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In attesa degli aggiornamenti di Endowiki, si possono trovare articoli aggiornati ai seguenti link:

  • Indicazioni a radioterapia e chirurgia orbitaria. AME Flash n 8/2016
  • Fattori di rischio per GO. AME News n 49/2016
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Luca Piantoni
UOC Malattie Endocrine, Polo Ospedaliero Integrato S. Eugenio e CTO A. Alesini, Azienda USL Roma C

(aggiornato al 30 dicembre 2019)

 

Numerosi sono i farmaci che sono stati associati nel tempo a quadri di patologia tiroidea. La bassa frequenza di segnalazioni e la reale incidenza di tali quadri ha comportato modeste ricadute cliniche fino all’introduzione in clinica cardiologica di una molecola ad alta efficacia anti-aritmica – l’amiodarone – , ma gravata da significativi effetti sulla funzione tiroidea. Tali quadri rappresentano oggi la prima causa di tiroiditi iatrogene. Per la loro frequenza e per i possibili effetti di ipofunzione o tireotossicosi si è ritenuto di affrontarlo come argomento specifico e separato.
Il campo dei farmaci in campo anti-infiammatorio anti-neoplastico è in continua evoluzione. Alcune molecole hanno un valore storico. Per altre, di recente introduzione, non sempre sono disponibili dati specifici.

 

ANTI-EPILETTICI

È noto che i farmaci anti-epilettici possono influenzare il metabolismo e l’efficacia di altri farmaci (1), inclusi quelli ormonali, richiedendo talora una modificazione dei dosaggi e una particolare attenzione ai possibili effetti collaterali. A loro volta, i farmaci ormonali possono influenzare l’azione degli anti-epilettici (2,3).
Gli anti-epilettici possono influenzare sia la secrezione degli ormoni tiroidei che la terapia sostitutiva. Nei pazienti in terapia anti-convulsivante è stato descritto un rischio aumentato di disfunzioni tiroidee. I meccanismi principali con cui gli anti-epilettici esercitano un’influenza nei pazienti ipotiroidei in terapia sostitutiva comprendono:

  • la competizione tra il farmaco anti-epilettico e l’ormone tiroideo per il legame alle proteine plasmatiche (fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina);
  • il metabolismo accelerato degli ormoni tiroidei per induzione degli enzimi epatici CYP3A4 e UGT (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina);
  • l’aumento della conversione periferica della T4 a T3.

L’aumento del metabolismo epatico degli ormoni tiroidei può portare a una riduzione della T4 plasmatica. Il valproato può precipitare un ipotiroidismo, ma i meccanismi d’azione non sono chiari.
Nessuno studio è stato rivolto specificatamente all’influenza dei farmaci anti-epilettici nei pazienti con ipotiroidismo centrale. Per mantenere nella norma i valori di FT4 nei pazienti con ipotiroidismo secondario che assumono farmaci anti-epilettici con azione di induzione enzimatica, può essere necessario un aumento del dosaggio della terapia con tiroxina. Concentrazioni terapeutiche di fenitonina e carbamazepina possono spiazzare la T4 e la T3 dal legame con le proteine, interferendo col dosaggio. Va anche tenuto presente che la tiroxina riduce la soglia epilettogena, per cui va evitato il sovra-dosaggio ed è importante la valutazione clinica per evidenziare segni di sotto- o sovra-dosaggio. I pazienti ipopituitarici assumono una terapia ormonale sostitutiva multipla, per cui vanno anche tenuti presenti gli effetti delle altre terapie ormonali sulla dose necessaria di ormone tiroideo. Data la scarsità di questi dati, l’invito è sempre quello di controllare la concentrazione della FT4 in terapia (possibilmente con metodiche come la dialisi all’equilibrio, per evitare interferenze) e di valutare clinicamente il paziente.
Nella meta-analisi di Zhang del 2016 (4) i neurologi cinesi hanno ricercato gli effetti dei farmaci anti-epilettici sulla funzionalità tiroidea in pazienti con epilessia. Dei 35 studi presi in esame, 25 erano focalizzati sugli effetti di specifici farmaci anti-epilettici: acido valproico (VPA), carbamazepina (CBZ), fenitoina (PHT). La metanalisi dimostra globalmente un’alterazione del profilo tiroideo in pazienti in trattamento con anti-epilettici rispetto ai controlli sani, in particolare:

  • significativa riduzione di T4 (differenza media standardizzata, SMD -1.839) e FT4 (SMD -1.190);
  • incremento di TSH (SMD + 0.445);
  • non significative variazioni di T3 e FT3.

Questo andamento si conferma anche analizzando separatamente i pazienti in mono-terapia con VPA, PHT o CBZ; nei pazienti in trattamento con CBZ si riscontra anche una riduzione delle concentrazioni di T3.
È noto che gli anti-epilettici possono influenzare trasporto, metabolismo ed eliminazione degli ormoni tiroidei, attraverso diversi meccanismi (5,6), peraltro non del tutto chiariti. Dai dati presenti in letteratura, fenobarbital, PHT e CBZ attivano il sistema degli enzimi epatici microsomiali (P450) e per questa via accelerano il metabolismo degli ormoni tiroidei. Inoltre, è stato anche descritto un aumento dell’enzima glucuronil-transferasi, che interviene anch’esso nel catabolismo degli ormoni tiroidei. Ne consegue una riduzione della T4, per incremento della sua degradazione, che comporta un aumento compensatorio del TSH. Alcuni anti-epilettici sono inoltre in grado di competere con l’ormone tiroideo per il legame alla TBG (PHT e derivati, CBZ) e questo può portare a un artefatto nel dosaggio, con una diminuzione apparente di FT4. PHT influenza anche l’attività desiodasica, incrementando la conversione periferica della T4 a T3. Ecco due esempi:

  • paziente di 56 anni (acido valproico + sodio valproato): TSH 1.76 mU/L, FT3 2.76 pg/mL (vn 2-4.4), FT4 7.84 pg/mL (vn 9.3-17);
  • paziente di 36 anni (acido valproico + sodio valproato + eslicarbamazepina acetato + zonisamide): TSH 2.94 mU/L, FT3 2.51 pg/mL (vn 2-4.4), FT4 0.34 pg/mL (vn 0.7-1.7).

L’incongruenza dei valori, anche dopo la ripetizione in diverso laboratorio, suggerisce l’utilità di verificare l’assunzione di terapie precedentemente non riferite dal paziente.
Alcuni anti-epilettici potrebbero avere anche effetti diretti sulla secrezione di TSH: ad esempio, VPA, stimolando il sistema GABAergico, può ridurre la secrezione di somatostatina, che è un inibitore della secrezione del TSH. Inoltre, VPA può associarsi a carenza di Zinco e Selenio, che giocano un ruolo nella sintesi degli ormoni tiroidei. Le alterazioni delle concentrazioni degli ormoni tiroidei sembrano essere reversibili dopo la sospensione dell’anti-epilettico. I limiti dello studio, riconosciuti dagli stessi autori, sono dovuti al fatto che tutti gli studi inclusi sono osservazionali e inoltre gli anti-epilettici di nuova generazione non sono stati inclusi nell’analisi. Peraltro, i farmaci tradizionali considerati sono a tutt’oggi ampiamente utilizzati. Non sono inoltre disponibili dati sull’eventuale presenza di segni di autoimmunità tiroidea nei pazienti. Infine, non viene descritto il riscontro di manifestazioni cliniche di ipotiroidismo in questi pazienti e resta incerta la rilevanza clinica delle alterazioni nel profilo ormonale tiroideo riscontrate (7).

Che fare: si sottolinea la necessità di controllare la funzionalità tiroidea nei pazienti in terapia cronica con anti-epilettici. L’indicazione al trattamento delle alterazioni riscontrate andrà valutata da parte dell’endocrinologo, in base alla loro entità, facendo riferimento in particolare al TSH (nel paziente con normale funzionalità ipofisaria) e al contesto clinico. Particolare attenzione andrà posta nei pazienti con pre-esistenti problemi tiroidei e/o già in terapia sostitutiva. Può essere considerato con il neurologo un eventuale passaggio a un farmaco di ultima generazione (leviracetam), che non sarebbe un induttore enzimatico e non avrebbe mostrato tali effetti.

 


IMMUNO-TERAPIA ONCOLOGICA

L’immuno-terapia oncologica si fonda sul principio del riconoscimento di antigeni tumore-specifici da parte dei linfociti del paziente. Essa può sfruttare sia l’immunità umorale che cellulo-mediata e può prevedere l’uso di citochine, anticorpi monoclonali anti-antigeni tumorali o inibitori dei check-point immunitari, virus oncolitici, trasferimento adottivo di cellule T e vaccini anti-cancro. In tutti questi tipi di terapia si possono avere disfunzioni tiroidee. Un’interessante revisione ha analizzato la letteratura pubblicata sull’argomento fino al marzo 2017 (8).

 

Interleuchina-2
Uso clinico: melanoma metastatico, carcinoma a cellule renali.
Prevalenza di disfunzione tiroidea: 22% per tireopatie non altrimenti specificate, 15-40% per ipotiroidismo, 19% per ipertiroidismo (anche subclinico transitorio).
Patogenesi: probabilmente multi-fattoriale, si associa alla comparsa di auto-immunità tiroidea.

 

Interferone gamma
Uso clinico: oltre che in oncologia, è stato utilizzato anche per malattie autoimmuni (ad esempio sclerosi multipla) e infettive (ad esempio epatite virale) (9).
Meccanismo d’azione: immuno-modulazione, proprietà anti-virali e anti-neoplastiche.
Prevalenza di disfunzione tiroidea: variabile dall’1 al 50% per tireopatie in generale, 20% per ipotiroidismo autoimmune, 2-3% per tiroidite distruttiva.
Patogenesi: espressione ectopica sul tireocita di molecole del complesso di isto-compatibilità, con aumento della presentazione di auto-antigeni; linfocitosi con incremento percentuale di linfociti natural killer e B.

 

Inibitori dei check-point immunitari
Sono possibili, e ormai ben noti, effetti collaterali a carico di ipofisi, tiroide e, più raramente, surreni e pancreas endocrino.
Uso clinico: melanoma e la maggior parte dei tumori solidi (in particolare del polmone e del rene).
Meccanismo d’azione: promozione della risposta delle cellule T ai tumori, attraverso l’inibizione dei cosiddetti check-point immunitari, vie metaboliche che regolano in senso inibitorio l’azione dell’immunità cellulo-mediata.

  • CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4): tra gli anticorpi anti-CTLA-4, più spesso associati a ipofisite, ricordiamo ipilimumab (Yervoy) e tremelimumab;
  • PD-1 (programmed cell death protein-1)/PD-1 ligando: tra gli anticorpi anti-PD-1, pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) e pidilizumab; tra gli anti-PD-L1, durvalumab (Imfinzi), atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio).

Prevalenza di disfunzione tiroidea: alto rischio di tireopatie autoimmuni, maggiore per gli anticorpi anti-PD-1 e ancor di più quando si associano diversi farmaci (tabella), come ad esempio per la combinazione di ipilimumab con nivolumab nella terapia del melanoma. Nel caso degli anticorpi anti-PD-1 si possono avere anche tiroiditi distruttive, con una prevalenza del 12%. In particolare, per nivolumab sono stati documentati ipotiroidismo (2-40%, rischio relativo = 12), ipertiroidismo e tiroidite (1-6.5%) e, più in generale, possono verificarsi tireotossicosi transitoria, ipotiroidismo transitorio o definitivo, orbitopatia di Graves, tiroidite silente, peggioramento di pre-esistente tireopatia autoimmune e, raramente, forme gravi come tempesta tireotossica ed encefalopatia responsiva agli steroidi. Più spesso si tratta di forme lievi di tiroidite silente su base autoimmune.
L’ipo e/o ipertiroidismo possono svilupparsi in fase relativamente precoce durante la terapia con questi farmaci (mediana di 9-11 settimane circa dopo l’inizio di nivolumab o dopo 2-3 dosi di ipilimumab) e comunque in qualunque fase del trattamento (10). Raramente la gravità della tireopatia è tale da richiedere la sospensione della terapia o incidere sulla sopravvivenza.

 

Prevalenza di disfunzione tiroidea da inibitori dei check-point immunitari
Tipo di trattamento Disfunzione tiroidea non specificata Ipotiroidismo Ipertiroidismo*
Anti-CTLA-4 23% 4-15% 3%
Anti-PD-1 39% 9-40% 1-13%
Anti-PD-L1 7-21% 7-21% 10%
Anti-CTLA-4 + anti-PD-1 o anti-PD-L1 50% 2-27% 22-30%
*comprese forme subcliniche transitorie

 

Patogenesi: reazione cellulo-mediata contro auto-antigeni in seguito alla down-regolazione dei linfociti T regolatori e alla promozione dei linfociti T effettori, induzione di auto-immunità tiroidea, legame degli anticorpi a PD-L1 e PD-L2 presenti nei tireociti normali; sono stati descritti inoltre anticorpi anti-cellule tireotrope.

 

Virus oncolitici
Uso clinico: melanoma.
Meccanismo d’azione: infezione di cellule neoplastiche ad opera di un virus Herpes Simplex combinato con un fattore di crescita (GM-CSF), che determina sia un effetto cito-tossico diretto, sia il rilascio di antigeni tumorali in grado di indurre la risposta immunitaria (effetto indiretto).
Prevalenza di disfunzione tiroidea: rara.
Patogenesi: non nota.

 

Trasferimento adottivo di cellule T
Uso clinico: melanoma, neoplasie ematologiche.
Meccanismo d’azione: auto-trapianto di linfociti infiltranti il tumore.
Prevalenza di disfunzioni tiroidee: finora non sono state descritte disfunzioni endocrine, ma potrebbero essere possibili visto che l’esperienza con questa strategia terapeutica è ancora limitata.
Patogenesi: ipotizzato meccanismo auto-immune.

 

Vaccini anti-cancro
Uso clinico: carcinoma prostata, pancreas, colon, polmone, melanoma, a cellule renali.
Meccanismo d’azione: vengono iniettate nel paziente cellule cancerose, preventivamente irradiate per prevenirne la replicazione nell’ospite, o antigeni tumorali purificati, con l’obiettivo di indurre e amplificare la risposta immunitaria tumore-specifica. Possono essere utilizzati da soli o in associazione a IL-2, GM-CSF, batteri inattivi, adiuvanti. Il vaccino può essere sia autologo (cellule tumorali del paziente) che allogenico (cellule di un altro paziente con una neoplasia simile). Complessivamente, non ci sono stati finora benefici significativi in termini di sopravvivenza.
Prevalenza di disfunzione tiroidea: 0-25% per tireopatie non altrimenti specificate, 4-11% per ipotiroidismo, 11-24% per ipertiroidismo (anche subclinico transitorio).
Patogenesi: mimetismo molecolare con auto-antigeni tiroidei, induzione di auto-immunità tiroidea.

Che fare. Sono possibili sia forme di ipotiroidismo di marcata entità che forme di tireopatia ad atteggiamento funzionale fluttuante, con rapido passaggio dall'iper all'ipotiroidismo, e l’insorgenza può essere rapida. Sulla base dei dati disponibili, appare utile dosare in tutti i pazienti sottoposti a immuno-terapia oncologica:

  • subito prima dell’inizio della terapia: anticorpi anti-TPO e anti-Tg, TSH e FT4;
  • in corso di terapia: TSH e FT4, ogni 2-3 mesi in caso di positività degli auto-anticorpi o meno frequentemente in caso di assenza, secondo giudizio clinico.

 

La presenza di tireopatia pre-esistente non costituisce una controindicazione all’immunoterapia oncologica, ma si raccomanda un monitoraggio più stretto della funzione tiroidea.
In caso di insorgenza de novo di tireopatia, la sospensione dell’immuno-terapia non è generalmente richiesta, data l’efficacia della terapia tiroxinica per l’ipotiroidismo e di tionamidi e ß-bloccanti per l’ipertiroidismo. Sia l’ipotiroidismo che l’ipertiroidismo conclamati vanno trattati secondo le linee guida correnti. L’uso di corticosteroidi è raccomandato solo in caso di concomitante ipofisite o di orbitopatia di Graves, qualora questa sia di grado moderato-severo e non migliori dopo la sospensione dell’immuno-terapia.
Non ci sono evidenze forti per raccomandare o controindicare la terapia delle disfunzioni tiroidee subcliniche nei pazienti oncologici, per cui si rimanda al giudizio clinico; sembra tuttavia ragionevole proporre un iniziale periodo di osservazione, anche alla luce delle possibili interferenze transitorie sulla funzione tiroidea sia della malattia neoplastica che delle terapie oncologiche.
È possibile che gli eventi avversi endocrini siano ancora non correttamente stimati per la presenza di diversi fattori confondenti presenti nei pazienti oncologici: sick euthyroid syndrome, terapia con steroidi e/o altri farmaci con effetto sulla funzione tiroidea (ad esempio inibitori di tirosin-chinasi), radioterapia, esecuzione di TC con mdc iodati, sottovalutazione in favore di sintomi e segni legati alla malattia neoplastica, soprattutto se avanzata.

 


INIBITORI DELLE TIROSIN-CHINASI (TKI)

In oncologia è nettamente aumentato l’utilizzo di TKI, in mono-terapia o in associazione a chemio- o radioterapia. Esiste quindi una nutrita serie di dati sugli effetti di questi farmaci sul sistema endocrino e sulla funzione tiroidea in particolare (11-15).
La classe di questi farmaci è in continuo ampliamento. Due sono le molecole più consolidate nell’uso e sulle quali è presente quindi il maggiore numero di dati:

  • sunitinib (Sutent®) per GIST, carcinoma renale, NET pancreatico;
  • sorafenib (Nexavar®) per carcinoma differenziato della tiroide (DTC), carcinoma midollare della tiroide (MTC) e carcinoma renale.

L’ipotiroidismo è l’evento più frequente, a nuova genesi o come peggioramento del profilo ormonale in corso di ipotiroidismo già conosciuto. Le percentuali di incidenza di ipotiroidismo clinico o subclinico, variano in modo ampio nelle statistiche: 7-85% per sunitinib, 6-42% per sorafenib.
È stata riportata una fase transitoria di ipertiroidismo.

I limitati studi su vandetanib (Caprelsa, MTC), motesanib (MTC e DTC) e cabozantinib (Cabometyx, Cometriq, MTC) hanno mostrato dati sovrapponibili, con ampli range statistici. Pazopanib (Votrient, carcinoma renale), se utilizzato in pazienti con DTC sdifferenziato (n = 37), ha aumentato il TSH nel 62% dei casi. Per imatinib (Glivec) il riscontro di aumento del TSH nel 60% dei pazienti già in terapia tiroxinica sostitutiva dopo tiroidectomia, con necessità di adeguamento della terapia e l’assenza di effetti nei soggetti non tiroidectomizzati, inducono a ipotizzare un effetto extra-tiroideo della molecola. Vengono segnalati iper e ipotiroidismo nel 22% dei casi con nilotinib (Tasigna) e nel 50% con dasatinib (Sprycel), utilizzati per la leucemia mieloide cronica. L’uso di axitinib (Inlyta) nei pazienti affetti da carcinoma renale determina ipotiroidismo nel 20% dei trattati.

I meccanismi di interferenza con l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide sarebbero questi:

  • azione diretta sulla tiroide e sulla biosintesi degli ormoni tiroidei e possibile sviluppo di positività anticorpale: sunitinib, sorafenib e nilotinib; l’inibizione della captazione dello iodio e dell’attività della tireo-perossidasi può contribuire alla riduzione della biosintesi degli ormoni tiroidei;
  • interferenza sul trasporto degli ormoni tiroidei, per inibizione da parte dei TKI sui trasportatori MCT8 e MCT10;
  • interferenza sul metabolismo degli ormoni tiroidei per induzione della desiodasi di tipo 3 e sul metabolismo del TSH, che risente meno dell’azione del feed-back negativo di T3 e T4 a livello ipofisario.

Che fare: utile valutare la funzione tiroidea, prima della terapia e 4 settimane dopo il termine del trattamento: sulla base dei livelli di TSH e della sua evoluzione, considerare l’eventuale introduzione di L-tiroxina.
 


BEXAROTENE

La terapia con bexarotene (Targretin®) è utilizzata nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T di grado avanzato. Il farmaco attiva i 3 recettori intra-cellulari X dei retinoidi, i quali regolano l'espressione di geni che controllano la differenziazione e la crescita delle cellule.
La terapia è associata a ipotiroidismo centrale, per ridotta secrezione ipofisaria di TSH (16,17).
Sono stati anche valutati gli effetti periferici dello bexarotene sul metabolismo degli ormoni tiroidei, con uno studio su pazienti privi di tiroide in terapia tiroxinica sostitutiva. Il bexarotene è risultato aumentare la degradazione periferica degli ormoni tiroidei, attraverso una via non desiodasi–mediata e tale effetto si aggiunge a quello a livello ipofisario. L’anomalia riscontrabile nei dati funzionali della tiroide va segnalata al paziente e ai suoi curanti.
Il paziente dovrà quindi essere trattato con una terapia tiroxinica, monitorata sulla base dei livelli di FT4 e indipendentemente dai bassi livelli di TSH, come d’uso nelle forme di ipotiroidismo centrale.

 


ANTI-PSICOTICI

Le fenotiazine, anti-psicotici tipici, alterano principalmente la captazione dello iodio, ma riducono anche la risposta del TSH al TRH.
Le non fenotiazine, anti-psicotici tipici, possono indurre la formazione di auto-anticorpi della tiroide e aumentare i livelli di TSH.
Gli anti-psicotici atipici, di cui fanno parte clozapina (Leponex®), risperidone (Risperdal®), olanzapina (Zyprexa®), paliperidone (Invega®), quetiapine (Seroquel®) e aripiprazolo (Abilify®), sono usati per il trattamento della schizofrenia e delle forme maniacali severe nei pazienti bipolari. La dopamina agisce sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide  attivando i recettori D2, ma ha un effetto inverso su ipotalamo e cellule tireotrope. La dopamina può inibire la secrezione del TSH. In considerazione del loro profilo dopamino-agonista, gli anti-psicotici atipici possono parzialmente ridurre la risposta del TSH al TRH, in genere senza indurre ipotiroidismo franco. L’ipotiroidismo nella maggioranza dei casi è dovuto a ridotta sintesi e rilascio di ormoni tiroidei.
In considerazione delle spiccate differenze farmacologiche tra le diverse molecole del gruppo e del numero limitato di casi di ipotiroidismo, al momento non si ritiene che l’effetto sulla funzionalità tiroidea possa essere considerato un effetto di classe farmacologica (18-21).

 


LITIO

Il litio, in forma di carbonato è tuttora ampiamente usato in clinica psichiatrica nella profilassi e nel trattamento della sindrome bipolare, con una posologia di 1000-1500 mg/die in fase di attacco e 300–400 mg/die come dose di mantenimento. L’indice terapeutico è modesto e richiede periodici dosaggi delle concentrazioni terapeutiche, da mantenere nel range 0.4-1 mM/L.
L'utilizzo a lungo termine è stato associato a disfunzione tiroidea: l’incidenza riportata di ipertiroidismo è molto rara, più frequente è il rischio di ipotiroidismo, fino a 8 volte quello della popolazione generale, con riferita frequenza maggiore per sesso femminile ed età > 50 anni. Non sono ancora chiariti il ruolo della familiarità per tireopatie e della presenza di auto-immunità tiroidea precedente al trattamento con litio.

Che fare: prima dell’inizio della terapia è quindi raccomandato un dosaggio di TSH, FT4, FT3, Ab-TPO e Ab-Tg e in corso di trattamento il controllo periodico di FT4 e TSH.

 


BIOTINA

La biotina è una vitamina idrosolubile appartenente al gruppo B, utilizzata nel trattamento del deficit di biotina, nel trattamento di alcune malattie della pelle o in nutrizione parenterale come supplemento vitaminico. La biotina è contenuta anche in alcuni integratori alimentari.
Il rischio di ottenere risultati falsati delle indagini di laboratorio a causa della biotina è maggiore nei seguenti gruppi:

  • pazienti con insufficienza renale, che possono avere concentrazioni di biotina più elevate nel sangue e tempi di eliminazione più lunghi;
  • pazienti affetti da sclerosi multipla esposti ad alte dosi di biotina (fino a 300 mg/die) negli studi clinici;
  • bambini con malattie metaboliche rare (deficit di biotinidasi, deficit di olocarbossilasi sintetasi, gangli basali sensibili alla biotina-tiamina), poiché dipendono da alte dosi di biotina.

La biotina può interferire con molti esami di laboratorio, tra i quali: troponina, PTH, cortisolo, FSH e LH, vitamina D. In ambito di diagnostica per tireopatie la biotina può determinare risultati per le indagini di funzionalità della tiroide che mimano la malattia di Graves e comportare quindi un trattamento non necessario con farmaci anti-tiroidei (22).

 


ACIDO TRI–IODO-TIROACETICO (TRIAC)

Analogo della T3, è presente in alcuni integratori alimentari (dimagranti, acceleratori del metabolismo), in preparazioni galeniche e come farmaco (Triacana, Teatrois). Può indurre ipotiroidismo da inibizione del TSH, bassi livelli di fT4 ed elevati livelli di fT3. Il paziente spesso convive con la sintomatologia clinica per mesi prima di giungere al riscontro della causa. Tipico il quadro sierologico, con elevati livelli di fT3 e quindi TSH nettamente soppresso, e fT4 nettamente inferiore per assenza di stimolo del TSH. Esempio: paziente di 48 anni, TRIAC 1.5 mg, 1 cp x 3; FT3  > 40 pg/mL (v.n. 1.5-4.8), FT4 < 3 pg/mL (v.n. 8.9-17.6), TSH 0.009 μU/mL (v.n. 0.4-4.0).
Su Internet è possibile reperire in diversi siti a libero accesso “istruzioni dettagliate" sull’uso del TRIAC, che si riportano a titolo di esempio ovviamente non condividendone il contenuto! “Nello sport il Triacana viene utilizzato per perdere rapidamente il grasso in eccesso, senza ricorrere a diete estreme che finiscono, inevitabilmente, per favorire il catabolismo muscolare. Per questo motivo, il Triacana è un farmaco particolarmente apprezzato dai body-builder, che lo utilizzano per migliorare la definizione muscolare in vista di una competizione (spesso associandolo a steroidi anabolizzanti non aromatizzabili). Se da un lato il Triacana ha un'azione inferiore rispetto a Cytomel (T3) e Synthroid (tiroxina), dall'altro è considerato più sicuro. Il ciclo inizia normalmente con due pastiglie di Triacana da 0.35 mg da assumere a distanza di 12 ore. Giorno dopo giorno la dose verrà incrementata di due compresse fino ad arrivare alle 10-14 pastiglie al giorno. L'assunzione va distribuita nel corso della giornata in modo da mantenere stabili i livelli plasmatici di tiratricol (questo metabolita ha un'emivita di circa 6 ore). La durata d'assunzione non deve superare i tre mesi ed in ogni caso è importante non sospenderla bruscamente. Similmente alla fase iniziale, la dose andrà infatti diminuita di due pastiglie al giorno fino a sospendere completamente l'assunzione. Tale coda ha lo scopo di riattivare la naturale funzionalità tiroidea, depressa dall'utilizzo cronico di Triacana”.

 

LEVOTIROXINA + ESCINA EMULSIONE

Il prodotto è in commercio in Italia come crema (Somatoline®) di libera vendita. L’indicazione è quella della pannicolopatia edemato-fibro-sclerotica (conosciuta come “cellulite”). 100 g di emulsione contengono 100 mg di levotiroxina e 300 mg di escina. Nella scheda tecnica, tra le controindicazioni per la tiroide, riportata solo l’intolleranza allo iodio e inoltre si afferma che "nei limiti della posologia indicata, Somatoline non determina effetti collaterali sistemici e non interferisce con i principali parametri di funzionalità tiroidea”.
Il tipo di preparazione e l’estensione della patologia nonché l’auto-medicazione può comportare l’utilizzo su superfici estese e per lungo periodo. Se sono rare le segnalazioni di esordio di patologia Basedowiana, verosimilmente per la slatentizzazione di una predisposizione pre-esistente, molto più frequente (e stagionale) il riscontro di casi di tireotossicosi sierologiche. Tipicamente si riscontrano valori di TSH anche nettamente soppresso, valori inferiori al limite di FT4 ed elevati valori di FT3. I quadri sono abitualmente asintomatici o pauci-sintomatici, e regrediscono con la sospensione del prodotto senza necessità di terapia tireostatica.

 

FUCUS VESCICOLOSUS (ALGA BRUNA, KELP)

È un'alga appartenente alla famiglia delle fucacee, con habitat naturale sulla costa atlantica del mare del nord Europa. I principali componenti attivi sono: polisaccaridi (acido alginico, fucoidano, laminaria), iodio (0.05-0.2%), vitamine e minerali (soprattutto vitamina C). Si utilizza prevalentemente l'estratto secco titolato, da 500 a 900 mg/die, e l’estratto fluido, in gocce, assunto alla dose di 25-40 gocce x due volte/die. Sono anche numerosi gli integratori dietetici per la linea e per la cellulite che contengono il fucus. Per tale motivo, per una titolazione in principi attivi non necessariamente rigorosa, e spesso per l’assenza di una specifica anamnesi di patologie tiroidee, la sua assunzione può slatentizzare condizioni di ipertiroidismo subclinico o complicare la gestione di una terapia tiroxinica (potenziamento dell'azione).

 

IODOPOVIDONE

Lo iodopovidone (PVP-I) è un complesso ottenuto dalla combinazione del polimero polivinil-pirrolidone (PVP) con lo iodio sotto forma di ioni triioduro. L'uso più comune di questo principio attivo, in varie forme e associazioni, è quello di disinfettante della cute o delle ferite, per trattamenti anti-settici e per l'igiene orale. Essendo solubile sia in acqua sia in alcol o altri solventi, di solito è presentato come soluzione idro-alcolica (es. per uso esterno al 10%). Il nome del preparato più diffuso in Italia a base di iodopovidone è Betadine, ma è presente anche con altri nomi commerciali e in forma di farmaco generico. Sono stati riportati casi di ipertiroidismo in pazienti in corso di dialisi peritoneale. I tappi di disconnessione dei cateteri dialitici sono pre-trattati con iodopovidone. I casi sono prevalentemente correlati a pazienti in età infantile o comunque con bassi volumi di soluzioni dialitiche e quindi con maggiore concentrazione di iodio nel dialisato. Le segnalazioni hanno determinato un alert dell’Agenzia per il controllo dei farmaci della Gran Bretagna, in accordo con il produttore del dispositivo (23).

 


RITONAVIR

Questa molecola viene impiegata nei regimi anti-virali per il trattamento dell’HIV e dell’epatite cronica da HCV.
Il ritonavir induce la glucuronidazione della L-T4, con il risultato di una potenziale riduzione dell’esposizione sistemica. Tale effetto, che presenta una variabilità individuale molto ampia, può modificare gli effetti terapeutici della L-T4.

Che fare: nei pazienti trattati con L-T4 viene suggerito il monitoraggio del TSH almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento con ritonavir (24,25).

 


ALEMTUZUMAB

Uso clinico: alemtuzumab (Lemtrada) è un anticorpo monoclonale anti-CD52 utilizzato nei pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente attiva (26-28) Tale terapia aumenta il rischio di insorgenza di patologie autoimmuni, tra cui anche quelle di pertinenza tiroidea.
Disfunzione tiroidea: una descrizione dettagliata della tipologia di disfunzione tiroidea correlata ad alemtuzumab è stata effettuata nello studio CAMMS223, nel quale 334 pazienti con SM sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a interferone ß-1a (44 µg sc x 3/settimana) o ad alemtuzumab a due diversi dosaggi (12 o 24 mg/d in 3-5 giorni consecutivi, una volta all’anno). Gli autori riferiscono che alemtuzumab può produrre alterazione della funzione tiroidea con maggior frequenza rispetto all’interferone ß-1a (34% vs 6.5%), con elevata prevalenza di ipertiroidismo da m. di Basedow (22%) e con tireopatie frequentemente recidivanti. Le tireopatie autoimmuni (sia tireotossicosi che ipotiroidismo) sono comparse nei 48 mesi successivi alla prima esposizione al farmaco. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato. Nella maggioranza dei pazienti che hanno manifestato tireopatie (circa l'80%), gli Ab anti-TPO non erano presenti in condizioni basali. Vari studi, tra i quali uno molto recente (28), hanno dimostrato che le patologie tiroidee hanno un picco di incidenza dai primi mesi fino al 3° anno post-terapia con alemtuzumab (e poi si osserva un calo, sino al 5° anno).

Che fare: è consigliato il dosaggio del TSH prima di intraprendere il trattamento e successivamente ogni 3 mesi fino a 48 mesi dall’ultima somministrazione. Dopo questo periodo, i test devono essere eseguiti in funzione dei risultati clinici.

 


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Luca Piantoni
UOC Malattie Endocrine, Polo Ospedaliero Integrato S. Eugenio e CTO A. Alesini, Azienda USL Roma C

(aggiornato al 25 novembre 2015)

 


INTRODUZIONE

L’amiodarone è una molecola introdotta in Italia nel 1985, particolarmente efficace per una serie di patologie di elevata frequenza: tachicardie sopra-ventricolari (parossistiche e non parossistiche), extra-sistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale, extra-sistoli e tachicardie ventricolari, trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris. Una compressa contiene amiodarone cloridrato 200 mg e una fiala 100 mg. Il dosaggio medio iniziale consigliato è di 600 mg/die; successivamente la dose di mantenimento è compresa tra 100-400 mg/die. Gli effetti collaterali che interessano l’endocrinologo si verificano a carico della tiroide.

 

Farmacologia dell’amiodarone
Il 37% della molecola di amiodarone è costituita da iodio. Pertanto, con una posologia di 200-600 mg/die, vengono introdotti 74-222 mg/die di iodio, a fronte di una dose LARN di 150 µg/die.
il farmaco e i suoi metaboliti vengono accumulati nel tessuto adiposo e rilasciati molto lentamente. Dopo la sospensione del farmaco, i livelli plasmatici dell’amiodarone e dei suoi metaboliti rimangono elevati per un lungo periodo di tempo, anche > 60 giorni. La ioduria può rimanere elevata anche per 90 giorni.

 

Amiodarone e tiroide
Una delle azioni dell’amiodarone sul metabolismo tiroideo consiste nel ridurre l’attività della 5’-desiodasi (5’-D) di tipo 1, riducendo la trasformazione di T4 in T3. Ne risulta un aumento della concentrazione plasmatica di T4 e una riduzione di T3.
L’amiodarone e i suoi metaboliti hanno anche un effetto cito-tossico sulla tiroide, sia con un’azione diretta sulle cellule tiroidee, sia per l’eccesso di iodio farmaco-indotto. Sembra confermato che l’amiodarone possa esacerbare e precipitare una pre-esistente condizione di autoimmunità organo-specifica.
Nonostante tali dati, la maggioranza dei pazienti in terapia con amiodarone resta eutiroidea e solo una frazione sviluppa una disfunzione tiroidea, in forma di tireotossicosi (incidenza 1-23%, più frequente nelle aree con bassa disponibilità di iodio) o di ipotiroidismo (incidenza 1-32%, più diffuso nelle aree dove l’apporto di iodio è sufficiente).

 


TIREOTOSSICOSI INDOTTA DA AMIODARONE (AIT)


Introduzione
La tireotossicosi può insorgere all’inizio della terapia con amiodarone, ma anche dopo molti mesi. Il farmaco è depositato nei tessuti periferici e rilasciato molto lentamente, e questo spiega la non infrequente comparsa di tireotossicosi anche dopo la sospensione dell’amiodarone. La dose di amiodarone non sembra essere importante nel determinare lo sviluppo della tireotossicosi.

 

Patogenesi
La tireotossicosi può insorgere sia in una tiroide normale sia in una ghiandola con una patologia pre-esistente. L’auto-immunità umorale non ha alcun ruolo nello sviluppo della AIT. È possibile riscontrare anticorpi anti-tiroide (Ab anti-TPO, Ab anti-Tg) solo nei pazienti con AIT che avevano già una nota precedente disfunzione tiroidea (soprattutto il gozzo diffuso). I meccanismi coinvolti sono due:

  • AIT tipo 1: tireotossicosi legata all’eccessiva sintesi di ormoni tiroidei indotta dal carico di iodio, in pazienti con pregresse tireopatie spesso presenti in forma latente (gozzo o Graves in fase pre-tossica, tiroidite di Hashimoto);
  • AIT tipo 2: in una ghiandola tiroidea apparentemente normale, il meccanismo patogenetico sembra legato a un processo tiroiditico distruttivo indotto dall’amiodarone, che determina il rilascio in circolo degli ormoni tiroidei precedentemente sintetizzati, come avviene nelle tiroiditi subacute.

La distinzione tra le due forme di tireotossicosi, però, non è netta e spesso le forme che si osservano nella clinica sono "miste".

 

Clinica e diagnosi
Le classiche manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo possono anche mancare nella AIT, a causa dell’azione anti-adrenergica dell’amiodarone e della ridotta conversione di T4 in T3, l'ormone tiroideo attivo. Spesso esordisce con un peggioramento delle condizioni cardiache. È importante distinguere tra AIT di tipo 1 e di tipo 2, ma i criteri sono largamente imperfetti:

  • nel tipo 1 è spesso presente una patologia tiroidea sottostante all’anamnesi, i valori plasmatici di tireoglobulina sono sostanzialmente nella norma e il pattern vascolare all’ecocolor-Doppler è di tipo I-III, corrispondenti ad una discreta o decisamente aumentata vascolarizzazione;
  • nel tipo 2, invece, non è presente una patologia tiroidea sottostante, i valori plasmatici di tireoglobulina possono essere notevolmente aumentati, mentre il pattern vascolare all’ecocolor-Doppler è di tipo 0, corrispondente a una vascolarizzazione ridotta o assente.

L’esame scintigrafico è spesso impraticabile per l’elevata interferenza iodica, ma può essere utile nella diagnosi differenziale delle due forme, poichè la captazione ghiandolare è:

  • normale (o elevata) nella forma ipertiroidea;
  • classicamente assente o molto bassa nella forma distruttiva.

 

Terapia
AIT di tipo 1. In primo luogo bisogna, quando possibile, sospendere l’amiodarone. In letteratura sono segnalati solo pochi casi di AIT trattati con successo con tionamidi senza sospendere l’anti-aritmico. Infatti, l’elevato contenuto intra-tiroideo di iodio rende difficile l’utilizzo delle sole tionamidi e, anche l’utilizzo del radioiodio è reso spesso inutile dal fatto che la captazione tiroidea è ridotta.
Obiettivi terapeutici sono:

  • bloccare l’organificazione dello iodio e quindi l’ulteriore sintesi degli ormoni tiroidei;
  • ridurre l’ingresso di altro iodio all’interno della tiroide.

Il primo obiettivo viene perseguito con le tionamidi: per l’elevata concentrazione intra-tiroidea di iodio, è necessario un dosaggio più elevato del normale (metimazolo 40-60 mg/die; propiltiouracile 600-800 mg/die).
Per il secondo obiettivo, si può eventualmente utilizzare perclorato di potassio (1 g/die) per non oltre 30-40 giorni: un periodo inferiore sembra gravato da maggiore frequenza di recidive, mentre un periodo maggiore aumenta il rischio di gravi effetti collaterali, quali agranulocitosi, anemia aplastica e sindrome nefrosica.
Nelle prime settimane utile controllare più volte l’esame emocromocitometrico.
L’intervento chirurgico di tiroidectomia totale è uno strumento terapeutico che va valutato con l’equipe cardiologica e il paziente, considerando una serie di variabili e l’aumentato rischio operatorio e anestesiologico legato a un intervento in corso di tireotossicosi.
Si può prendere in considerazione anche la plasmaferesi per una rapida rimozione degli ormoni tiroidei dal circolo, anche se la sua azione è transitoria e spesso seguita da un’esacerbazione della tireotossicosi.

AIT di tipo 2. Anche in questa forma di tireotossicosi da amiodarone è raccomandata la sospensione del farmaco. L’approccio terapeutico più adeguato è rappresentato dagli steroidi, sia per la loro azione membrano-stabilizzante e sia per l’effetto anti-infiammatorio.
Il dosaggio e lo schema terapeutico variano a seconda del tipo di steroide utilizzato (15-80 mg/die di prednisone o 3-6 mg/die di desametasone). Lo schema più utilizzato prevede l’utilizzo di prednisone a partire da 80 mg/die a scalare, ogni due settimane, per circa tre mesi. La prematura sospensione della terapia può determinare la comparsa di recidive.

Nei pazienti con le forme miste di AIT e nella frequente difficoltà pratica di distinguere le 2 forme, il trattamento più appropriato prevede il contemporaneo utilizzo di metimazolo, perclorato di potassio e prednisone.

 


IPOTIROIDISMO INDOTTO DA AMIODARONE (AIH)

Introduzione
Si riscontra più frequentemente nelle aree dove l’apporto iodico è sufficiente.
Si instaura più lentamente e si può riscontrare sia in pazienti con pre-esistente patologia tiroidea, sia in soggetti senza alcuna patologia tiroidea sottostante.
La presenza di anticorpi anti-TPO e il sesso femminile sono da considerare fattori di rischio per lo sviluppo di AIH.

 

Patogenesi
L’effetto Wolff-Chaikoff consiste nel blocco della sintesi degli ormoni tiroidei indotto da un eccesso di concentrazione di iodio all’interno della tiroide. La tiroide normale riesce a sfuggire a questo meccanismo (escape). Nell’AIH una tiroide, già danneggiata da un processo infiammatorio cronico, in presenza di eccesso di iodio è incapace di superare l’effetto Wolff-Chaikoff e non è più in grado di sintetizzare gli ormoni tiroidei.
Inoltre, l’eccesso di iodio causa un danno organico non specifico a livello dei follicoli tiroidei, che si somma a quello già presente dovuto al processo tiroiditico, accelerando l’evoluzione della tiroidite di Hashimoto verso l’ipotiroidismo.

 

Clinica e diagnosi
I sintomi sono simili a quelli dell’ipotiroidismo spontaneo.

 

Terapia
La necessità di sospendere l’amiodarone non è stringente. Se può essere sospeso, la  remissione dell’ipotiroidismo è possibile nei pazienti che non avevano una patologia tiroidea sottostante, ma molto più rara nei pazienti con pregressa  tiroidite di Hashimoto.  La dose di levotiroxina per normalizzare i valori di TSH è spesso maggiore di quanto previsto, a causa dell’effetto inibitorio che l’amiodarone ha sulla conversione del T4 in T3.

 


RACCOMANDAZIONI NEL FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CHE ASSUME AMIODARONE

È utile studiare la funzionalità tiroidea e dosare gli anticorpi anti-tiroide sia prima che durante l’assunzione della terapia con amiodarone.
Sarebbe opportuna anche un’indagine ecografica, per individuare la presenza di gozzo nodulare o semplice che possa predisporre allo sviluppo di AIT.
L’amiodarone è un farmaco bradicardizzante molto efficace: la ricomparsa di frequenza cardiaca normo/elevata deve far porre il sospetto di AIT.
In un paziente che sta assumendo amiodarone (e che rimane eutiroideo) i valori di T4 sono lievemente elevati, mentre quelli di T3 sono ai limiti bassi di norma.

Ringrazio  il dott. Massimiliano Andrioli, che mi ha consentito di utilizzare parte della sua estesa trattazione sull’amiodarone, rintracciabile al link http://www.endocrinologiaoggi.it

 


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TSHoma

Resistenza agli ormoni tiroidei

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Paolo Beck-Peccoz1 e Luca Persani2
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano; 1Fondazione IRCCS Cà Granda Policlinico e 2IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano

 

Definizione e classificazione
Meccanismi diversi possono determinare una insensibilità tissutale all’azione degli ormoni tiroidei, che si traduce in un quadro biochimico caratterizzato da livelli elevati di uno o di entrambi gli ormoni tiroidei circolanti liberi (FT4 ed FT3), in presenza di concentrazioni misurabili di TSH. Alterazioni genetiche lungo le vie d’azione degli ormoni tiroidei, quali il trasporto attraverso la membrana cellulare, la desiodazione intra-cellulare e l’azione nucleare attraverso i recettori per gli ormoni tiroidei alfa e beta (TRalfa e TRbeta), possono creare resistenza all’azione ormonale (RTH) (1-5).
La forma “classica” di RTH è quella in cui mutazioni del gene che codifica per il TRbeta impediscono il normale legame dell’ormone al recettore, o interferiscono con la complessa interazione tra il recettore e i suoi cofattori, principalmente i corepressori (6). La mutazione è generalmente in eterozigosi ed il fenomeno della “dominanza negativa” spiega perché il recettore mutato impedisca la piena attività del recettore normale.
Forme più recenti di insensibilità all’azione degli ormoni tiroidei sono quelle legate ad altre mutazioni.

  • Nella mutazione del trasportatore della T3 attraverso la membrana cellulare (MCT8: monocarboxylate transporter 8) (7), la T3 non è in grado di penetrare nelle cellule neuronali del sistema nervoso centrale (ricchissime di MCT8), così causando un gravissimo danno psicomotorio ai pazienti maschi affetti (il gene MCT8 è sul cromosoma X).
  • Nella mutazioni di una particolare proteina, la SECISBP2 (selenocysteine insertion sequence-binding protein 2) (8), parte del complesso di proteine coinvolte nell’incorporazione del selenio in vari enzimi (tra cui le desiodasi), viene impedita l’incorporazione della selenocisteina nelle desiodasi, così che il normale metabolismo intra-cellulare degli ormoni tiroidei viene più o meno completamente alterato.

 

Quadro biochimico
In ogni forma di RTH, il dato saliente è la presenza di livelli di TSH dosabili o anche modestamente elevati in fronte a concentrazioni di ormone tiroideo circolante libero elevati: nella RTH classica sia la FT4 che la FT3 sono elevate, mentre nel caso di mutazioni dell’MCT8 solo la FT3 è elevata e nel caso delle mutazioni di SECISBP2 è elevata solo l’FT4 (tab. 1).

 

Tabella 1
Cause di insensibilità all’azione degli ormoni tiroidei e geni responsabili
Forma Gene FT4 FT3 TSH rT3 SHBG
RTH “classica” THRbeta N o poco ↑ N
Difetto del trasporto intracellulare di T3 (s. di Allan-Herndon-Dudley) MCT8 N o al limite basso N o poco ↑
Alterazioni del metabolismo degli ormoni tiroidei (deficit di SECISBP2) SBP2 N o al limite basso N o poco ↑ N

 

Di fondamentale importanza è escludere l’interferenza di possibili fattori circolanti nel dosaggio degli ormoni tiroidei liberi (tab. 2). Tecniche basate sul dosaggio “two-step” sono le più appropriate, mentre dosaggi “one-step” o basati sull’utilizzo del cosiddetto “analogo” risultano molto sovente in risultati falsamente elevati (9, 10). Meno interferito al momento attuale è il dosaggio del TSH eseguito con metodi ultrasensibili basati sul metodo non competitivo cosiddetto a “sandwich”. Nel sospetto di una interferenza nel dosaggio del TSH, le misurazioni del TSH dopo diluizione del campione e dopo test di recupero (siero + vari punti della curva standard) possono confermarlo o escluderlo.

 

Tabella 2
Situazioni cliniche in cui si possono osservare elevati livelli di ormoni tiroidei (totali o liberi) e concentrazioni misurabili di TSH
Situazione TT4 TT3 FT4 FT3 rT3 TSH
Aumento delle proteine di trasporto N N N N
Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia N/ N* N* N
Anticorpi anti-T3 e/o anti-T4 N N N N
Anticorpi anti-TSH (paziente ipertiroideo) N N
Malattie non tiroidee (NTI) N/ N/
Disordini psichiatrici acuti N N N N/
Terapia con L-T4 (compresa la mancata aderenza alla terapia) N N N N N
Adenomi ipofisari TSH-secernenti N
Resistenza all’azione degli ormoni tiroidei N
Difetto del trasporto intracellulare della T3 N o poco N N o poco
Alterazioni del metabolismo degli ormoni tiroidei N/ N/ N/

* Misurati con metodi diretti di dialisi all’equilibrio o metodi “two-step”. Interferenze metodologiche risultanti in valori di FT3 e/o FT4 falsamente elevati possono essere reperiti con metodi differenti da quelli suddetti.

 

Quadro clinico
Nella forma “classica” da mutazioni del gene codificante il TRbeta, il quadro clinico della RTH si presenta in due forme diverse (11, 12):

  • quella di resistenza generalizzata (GRTH), in cui è costante la presenza di gozzo e, raramente, si può assistere ad un rallentamento della crescita corporea, con raggiungimento comunque dell’altezza target familiare;
  • quella presente prevalentemente a livello ipofisario (PRTH), in cui, oltre al gozzo, sono presenti segni e sintomi di ipertiroidismo, pur incostanti e variabili nel tempo. Tra questi si rilevano tachicardia, deficit di attenzione con iperattività, difficoltà a concentrarsi, insonnia e nervosismo. Si ritiene che la PRTH sia dovuta a mancanza di effetto dominante negativo del gene mutato sui recettori normali in tessuti che esprimono prevalentemente il TRalfa, che, essendo normale, risponde in maniera appropriata agli alti livelli circolanti di ormone tiroideo.

Gravissimo è invece il quadro clinico dei pazienti maschi con mutazioni del trasportatore MCT8 (7). Pur normali alla nascita, presentano nei primi anni di vita ipotonia, che via via progredisce in spasticità della muscolatura distale e difficoltà nel controllo della posizione del capo. Il peso corporeo è estremamente ridotto, sia per l’atrofia muscolare che per la difficoltà ad alimentarsi, dato che non riescono a deglutire normalmente. In età adulta non sono in grado né di stare seduti, né di tenere la posizione eretta o di camminare. Il quoziente intellettivo è molto basso (< 40). Il rilievo di elevati livelli di SHBG e di ridotti livelli di colesterolo, indica che a livello epatico è presente un grave quadro di ipertiroidismo, contrastante con il quadro neurologico di grave ipotiroidismo.
Meno grave è il quadro clinico dei pazienti affetti da disordini del metabolismo degli ormoni tiroidei dovuto a mutazione della SECISBP2: è molto variabile da soggetto a soggetto, con ritardo di crescita in periodo prepubere, lieve perdita di udito, possibile distrofia muscolare assiale, ipotonia, colite ed aumento della massa grassa con insulino-resistenza. In un giovane maschio è stata documentata infertilità per azoospermia (8).

 

Diagnosi differenziale
Particolarmente nei pazienti con PRTH, il reperto di un TSH dosabile in presenza di elevati livelli di FT4 ed FT3 permette di escludere ogni altra forma di ipertiroidismo. La diagnosi differenziale, quindi, si pone sostanzialmente tra RTH ed adenoma ipofisario TSH-secernente (TSHoma) (tab. 3). Non sono dimostrate differenze nei livelli ormonali circolanti, né significative differenze nei segni e sintomi clinici di ipertiroidismo. La misurazione dell’alfa-subunità degli ormoni glicoproteici (a-GSU) ed il calcolo del suo rapporto molare con il TSH (a-GSU/TSH m.r.) possono essere utili, ma nei microadenomi sono entrambi sovente normali. La valutazione di alcuni parametri periferici dell’azione degli ormoni tiroidei (SHBG: sex homone-bindin globulin, ACE: angiotensin converting enzyme, ICTP: carboxy terminal telopeptide of type 1 collagen, osteocalcin and sIL-2R: soluble interleukin-2 receptor) è molto utile, risultando solitamente nel range dell’ipertiroidismo nei TSHomi e normale nella RTH, particolarmente nella PRTH (13, 14).
La risposta del TSH al TRH è sempre normale nella RTH, mentre nei TSHomi è assente o ridotta, ma eccezioni con normale risposta sono state riportate da vari autori.
Il test di inibizione del TSH con T3 (80-100 µg/die per 8-10 giorni) è forse il test più sensibile in questa diagnostica differenziale: i pazienti con TSHoma non sopprimono mai i loro livelli di TSH, mentre quelli con RTH hanno una risposta qualitativamente simile a quella dei soggetti normali con totale inibizione del TSH alla fine del test. Contrariamente a quanto osservato nei normali, nei pazienti con RTH alla fine del test di soppressione con T3 è presente la risposta al TRH, a volte in maniera decisamente consistente.
Molto utile appare un semplice dosaggio di TSH, FT4 ed FT3 nei parenti stretti del paziente: il reperto di genitori, fratelli o figli con lo stesso quadro biochimico indica sempre la presenza di RTH.
La RM o la TC sono utili nell’indicare la presenza di un TSHoma, ma attenzione deve essere posta ai cosiddetti “incidentalomi” ipofisari, frequentemente reperiti in pazienti con RTH.
Infine, il trattamento con analoghi a lunga durata di azione della somatostatina (lanreotide o octreotide), somministrati ogni 28 giorni per 2-3 mesi, dimostra che solo i TSHomi riducono i livelli di TSH e degli ormoni circolanti liberi e che ciò non accade nei pazienti con RTH. Purtroppo, anche questo test non è patognomonico, in quanto circa il 5% dei soggeti con TSHoma non risponde agli analoghi della somatostatina.
Infine, il reperto di mutazioni del gene che codifica per il TRbeta indica con certezza la presenza di una RTH.

 

Tabella 3
Parametri utili nella diagnosi differenziale tra RTH e TSHoma
Parametro RTH TSHoma
SHBG, a-GSU, a-GSU/TSH m.r.a N
Risposta del TSH al TRH N Assente
Inibizione del TSH dopo T3 Qualitativamente, ma non quantitativamente N Assente
Risposta del TSH al TRH dopo inibizione con T3 Presente Assente
RM o TC regione ipofisaria Negativa Positiva
Test con analoghi della somatostatinab Negativo Positivo
Parenti affetti No
Mutazioni del gene TRbeta No

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ a SHBG: Sex Hormone-Binding Globulin; a-GSU: alfa subunità degli ormoni glicoproteici; a-GSU/TSH m.r.: rapporto molare tra alfa-subunità e TSH.
b Lanreotide o octreotide somministrati ogni 28 giorni per 2-3 mesi.

 

Terapia
Non esistono al giorno d’oggi trattamenti che possano correggere i difetti molecolari responsabili delle varie forme di resistenza all’azione degli ormoni tiroidei.
Nei pazienti con la forma classica di RTH e segni e/o sintomi di ipertiroidismo, soprattutto tachicardia, la somministrazione di ß-bloccanti cardioselettivi (atenololo o altri) è in grado di essere risolutiva nella maggioranza dei casi. Non è indicato il propranololo che, bloccando la trasformazione della T4 a T3, potrebbe aggravare uno stato di ipotiroidismo a livello di determinati organi. Assolutamente controindicati sono i farmaci anti-tiroidei (metimazolo o propiltiouracile) che, riducendo la sintesi degli ormoni tiroidei, attivano il meccanismo di feed-back negativo con conseguente ipersecrezione di TSH e conseguente aumento del volume del gozzo, possibile formazione di noduli (anche maligni) ed induzione di iperplasia ipofisaria.
Nei bambini e negli adulti con PRTH si è dimostrata utile la terapia con acido triiodo-tiroacetico (TRIAC: 1.4-2.8 mg/die, in almeno 3 diverse somministrazioni). Il TRIAC non è disponibile in Italia, ma molte farmacie lo possono preparare come galenico (in compresse da 0.35 mg). Infatti, il TRIAC riduce i livelli di TSH (e la sua attività biologica che è aumentata nei pazienti con RTH) e possiede una ridotta attività ormonale a livello dei vari tessuti. Si assiste così ad una lieve riduzione dei livelli circolanti di FT4 (non utilizzabili quelli di FT3 data la reazione crociata del TRIAC nei metodi di misurazione della T3), con beneficio soprattutto a livello cardiaco in caso di tachicardia o di fibrillazione atriale, per fortuna rara nei pazienti con RTH. Poco successo hanno avuto altri farmaci, quali la dopamina e gli analoghi della somatostatina. In caso di grave resistenza all’azione ormonale, con ritardo di crescita o altri segni di ipotiroidismo tissutale, è certamente indicato l’impiego di dosi sovrafisiologiche di LT4 (fino a 500 µg/die o anche più). Nei soggetti giovani, il parametro da seguire è essenzialmente clinico: ripresa della crescita, riduzione del deficit di attenzione e dell’iperattività, miglioramento della resa scolastica e del riposo notturno, attenuazione dei sintomi di nervosismo. Nessuna informazione utile pare venire dalla misurazione dei livelli ormonali o dei parametri dell’attività periferica degli ormoni tiroidei.
L’esperienza terapeutica nelle altre forme di insensibilità all’azione degli ormoni tiroidei è limitatissima, vista la rarità di tali malattie. Nel caso delle mutazioni del trasportatore MCT8, si sta tentando di somministrare durante la gravidanza analoghi dell’ormone tiroideo che passino la barriera placentare e possano entrare nelle cellule neuronali per mezzo di trasportatori diversi dall’MCT8. Nei soggetti adulti, alcuni risultati positivi sono stati raggiunti bloccando la sintesi ormonale con gli anti-tiroidei e somministrando dosi sostitutive di L-T4.
Nei soggetti con mutazioni della SECIBP2, sono stati fatti tentativi con somministrazione di selenio (i livelli di selenio in questi pazienti sono molto ridotti), ma senza successo. La somministrazione di agenti ossidanti, tocoferoli e licopene ha avuto successo nell’animale da esperimento, ma mancano dati nell’uomo.

 

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Gregorio Reda
Endocrinologia, Ospedale Pertini, Roma

 

BETA-BLOCCANTI

Meccanismo d’azione
Bloccanti dei recettori ß-adrenergici (atenololo è ß1-selettivo). Alleviano i sintomi e segni dell’iperattività adrenergica caratteristica dell’ipertiroidismo, pur avendo scarso effetto sul processo fondamentale della malattia.
Il propranololo riduce anche significativamente la conversione del T4 in T3, permettendo un rapido miglioramento dei sintomi.

 

Proprietà farmacocinetiche
Il propranololo è assorbito rapidamente e quasi completamente (~90%). Il picco dei livelli plasmatici è raggiunto circa dopo 1-3 ore dall'assunzione per via orale.
L'aatenololo ha più lenta azione e più lunga emivita (circa 6 ore).

 

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Propranololo (Inderal): compresse da 40 mg o capsule rigide da 80 mg a rilascio prolungato
Atenololo:

 

Indicazioni
Vista la rapidità d’azione, è utile nel trattamento sintomatico dell’ipertiroidismo in associazione iniziale con i farmaci anti-tiroidei o con 131-I, nell’attesa del loro completo effetto terapeutico.

 

Contro-indicazioni
Asma bronchiale.

 

Effetti collaterali
Dispnea, bradicardia, ipotensione, sensazione di freddo agli arti, cianosi periferica.

 

Precauzioni d’uso
Da evitare nei pazienti con asma bronchiale o broncospasmo, scompenso cardiocircolatorio, ipotensione, bradicardia, blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado, malattia del nodo del seno, blocco di branca, gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica, feocromocitoma non pretrattato con alfa-bloccanti. Non associare a verapamil e diltiazem.

 

Uso in gravidanza
Non è controindicato in gravidanza, ma deve essere impiegato per brevi periodi ed al minimo dosaggio efficace. Nella fase tireotossica aiuta a ridurre tremori, tachicardia, ansia. La somministrazione nel terzo trimestre di gravidanza può provocare ritardo di crescita fetale, placenta piccola, bradicardia fetale, ipoglicemia neonatale, inadeguato adattamento all’ipossia.

 

Uso durante l’allattamento
Può essere usato poiché è secreto nel latte materno in bassissime quantità, al minimo dosaggio efficace.

 

Limitazioni prescrittive
No

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Gregorio Reda
Endocrinologia, Ospedale Pertini, Roma

 

 

Nome commercialeGruppo terapeuticoComposizionePreparatiContenuto iodio
Cordarone, Amiodarone, Amiodarcardiovascolari anti-aritmiciamiodarone cloridratocp 200 mg75 mg/cp
fl 150 mg56.2 mg/fl = 18.7 mg/mL
Antoralantisettici del cavo oraletibenzonio iodurocolluttorio0.1 mg/mL
gomma da masticare1.03 mg per gomma
gel dentifricio0.54 mg/mL
pastiglie1.03 mg per pastiglia
soluzione spray0.1 mg/mL
Betadinedisinfettanti per uso topicoiodopovidonesoluzione cutanea 10%, 125 ml1.0 gr per 100 mL
spray cutaneo soluzione 5%0.5 g per 100 mL
colluttorio 1%0.1 g per 100 mL
gel 10%1.0 g per 100 grammi
garze impregnate 10%0.025 g per garza
soluzione cutanea 10% ginecologica, per genitali esterni1.0 g per 100 mL
Cineticsostanze ormonalitiroide secca microgranulicompresse0.150 mg iodio organico/cp
Diagran minerale rafforzatovitamine e minerali confetti0.2 mg potassio ioduro/confetto
Soluzione di Lugolvitamine e minerali5% di iodio molecolare e 10% di ioduro di potassiosoluzione130 mg/mL = 6.5 mg/goccia
Soluzione satura di ioduro di potassiovitamine e mineraliione iodurosoluzione1000 mg/mL = 36 mg di ioduro per goccia
Gastrografinmezzi di contrasto radiologicisodio aminotrizoato e meglumina amidotrizoato 370 mg/mL
Thirodiumintegratore alimentare a base di iodioiodiocapsule molli50-100-225 µg
Tintura di iodiodisinfettanti per uso topico7% di iodio e 5% ioduro di potassiosoluzione40 mg/mL

 

 

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Erica Solaroli
UOSD di Endocrinologia, Ospedale Maggiore-Azienda USL di Bologna

(aggiornato al 25 novembre 2015)

 

Depressione
Il ruolo degli ormoni tiroidei nella patologia depressiva in pazienti eutiroidei è molto dibattuto. I recettori per gli ormoni tiroidei sono ampiamente distribuiti a livello cerebrale e hanno la massima concentrazione su corteccia cerebrale, ippocampo, amigdala, plesso coroideo, bulbo olfattorio. Ippocampo e amigdala, essendo parte del sistema limbico, sono implicati nella patogenesi dei disturbi dell'umore (1).
L'azione degli ormoni tiroidei sul sistema nervoso centrale può essere genomica e non genomica:

  • l'azione genomica si manifesta attraverso i recettori nucleari, che regolano i geni che codificano per mielina, neurotrofine e altre proteine del sistema nervoso;
  • l'azione non genomica è mediata da recettori citoplasmatici, attraverso l’attivazione della fosfatidil-inositolo-3-chinasi, con conseguenti azioni vaso-dilatative e neuro-protettive (2,3).

Gli ormoni tiroidei modulano anche la sensibilità dei recettori della serotonina, riducendo la sensibilità dei recettori 5-HT1A nei nuclei del rafe e aumentando quella dei recettori 5HT2, con l'effetto di aumentare la neuro-trasmissione serotoninergica.
Alcuni studi hanno dimostrato una riduzione del metabolismo glucidico, valutato con la PET, a livello della corteccia cingolata anteriore e dell'ippocampo, nei pazienti affetti da depressione e la normalizzazione del metabolismo glucidico dopo somministrazione di tiroxina (T4) (4).
Gli ormoni tiroidei hanno effetti sulla differenziazione, migrazione, mielinizzazione neuronale, sulla formazione di sinapsi e sulle connessioni dendritiche (5). Oltre agli effetti sul parenchima cerebrale, gli ormoni tiroidei hanno anche effetti sulla vascolarizzazione cerebrale. Il concetto di tessuto ipotiroideo serve a comprendere la coesistenza di ipotiroidismo cerebrale in corso di eutiroidismo, determinato da mutazione dei recettori per gli ormoni tiroidei o da difetti nel trasporto degli ormoni tiroidei. Possibili marcatori di ipotiroidismo cerebrale includono elevati livelli di TRH e bassi livelli di trans-tiretina (TTR), proteina di trasporto degli ormoni tiroidei nel liquido cerebrospinale. È possibile che bassi livelli di TTR in pazienti eutiroidei con depressione determinino una condizione di ipotiroidismo cerebrale, che può risolversi solo con dosi sovra-fisiologiche di tiroxina.
L'uso degli ormoni tiroidei nella depressione può avere lo scopo di accelerare la risposta ai farmaci anti-depressivi o di aumentarne l'efficacia.
La tri-iodotironina (T3), con breve emivita e rapida azione, accelera l'effetto dei farmaci anti-depressivi. Una metanalisi condotta su sei studi clinici ha dimostrato che la terapia con T3 accelera l'efficacia degli anti-depressivi triciclici in una popolazione femminile (8). Lo stesso risultato non è emerso da una metanalisi in cui la T3 veniva associata agli inibitori della ricaptazione della serotonina (9). Effetti positivi dell'utilizzo della T3 sono stati notati in pazienti con forme depressive atipiche (10) e in quelli con polimorfismi del gene D1 e conseguente ridotta conversione della T4 in T3.
Anche la tiroxina è stata usata per aumentare gli effetti degli anti-depressivi. Studi condotti su pazienti con disturbi affettivi refrattari, sia randomizzati e controllati che in aperto, hanno dimostrato che dosi di tiroxina, da moderate ad alte, per oltre 51 mesi aiutano a raggiungere l'efficacia terapeutica (11-14).
Il rischio di depressione è risultato in aumento in soggetti eutiroidei affetti da tiroidite cronica autoimmune (13), condizione non mediata dalla concentrazione degli ormoni tiroidei ma nota come encefalopatia di Hashimoto. Alcuni studi hanno evidenziato che la positività degli anticorpi anti-tiroide può predisporre alla depressione, inclusa la depressione post-partum (14). Uno studio condotto utilizzando terapia giornaliera con tiroxina per un periodo di 18 mesi dopo il parto in donne eutiroidee, con positività degli anticorpi anti-tiroide, non ha mostrato una riduzione del rischio di depressione post-partum (15).
La terapia sostitutiva con tiroxina in pazienti con ipotiroidismo subclinico e depressione, in assenza di farmaci anti-depressivi, non ha indotto la remissione della depressione (16-17) e quindi non può essere utilizzata in sostituzione della terapia convenzionale.
In conclusione, l'utilizzo degli ormoni tiroidei nella depressione può essere giustificato dal concetto di ipotiroidismo cerebrale, anche se non ci sono evidenze conclusive. Inoltre alcuni dei nuovi farmaci approvati per il trattamento della depressione non sono ancora stati studiati in associazione con gli ormoni tiroidei.

 

Insufficienza renale
Gli ormoni tiroidei possono agire su sviluppo renale, struttura renale, emodinamica, filtrazione glomerulare, omeostasi di sodio ed acqua, mediante azioni dirette e indirette. In presenza di malattia renale cronica, si evidenzia un’alterazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e del metabolismo periferico degli ormoni tiroidei (18): è frequente il riscontro di bassi valori di T3 in presenza di TSH normale ma con ritmo circadiano alterato. La riduzione della T3 può essere secondaria alla ridotta conversione periferica di T4 in T3, per una ridotta espressione della 1-5' deiodasi (19). In presenza di uremia, la risposta dei recettori ipofisari al TRH è ridotta, con diminuzione del rilascio di TSH, ed è anche ritardata per la ridotta clearance del TSH, con aumento della sua emivita. L'uremia può inoltre facilitare lo spiazzamento di T3 e T4 dalle normali proteine di trasporto. I bassi valori di T4 possono essere legati ad alterazione della deiodasi, con formazione di reverse T3.
Per molti anni i bassi valori di T3 sono stati considerati come espressione di un adattamento metabolico a una patologia cronica, mentre in realtà si associano ad alterazioni endoteliali e prognosi negativa in presenza di insufficienza renale, malattie cardiache, polmonari e cirrosi epatica. La frequente associazione di bassi valori di T3 con alti indici di flogosi, aumento della mortalità e cardiomiopatia, la rende un fattore rilevante nella catena di eventi (20): il rischio di morte è 2.7 volte più alto in pazienti con valori di T3 persistentemente bassi rispetto a quelli con T3 persistentemente alta, mentre il rischio di morte cardiovascolare in presenza di bassi valori di T3 è ancora più alto (hazard ratio = 4); un trend analogo è stato trovato per i bassi valori di T4 (21). Studi osservazionali in pazienti con insufficienza renale e studi pilota con supplementazione di T3 in patologie non tiroidee, compreso un breve trial su pazienti con scompenso cardiaco (22), suggeriscono che il supplemento di T3 può avere influenza favorevole sugli outcome clinici nei pazienti dializzati con basso T3. Dosi quasi fisiologiche di T3 (50 µg/die) producono bilancio azotato negativo nei pazienti con insufficienza renale cronica (23); questo dato sembrerebbe richiedere cautela, tuttavia potrebbe semplicemente riflettere la correzione dell'ipotiroidismo sottostante e qualunque aumento del catabolismo proteico potrebbe prevenirsi con l'adeguamento dell'introito proteico. Inoltre, la sicurezza della somministrazione di T3 in pazienti con insufficienza cardiaca rende improbabile che la T3 possa causare danno ai pazienti con insufficienza renale cronica e carenza di T3.
Poichè l'acidosi metabolica è predittiva di alto rischio di morte (24) e si associa a bassa T3 nei pazienti dializzati (25), si potrebbe aprire un’interessante prospettiva terapeutica in questa popolazione. Altro dato, ormai consolidato da numerosi studi, è che la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei rallenta la progressione dell’insufficienza renale in pazienti con ipotiroidismo subclinico (26). In studi condotti su animali con insufficienza renale acuta, il trattamento con ormoni tiroidei ha dato risultati promettenti, mentre dai dati di una revisione Cochrane del 2013 è emerso che il trattamento dell’insufficienza renale acuta con ormoni tiroidei nell'uomo peggiora gli outcome (26). Non è stato ancora valutato il ruolo degli ormoni tiroidei nella prevenzione dell’insufficienza renale acuta.

 

Steatosi e cirrosi
La cirrosi epatica non alcolica colpisce circa un terzo della popolazione adulta e si associa a obesità e insulino-resistenza. La patogenesi non è definita e le opzioni terapeutiche sono limitate. La T3, attraverso il legame ai recettori nucleari, ha importanti effetti sul metabolismo epatico e lipidico, aumenta l'espressione di numerosi geni coinvolti nella lipogenesi epatica e nell’ossidazione degli acidi grassi (28). Numerosi studi hanno dimostrato che la terapia con T3 o con agonisti selettivi del recettore beta degli ormoni tiroidei (TRß) migliora gli effetti metabolici della dieta in topi obesi (29-31). Le evidenze emerse da modelli animali fanno ipotizzare che in futuro gli ormoni tiroidei o gli agonisti recettoriali possano divenire terapie target in pazienti con steatosi epatica non alcolica.

 

Controllo del peso corporeo
Sussistono importanti relazioni tra funzione tiroidea e controllo del peso corporeo. Nei pazienti obesi con tiroide normale si osserva un’attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, con aumento del TSH sierico e degli ormoni tiroidei, probabilmente attraverso l'attivazione dei centri ipotalamici da parte della leptina rilasciata dagli adipociti nel tessuto adiposo (32-35).
Esistono complesse interazioni tra ormoni tiroidei e tessuto adiposo: in quest'ultimo TSH e ormoni tiroidei partecipano alla differenziazione degli adipociti (36) e alla regolazione della lipolisi (37). Un recente studio controllato ha mostrato che la T3 ha l'effetto di ridurre il senso di fame nell'uomo; un altro condotto in doppio cieco (38) ha mostrato che la terapia con T3 si associa a una riduzione ponderale significativa (2.1 kg) rispetto alla terapia con T4 e anche a una significativa riduzione ematica del colesterolo LDL e della apoproteina B. Nello studio di Johannsen la supplementazione con T4, per brevi periodi, in una popolazione maschile normopeso, ha determinato un aumento del metabolismo. Prima di ipotizzarne un’applicazione terapeutica, questi risultati vanno validati nel lungo termine in donne e uomini obesi o in sovrappeso (39).
Numerosi studi hanno mostrato la presenza di correlazioni tra funzione tiroidea, obesità e patologie ad essa correlate (40,41). Nello studio di Shin viene mostrato come minime variazioni nei livelli di T4, in soggetti eutiroidei, siano strettamente associate a obesità, profilo lipidico e insulino-resistenza (42). In questo lavoro viene mostrata una correlazione inversa tra livelli di T4, ancora entro i limiti di norma, e adiposità valutata in termini di BMI e circonferenza vita. Anche in questo caso sono necessarie ulteriori evidenze per pensare all’impiego terapeutico di ormoni tiroidei nell’insulino-resistenza in soggetti eutiroidei.

 

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