroidismo può essere sospettato quando per altri motivi vengono eseguiti esami specialistici e si riscontrano ridotti voltaggi all’elettroencefalogramma, rallentamento della conduzione nervosa, ridotta ampiezza dei potenziali evocati visivi e somato-sensoriali e, infine, alterazioni del metabolismo dei fosfati, visualizzabili mediante particolari metodi di RM . La frazione MM della creatina-chinasi, derivante dal muscolo scheletrico, è spesso aumentata ed è correlata con la gravità dell’ipotiroidismo. Gli indici di funzione epatica sono spesso lievemente alterati. Talvolta si osservano iposodiemia e lieve aumento della creatininemia. L’idrossiprolinuria, la fosfatasi alcalina sierica e l’osteocalcina possono essere ridotte, mentre la calcemia è generalmente nella norma, anche se, in alcuni casi, può essere lievemente ridotta a causa del minore riassorbimento osseo; l’escrezione del calcio è diminuita a seguito dell’aumento del PTH e della vitamina D.
Le indagini atte a valutare l’azione periferica degli ormoni tiroidei, come il dosaggio del colesterolo e della creatina-chinasi, hanno scarse sensibilità e specificità e, pertanto, non vengono generalmente impiegate.

Diagnosi differenziale
Il riscontro di una massa ipofisaria nel corso delle tecniche di imaging cerebrale induce a porre una diagnosi differenziale tra l’ipotiroidismo centrale, dovuto a compressione delle cellule tireotrope ipofisarie da parte della massa occupante spazio, e l’ipotiroidismo primario, con associata iperplasia e ipertrofia delle cellule TSH-secernenti, che possono arrivare a formare un adenoma distinto. In tal caso la diagnosi differenziale con ipotiroidismo centrale viene posta sulla base dei valori di TSH sierico, che sono ridotti o inappropriatamente normali nel primo caso ed elevati nel secondo.
L’ipotiroidismo centrale, oltre che con il primario, deve essere differenziato con le patologie non tiroidee (NTI) che determinano valori della funzione tiroidea simili a quelli dei pazienti con IC. Alcuni studi, hanno evidenziato un deficit di TRH in alcuni casi di NTI, suggerendo che le NTI possano anche rappresentare una forma particolare di ipotiroidismo. Tuttavia, la distinzione fra l’ipotiroidsmo centrale e il quadro da NTI si avvale della valutazione dei livelli sierici di FT₃, che risulta sempre ridotta nelle NTI mentre è normale nelle forme lievi-moderate di ipotiroidismo centrale.
Per la diagnosi differenziale tra sindrome da resistenza generalizzata e ipersecrezione di TSH, quale si ha nell’adenoma ipofisario, a conferma del quadro clinico si ricorre al test di soppressione con L-T3.

Bibliografia essenziale

1. Brent GA, Reed-Larsen P, Davies TF. Hypothyroidism and thyroiditis. In: Williams Textbook of Endocrinology, Kronenberg, HM et al Eds, Philadelphia: Saunders, Elsevier 2008: 377–409.
2. Ladenson PW. Diagnosis of hypothyroidism. In: Werner & Ingbar’s The thyroid. A fundamental and clinical text, Braverman LE and Utiger RD eds, Philadelphia, Lippincott, Wiliams and Wilkins, 2005: 857-63.
3. Cerrone D, Monaco F. Ipotiroidismo primario dell’adulto. In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 233-65.
4. Giuliani C, Monaco F. Sindrome da resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei.In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 315-25.
5. Petrella V, Monaco F. Ipotiroidismo centrale. n: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 289-97.
6. Wiersinga WM. Hypothyroidism and mixedema coma. In: Endocrinology, Adult and Pediatric, Jameson JL and DeGroot LJ Eds, Philadelphia: Saunders, Elsevier, 2010: 1607–22.

Giorgio Napolitano e Fabrizio Monaco
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università G d’Annunzio, Chieti-Pescara

(aggiornato al 25 novembre 2015)

La terapia di prima scelta dell’ipotiroidismo primario è medica e si basa sulla somministrazione di ormoni tiroidei per os a permanenza, al fine di ristabilire e mantenere l’eutiroidismo, normalizzando le concentrazioni sieriche di TSH e di FT₄.

In Italia sono disponibili diverse preparazioni di ormoni tiroidei, tutte per somministrazione orale: le preparazioni sintetiche singole di L-T_4, di L-T₃ e le associazioni dei due ormoni.

Tiroxina
La L-tiroxina (levotiroxina o L-T₄) sodica, isolata dagli estratti tiroidei nel 1914 e sintetizzata nel 1926, costituisce il farmaco di prima scelta. Gli effetti del farmaco si manifestano, in genere, dopo 3-5 giorni dall’inizio dell’assunzione e cessano, seppure non completamente, dopo 10-15 giorni dalla sospensione. Infatti, la saturazione dei siti di legame delle proteine di trasporto richiede 24-48 ore, trascorse le quali la frazione libera circolante, responsabile dell’effetto ormonale, aumenta gradualmente, raggiungendo il plateau dopo 7-8 giorni.
L’assorbimento, che si attua principalmente nella parte distale del digiuno e dell’ileo, è di circa il 70-80% della dose assunta a digiuno, mentre a stomaco pieno si riduce al 50-60%; pertanto, è necessario che la L-T₄ sia assunta sempre a stomaco vuoto (le condizioni per un assorbimento ottimale si verificano la mattina, 60 minuti prima della colazione, oppure la sera prima di coricarsi ma almeno 2-3 ore dopo cena) e a distanza di almeno quattro ore da altri farmaci e da vitamine che possono interferire con il suo assorbimento. Circa il 25% della T₄ viene lentamente convertito in T₃, quota che rappresenta approssimativamente l’80% della T₃ circolante. Le iodotironine vengono coniugate nel fegato e successivamente escrete per via biliare; la parziale deconiugazione, che si attua nell’intestino, comporta il rilascio di modeste quantità di T₃ e di T₄, che vengono prontamente riassorbite, realizzando il cosiddetto circolo entero-epatico. L’assorbimento della L-tiroxina è influenzato dal pH gastrico, che si modifica nella gastrite correlata ad infezione da Helicobacter pylori, nella gastrite atrofica del corpo dello stomaco e nella terapia a lungo termine del reflusso gastro-esofageo con farmaci inibitori della pompa protonica. Questi ultimi risultati sono stati successivamente sconfessati da altri Autori, i quali sostengono che l’aumentato fabbisogno nei pazienti gastropatici non è tanto riconducibile alle modificazioni del pH gastrico, quanto alla concomitante presenza di uno stato infiammatorio gastro-intestinale.
La dose iniziale di L-tiroxina deve essere individualizzata e dipende dalla gravità e dalla durata dell’ipotiroidismo, dal peso, dal sesso e dall’età del paziente, nonché dalla presenza di eventuali patologie concomitanti. Generalmente la dose iniziale è con un basso dosaggio, pari a 25-50 µg/die, aumentando la posologia del farmaco di 25-50 µg ogni 4-6 settimane, fino a raggiungere la dose di mantenimento, stabilita sulla base della risposta clinica e del dosaggio del TSH ematico, da effettuare 4-6 settimane dopo ogni cambiamento della terapia, in modo da consentire l’adattamento ipofisario ai nuovi valori ormonali circolanti. Negli anziani, nei pazienti con patologie cardio-vascolari e nei pazienti con ipotiroidismo grave e/o di lunga durata, il cui organismo si è relativamente “adattato” alla carenza ormonale, la terapia viene iniziata solo dopo aver effettuato un ECG e con una posologia inferiore, pari a 12.5-25 μg/die, aumentando la dose di 12.5-25 μg a intervalli di 6-7 settimane.
La dose sostitutiva di mantenimento, che in genere si raggiunge nell’arco di 2-3 mesi, è di 1.2-1.7 µg/kg/die per os, equivalente a una dose totale di 100-150 ± 50 µg/die. La posologia ottimale è quella che mantiene il valore del TSH fra 0.5 e 2.0 µU/mL e la FT₄ nel terzo superiore dei valori normali di riferimento; ciò consente, generalmente, di ottenere una concentrazione di FT₃ nel mezzo dell’intervallo normale di riferimento. La dose di mantenimento dipende dal peso corporeo, principalmente dalla massa magra, dai valori iniziali di TSH, dal sesso, dalla risposta individuale e anche dal decorso della tireopatia. Per esempio, nei casi di tireopatia autoimmune, l’eventuale presenza di anticorpi anti-recettore del TSH, che possono avere funzione stimolante o inibente la funzione della cellula tiroidea, può influenzare la residua funzione tiroidea e, conseguentemente, la dose terapeutica di L-T₄. Nei casi di ipotiroidismo post-chirurgico si ritiene che la dose sostitutiva sia leggermente superiore rispetto a quella che si osserva nei casi di tireopatia autoimmune per una supposta secrezione ormonale residua in quest'ultima situazione. L’età condiziona fortemente la posologia della terapia tiroidea sostitutiva: i bambini, a causa del metabolismo più elevato, necessitano di una dose di L-T₄ maggiore, pari anche a 4-10 volte quella utilizzata negli adulti (fino a 10-12 µg/kg/peso corporeo/die). Al contrario, nei soggetti adulti è necessaria una dose inferiore del 25-50% rispetto a quella assunta dal soggetto giovane. La riduzione del fabbisogno di L-tiroxina connessa con l’invecchiamento è riconducibile sia al ridotto catabolismo del farmaco, che alla riduzione della massa magra. Le modificazioni ponderali influenzano anch’esse la posologia del farmaco: l’incremento o la diminuzione del peso corporeo possono infatti, rispettivamente, aumentare o ridurre il fabbisogno di L-tiroxina.
Gli insuccessi della terapia ormonale sostitutiva sono eccezionali e le cause più frequenti sono la mancata assunzione del farmaco, il malassorbimento e l’uso di preparazioni inefficaci. I pazienti con scarsa compliance mostrano tipicamente valori discordanti del TSH e della FT₄ (elevato TSH/elevata FT₄) a causa dell'irregolarità dell’assunzione del farmaco. In presenza di quadri malassorbitivi, come pure di pregressa resezione intestinale, può rendersi necessario il ricorso a dosi maggiori del farmaco. L’associazione delle tireopatie croniche autoimmuni con patologie di tipo malassorbitivo, come l’anemia perniciosa o la celiachia, deve essere attentamente valutata, soprattutto nei pazienti in cui dosi elevate di tiroxina non siano in grado di ridurre il TSH sierico. Negli ultimi anni sono divenute disponibili preparazioni di tiroxina liquida o gelatinosa che in studi preliminari sembrano offrire vantaggi sia per la quota di tiroxina assorbita in presenza di condizioni di malassorbimento che per la necessità di assunzione in condizioni di digiuno, essendo stato evidenziato un assorbimento ottimale anche in caso di assunzione durante la colazione; sono però necessari studi prospettici e con una popolazione studiata più numerosa per poter trarre conclusioni definitive. 
Non esistono controindicazioni alla terapia tiroidea sostitutiva. La terapia con ormoni tiroidei è priva di effetti collaterali e sono rare le descrizioni di reazioni allergiche agli eccipienti e ai coloranti aggiunti alle compresse. La complicanza più facilmente riscontrata è la tireotossicosi iatrogena, la quale, tuttavia, non è ascrivibile tanto a un effetto intrinseco del farmaco, quanto alla posologia inadeguata dello stesso. È sempre necessario considerare l’ipotiroideo come un paziente in cui può verificarsi un concomitante iposurrenalismo, come accade spesso nelle sindromi da insufficienza poli-endocrina. In questi casi la somministrazione di ormoni tiroidei può precipitare una condizione di iposurrenalismo acuto, ed è pertanto necessario controllare la funzione surrenale, eseguendo un test rapido di stimolo con ACTH, e, eventualmente, somministrare sempre la terapia sostitutiva cortisonica prima di quella tiroidea.

Triiodotironina
La L-triiodotironina (L-T₃ o liotironina) costituisce una terapia di II scelta dell’IPA e viene perlopiù utilizzata in circostanze selezionate e per periodi limitati, in quei casi, cioè, in cui si preferisca una rapida insorgenza e/o una rapida cessazione dell’effetto terapeutico (preparazione alla terapia radiometabolica nei soggetti tiroidectomizzati per carcinoma tiroideo, preparazione alla scintigrafia corporea totale con radioiodio di controllo nei pazienti operati per carcinoma tiroideo). La T₃, rispetto alla T₄, presenta un’attività biologica su base equimolecolare circa 4 volte superiore, una maggiore rapidità d’azione, una minore affinità di legame per le proteine sieriche, alle quali è legata per il 99.7%, e una ridotta emivita, pari a circa 1 giorno, dal momento che viene catabolizzata per circa il 75% entro 24 ore dall’assunzione. Per queste caratteristiche farmaco-dinamiche l’indice terapeutico della L-triiodotironina è basso, per cui l’intervallo fra la dose terapeutica efficace e la dose tossica è molto ristretto. L’assorbimento enterico è del 90% e avviene molto rapidamente, e la risposta metabolica inizia dopo 4-6 ore, è massima dopo 12-24 ore e si esaurisce nell’arco di 7-8 giorni. A causa delle caratteristiche farmaco-cinetiche descritte, è pressocchè impossibile mantenere concentrazioni ematiche costanti di T₃ assumendo il farmaco una sola volta al giorno, per cui la L-T₃, disponibile in forma di compresse contenenti 20 µg di principio attivo, viene somministrata per os due-quattro volte al giorno, alla dose totale di 60-80 µg/die. L’aumento della triiodotironinemia che si osserva subito dopo la somministrazione può, peraltro, indurre una tireotossicosi iatrogena, per cui l’impiego del farmaco deve essere attentamente controllato, specie nei pazienti anziani e/o con insufficienza coronarica.

Prodotti di associazione o terapia combinata
Esistono anche prodotti di associazione di T₃ e T₄, in cui la L-tiroxina e la liotironina sono presenti generalmente secondo un rapporto di 4:1. È stata anche prospettata la possibilità di una terapia combinata dei singoli ormoni; la ragione di questa modalità terapeutica, in alternativa ai prodotti di associazione, risiede nelle differenti caratteristiche farmaco-cinetiche di tiroxina e triiodotironina che consentono la mono-somministrazione giornaliera di tiroxina ma necessitano di una assunzione bi-giornaliera di triiodotironina.
Il vantaggio dell’impiego combinato dei due ormoni rispetto alla terapia con sola L-T₄ è stato molto discusso da numerosi anni. Il razionale della terapia associata consiste nel fatto che, sebbene la maggior parte della T₃ circolante nell’organismo derivi dalla desiodazione periferica della T₄, la tiroide secerne, fisiologicamente, una piccola quantità di triiodotironina, per cui, essendo l’obiettivo della terapia sostitutiva quello di riprodurre la secrezione endogena degli ormoni tiroidei, l’associazione degli stessi sembrerebbe più adeguata a quello che avviene fisiologicamente nel soggetto eutiroideo. Inoltre, la terapia combinata è stata proposta dopo che studi di biologia molecolare hanno evidenziato polimorfismi e mutazioni dei geni coinvolti nel trasporto e nel metabolismo degli ormoni tiroidei (in particolare della desiodasi di tipo 2, responsabile della trasformazione della tiroxina in triiodotironina); tuttavia nessun polimorfismo o mutazione è stato dimostrato essere responsabile di un significativo cambiamento dei livelli di triiodotironina.  Numerosi studi sono stati effettuati per valutare la superiorità della somministrazione della terapia combinata; i risultati non consentono però di trarre conclusioni definitive e, al momento, le principali associazioni endocrinologiche europee e americane affermano che non esistono motivi per consigliare la terapia combinata come terapia di prima scelta, che rimane pertanto quella con la sola tiroxina. Tuttavia nei pazienti che, escluse situazioni di scarsa aderenza terapeutica o di malassorbimento, manifestano la presenza di sintomi da insufficiente controllo terapeutico, pur in presenza di valori di TSH nell’intervallo di normalità, è possibile intraprendere una somministrazione combinata di tiroxina e triiodotironina.

Interferenze
Molte sostanze interferiscono con l’assorbimento, il trasporto, il metabolismo e gli effetti periferici degli ormoni tiroidei.
La somministrazione di amiodarone nei pazienti in terapia sostitutiva con T₄, diminuendo la desiodazione della T₄ in T₃, può indurre un aumento del TSH sierico.

Bibliografia essenziale

1. Brent GA, Reed-Larsen P, Davies TF. Hypothyroidism and thyroiditis. In: Williams Textbook of Endocrinology, Kronenberg, HM et al Eds, Philadelphia: Saunders, Elsevier 2008: 377–409.
2. Cerrone D, Monaco F. Ipotiroidismo primario dell’adulto. In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 233-65.
3. Giuliani C, Monaco F. Sindrome da resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei.In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 315-25.
4. Petrella V, Monaco F. Ipotiroidismo centrale. In: Malattie della tiroide, Monaco F ed. Roma, SEU 2007: 289-97.
5. Wiersinga WM. Hypothyroidism and mixedema coma. In: Endocrinology, Adult and Pediatric, Jameson JL and DeGroot LJ Eds, Philadelphia: Saunders, Elsevier, 2010: 1607–22.
6. Woeber AW. Treament of hypothyroidism. In: Werner & Ingbar’s The thyroid. A fundamental and clinical text, Braverman LE and Utiger RD eds, Philadelphia, Lippincott, Wiliams and Wilkins, 2005: 864-869.
7. Jonklaas J, Bianco  AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid 2014, 24: 1670-751.

Gregorio Reda¹ & Palma Dicorato^2
1Endocrinologia, Ospedale Pertini, Roma
²Endocrinologia ASL, TA-Martina Franca

Meccanismo d’azione
Legame ai recettori degli ormoni tiroidei dopo trasformazione nell’ormone attivo T3.

Proprietà farmacocinetiche
Assorbita in modo incompleto nel tratto superiore dell’intestino tenue. Il suo legame con le proteine plasmatiche è quasi completo e la quota libera è solo dello 0.05%. Il tempo di dimezzamento è di circa 7 giorni e ciò giustifica la possibilità di prescrivere dosaggi personalizzati, con dosi variabili anche nei giorni della settimana per ottenere il valore di TSH programmato.
Mentre la levotiroxina in compresse richiede la fase di dissoluzione con conseguente più lento assorbimento e maggiore interferenze con il cibo ed il pH gastrico, le gocce, la soluzione monodose e le capsule molli, nelle quali il principio attivo è già in soluzione, hanno migliore e più rapido assorbimento con minori interferenze con il cibo e il pH gasrtico

Preparazioni, via di somministrazione, posologia

Compresse:

• Eutirox: 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 µg (da maggio 2021 sono stati modificati gli eccipienti per rendere il principio attivo più stabile: è stato sostituito il lattosio mono-idrato con mannitolo, aggiunto acido citrico, modificato il quantitativo di amido di mais e magnesio stearato)
• Levotiroxina ABDI: 25, 50, 75, 100, 150 µg
• Levotiroxina Aristo: 25, 50, 100, 200 µg
• Levotiroxina DOC: 25, 50, 100, 125, 150, 200 µg
• Levotiroxina Teva: 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 µg

Gocce:

• Tirosint: 100 µg/mL (1 goccia = 3.57 µg).

Soluzione orale:

• in contenitori monodose da 1 mL:
  • Tirosint: 25, 50, 75, 100 µg/mL;
  • Levotirsol: 13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 µg/mL
• in siringa graduata (5 mL): Tifactor: 100 (20 µg/mL), 50 (10 µg/mL), 25 (5 µg/mL)

Capsule molli:

• Tiche: 13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 µg

Indicazioni
Ipotiroidismo, gozzo.

Contro-indicazioni
Ipertiroidismo

Effetti collaterali
Quasi esclusivamente legati ad un eccessivo dosaggio del farmaco (tachicardia, sudorazione, cefalea, irritabilità, ecc).
Da notare che Eutirox, ma non Tirosint, contiene lattosio.

Interazioni con altri farmaci
Numerosi farmaci e sostanze interferiscono con l’assorbimento e l’attività della levotiroxina. In particolare, l’effetto può essere ridotto da farmaci contenenti alluminio, ferro, calcio carbonato, da inibitori di pompa protonica, barbiturici e anti-epilettici, sertralina, clorochina/proguanil, composti contenenti soia.
Può determinare un potenziamento dell’effetto degli anti-coagulanti orali.

Utilizzo in situazioni particolari
In età pediatrica: utilizzare le gocce o la soluzione orale in contenitori monodose. Non aggiungere il farmaco nel biberon perchè potrebbe aderire alle pareti.
Nei pazienti con difficoltà a deglutire le compresse: usare le gocce o la soluzione orale in flaconi monodose.
Nei pazienti in coma (in generale ed in coma ipotiroideo in particolare): somministrare il farmaco attraverso il sondino naso-gastrico.
Uso parenterale (in Italia non esiste una preparazione commerciale): utilizzare una preparazione galenica seguendo le seguenti istruzioni (da Fabrizio Monaco,"Prontuario di Terapia Endocrina e Metabolica" SEU Editore, 2006):

1. pesare la levotiroxina su garza sterile
2. dissolvere la polvere in 2-3 gocce di NaOH 0.1 N in beaker sterile
3. diluire la soluzione con 4-5 mL di NaCl 0.9% sterile, contenente albumina 1%
4. filtrare attraverso un filtro Millipore sterile di 0.22 µm
5. neutralizzare la soluzione a pH 7.4
6. iniettare ev lentamente in non meno di 2 minuti.

LIOTIRONINA

Meccanismo d’azione
Legame diretto ai recettori degli ormoni tiroidei

Proprietà farmacocinetiche
Più rapidamente assorbito rispetto alla levotiroxina, ha un picco plasmatico a 2-4 ore ed un’emivita di circa un giorno.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia

• gocce orali in soluzione da 5, 10, 15, 20 µg/mL: Liotir

Indicazioni terapeutiche
Ipotiroidismo in pazienti che non rispondono adeguatamente alla sola somministrazione di levotiroxina (deficit di desiodasi, insufficienza renale cronica, ecc.), in preparazione a trattamento con radio-iodio nei pazienti operati per carcinoma tiroideo.

Effetti collaterali
Quasi esclusivamente legati ad un eccessivo dosaggio del farmaco (tachicardia, sudorazione, cefalea, irritabilità, ecc).

Limitazioni prescrittive
Classe di prescrivibilità: A
Nei pazienti in coma ipotiroideo, in genere, ne è sconsigliato l'uso, poichè la rapidità ed intensità di azione potrebbero innescare aritmie cardiache anche letali.

PRODOTTI DI COMBINAZIONE (levotiroxina sodica + liotironina) ed estratti tiroidei non sono più in commercio

Elena Galazzi, Laura Fugazzola & Luca Persani
Dipartimento di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Università degli Studi di Milano, Milano

(aggiornato al 15 agosto 2021)

INTRODUZIONE

L'ipotiroidismo congenito (IC) è la più frequente endocrinopatia dell'età evolutiva e rappresenta, insieme alla fenilchetonuria, la principale causa congenita di ritardo mentale oggi prevenibile, grazie all’introduzione, nei Paesi ad elevato standard socio-sanitario, dello screening neonatale di massa (1).
La prevalenza della malattia si attesta tra 1:2000-3000 nati per le forme primarie e 1:16.000 nati per l’ipotiroidismo centrale.
La patologia è causata, nella maggior parte dei casi, da alterazioni dell’embriogenesi della ghiandola tiroidea: agenesia, ipoplasia, o presenza di un abbozzo tiroideo in sede ectopica, generalmente insufficiente ad assicurare un normale apporto di ormoni tiroidei. Più raramente la patologia è provocata da un deficit geneticamente determinato di enzimi deputati alla sintesi degli ormoni tiroidei. Esistono inoltre, forme transitorie di ipotiroidismo neonatale che possono essere causate da:

• fattori materni: includono l’assunzione di farmaci anti-tiroidei durante la gravidanza, il passaggio trans-placentare di anticorpi bloccanti il recettore del TSH e l’esposizione materna durante la gravidanza a condizioni sia di deficienza che di eccesso di iodio;
• fattori neonatali: includono condizioni di difetto o eccesso di iodio, l’emangioma epatico congenito, e mutazioni nei geni che codificano per DUOX e DUOXA2 (2).

I danni dovuti alla carenza protratta di ormoni tiroidei sono molteplici e diffusi a tutti gli organi e sistemi, principalmente l’occhio, il cuore e il sistema nervoso con grave ritardo mentale (3).
Tuttavia, un'adeguata terapia ormonale sostitutiva con L-tiroxina (LT4), poco costosa e di semplice somministrazione, consente di prevenire tali danni, purché sia attuata entro le prime settimane di vita (4).

SCREENING NEONATALE (5)

Poiché alla nascita la sintomatologia dell’ipotiroidismo congenito può essere aspecifica, sfumata o spesso completamente assente, è estremamente difficile effettuare una precoce diagnosi clinica della patologia in epoca neonatale. Nonostante in più del 70% dei Paesi al mondo non venga ancora eseguito, lo screening per IC rappresenta uno dei più rilevanti successi della medicina preventiva e dovrebbe essere pratica clinica universale, dato il ritardo psico-motorio irreversibile (cretinismo endemico) legato alla mancata diagnosi e il conseguente peso umano ed economico della malattia. In Italia lo screening neonatale tiroideo è iniziato nel 1977, estendendosi progressivamente a tutto il territorio nazionale e raggiungendo velocemente livelli eccellenti di copertura della popolazione neonatale (6). Dalla metà degli anni '90 la totalità dei nati in Italia viene sottoposta a screening grazie all'esistenza di 25 centri di screening per la diagnosi precoce di IC, regionali o inter-regionali, dislocati su tutto il territorio nazionale (Legge n° 104 del 5/2/1992).
Il metodo più sensibile per lo screening è il dosaggio del TSH reflex, su piccolissime quantità di sangue prelevato e assorbito su speciale carta da filtro prima della dimissione dal reparto di nascita. Il metodo ottimale per diagnosticare anche i pazienti a rischio di ipotiroidismo centrale prevede anche il dosaggio di tiroxina totale (TT4) o libera (fT4), quando economicamente sostenibile.
Alcune categorie di neonati a rischio (nati pre-termine, neonati piccoli per l’età gestazionale, neonati in terapia intensiva neonatale) possono risultare falsamente negativi al primo test per CH, perché non in grado di sviluppare un’adeguata risalita del TSH in risposta al deficit ormonale tiroideo per immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, ma possono risultare positivi nelle successive settimane (2°-6° di vita). Vi è pertanto indicazione a ripetere lo screening a distanza di circa 10-14 giorni.
Per i pazienti con s. di Down (in cui la prevalenza di IC è aumentata di 14-21 volte rispetto alla popolazione generale, sia per la trisomia del cromosoma 21 sia per la possibile sovra-espressione del gene DYRK1A) lo screening dovrebbe essere eseguito alla 3°-4° settimana di vita, perché questi bambini, per concomitanti patologie cardiache o intestinali alla nascita, possono sviluppare inizialmente una forma di malattia non tiroidea, con scarsa salita del TSH e falsi negativi allo screening.
Per quanto riguarda i gemelli, si consiglia una soglia più bassa del TSH o lo screening più tardivo, per la possibile contaminazione con il sangue del gemello dello stesso sesso non affetto; inoltre, viene segnalato un possibile sviluppo di ipotiroidismo anche nel gemello apparentemente non affetto al primo screening.
L’aumento dei valori di TSH può essere tardivo anche nei casi di disormonogenesi da difetto del sistema DUOX.
Per quanto concerne le forme centrali, particolare attenzione si dovrebbe avere in caso di familiarità positiva per ipotiroidismo centrale o segni di ipopituitarismo (micro-pene, criptorchidismo, ipoglicemia, ittero prolungato, deficit di suzione inspiegato). In molti di questi casi, il difetto funzionale dell’asse tiroideo è meno grave dei difetti primari, tuttavia lo screening può essere giustificato anche dalla possibile diagnosi precoce e prevenzione di una eventuale crisi surrenalica da deficit combinato di ACTH (7,8).

DIAGNOSI

I neonati con alterazione dei test di screening dovrebbero essere inviati a un centro di riferimento.
Il test di screening dovrebbe essere seguito da un test di conferma su siero con dosaggio dei livelli di TSH e fT4.

Quando iniziare il trattamento:

• immediatamente se i valori di fT4 sono sotto il range di normalità (fT4 < 5 pmol/L indicativo di forma grave, 5-10 pmol/L di forma moderata, 10-15 pmol/L di forma lieve) con TSH elevato o se il solo TSH è > 20 mU/L (quest’ultima raccomandazione è basata su opinione di esperti);
• se invece i valori di TSH sono compresi tra 6 e 20 mU/L sotto i 21 giorni di vita, con fT4 nel range di norma, è possibile iniziare la terapia con L-T4 e rivalutare il quadro successivamente, oppure aspettare e ripetere gli esami di funzione tiroidea dopo 1-2 settimane (mancanza di studi randomizzati controllati a riguardo).

Nei paesi dove la conferma su siero non è immediata, valori di TSH allo screening su tallone > 40 mU/L richiedono l’immediato inizio della terapia con L-T4, perché indicativi di forma moderata-severa (opinione di esperti).
La diagnosi di IC centrale si basa sul rilievo di bassi valori di fT4 con TSH basso, normale o lievemente elevato; in questi pazienti la terapia con LT4 deve essere iniziata dopo aver escluso un concomitante iposurrenalismo centrale.
La terapia deve essere iniziata prima di eventuali accertamenti di diagnostica per immagini, che comunque è bene eseguire alla diagnosi per capire l’eziologia dell’IC.
L’ecografia tiroidea permette di stabilire se la ghiandola è in sede, le dimensioni e l’ecostruttura. È una procedura poco costosa e non espone alle radiazioni, ma è operatore-dipendente.
La scintigrafia può essere più informativa, soprattutto nei casi di disormonogenesi. Può essere eseguita con due diversi radioisotopi:

• Tc-99 è meno costoso, più disponibile e veloce (acquisizione delle immagini 15 minuti dopo la somministrazione);
• I-123 dà immagini di migliore qualità, è associato a minore radio-esposizione e permette di eseguire il test al perclorato.

La combinazione di ecografia e scintigrafia (dual-imaging) permette di ottenere la maggior quantità di informazioni, soprattutto nei casi di atireosi/ectopia ghiandolare. In Italia l’ecografia tiroidea è molto spesso eseguita alla nascita, mentre la scintigrafia tiroidea viene più spesso eseguita alla rivalutazione diagnostica.
Il test al perclorato serve a studiare la capacità iodio-ritentiva della ghiandola. È considerato positivo quando il discharge dello iodio supera il 10% della dose somministrata ed è un importante marcatore diagnostico per individuare disormonogenesi, insieme al dosaggio della tireoglobulina sierica.
Molte forme sindromiche possono presentarsi con IC (tabella 1).

TRATTAMENTO

Il trattamento di scelta è la terapia con LT4, che deve essere iniziata entro le 2 settimane di vita o immediatamente dopo il test di conferma su siero. È stata, infatti, dimostrata una correlazione inversa tra quoziente intellettivo raggiunto ed età all’inizio della terapia (9). Tuttavia, anche se la diagnosi viene effettuata precocemente, consentendo una tempestiva istituzione della terapia sostitutiva, possono comunque essere rilevati effetti neurologici minori se il trattamento non viene ottimizzato nei primi due anni di vita (10).

Dosaggi di LT4:

• IC grave (fT4 < 5 pmol/L): iniziare con 10-15 µg/kg/die;
• IC lieve (fT4 > 10 pmol/L ma TSH elevato): trattare inizialmente con la dose minima (circa 10 µg/kg/die), anche inferiore (5-10 µg/kg/die) se fT4 è entro il limite inferiore dell’intervallo di riferimento;
• pazienti con malformazioni cardiache importanti: si raccomanda di iniziare con il 50% della dose standard per il rischio di insufficienza cardiaca.

Formulazioni: gli autori raccomandano di utilizzare il brand e non il generico e di assumere la terapia insieme al cibo per aumentare la compliance (ma sempre alla stessa ora del giorno ed evitando di assumere cibi interferenti, come proteine della soia o fibre vegetali). La biodisponibilità delle formulazioni liquide è maggiore delle compresse e questo è da tenere in considerazione nel passaggio da una formulazione all’altra; inoltre, nel passaggio da formulazione orale a endovenosa, la dose deve essere ridotta dell’80%.

Tempi per il follow-up: il primo controllo deve avvenire 1-2 settimane dopo l’inizio del trattamento, poi ogni 3 mesi fino all’anno, poi ogni 2-4 mesi fino a 3 anni, poi ogni 3-6 mesi fino al completamento della crescita. Eseguire un controllo ematico 4-6 settimane dopo ogni cambio di dose.

Come monitorare la terapia: dosare TSH e fT4, prima dell’assunzione o 4 ore dopo l’ultima dose di LT4, mantenendo i valori nell’intervallo di riferimento età-specifico. Il dosaggio di LT4 deve essere ridotto se fT4 è elevato insieme a TSH soppresso (non ridurre sulla base del solo rialzo singolo di fT4) o se ci sono segni di ipertiroidismo (agitazione/tachicardia). La maggior causa di mancato ottenimento del target terapeutico è la scarsa compliance al trattamento, tuttavia un vero malassorbimento può dipendere da sindrome dell’intestino corto, celiachia, aumento dell’attività deiodinasica di voluminosi emangiomi epatici oppure concomitanti terapie interferenti che possono ridurre l’assorbimento (inibitori di pompa protonica, calcio, ferro) oppure aumentare la metabolizzazione (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, rifampicina).

Ipotiroidismo centrale: subito dopo la diagnosi, la terapia deve essere iniziata alle stesse dosi del primario a seconda della gravità del difetto. L’fT4 deve essere mantenuto nel range alto di norma. Il dosaggio di TSH va eseguito in caso di sotto-dosaggio terapeutico (fT4 ai limiti inferiori di riferimento, TSH > 1 mU/L). Il dosaggio di fT3 va eseguito in caso di sospetto sovra-dosaggio, soprattutto se fT4 è sopra il limite superiore di norma in presenza di segni di tireotossicosi.

Rivalutazione diagnostica
Se alla nascita non è stata individuata una causa specifica di IC, è necessaria una rivalutazione a 2-3 anni di vita, soprattutto in caso di GIS o forme isolate di ipotiroidismo centrale. La rivalutazione può essere eseguita già a 6 mesi se il paziente ha una GIS e richiede una dose di LT4 < 3 µg/kg/die.
Per la rivalutazione si sospende la terapia tout-court, oppure scalando la dose in 4-6 settimane e misurando dopo 4 settimane i valori di TSH e fT4:

• in caso di IC primario, se TSH > 10 mU/L si conferma la diagnosi e si approfondisce con ulteriori parametri di imaging;
• in caso si confermi IC centrale, è necessario rivalutare gli altri ormoni antero-ipofisari;
• se il TSH è sopra il limite superiore di riferimento ma < 10 mU/L, in caso di patologia primaria, o se fT4 è appena al di sotto dell’intervallo di normalità in caso di deficit centrale, si continua senza terapia e si monitora ogni 3-4 settimane.

Monitoraggio delle donne in gravidanza
Obiettivo:

• IC primario: mantenere TSH < 2.5 mU/L;
• IC centrale: mantenere fT4 nella metà superiore del range di norma per intervallo di normalità trimestre-specifico.

L’incremento posologico di LT4 nel corso della gravidanza è di circa il 30%. Dopo il parto, la posologia di ormone tiroideo dovrebbe tornare a quella pre-concepimento.
Per la valutazione del volume tiroideo fetale si consigliano ecografia tiroidea alla 20°-22° settimana di gestazione. Per la valutazione della funzionalità tiroidea fetale viene consigliata la cordocentesi e non l’amniocentesi. Se la madre è ipotiroidea, è consigliato trattare la madre, mentre se solo il feto è ipotiroideo e ha un associato iperidramnios, si consigliano iniezioni intra-amniotiche di LT4 per ridurre il volume del gozzo fetale.

ESITI SUL BAMBINO IN CRESCITA

Il bambino deve essere monitorato dal punto di vista:

• neuro-psichiatrico: ritardo psico-motorio, deficit dell’udito (anche periodicamente);
• ecografico ogni 2-3 anni per il rischio di sviluppo di gozzo e noduli con potenziale maligno, soprattutto in caso di disormonogenesi, come in caso di mutazione dei geni TPO, SLC5A5/NIS, SLC26A4/PDS, DUOX, TG.

GENETICA (11)

Lo scopo della genetica è perfezionare la diagnosi, il trattamento e la prognosi e deve essere eseguito, quando possibile, con tecniche come l’array-CGH (Comparative Genomic Hybridization), l’NGS (Next Generation Sequencing) o la WES (Whole Exome Sequencing). Il counseling genetico, raccomandato per famiglie con almeno un membro affetto, deve essere orientato in base al fenotipo del paziente e deve includere il rischio di trasmissibilità.
I geni implicati nella disormonogenesi dell’IC primario sono descritti in tabella 2.

Per quanto riguarda l’ipotiroidismo centrale, vengono citate le mutazioni di TSH-ß (caratterizzate da ipotonia, ittero, ernia ombelicale, macroglossia), TRH-R, IGSF1, TBL1X, IRS4, PROP1, POU1F1, HESX1, SOX3, OTX2, LHX3, LHX4, LEPR, SOX2, PROKR2, NFKB2, CHD7, FGFR1, FGF8, FOXA2.

BIBLIOGRAFIA

1. Dussault JH, Coulombe P, Laberge C, et al. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1975, 86: 670-4.
2. Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, et al. A population-based study on the frequency of additional congenital malformations in infants with congenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism (1991-98). J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 557-62.
3. Grüters A, Krude H. Detection and treatment of congenital hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2012, 8: 104-13.
4. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis 2010, 5: 17.
5. van Trotsenburg P, Stoupa A, Léger J, et al. Congenital hypothyroidism: a 2020-2021 consensus guidelines update - An ENDO-European Reference Network initiative endorsed by the European Society for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid 2021, 31: 387-419.
6. Cassio A, Corbetta C, Antonozzi I, et al. The Italian screening program for primary congenital hypothyroidism: actions to improve screening, diagnosis, follow-up, and surveillance. J Endocrinol Invest 2013, 36: 195-203.
7. Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines on the diagnosis and management of central hypothyroidism. Eur Thyroid J 2018, 7: 225-37.
8. Braslavsky D, Méndez MV, Prieto L, et al. Pilot neonatal screening program for central congenital hypothyroidism: evidence of significant detection. Horm Res Paediatr 2017, 88: 274-80.
9. LaFranchi SH, Austin J. How should we be treating children with congenital hypothyroidism? J Pediatr Endocrinol 2007, 20: 559-78.
10. Bongers-Schokking JJ, de Muinck Keizer-Schrama SM. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on mental psychomotor, and behavioural development in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2005, 147: 768-74.
11. Persani L, Rurale G, de Filippis T, et al. Genetics and management of congenital hypothyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2018, 32: 387-96.

Piernicola Garofalo
UOC Endocrinologia, AOR Villa Sofia - V. Cervello, Palermo

L'ipotiroidismo è una delle malattie endocrine di più frequente riscontro in età pediatrica.
Ne esistono due forme: una congenita e una acquisita o a insorgenza post-natale.

EPIDEMIOLOGIA

La reale incidenza e prevalenza dell'ipotiroidismo acquisito, in Italia, non è ben documentata. Uno studio del 2000 di Hunter e coll. mostra come in Inghilterra la prevalenza dell'ipotiroidismo, in base alla prescrizione di tiroxina nei diversi gruppi di età, aumenta con l'aumentare dell'età, con un picco nella fascia tra i 16 e i 19 anni.
In Italia non è attivo un registro dell'ipotiroidismo acquisito.

CLASSIFICAZIONE

L'ipotiroidismo acquisito può riconoscere molteplici cause. Nella classificazione classica si può distinguere l'ipotiroidismo primitivo, dovuto a patologie che interessano direttamente la tiroide, e l'ipotiroidismo secondario o terziario se, rispettivamente, si tratta di patologie a carico dell'ipofisi o dell'ipotalamo.

Tiroidite cronica di Hashimoto
La tiroidite di Hashimoto è la causa più frequente di ipotiroidismo acquisito e di gozzo in età pediatrica. Alla diagnosi, la funzione tiroidea è variabile, con quadri clinici che vanno dall'eutiroidismo, all'ipotiroidismo subclinico o a quello conclamato. Più rare sono le forme che esordiscono con ipertiroidismo. Tuttavia è frequente l'evoluzione, spesso lenta, verso una ridotta funzionalità tiroidea.
La malattia colpisce preferenzialmente il sesso femminile (F/M = 5:1) e rappresenta la causa più frequente di ipotiroidismo acquisito in età pediatrica. E' più frequente in soggetti affetti da altre patologie del sistema autoimmune (diabete, celiachia, psoriasi, vitiligine, alopecia, iposurrenalismo, piastrinopenia). La sua frequenza è maggiore nelle sindromi di Turner, di Down e di Klinefelter.
E' stata dimostrata una predisposizione genetica (associazione con HLA-DR3) e sembra  che l'esposizione agli estrogeni ne aumenti l'incidenza. Una familiarità talora misconosciuta è presente in oltre il 90 % dei casi. La tiroidite cronica di Hashimoto è una malattia a patogenesi autoimmune caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi anti- tiroide a titolo elevato nel siero dei pazienti affetti:

• i TPOAb (anticorpi anti-tireoperossidasi, presenti in oltre il 90% dei casi) diretti contro uno dei maggiori antigeni tiroidei, svolgono un ruolo determinante nella patogenesi della tiroidite di Hashimoto e dell'ipotiroidismo che spesso ne consegue.
  I TPOAb, infatti, possono danneggiare le cellule follicolari tiroidee, fissando il complemento o attivando cellule natural killer, responsabili della citotossicità anticorpo-dipendente cellulo-mediata (ADCC).
• i TgAb (anticorpi anti-tireoglobulina, presenti nel 50-60% dei casi), pur non fissando il complemento, formano immunocomplessi con la tireoglobulina, che si depositano lungo la membrana dei follicoli tiroidei attivando il complemento.
• possono riscontrarsi inoltre anticorpi anti-recettore del TSH di tipo "bloccante" (TSH-blocking-Ab), responsabili della variante atrofica, oppure, anticorpi anti-recettore del TSH "stimolanti" (TSHRAb), responsabili del transitorio o a volte permanente ipertiroidismo che, raramente, si riscontra nei pazienti affetti da tiroidite di Hashimoto (hashitossicosi o ipertiroidite).

La diagnosi si fonda sul riscontro degli autoanticorpi tiroidei, elevati, e sull'esame ecografico, che è diagnostico di malattia autoimmune tiroidea, evidenziando la caratteristica "ipoecogenicità parenchimale a zolle", talvolta con aspetto pseudo-nodulare, espressione di cronico e progressivo danno autoimmune ghiandolare. Più semplicemente, la tiroide assume ecograficamente un caratteristico aspetto maculato "a pelle di leopardo". Nelle forme più severe e avanzate di tiroidite autoimmune l'ecografia può evidenziare una ghiandola tiroidea completamente ipoecogena (pattern dark gland), svuotata dalle strutture follicolari, oppure, una tiroide atrofica ad evoluzione fibrotica con strie iperecogene.

Tiroidite subacuta di De Quervain
È la seconda forma più comune di infiammazione che può causare ipotiroidismo. Trattasi comunque di una forma transitoria di ipofunzione ghiandolare con completo ripristino funzionale alla guarigione. L'incidenza non è conosciuta, ma è sicuramente sottostimata. L’eziologia è virale: la Tiroidite Subacuta insorge a seguito di parotite epidemica, sindromi influenzali/parainfluenzali.
L’esordio clinico è caratteristicamente brusco, raramente insidioso. Il sintomo emblematico d’esordio è il dolore acuto e intenso in emiloggia tiroidea destra o sinistra, che tipicamente si irradia omolateralmente alla mandibola e all’orecchio (potendo simulare una faringite o un’otite), persino alla nuca, con viva dolorabilità durante la deglutizione, la tosse e l’estensione o latero-deviazione del collo. Spesso è presente febbre moderata/alta con malessere generale, poliartromialgie, astenia.
Da un punto di vista laboratoristico, si può osservare un aumento di VES e PCR, più un modesto e incostante aumento dei TPOAb e dei TgAb, ed è caratterizzata da un ipertiroidismo iniziale seguito da modico ipotiroidismo transitorio.
Il pattern ecografico è polimorfo: di solito si repertano una o più aree ipoecogene disomogenee, in ragione delle varie fasi di sviluppo della malattia. L'ecografia è utile nella determinazione della guarigione.
La terapia si basa sull'uso di steroidi per 6-12 settimane, mentre abitualmente non è necessario instaurare terapia sostitutiva con L-Tiroxina.

Deficit o eccesso di iodio (sostanze o farmaci gozzigeni)
Una severa e protratta carenza iodica può determinare ipotiroidismo. Il deficit di iodio può essere determinato da un insufficiente apporto con la dieta, ma anche da diversi tipi di farmaci (anti-tiroidei, anti-epilettici, litio e interferone) e, seppur raramente, da alimenti che inibiscono l'assorbimento di iodio.
Anche un eccesso di iodio può causare un blocco tiroideo, tramite l'effetto di Wolff-Chaikoff, per cui bisogna fare attenzione a disinfettanti iodurati (soprattutto nei neonati), creme e prodotti orali dimagranti a base di iodio (di frequente utilizzo in età adolescenziale), alghe marine e tiroxina.

Cause di ipotiroidismo centrale
Patologie che interessano l’ipofisi o l’ipotalamo, sia congenite che acquisite, tumori come il craniofaringioma, danni da radioterapia per altri tumori, malattie granulomatose, malattie infettive come la meningite, interventi chirurgici o traumi, possono alterare il sistema di regolazione TRH-TSH-tiroide e determinare ipotiroidismo. Di solito sono presenti altri deficit di funzionalità ipofisaria.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Le caratteristiche cliniche dell' ipotiroidismo acquisito nell'età pediatrica, non neonatale, sono molteplici, e spesso subdole: il quadro può anche essere, infatti, sfumato e di difficile interpretazione. I bambini affetti giungono, in genere, all'osservazione per il rallentamento della velocità di crescita, o più raramente per la comparsa di gozzo. Se l'ipotiroidismo è severo e di lunga durata, si possono osservare i segni tipici dell'alterazione ormonale:

• mixedema, gozzo e voce rauca
• ritardo della maturazione ossea e dentale, sproporzione tronco-arti
• letargia, ipotonia, riflessi torpidi, stipsi, umore depresso
• intolleranza al freddo
• pelle secca, pallida, perdita di capelli e irsutismo
• difficoltà di concentrazione e di memoria.

Il ritardo di crescita lineare, spesso presente alla diagnosi e che nella maggior parte viene recuperato nei primi anni di terapia,  sarà dipendente dall'epoca della diagnosi e  dalla tempestività della terapia sostitutiva. Nonostante in passato ci sia stato un dibattito su possibili differenze di crescita lineare sulla base della natura dell'ipotiroidismo, al momento non ci sono evidenze che consentano di prevedere un diverso andamento clinico  sulla base di eziologie diverse di ipotiroidismo.
Il persistere della condizione di ipotiroidismo, se non diagnosticato e adeguatamente trattato, potrà determinare ritardo puberale e non infrequentemente  un anticipo puberale per l'azione di trascinamento svolta dal TSH sulla Prolattina e sull'FSH, e deficit funzionali cardiaci (ingrandimento cardiaco e bradicardia, versamento pericardico).

DIAGNOSI

L'esame principale che depone per l'inizio dell'insufficienza funzionale tiroidea è il TSH:

• nell'ipotiroidismo acquisito primario, oltre ovviamente ad una diminuzione dell'FT4, troveremo il TSH aumentato;
• in caso di ipotiroidismo acquisito secondario o terziario, invece, diminuiscono notevolmente sia l'FT4 che il TSH;
• un incremento di TSH con normalità degli ormoni tiroidei FT4 ed FT3 fa porre diagnosi di ipotiroidismo subclinico.

TERAPIA

Consiste nel trattamento sostitutivo con L-tiroxina, con dosi che vanno corrette sul singolo paziente, tenendo conto dell'età e del peso.
Il dosaggio periodico del TSH (solo nelle forme prìmarie) consente il corretto follow-up della malattia e permette di variare periodicamente la dose di ormone tiroideo da somministrare.
L'opportunità di trattare l'ipotiroidismo subclinico è attualmente controversa. C'è un consenso clinico diffuso nell'affermare che non esiste attualmente un trattamento che ne impedisca l'evoluzione verso l'ipotiroidismo franco. Alcuni giustificano la terapia sostitutiva prima che si instauri un vero e proprio ipotiroidismo, al fine di prevenire la formazione del gozzo. Altri autori preferiscono un atteggiamento di attesa con controllo periodico di FT4 e TSH e avvio della terapia in caso di evoluzione verso l'ipotiroidismo conclamato. Al momento non esistono evidenze scientificamente validate che consentano di scegliere l'uno o l'altro atteggiamento visto che la maggior parte degli studi sono osservazionali o basati sulle esperienze dei singoli centri.

BIBLIOGRAFIA 

1. Setian NS. Hypothyroidism in children: diagnosis and treatment. J Pediatr (Rio J) 2007, 83 (5 Suppl): S209-16.
2. Giovanelli G, Bona G, Chiorboli E, et al. Patologia tiroidea. In: Bernasconi S, Iughetti L, Ghizzoni L, eds. Endocrinologia Pediatrica. McGraw-Hill, Milano, 2001.
3. Tonini G. Lazzerini M. L'ipotiroidismo congenito. Medico e Bambino 1999, 18: 481-8.
4. Hunter I, Green SA, MacDonald TM, et al. Prevalence and etiology of hypothyroidism in the young. Arch Dis Child 2000, 83: 207-10.
5. Niedziela M, Korman E. Severe hypotyroidism due to autoimmune atrophic thyroiditis-predicted target height and a plausible mechanism for sexual precocity. J Pediatr Endocrinol Metab 2001, 14: 901-7.
6. Berti I, Giuseppin I, Meneghetti R. L'ipotiroidismo dalla nascita in poi. Medico e Bambino pagine elettroniche 2005, 8(3).
7. Özen S, Berk Ö, ?im?ek DG, et al. Clinical course of Hashimoto's thyroiditis and effects of levothyroxine therapy on the clinical course of the disease in children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011, 3: 192-7.
8. Demirbilek H, Kandemir N, Gonc EN, et al. Assessment of thyroid function during the long course of Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents. Clin Endocrinol (Oxf) 2009, 71: 451-4.
9. World Health Organization/United Nations Children’s Fund/International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. A guide for programme managers. Geneva: WHO, 2001. (WHO/NHD/ 01.1.)
10. Cappa M, Bizzarri C, Crea F. Autoimmune thyroid diseases in children. J Thyroid Res 2010, 2011: 675-703.
11. Segni M, Leonardi E, Mazzoncini B, et al. Special features of Graves' disease in early childhood. Thyroid 1999, 9: 871–7.
12. Gopalakrishnan S, Marwaha RK. Juvenile autoimmune thyroiditis. J Pediatr Endocrinol Metab 2007, 20: 961–70.
13. Radetti G, Gottardi E, Bona G, et al. The natural history of euthyroid Hashimoto's thyroiditis in children. J Pediatr 2006, 149: 827–32.
14. Leethanaporn, Khuntigij P, Sriplung H. The clinical course of Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents: 6 years longitudinal follow-up. J Pediatr Endocrinol Metab 2001, 14: 177–84.

Roberto Negro
Dipartimento di Medicina Sperimentale. Università del Salento

(aggiornato a settembre 2026)

Adattamenti fisiologici e test di funzionalità tiroidea in gravidanza
Lo stato di gravidanza esercita una profonda influenza sulla tiroide e sulla sua fisiologia (1).
Fin dalle prime fasi della gestazione si realizza un aumento del filtrato glomerulare, che comporta l’incremento della clearance renale dello iodio, determinandone la potenziale riduzione della concentrazione plasmatica; inoltre, a partire dalla fine del I trimestre, ha inizio il passaggio trans-placentare attivo di iodio, fondamentale per consentire la sintesi autonoma di ormoni tiroidei da parte del feto (1,2).
Un altro elemento cardine che condiziona la funzionalità tiroidea in gravidanza è l'azione tireotropa esercitata dalla gonadotropina corionica umana (hCG) (1). L'hCG e il TSH presentano importanti omologie strutturali, che consentono all'hCG di esercitare un’intrinseca, seppur debole, attività stimolatoria sul recettore del TSH (con un rapporto di potenza hCG/TSH stimato intorno a 1/100) (1). Questo stimolo diretto induce, in particolare alla fine del I trimestre (in corrispondenza del picco di secrezione dell'hCG), un incremento transitorio della produzione di FT4, determinando una speculare e fisiologica soppressione dei livelli circolanti di TSH (1). Di conseguenza, l'applicazione di intervalli di riferimento non specifici per la gravidanza può portare a classificare erroneamente come ipertiroidee fino al 20% delle donne sane (3). Parallelamente, l'incremento estrogenico induce un aumento della sintesi epatica e dell’emivita della globulina legante la tiroxina (TBG), che raddoppia entro la 16° settimana, determinando l’incremento della concentrazione degli ormoni tiroidei totali (T4 totale e T3 totale) (1,4). L'effetto tireotropo dell'hCG è particolarmente evidente nelle gravidanze gemellari, dove la soppressione del TSH e l’aumento dell’FT4 sono ancora più marcati per i livelli di hCG significativamente più elevati rispetto alle gravidanze singole (5,6).
Questi adattamenti fisiologici sono supportati da una chiara correlazione positiva tra i livelli sierici di hCG e FT4, e negativa tra hCG e TSH (1). Tali rapporti reciproci risultano tuttavia compromessi nelle donne positive per anticorpi  anti-tireoperossidasi (TPOAb) o anti-tireoglobulina (TgAb); in questa sottopopolazione, la riserva funzionale ghiandolare è ridotta, determinando una risposta inadeguata allo stimolo dell'hCG e aumentando significativamente il rischio di sviluppare ipotiroidismo durante la gestazione (7,8).
Rispetto ai valori normali dell'adulto, in gravidanza si osserva la riduzione della concentrazione media di TSH, specialmente nel I trimestre (3). Le nuove LG ATA 2026 suggeriscono come standard ideale l'utilizzo di intervalli di riferimento per TSH e FT4 specifici per il laboratorio e per il trimestre di gestazione (9). Qualora tali intervalli non siano disponibili, si consiglia di utilizzare, per il I e il II trimestre, un intervallo di riferimento del TSH compreso tra 0.1 e 4.0 mU/L, valore che approssima la riduzione del limite superiore rispetto alla popolazione generale (3,10).
Il dosaggio di FT4 mediante metodiche immunologiche analogiche in gravidanza presenta sfide analitiche legate alle variazioni delle proteine leganti (incremento della TBG e riduzione dell'albumina sierica) e degli acidi grassi liberi, che possono causare una sotto-stima spuria di FT4 nella seconda metà della gestazione (1,11). Ciononostante, dati recenti confermano la validità clinica dei saggi analogici nel I trimestre, poiché correlano meglio di altre metodiche con il TSH e con gli esiti materno-fetali (12). In assenza di intervalli di riferimento specifici per FT4, si possono adottare i limiti di normalità al di fuori della gravidanza (consapevoli del rischio di sovra-diagnosi di ipotiroidismo e ipotiroxinemia) o ricorrere a surrogati come la T4 totale (aggiustata incrementando i limiti non gravidici del 5% a settimana a partire dalla 7° settimana fino a un plateau del 50% alla 16°) (3,4). In ogni caso, il TSH materno si riconferma l'indicatore biochimico più affidabile e robusto per guidare le decisioni cliniche (9).

Definizione di ipotiroidismo in gravidanza
La prevalenza dell'ipotiroidismo franco (conclamato) di nuova diagnosi in gravidanza è stimata intorno allo 0.4-0.5%, mentre l'ipotiroidismo subclinico interessa circa il 3.2-3.5% delle donne gravide, con tassi che variano sensibilmente in relazione alla definizione diagnostica e al cut-off di TSH impiegato (13,14).
La condizione di ipotiroidismo primario franco in gravidanza è definita dal riscontro di una concentrazione sierica di TSH elevata (> 97.5° percentile specifico per trimestre) in associazione a livelli di FT4 ridotti (< 2.5° percentile) (9). Le LG ATA 2026 sottolineano la necessità di verificare, nei casi di ipotiroidismo lieve (TSH > 4.0 e < 6.0 mU/L), la persistenza dell'alterazione mediante un test di conferma entro 3 settimane, data l'evidenza che in circa la metà dei casi tali anomalie tendono a normalizzarsi spontaneamente (15,16).
L'ipotiroidismo subclinico è definito da un valore di TSH elevato (> 97.5° percentile) con livelli di FT4 che si mantengono nei limiti della norma (tra il 2.5° e il 97.5° percentile) (9).
Un'ulteriore entità clinica è l'ipotiroxinemia materna isolata, caratterizzata da valori sierici di FT4 < 2.5° percentile in presenza di concentrazioni di TSH pienamente conservate (9). Questa condizione si associa frequentemente a deficit di ferro o di iodio e, nel I trimestre, mostra una spiccata tendenza alla risoluzione spontanea, persistendo a un successivo controllo solo nel 18% dei casi (14,15). Le LG ATA 2026 attribuiscono un ruolo centrale a una "zona grigia" di incertezza clinica, rappresentata da valori di TSH compresi tra 4.0 e 6.0 mIU/L (9,10). Questa soglia delimita le forme lievi, per le quali, prima di intraprendere un percorso terapeutico attivo, la persistenza dell'alterazione biochimica deve essere validata mediante ripetizione del dosaggio di TSH entro 1-3 settimane, riducendo così il rischio di trattare anomalie puramente transitorie (15,16).

Complicanze associate all’ipotiroidismo in gravidanza
È ampiamente documentato che l'ipotiroidismo franco non trattato si associa a incremento significativo del rischio di complicanze ostetriche, tra cui aborto spontaneo, parto pre-termine, ipertensione gestazionale, pre-eclampsia, basso peso alla nascita e deficit neuro-cognitivi nella progenie (17,18). L'impatto sul quoziente intellettivo (QI) dei figli è stato inizialmente dimostrato da uno studio storico, che evidenziò che all'età di 7-9 anni i bambini nati da madri con deficit tiroideo non trattato presentavano un QI medio inferiore di 7 punti rispetto ai controlli sani (19). Fortunatamente, il raggiungimento dell’eutiroidismo mediante adeguata terapia sostitutiva azzera tale incremento di rischio, allineando gli esiti ostetrici e neonatali a quelli della popolazione generale (18,20).
L'associazione tra ipotiroidismo subclinico e complicanze della gravidanza (quali pre-eclampsia, distacco di placenta, diabete gestazionale, parto pre-termine e neonati piccoli per l'età gestazionale - SGA) è più complessa, con incrementi del rischio assoluto stimati tra il +1% e il +5% (21,22). Lo studio clinico randomizzato condotto dall’NIH statunitense (23) ha dimostrato che il trattamento sostitutivo avviato tardivamente (in media alla 17ª settimana di gestazione) in donne con ipotiroidismo subclinico o ipotiroxinemia isolata non riduce la frequenza di eventi avversi ostetrici o neonatali, né migliora il QI della progenie valutato a 5 anni.
Per quanto concerne il rischio di aborto spontaneo, l'ipotiroidismo subclinico e l'autoimmunità tiroidea rappresentano fattori di rischio riconosciuti, sebbene l'effetto del trattamento con LT4 rimanga dibattuto (14,21). Notevoli evidenze derivanti da tre ampi studi clinici randomizzati (tra cui TABLET e T4LIFE) hanno dimostrato in modo definitivo che nelle donne eutiroidee positive per i TPOAb, con anamnesi di aborto o infertilità, l'avvio della LT4 in fase pre-concezionale non determina alcun miglioramento del tasso di nati vivi o di abortività (24-26).
La correlazione con il parto pre-termine è stata chiarita da una fondamentale metanalisi su dati individuali, che ha incluso oltre 47mila gravide da 19 coorti (22). L'analisi ha confermato che il rischio di parto pre-termine è significativamente aumentato nelle donne con ipotiroidismo subclinico (OR 1.29), con ipotiroxinemia isolata (OR 1.46) e in presenza di autoimmunità tiroidea isolata (OR 1.33), consolidando l'esigenza di un attento monitoraggio in queste condizioni cliniche (22).
Per quanto riguarda lo sviluppo neuro-cognitivo infantile, oltre al già citato studio dell’NIH (23), lo studio CATS (Controlled Antenatal Thyroid Screening) nel Regno Unito ha valutato l'impatto della terapia sostitutiva in donne con ipotiroidismo subclinico o ipotiroxinemia, riscontrando che l'avvio del trattamento con LT4 a un’età gestazionale media di 12 settimane e 3 giorni non produce miglioramenti significativi nel QI dei bambini valutato a 3 anni (27). Questo suggerisce l'esistenza di una finestra temporale critica ristretta al I trimestre per gli effetti protettivi della terapia sullo sviluppo cerebrale fetale (28).
L'ipotiroxinemia isolata materna nel I trimestre, periodo in cui il feto dipende interamente dall'apporto tiroideo materno poichè la tiroide fetale non è ancora funzionante, è stata associata nello studio Generation R a ritardi dello sviluppo del linguaggio e delle performance cognitive non verbali all'età di 18 e 30 mesi (29). Sebbene la carenza di iodio e ferro siano fattori causali noti e la supplementazione di iodio pre-concezionale sia indicata per prevenire tale quadro, i dati dei grandi studi clinici (CATS e NIH) non sono a favore dell'uso della LT4 per migliorare gli esiti cognitivi a lungo termine o quelli ostetrici in caso di ipotiroxinemia isolata diagnosticata e trattata dopo il I trimestre di gravidanza (23,27).

Terapia sostitutiva con LT4 in gravidanza
Le nuove LG ATA 2026 hanno profondamente modificato l'algoritmo decisionale per l'ipotiroidismo subclinico, eliminando l'uso dello stato anticorpale (TPOAb) per guidare la terapia, in virtù delle deboli differenze riscontrate negli esiti clinici (10).
L'indicazione al trattamento è ora definita primariamente sulla base del TSH e dell'epoca gestazionale alla diagnosi:

• l'ipotiroidismo con TSH > 10.0 mU/L deve essere sempre trattato con LT4 (10);
• per l'ipotiroidismo subclinico lieve, il trattamento con LT4 può essere preso in considerazione esclusivamente se la diagnosi avviene nel corso del I trimestre, mentre non deve essere offerto qualora la diagnosi sia posta dopo (10).

È assolutamente controindicato l'uso di preparati contenenti triiodotironina (T3) o estratti di tiroide secca, data l'impermeabilità della barriera placentare alla T3 e il conseguente rischio di indurre un deficit di tiroxina nel sistema nervoso centrale del feto (10,30).
In caso di nuova diagnosi di ipotiroidismo in gravidanza, se il TSH è:

• ≥ 6.0 mU/L e l'alterazione persiste al test di conferma, è necessario avviare immediatamente la terapia sostitutiva con LT4 (25-75 µg/die in base al peso corporeo e ai livelli di TSH), con l'obiettivo di normalizzare rapidamente il TSH riducendo al minimo il rischio di ipertrattamento iatrogeno, associato a disturbi comportamentali e deficit di attenzione nella progenie (9,10,31);
• compreso tra 4.0 e 6.0 mIU/L, è richiesta una gestione clinica personalizzata, poiché per questa fascia di valori la terapia con LT4 non è né espressamente indicata né controindicata, ma può essere presa in considerazione su base strettamente individuale con una decisione condivisa con la paziente (10). Le considerazioni delle LG ATA 2026 a supporto di questa raccomandazione condizionale includono:
  • elevata probabilità di normalizzazione spontanea: circa il 50-60% delle anomalie lievi della funzione tiroidea (specialmente con TSH < 6.0 mIU/L) si risolve spontaneamente nell'arco di poche settimane senza alcun intervento terapeutico, con una persistenza che si riduce ulteriormente nel III trimestre (15, 16);
  • modesto profilo di rischio: il rischio assoluto di complicanze ostetriche o neonatali associato a TSH compreso tra 4.0 e 6.0 mIU/L è molto contenuto, con un incremento stimato solo dell'1-5% rispetto allo stato eutiroideo (21,22);
  • sicurezza del differimento terapeutico: non vi è alcuna evidenza che un breve ritardo (1-3 settimane), finalizzato a ripetere il dosaggio biochimico, comporti un aumento di complicanze o influenzi negativamente lo sviluppo neuro-cognitivo infantile (15,16);
  • necessità di valutazione personalizzata: l'eventuale avvio di una terapia a basso dosaggio (25-50 µg/die) deve scaturire da un'attenta valutazione delle preferenze e ansie della paziente, da bilanciare con la possibilità di ipertrattamento iatrogeno (associato a deficit di attenzione e problemi comportamentali nella progenie) (15,16,31).

Qualora si decida di rinviare la terapia, è consigliabile pianificare un controllo del TSH entro 3 settimane per monitorare l'eventuale progressione (15,16).

Nelle donne con ipotiroidismo già in terapia sostitutiva che programmano una gravidanza, è raccomandato ottimizzare il dosaggio pre-concezionale per raggiungere un valore di TSH compreso tra 0.5 e 2.5 mU/L, garantendo un margine di sicurezza all'inizio della gestazione (32). Poiché la gravidanza determina l’incremento precoce del fabbisogno di ormone tiroideo, le pazienti devono essere educate ad aumentare autonomamente la dose giornaliera di LT4 di circa il 25-30% (o di due compresse alla settimana) non appena si conferma la gravidanza (32,33). Il monitoraggio biochimico deve prevedere il dosaggio del TSH ogni 4 settimane fino alla metà della gestazione, e almeno una volta intorno alla 30ª settimana (32). Nel post-partum, il dosaggio di LT4 deve essere prontamente riportato a quello pre-gravidico, eseguendo un controllo del TSH a 6 settimane (32,34).
Pazienti con ipotiroxinemia isolata: le LG ATA 2026 hanno definitivamente escluso la necessità di trattamento con LT4 in gravidanza. Sulla base delle evidenze degli studi CATS e NIH (in cui il trattamento non ha mostrato benefici cognitivi o ostetrici) (23,27), l'ATA fa una raccomandazione contro la terapia con LT4 per l'ipotiroxinemia isolata, condizionale se diagnosticata nel I trimestre e forte se diagnosticata dopo (35). È invece opportuno valutare lo stato marziale e i fattori di rischio per la carenza di iodio, considerando un test di conferma dopo 2-6 settimane per le diagnosi poste nel I trimestre, al fine di escludere l'evoluzione verso l'ipotiroidismo (15).

Bibliografia

1. Korevaar TIM, Leung AM, Alexander EK, et al. American Thyroid Association 2026 guidelines for thyroid disease in preconception, pregnancy, and postpartum. Thyroid 2026, 36: 481-544.
2. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev 1997, 18: 404–33.
3. Osinga JAJ, Derakhshan A, Feldt-Rasmussen U, et al. TSH and FT4 reference interval recommendations and prevalence of gestational thyroid dysfunction: quantification of current diagnostic approaches. J Clin Endocrinol Metab 2024, 109: 868–78.
4. Weeke J, Dybkjaer L, Granlie K, et al. A longitudinal study of serum TSH, and total and free iodothyronines during normal pregnancy. Acta Endocrinol (Copenh) 1982, 101: 531–7.
5. Zgliczynska M, Ostrowska M, Szymusik I, et al. Maternal thyroid function in multiple pregnancies - a systematic review. Front Endocrinol (Lausanne) 2022, 13: 1044655.
6. Chen Z, Yang X, Zhang C, et al. Thyroid function test abnormalities in twin pregnancies. Thyroid 2021, 31: 572–9.
7. Korevaar TIM, Steegers EA, Pop VJ, et al. Thyroid autoimmunity impairs the thyroidal response to human chorionic gonadotropin: two population-based prospective cohort studies. J Clin Endocrinol Metab 2017, 102: 69–77.
8. Bliddal S, Derakhshan A, Xiao Y, et al. Association of thyroid peroxidase antibodies and thyroglobulin antibodies with thyroid function in pregnancy: an individual participant data meta-analysis. Thyroid 2022, 32: 828–40.
9. Box 1: Preferred definitions of thyroid function test abnormalities during pregnancy. Korevaar TIM et al, 2026.
10. Recommendations Table 10: Subclinical hypothyroidism preconception and in pregnancy. Korevaar TIM et al, 2026.
11. Soldin OP, Tractenberg RE, Hollowell JG, et al. Trimester-specific changes in maternal thyroid hormone, thyrotropin, and thyroglobulin concentrations during gestation: trends and associations across trimesters in iodine sufficiency. Thyroid 2004, 14: 1084–90.
12. Korevaar TIM, Chaker L, Medici M, et al. Maternal total T4 during the first half of pregnancy: physiologic aspects and the risk of adverse outcomes in comparison with free T4. Clin Endocrinol (Oxf) 2016, 85: 757–63.
13. Dong AC, Stagnaro-Green A. Differences in diagnostic criteria mask the true prevalence of thyroid disease in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2019, 29: 278–89.
14. Osinga JAJ, Liu Y, Mannisto T, et al. Risk factors for thyroid dysfunction in pregnancy: an individual participant data meta-analysis. Thyroid 2024, 34: 646–58.
15. Fan J, Zhang Y, Zhang C, et al. Persistency of thyroid dysfunction from early to late pregnancy. Thyroid 2019, 29: 1475–84.
16. Knosgaard L, Andersen S, Hansen AB, et al. Classification of maternal thyroid function in early pregnancy using repeated blood samples. Eur Thyroid J 2022, 11: e210055.
17. Leung AS, Millar LK, Koonings PP, et al. Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies. Obstet Gynecol 1993, 81: 349–53.
18. Turunen S, Vaarasmaki M, Mannisto T, et al. Pregnancy and perinatal outcome among hypothyroid mothers: a population-based cohort study. Thyroid 2019, 29: 135–41.
19. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999, 341: 549–55.
20. Lemieux P, Yamamoto JM, Nerenberg KA, et al. Thyroid laboratory testing and management in women on thyroid replacement before pregnancy and associated pregnancy outcomes. Thyroid 2021, 31: 841–89.
21. Maraka S, Ospina NM, O’Keeffe DT, et al. Subclinical hypothyroidism in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2016, 26: 580–90.
22. Consortium on thyroid and pregnancy-study group on preterm birth, et al. Association of thyroid function test abnormalities and thyroid autoimmunity with preterm birth. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2019, 322: 632–41.
23. Casey BM, Thom EA, Peaceman AM, et al. Treatment of subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia in pregnancy. N Engl J Med 2017, 376: 815–25.
24. van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E, et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2022, 10: 322–9.
25. Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. Levothyroxine in women with thyroid peroxidase antibodies before conception (TABLET trial). N Engl J Med 2019, 380: 1316–25.
26. Wang H, Gao H, Chi H, et al. Effect of levothyroxine on miscarriage among women with normal thyroid function and thyroid autoimmunity undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. A randomized clinical trial. JAMA 2017, 318: 2190–8.
27. Lazarus JH, Bestwick JP, Channon S, et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J Med 2012, 366: 493–501.
28. Jansen TA, Korevaar TIM, Mulder TA, et al. Maternal thyroid function during pregnancy and child brain morphology: a time window-specific analysis of a prospective cohort. Lancet Diabetes Endocrinol 2019, 7: 629–37.
29. Henrichs J, Bongers-Schokking JJ, Schenk JJ, et al. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood: the generation R study. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 4227-34.
30. Calvo R, Obregon MJ, Ruiz de Ona C, et al. Congenital hypothyroidism, as studied in rats. Crucial role of maternal thyroxine but not of 3,5,3’-triiodothyronine in the protection of the fetal brain. J Clin Invest 1990, 86: 889–99.
31. Hales C, Taylor PN, Channon S, et al. Controlled antenatal thyroid screening II: effect of treating maternal suboptimal thyroid function on child behavior. J Clin Endocrinol Metab 2020, 105: e417-27.
32. Box 3: Preconception and gestational considerations for the management of hypothyroidism. Korevaar TIM, et al, 2026.
33. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, et al. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 2004, 351: 241–9.
34. Gao X, Liu A, Wang X, et al. Postpartum levothyroxine adjustment and its impact factors in women with hypothyroidism in pregnancy. Endocr Pract 2022, 28: 578–85.
35. Recommendations Table 12: Isolated hypothyroxinemia preconception and in pregnancy. Korevaar TIM, et al, 2026.

Pietro Lanzetta
Area emergenza ASL SA,  Osservatorio Epidemiologie Malattie Croniche del Territorio 

L'ipotiroidismo nell'anziano rappresenta un problema in crescita esponenziale con l’affinarsi dei mezzi diagnostici: è riportata una prevalenza di patologia autoimmune (aspetto morfologico e/o elevazione del TSH) superiore al 20% in soggetti di età > 70 anni, sia su casistiche cliniche che su casistiche autoptiche.
Nella maggior parte dei casi le alterazioni funzionali della tiroide si presentano in una forma subclinica o asintomatica; da questo consegue un ritardo nella diagnosi e nella cura delle patologie sottostanti l’ipotiroidismo.
Negli anziani le alterazioni fisiologiche a carico dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e del metabolismo periferico si caratterizzano per :

• attenuazione del picco notturno del TSH
• diminuita capacità di captare lo iodio
• diminuita secrezione di ormoni tiroidei
• ridotta clearance della T4 per ridotta attività della 5' desiodasi di tipo I (conseguente a decremento della massa magra)
• riduzione delle concentrazioni sieriche di T3 ed rT3

A queste alterazioni si associa una labilità del sistema immunitario, con aumento del rischio di patologie autoimmunitarie e quindi di tiroiditi.
L'eziologia dell’ipotiroidismo  in età avanzata, oltre ai normali fenomeni parafisiologici collegati con l’invecchiamento, riconosce numerose cause:

• tireopatie croniche autoimmuni
• pregresso trattamento con I-131
• pregresso trattamento con anti-tiroidei
• esiti di tiroiditi subacute
• pregressa tiroidectomia parziale.

Sintomatologia
I pazienti presentano i caratteri tipici dell’ipotiroidismo (facile affaticabilità, voce roca e nasale, intolleranza al freddo, incremento ponderale, stipsi, secchezza della cute, crampi e dolori muscolari) accanto all’accentuazione di disturbi abbastanza frequenti nell’età avanzata (ipoacusia, lentezza nei riflessi, parestesie, andatura atassica, depressione con turbe mnesico-cognitive, edema diffuso, anemia normocitica normocromica, iponatremia e ipercolesterolemia, ipertensione, ipertrofia cardiaca, crisi stenocardiche e basso voltaggio-allungamento QT-appiattimento onda T all’ECG).

Diagnosi
Pur trattandosi di una diagnosi agevole dal punto di vista laboratoristico, spesso la sintomatologia è sfumata e frequentemente passano diversi mesi prima che si giunga alla prescrizione del dosaggio degli ormoni tiroidei.
L’anamnesi positiva per pregressa tireopatia consente una diagnosi tempestiva.
Il quadro laboratoristico deve comprendere FT3, FT4, TSH e TPOAb. Non è frequente l’elevazione dei TgAb in assenza di positività dei TPOAb, mentre il dosaggio della calcitonina deve essere riservato alle forme in cui è presente una componente nodulare.
L’ecografia mantiene un ruolo centrale, soprattutto nella diagnosi delle malattie autoimmuni, dove il quadro è caratteristico e del tutto sovrapponibile a quello riscontrato nei pazienti più giovani.

Terapia
L’ipotiroidismo subclinico non va sempre trattato. Ci sono evidenze che mostrano come la sola elevazione del TSH fino a 10 mU/L non debba necessariamente portare alla prescrizione di terapia sostitutiva, anche in considerazione della labilità del sistema cardiovascolare nell’anziano. In questi casi è opportuno il monitoraggio della funzione tiroidea con ripetizione del TSH e della FT4 ogni 6 mesi.
Quando l’elevazione del TSH è maggiore o si ha un riduzione del valore della FT4, è opportuno l’inizio della terapia sostitutiva.
La terapia deve essere prescritta  comunque con cautela, iniziando da una  dose di 25 µg/die per aumentare gradualmente la dose sino al raggiungimento del valore target del TSH sulla base dei controlli laboratoristici. Il range terapeutico del TSH non differisce da quelli dei soggetti più giovani (0.5-2.0 mUI/L) ma, al fine di evitare periferici sovradosaggi, è consigliabile che il valore non scenda sotto 1 mUI/L. 
Il dosaggio della funzione tiroidea è consigliato ogni 2-3 mesi inizialmente e quindi ogni 6-12 mesi a terapia stabilizzata.

Bibliografia
 

1. Canaris GJ, et al. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Int Med 2000, 160: 526-34.
2. Vanderpump MP, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol 1995, 43: 55-68.
3. Col NF, Surks MI, Daniels GH. Subclinical thyroid disease: clinical applications. JAMA 2004, 291: 239-43.