Mattia Falchetto Osti*, Linda Agolli*, Salvatore Monti**
*Cattedra di Radioterapia, “Sapienza” Università di Roma, Facoltà di Medicina e Psicologia
** UOC di Endocrinologia – Azienda Ospedaliera S. Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia - “Sapienza” Università di Roma

L’orbitopatia di Graves (OG) è la più frequente manifestazione extra-tiroidea della malattia di Graves. E’ una patologia di origine autoimmune, caratterizzata dall’aumento di volume dei tessuti retro-orbitari. L’OG si presenta in forma severa nel 3-5% dei casi. Le opzioni di trattamento nella forma moderata-severa sono i farmaci corticosteroidei ad alte dosi, la chirurgia e la radioterapia a fasci esterni (EBRT – external beam radiotherapy) della regione orbitaria, associata o meno ai corticosteroidi per via sistemica.
La radioterapia a fasci esterni agisce con un meccanismo anti-infiammatorio aspecifico e con un meccanismo immuno-soppressivo specifico sui linfociti e sui fibroblasti localizzati nel tessuto retro-orbitario.
Il trattamento combinato (radioterapia + corticosteroidi per via sistemica) si è dimostrato essere la modalità più efficace di terapia, con tassi di risposta dal 50 al 70% dei casi. Il trattamento combinato e la radioterapia o i corticosteroidi in terapia esclusiva sono stati confrontati in due trial clinici: i risultati migliori si sono osservati con il trattamento combinato [1]. La radioterapia, come anche il trattamento con corticosteroidi, trova indicazione nella fase attiva della GO.

Indicazioni radioterapiche
L’intento della radioterapia a fasci esterni è quello di ostacolare la progressione di malattia e di migliorare il quadro sintomatico soggettivo e oggettivo del paziente, ma è possibile che si verifichino riesacerbazioni dell’orbitopatia anche dopo il trattamento radiante della malattia. Inizialmente, si verifica un miglioramento di natura soggettiva con riduzione dei sintomi, quali lacrimazione, diplopia, dolore oculare e fotofobia. Successivamente, migliorano i segni oggettivi, come l’edema palpebrale e l’iperemia congiuntivale. I controlli periodici con TC e RMN delle orbite post-trattamento EBRT mostrano diminuzione dell’ipertrofia dei muscoli retti, principalmente i retti inferiori e mediali [2]. Inoltre, le indagini radiologiche indicano anche una riduzione dell’attività infiammatoria dell’orbita e del volume dei tessuti molli retro-orbitari.
La radioterapia può essere impiegata anche nel trattamento delle forme moderate di GO, per migliorare principalmente la motilità oculare e la diplopia, con meno efficacia sull’esoftalmo e sui tessuti molli.
I benefici ottenuti con la radioterapia sono visibili clinicamente e radiologicamente dopo un intervallo di 6-12 mesi.

Tecnica radioterapica e frazionamenti
La pianificazione della terapia radiante si esegue in base alle immagini acquisite alla TC di centraggio pre-trattamento. Per l’immobilizzazione del paziente durante le applicazioni, è necessaria una maschera termoplastica personalizzata, che serve per garantire lo stesso posizionamento. La precisione del trattamento viene documentata da controlli periodici con immagini portali digitali.
Il trattamento avviene attraverso due campi laterali contrapposti, con dimensioni variabili da 4x4 a 5.5x5.5 cm, angolati di 5-10° per preservare i cristallini. Il limite superiore e inferiore del campo sono il tetto e il pavimento dell’orbita, rispettivamente; il limite anteriore e posteriore sono il canto laterale dell’occhio e l’apice del seno sfenoidale, rispettivamente.
Il tipo di frazionamento standard applicato è quello con una dose totale di 20 Gy, erogata in 10 frazioni da 2 Gy al giorno per 2 settimane. Esistono altri frazionamenti, come il trattamento ipofrazionato protratto, eseguito in 10 frazioni settimanali da 1 Gy per una dose totale di 10 Gy e durata totale di 10 settimane.
Uno studio randomizzato ha confrontato diversi tipi di frazionamento (1 Gy settimanale per 20 settimane per una dose totale di 20 Gy vs. 1 Gy al giorno per 2 settimane per una dose totale di 10 Gy vs. 2 Gy al giorno per 2 settimane per una dose totale di 20 Gy), dimostrando risultati clinici simili con migliore tolleranza per i regimi protratti [3].
L’OG è caratterizzata da ricadute frequenti e per tale motivo la radioterapia deve assicurare una copertura del target estremamente efficace, con maggior risparmio degli organi a rischio. Le nuove tecniche radioterapiche come l’IMRT (radioterapia a intensità modulata) possono essere utilizzate in studi prospettici o randomizzati futuri per verificare il tasso di risposta e gli effetti avversi.

Tossicità
Il quadro clinico della malattia si può aggravare durante la radioterapia.
Gli effetti avversi acuti più frequenti sono l’aumento della lacrimazione e la comparsa di congiuntivite acuta che si risolve di solito a pochi giorni dalla fine dell’EBRT.
Le tossicità tardive radioterapie-correlate sono la retinopatia, la cataratta e probabili secondi tumori [4]. La cataratta è la complicanza più frequente, presente in circa 10% dei casi trattati, ed è tipicamente polare posteriore. La retinopatia è una complicanza rara, riportata generalmente dopo 6-36 mesi dalla fine della radioterapia. La radioterapia della regione orbitale è controindicata nei pazienti affetti da diabete o ipertensione severa, quando i segni della retinopatia sono presenti prima dell’irradiazione. Finora, non è stata riportata nessuna patologia neoplastica nel distretto testa-collo legato al trattamento radioterapico, anche se è necessario un lungo follow-up; è opportuno pertanto utilizzare molta cautela nel trattare soggetti di età inferiore a 35 anni.

Bibliografia

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2. De Deus Cardoso CC, Giordani AJ, Borri Wolosker AM, et al. Protracted hypofractionated radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy: a pilot study of clinical and radiological response. Int J Rad Oncol Biol Phys 2012, 82: 1285-91.
3. Kahaly GJ, Rosler HP, Pitz S, et al. Low- versus high-dose radiotherapy for Graves ophthalmopathy: a randomized single blind trial. J Clin Endocrinol Metabol 2000, 85: 102-8.
4. Marcocci C, Bartalena L, Rocchi R, et al. Long-term safety of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metabol 2003, 88: 3561-6.

Lelio Baldeschi
Orbita, Oculoplastic lacrimal diseases and Surgery, Department of Ophthalmology, Catholic University of Louvain; Academic Hospital Saint Luc, Bruxelles, Belgium

PUNTI PRINCIPALI

• L’orbitopatia tiroide-correlata è una malattia debilitante, sia dal punto di vista estetico che funzionale, che diminuisce la qualità di vita dei pazienti affetti, con frequente perdita di auto-stima, stabilità psico-sociale e capacità lavorativa.
• Il controllo del metabolismo tiroideo, se alterato, e l’immuno-soppressione, se necessaria, possono contrastare la tendenza della malattia a evolvere verso forme di maggiore gravità e contribuiscono alla riduzione dei tipici segni e sintomi di recente insorgenza.
• Le alterazioni somatiche e funzionali stabili prodotte dalla malattia rispondono al trattamento chirurgico, che può anche rendersi necessario nel caso di forme gravi di malattia, con otticopatia o esposizione corneale, non curabili con la sola terapia medica.
• In considerazione del fatto che l’orbitopatia (così come le possibili conseguenze del suo trattamento chirurgico) colpisce l’apparato visivo, la riabilitazione chirurgica è di pertinenza oftalmologica. Può durare 1.5-2 anni e comprendere: decompressione orbitaria, chirurgia strabologica e palpebrale, sia funzionale che estetica.
• Il trattamento chirurgico dell’orbitopatia è efficace e le complicanze chirurgiche sono rare, quando è eseguito in centri di riferimento e da chirurghi dedicati.

INTRODUZIONE
L’orbitopatia tiroide correlata (OTC), detta anche orbitopatia di Graves o di Flajani-Graves-Basedow, è la manifestazione più frequente e debilitante dell’ipertirodismo di Graves-Basedow, per quanto, anche se più raramente, possa manifestarsi in pazienti eutiroidei o con ipotiroidismo, esito di tiroiditi autoimmuni. Può essere associata a dermopatia (mixedema pretibiale), acropatia e raramente a psicosi.
L’OTC si manifesta con alterazioni somatiche e funzionali di vario grado a carico della regione peri-orbitaria, delle palpebre, dell’occhio e più in generale dell’apparato visivo. Le forme più gravi (3-5%) possono portare alla perdita della vista, per quanto la qualità di vita sia diminuita nella maggior parte dei pazienti affetti, indipendentemente dalla gravità della malattia. Frequenti sono perdita di auto-stima, stabilità psico-sociale e capacità lavorativa.
La prevalenza dell’OTC nell’adulto in Europa è di circa 1000 casi per milione di abitanti, e si riduce a 500 casi per milione di abitanti se consideriamo le forme da moderate a gravi e quelle gravissime a rischio di cecità. Il genere femminile è maggiormente colpito, con una frequenza variabile da 9.3 a 1.4 volte maggiore rispetto a quello maschile, a seconda che si tratti di OTC lieve o grave. Il genere femminile è solitamente colpito tra la 4° e la 5° decade di vita, quello maschile solitamente in età più avanzata e in maniera più grave. Raramente l’OTC può essere una patologia pediatrica (1).
L’OTC è caratterizzata da una “fase dinamica” precoce, in cui i segni e i sintomi prima progrediscono, aggravandosi in maniera più o meno rapida, dopodiché si fanno meno gravi e si vanno stabilizzando nella “fase statica” che segue. In ambedue le fasi può essere indicata la terapia chirurgica.
Nella fase dinamica la terapia è principalmente medica e per essa si rimanda al capitolo specifico, per quanto la terapia chirurgica possa spesso rendersi necessaria sotto forma di decompressione orbitaria. Questo avviene quando la terapia medica non è sufficiente a controllare la disfunzione del nervo ottico, nota come otticopatia distiroidea, cagionata dalla compressione che i muscoli extra-oculari aumentati di volume possono esercitare sul nervo stesso o dal suo stiramento dovuto ad esoftalmo di grado estremo. In quest’ultimo caso può rendersi necessaria la decompressione orbitaria in urgenza per correggere gravi soluzioni di continuo della cornea, non trattabili con la sola chirurgia palpebrale, e a rischio di cheratiti, endo/panoftalmiti, o addirittura di perforazione del bulbo oculare.
Nella fase statica post-infiammatoria la terapia è chirurgica e tesa a correggere le alterazioni somatiche e funzionali stabili residuate dalla fase precedente. Essa consiste in una combinazione di interventi oftalmologici, che solitamente includono chirurgia dell’orbita, chirurgia strabologica e oftalmo-plastica (2).

CHIRURGIA OFTALMICA PER ORBITOPATIA DISTIROIDEA

Non è completamente noto l’esatto meccanismo alla base delle alterazioni dell’autoimmunità che innescano l’OTC. Per questo motivo, non esiste una terapia medica specifica che possa bloccare tutte le citochine che, a partire dall’attivazione di linfociti Th e fibroblasti, portano per vari gradienti chemiotattici alla deposizione dei glicosaminoglicani. Il processo autoimmunitario alla base dell’OTC induce aumento di volume dei tessuti molli contenuti all’interno dell’orbita ossea, che causa congestione venosa con impedimento del fisiologico deflusso venoso verso il seno cavernoso e inversione dello stesso verso il circolo venoso facciale. Questo circolo vizioso porta ad aumento della pressione intra-orbitaria, responsabile sia della progressione dell’orbitopatia che dei suoi tipici segni e sintomi (3). Sebbene la terapia medica possa influenzare positivamente l’evoluzione della malattia, scarsi sono gli effetti dei trattamenti immuno-soppressivi aspecifici sulle alterazioni somatiche e funzionali conclamate che la malattia può produrre.
Qualsiasi procedura chirurgica tesa a diminuire l’aumentata pressione endo-orbitaria per mezzo di un aumento del volume dell’orbita ossea e/o di una rimozione del grasso orbitario è definita decompressione orbitaria (4,5).
A seconda della gravità dell’orbitopatia, la riabilitazione chirurgica può essere più o meno estesa. Il trattamento completo, che può richiedere chirurgia decompressiva, chirurgia strabologica, allungamenti palpebrali, blefaro-plastiche, può avere una durata complessiva di 1.5-2 anni.
La chirurgia decompressiva porta a riduzione dell’esoftalmo, dell’edema peri-orbitario e, in circa il 50% dei pazienti, a una riduzione dell’apertura della rima palpebrale. Può migliorare lo strabismo restrittivo distiroideo ma questo, più spesso, viene indotto o peggiorato dal dislocamento dei tessuti molli orbitari prodotto dalla decompressione. La chirurgia strabologica deve, per questo, seguire la chirurgia decompressiva e, considerando che lo strabismo verticale influenza la posizione delle palpebre, la chirurgia strabologica deve precedere quella palpebrale. In buona sostanza, la riabilitazione chirurgica dell’OTC deve rispettare la cronologia sopra indicata, dal momento che la procedura precedente può influenzare la necessità e l’estensione di quella che segue. In casi particolari sono possibili eccezioni e possono essere eseguite contemporaneamente più procedure chirurgiche, favorendo così una riabilitazione più rapida (2).
La chirurgia riabilitativa può essere eseguita nella fase statica, post-infiammatoria dell’OTC, dopo che il quadro clinico è rimasto stabile per 6-8 mesi sia dal punto di vista metabolico che oftalmologico. Al contrario, la chirurgia decompressiva, che può rendersi necessaria nella fase acuta dell’OTC per la cura dell’otticopatia distiroidea e della cheratopatia da esposizione refrattarie alla terapia medica, è da intendersi come chirurgia funzionale e deve essere eseguita in urgenza, senza perciò la necessità di rispettare le tempistiche della chirurgia riabilitativa (2,5).

Chirurgia decompressiva
In origine la chirurgia decompressiva era utilizzata limitatamente al trattamento di quelle forme gravi di OTC in cui la funzione visiva era a rischio, a causa di otticopatia o di cheratopatia da esposizione non reversibili con trattamenti più conservativi. Più di recente le indicazioni a questo tipo di chirurgia sono state estese al trattamento dell’esoftalmo e dei sintomi tipici dell’orbitopatia. Altre indicazioni più recenti alla chirurgia decompressiva sono la sub-lussazione del bulbo oculare, che può essere causa di otticopatia e/o esposizione corneale acuta, l’amaurosi posturale in pazienti con orbitopatia inattiva e le pieghe coroideali (5,6).
Attualmente la chirurgia decompressiva si avvale di osteotomie, che coinvolgono la parete mediale, il pavimento orbitario, la parete laterale, e/o lipectomie, solitamente ma non esclusivamente limitate al quadrante orbitario infero-laterale. Questa zona, in cui non sono presenti strutture anatomiche importanti, rappresenta infatti un’area particolarmente sicura per questo tipo di procedura chirurgica. Quale sia la più conveniente sequenza di osteotomie e lipectomie continua ad essere argomento di discussione.
Osteotomie a rotazione e impianti alloplastici sovra-periostei, sebbene siano stati sporadicamente usati per camuffare, più che per correggere, l’esoftalmo, sono procedure di non comprovata efficacia e i loro margini, che si rendono spesso evidenti, non contribuiscono a ottimizzare il risultato estetico finale della riabilitazione chirurgica.

Chirurgia strabologica
Nel paziente affetto da OTC può rendersi necessaria la correzione dello strabismo restrittivo dovuto alla malattia ed eventualmente peggiorato dalla chirurgia decompressiva o di quello iatrogeno indotto ex novo da tale chirurgia.
Lo strabismo a piccolo angolo può giovarsi del trattamento con lenti prismatiche, mentre lo strabismo stabile a più ampio angolo abbisogna di trattamento chirurgico. Questo può essere eseguito in più procedure, oppure correggendo contemporaneamente la componente verticale e quella orizzontale dello strabismo. Nel primo caso, si operano prima i retti verticali, che come azione terziaria sono adduttori, mentre nel secondo caso non possono essere operati più di 2 muscoli retti contigui nello stesso occhio, al fine di rendere minimo il rischio di possibili processi ischemici a carico del segmento anteriore.
Nello strabismo distiroideo la chirurgia è solitamente eseguita sui muscoli retti, l’inciclotropia e l’exciclotropia sono rare e di solito secondarie, rispettivamente, a ipoglobo e restrizione del retto inferiore. Gli interventi, che solitamente consistono in recessioni più o meno estese, sono eseguiti in prima istanza al fine di ripristinare la fusione in posizione primaria di sguardo, successivamente (ma anche contemporaneamente) possono essere richieste miopessie retro-equatoriali, al fine di ridurre l’estensione delle incomitanze periferiche. Le complicanze sono rare.

Chirurgia palpebrale
La retrazione palpebrale è un segno comune dell’OTC, che riguarda il 91% dei pazienti nel corso della malattia (7). La retrazione palpebrale superiore e inferiore è dovuta a una combinazione di infiammazione, fibrosi, stimolazione adrenergica e restrizione dei retti verticali. L’esoftalmo contribuisce ad aumentare l’ampiezza della rima palpebrale, dislocando le palpebre.
Di recente, è stato dimostrato che la chirurgia decompressiva eseguita per via coronale, che non ha nessun effetto sui retrattori palpebrali, riduce in maniera simile la dislocazione sia della palpebra superiore che di quella inferiore (8). La correzione della retrazione palpebrale superiore e inferiore può essere ottenuta mediante recessione/allungamento dei retrattori. Solo le forme più gravi a carico della palpebra inferiore richiedono l’inserimento di spaziatori di varia natura tra i retrattori recessi e il margine inferiore del tarso. Questo si rende necessario al fine di offrire la rigidità e il supporto necessari al riposizionamento della palpebra in posizione fisiologica contro l’azione della forza di gravità. A tal fine sono stati utilizzati diversi materiali (autologhi, omologhi, xenogenici, o sintetici) e, nonostante rimanga controverso quale sia il più conveniente, la mucosa prelevata dal palato duro rappresenta un’ottima soluzione, per quanto non sia trascurabile il disconfort e la possibile morbosità al sito di prelievo.
Il risultato del trattamento chirurgico della retrazione palpebrale superiore è senza dubbio meno prevedibile di quello del trattamento della retrazione palpebrale inferiore. La terapia medica della retrazione palpebrale superiore con α-bloccanti topici è poco efficace e la terapia topica o sistemica con bloccanti adrenergici post-gangliari come la guanetidina è associata a effetti collaterali molteplici e indesiderabili. Un’opzione terapeutica può essere rappresentata dalla tossina botulinica, la cui efficacia limitata nel tempo implica la necessità di trattamenti ripetuti. La tossina botulinica può inoltre indurre temporanee ipercorrezioni della retrazione palpebrale superiore o complicanze quali deficit di elevazione e paralisi dell’orbicolare, che sono altamente indesiderabili in pazienti a rischio di esposizione corneale come quelli affetti da OTC.
In considerazione del fatto che il trattamento della retrazione palpebrale superiore è una delle ultime procedure che può rendersi necessaria nel lungo e stressante trattamento riabilitativo del paziente affetto da OTC, e che, sebbene siano stati proposti differenti trattamenti, nessuno di essi si è dimostrato migliore degli altri, è fortemente raccomandabile usare la tecnica chirurgica meno invasiva e di più rapida esecuzione. Coerentemente con queste considerazioni, è stato proposto un approccio sistematico per la cura di gradi diversi di retrazione palpebrale superiore. Esso prevede (9):

• per retrazioni lievi (≤ 3 mm) la Müllerectomia trans-congiuntivale senza suture;
• per retrazioni moderato-gravi (> 3 mm) una recessione en-block del complesso di congiuntiva retrattori attraverso un approccio anteriore (blefarotomia) o trans-congiuntivale senza suture.

Nel paziente affetto da OTC gli interventi di blefaroplastica superiore, inferiore, plastica del sopracciglio e della fronte richiedono tecniche sostanzialmente simili a quelle richieste per il trattamento dei processi involutivi senili delle stesse regioni, tuttavia nell’OTC alcune strutture come il grasso sub-orbicolare e il corrugatore del sopracciglio meritano un’attenzione particolare.

Complicanze
Le complicanze più serie sono dovute alla chirurgia decompressiva, sebbene, in generale, essa sia considerata una procedura sicura ed efficace quando praticata in centri di riferimento e da chirurghi dedicati (10). Complicanze comuni della chirurgia decompressiva includono strabismo, disestesie del nervo infra-orbitario, sinusiti, entropion della palpebra inferiore e distopia bulbare (5).
La complicanza di gran lunga più frequente e temuta della chirurgia decompressiva è la diplopia, che ha un impatto fortemente negativo sulla qualità di vita dei pazienti affetti da OTC ed è certamente una delle ragioni che alimenta lo scetticismo di alcuni verso questo trattamento chirurgico.
Solo sporadicamente sono state descritte fistole liquorali, infezioni, vasospasmi, insulti ischemici, infarti ed emorragie coinvolgenti il sistema nervoso centrale (5).
Complicanze lievi, che rispondono solitamente alla terapia medica, includono erosioni corneali, dellen secondarie alla chemosi congiuntivale che può venirsi a creare nell’immediato post-operatorio, e riattivazione dell’orbitopatia a poche settimane dall’intervento nell’1.3% dei casi (11).

BIBLIOGRAFIA

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8. Baldeschi L, Wakelkamp IMMJ, Lindeboom R, et al. Early versus late orbital decompression in Graves’ orbitopathy: a retrospective study in 125 patients. Ophthalmology 2006, 113: 874-8.
9. Baldeschi L. Correction of lid retraction and exophthalmos. In: Geerling G, Brewitt H, Eds. Surgery for the dry eye. Scientific evidence and guidelines for the clinical management of dry eye associated ocular surface disease. Karger, Basel, 2008: 103-26.
10. Bahn RS. Is orbital decompression a safe and effective treatment for Graves' orbitopathy? Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007, 3: 796-7.
11. Baldeschi L, Lupetti A, Vu P, et al. Reactivation of Graves’ orbitopathy after rehabilitative orbital decompression. Ophthalmology 2007, 114: 1395-402.

Overview

Decompressiva

Strabologica

Palpebrale

Giuseppina Fini, Elidon Mici, Ludovica Marcella Ponzo, Carmela Maria Pia Scannavino, Pasquale Virciglio, Francesco Ricotta
Cattedra di Chirurgia Maxillo-Facciale, Dipartimento NESMOS, Facoltà di Medicina e Psicologia, Sapienza Università di Roma

Premesse e storia

Dollinger¹ nel 1911 descriveva il primo intervento di decompressione orbitaria per il trattamento di un esoftalmo, eseguito utilizzando un’orbitotomia laterale secondo la tecnica che Kronlein nel 1889² aveva codificato per rimuovere una neoplasia orbitaria; l’entità della decompressione risultava comunque modesta.
Per molti anni, la tecnica descritta da Walsh-Ogura nel 1957³, consistente nell’abbattimento della parete laterale e del pavimento orbitario, è stata il gold standard per la decompressione orbitaria. Nel 1990 Kennedy e colleghi⁴ riportavano l’esperienza dei primi interventi endoscopici trans-nasali. Da allora, sono state sviluppate numerose tecniche chirurgiche per ottenere una decompressione ottimale: abbattimento del pavimento orbitario⁵, della parete mediale dell’orbita⁶, combinazione di queste^3,7, della parete laterale^1,2, osteotomia del malare associata a depressione delle pareti mediale e inferiore^8,9, abbattimento di tre pareti^10,11, di quattro^12-14, rimozione del grasso orbitario, e rimozione della porzione laterale del pavimento orbitario¹⁵ e della parete laterale insieme alla mobilizzazione della cornice orbitaria laterale¹⁶. Il tutto mediante l’ausilio di tecniche classiche o endoscopiche^17,18. La moltitudine di tecniche disponibili (circa 18 secondo uno studio condotto dall’EUGOGO¹⁹) è testimone del fatto che nessuna si è dimostrata nettamente superiore all’altra o comunque che una tecnica può essere considerata migliore nella risoluzione di alcune condizioni piuttosto che in altre.
Qualsiasi tecnica venga presa in considerazione, l’entità della riduzione della proptosi è funzione del numero di pareti coinvolte nel trattamento chirurgico²⁰, dell’entità dell’esoftalmo precedente l’intervento e del numero e grandezza delle incisioni eseguite sulla peri-orbita²¹. Inoltre, quando le varie metodiche chirurgiche, prese singolarmente, non sono sufficienti per la correzione della protrusione oculare è possibile effettuarle in combinazione. Possiamo riassumere che tali metodiche associabili tra loro siano in ordine di invasività e complessità: lipectomia, decompressione orbitaria, espansione orbitaria.
Quattro sono i principali approcci cutanei: coronale, sovra-palpebrale, sotto-palpebrale, cantotomia mediale e/o laterale.

       Figura 1. Incisione Bicoronale  

Figura 2. Incisione Trans-palpebrale

Figura 3. Cantotomia mediale

Figura 4. Aspetto intra-operatorio accesso trans-palpebrale inferiore

Rimozione del grasso intra-orbitario

Nel 1964 Rundle iniettò della paraffina nello spazio retro-bulbare di un cadavere. Questo determinò il riscontro di una proptosi di 6 mm dopo l’iniezione di circa 4 cc di paraffina. Studi successivi hanno messo in evidenza che il grasso intra-orbitario raggiunge un volume di circa 8 cc negli individui sani, mentre aumenta a circa 10 cc nei soggetti con orbitopatia di Graves. Questo suggerì ad Olivari che la riduzione del grasso intra-orbitario avrebbe prodotto una correzione significativa nei pazienti con orbitopatia tiroidea, oltre a determinare una decompressione del nervo ottico spesso coinvolto dall’aumento di tale tessuto. Olivari fu il primo a pubblicare i risultati chirurgici di 147 procedure dal 1991: a una asportazione media di grasso orbitario asportato di circa 6 cc si associava una riduzione dell’esoftalmo di circa 5.9 mm; l’acuità visiva veniva ripristinata in 6/10 pazienti con visione compromessa pre-operatoriamente.
In una pubblicazione più recente è stato descritto che il 40% del grasso orbitario poteva essere prelevato dal quadrante infero-laterale, il 25% dal quadrante infero-mediale, il 20% dal quadrante supero-mediale e il 15% da quello supero-laterale. L’utilizzo di questa tecnica è controindicato in pazienti che hanno effettuato radioterapia pre-operatoria, a causa della fibrosi indotta da tale metodica che inficia sul risultato finale del trattamento chirurgico nella gran parte dei casi (maggior incidenza di complicanze intra-operatorie e risultato estetico meno soddisfacente).

Figura 5. Percentuali di prelievo grasso peri-orbitario

Decompressione orbitaria 

Può essere effettuata sia con tecnica open che in endoscopia, attraverso l’abbattimeno di una o più pareti orbitarie (generalmente non più di tre). La tecnica di Van der Wall, basata sull’abbattimente del pavimento, della parete mediale e laterale, risulta essere senz’altro la più utilizzata. Tuttavia ad oggi preferiamo usufruire di una modifica alla tecnica stessa, provvedendo ad effettuare un abbattimento più limitato del pavimento, della parete mediale e della parete laterale, diminuendo drasticamente la percentuale di pazienti con strabismo post-operatorio.

Figura 6. Tecnica di Van der Wall

Figura 7. Tecnica di Van der Wall modificata: notare l'abbattimento del pavimento e solo di parte della   parete mediale e laterale

L’ausilio del trapano piezo-elettrico

Le sostanze piezoelettriche hanno la capacità di essere deformate, quando sono immesse in un campo elettrico. Se la polarità del campo cambia periodicamente, questi materiali iniziano a vibrare. Le vibrazioni ad ultrasuoni possono essere trasmesse a diversi materiali, solidi, liquidi o gassosi. Questa proprietà viene utilizzata in scaler a ultrasuoni con una frequenza funzionale di circa 20 kHz. L'aggiunta di un impulso a 50 kHz ogni 10 ns a questa frequenza basale aumenta la potenza del dispositivo ricevente, che permette di tagliare le ossa senza danneggiare i tessuti molli²². La chirurgia piezoelettrica è una tecnica poco invasiva che riduce il rischio di danni ai tessuti molli circostanti e a strutture importanti come nervi, vasi e mucosa. Si riducono anche i danni agli osteociti e consente una buona sopravvivenza delle cellule ossee durante la osteotomia. La chirurgia piezoelettrica è stata per la prima volta utilizzata da chirurghi maxillo-facciali per le osteotomie, ma di recente sono state proposte alcune applicazioni in neurochirurgia, otorinolaringoiatria e ortopedia²³. I vantaggi nell’utilizzo di questo strumento sono quindi: alta precisione dell’osteotomia, minore emissione di calore al taglio con minore traumatismo sulle superfici ossee, preservazione delle strutture vascolari e nervose profonde, rapido recupero funzionale.

Figura 8. Trapano piezo-elettrico

Innesto di fibro-mucosa palatale

Tale metodica chirurgica viene applicata qualora residui la ptosi palpebrale residua dovuta all’esoftalmo. Lo scopo dell’innesto è quello di dare maggior spessore e consistenza alla palpebra ptosica (molto spesso quella inferiore), prelevando un frammento di fibromucosa palatale (area donatrice), e applicandolo a livello della congiuntiva palpebrale opportunamente preparata. I risultati estetici sono decisamente soddisfacenti, gravati da una bassissima percentuale di complicanze post-operatorie (mancato attecchimento dell’innesto, posizionamento erroneo, infezione dell’area donatrice).

Complicanze

Sulla base dell’osservazione che il paziente affetto da esoftalmopatia, che si sottopone a intervento chirurgico di decompressione orbitaria, non avverte particolare dolore nella prima ora post-intervento, ogni dolore che insorge prematuramente viene considerato anomalo e allarmante. Le complicanze immediate generalmente si manifestano nella prima ora successiva al trattamento chirurgico: chemosi congiuntivale, edema palpebrale, enoftalmo, erniazione del muscolo temporale, ematoma retro-bulbare responsabile di una cefalea importante, proptosi di nuova insorgenza; a queste possono aggiungersi altre condizioni patologiche, come l’ostruzione del seno mascellare dovuta all’erniazione del contenuto orbitario nel seno stesso o la compromissione transitoria o permanente del nervo sovra-orbitario e/o sotto-orbitario imputabile a una contusione iatrogena. Complicanze maggiori sono rappresentate invece da cecità, rottura della dura madre e meningite post-operatoria. Considerando invece la complicanza che più di frequente viene descritta in letteratura, non possiamo non soffermarci sulla comparsa o il peggioramento della diplopia ^20,24,3. Walsh e Ogura riscontrarono un peggioramento della diplopia nel 33% dei casi³ e Garrity et al riportarono un 64% di nuove diplopie in un’ampia casistica di pazienti operati per via trans-antrale²⁰. Per quanto riguarda la tecnica con approccio coronale, Mourits riporta percentuali variabili dal 3.2% al 10%, fino al 34%, in relazione al grado di miopatia presente²⁵. È stato comunque evidenziato che a una maggiore riduzione della proptosi, indipendentemente dalla tecnica utilizzata, corrisponde una maggiore percentuale di comparsa o peggioramento della diplopia. La patogenesi di questa complicanza viene attribuita a un'espansione asimmetrica del contenuto orbitario: la rimozione del pavimento, infatti, permette di ottenere uno spazio ampio all’interno del quale andrà ad erniare il contenuto orbitario, ma è causa di uno spostamento verso il basso del bulbo e del muscolo retto inferiore, dovuti proprio alla perdita del sostegno strutturale offerto dalla struttura ossea stessa; la rimozione della parete mediale provoca altresì uno spostamento in questo senso del bulbo e del muscolo retto mediale, con conseguente perdità di simmetricità. Lo spostamento dei muscoli retti mediale ed inferiore, senza alcuna variazione di posizione di quello laterale giustifica lo strabismo convergente o verticale. Se invece i muscoli retto mediale o laterale subiscono uno spostamento simmetrico rispetto all’asse dell’orbita, l’effetto sulla motilità viene attenuato²⁶.

Figura 9. Paziente 1 pre (sinistra) e post (destra)                                                                           

Figura 10. Paziente 2 pre (sinistra) e post (destra)   

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Stefano Amodeo, Enrica Fiesoletti, Gianmario Anselmi, Pasquale Plateroti
Facoltà di Medicina e Psicologia UOC di Oftalmologia, Università di Roma Sapienza; Ospedale Sant'Andrea di Roma

(aggiornato al 6 marzo 2018)

La retrazione palpebrale rappresenta una condizione clinica che provoca aumento dell’ampiezza della fessura palpebrale, con conseguente esposizione della sclera. Può presentarsi con uguale frequenza mono o bilateralmente ed è caratterizzata dall'elevazione della palpebra superiore o dall'abbassamento della palpebra inferiore oltre il livello considerato normale (1-2 mm al di sotto del limbus corneale superiore o al di sopra al livello del limbus corneale inferiore, rispettivamente).
Oltre a cause congenite, neurogene o miogene, la retrazione palpebrale tende ad instaurarsi con maggiore frequenza in pazienti con orbitopatia in corso di disfunzioni tiroidee, e soprattutto in caso di m. di Graves. In questo caso può essere associata in modo variabile a un eventuale esoftalmo, che ne aumenta la significatività clinica, determinando ulteriore esposizione sclerale (1). Di notevole importanza clinica è quindi valutare quanto dell’aspetto del paziente è determinato dall’esoftalmo e quanto dalla retrazione palpebrale inferiore o più comunemente superiore.
L’alterazione della motilità palpebrale è determinata da un’alterazione dei muscoli retrattori palpebrali, sia superiori che inferiori. Caratteristico segno da ricercare per porre corretta diagnosi è il segno di Graefe (il cui eponimo è derivante dall’oftalmologo tedesco Albert von Graefe), che si caratterizza per un totale immobilità o ipomobilità della palpebra superiore nello sguardo in basso: chiedendo al paziente di guardare verso il basso seguendo una mira di fissazione si assiste a una parziale o totale assenza dell’abbassamento della palpebra superiore come fisiologicamente dovrebbe verificarsi. Tale fenomeno nelle fasi iniziali della malattia è da attribuirsi ad un’anomala risposta simpatico-mimetica dei muscoli palpebrali. Nelle fasi successive, con il progredire della patologia generale, si rileva una fibrosi del muscolo elevatore della palpebra e degli altri muscoli estrinseci oculari.
Le indagini di primo livello consistono nell’eseguire una visita oculistica, che permetta di escludere eventuali sofferenze corneali (cheratite corneale, ulcere corneali, ascessi corneali), e una visita ortottica, che permetta di valutare correttamente la motilità extra-oculare analizzando statica e dinamica palpebrale, attraverso la misurazione delle aperture corneali nelle varie posizioni di sguardo.
La presenza di sofferenza corneale, determinata dalla retrazione palpebrale in associazione più o meno evidente ad esoftalmo, rappresenta l’indicazione principale all’esecuzione dell’intervento chirurgico, che permette di ristabilire sia una normale dinamica palpebrale che un migliore aspetto del paziente: deve essere eseguito in sala operatoria in anestesia locale, talvolta associata a sedazione cosciente; è molto raro che sia necessaria l’anestesia generale.
Lo scopo dell’intervento è quello di migliorare la posizione della palpebra inferiore e, se possibile, ristabilirne la posizione originaria. Le tecniche proposte per migliorare la funzionalità della palpebra superiore risultano molteplici in funzione di quanto bisogna allungare la palpebra superiore. È possibile eseguire interventi di indebolimento del muscolo elevatore e/o del muscolo di Müller (palpebra superiore) e dei muscoli retrattori inferiori (palpebra inferiore) (2-3). L’escissione del solo muscolo di Müller determina un abbassamento della palpebra superiore di circa 2-3 mm. Per ottenere un abbassamento della palpebra leggermente superiore, si può scegliere di eseguire anche una recessione dell’aponeurosi muscolare. Per correggere la retrazione della palpebra inferiore si possono utilizzare innesti di palato duro o eventualmente innesti di sclera. In quei casi in cui il paziente presenta una retrazione palpebrale di grado severo, si ricorre all'inserimento di particolari spaziatori, costituiti da materiale autologo o non-autologo. Il materiale autologo può essere ricavato dalla mucosa del palato duro (4-6), dalla cartilagine auricolare (7), dalla congiuntiva tarsale (8,9) e dalla mucosa buccale (10). Spaziatori di materiale eterologo (11-14) sono, invece, costituiti da materiali sintetici, quali politetrafluoro-etilene (Gortex) e mesh poliestere (Mersilene), o ottenuti da sclera proveniente da donatore. Quest'ultima procedura riconosce come primo fattore avverso il rischio di trasmissione di HIV ed altri lentivirus, ed è spesso non accettata dal paziente.
In casi gravi di lagoftalmo in presenza di patologia tiroidea attiva si possono impiantare pesi d’oro, ben calibrati in rapporto alla necessità del singolo paziente. Tale metodica, totalmente reversibile in funzione dello stato della patologia generale, può essere utilizzata temporaneamente in previsione di un successivo intervento chirurgico a livello muscolare.
Le diverse opzioni chirurgiche sono in relazione al tipo di retrazione e al grado di funzionalità dei retrattori palpebrali.

In alto immagine pre-operatoria, in mezzo dopo 24 ore dall'intervento e sotto a una settimana

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In attesa degli aggiornamenti di Endowiki, si possono trovare articoli aggiornati ai seguenti link:

• Indicazioni a radioterapia e chirurgia orbitaria. AME Flash n 8/2016
• Fattori di rischio per GO. AME News n 49/2016

Luca Piantoni
UOC Malattie Endocrine, Polo Ospedaliero Integrato S. Eugenio e CTO A. Alesini, Azienda USL Roma C

(aggiornato al 30 dicembre 2019)

Numerosi sono i farmaci che sono stati associati nel tempo a quadri di patologia tiroidea. La bassa frequenza di segnalazioni e la reale incidenza di tali quadri ha comportato modeste ricadute cliniche fino all’introduzione in clinica cardiologica di una molecola ad alta efficacia anti-aritmica – l’amiodarone – , ma gravata da significativi effetti sulla funzione tiroidea. Tali quadri rappresentano oggi la prima causa di tiroiditi iatrogene. Per la loro frequenza e per i possibili effetti di ipofunzione o tireotossicosi si è ritenuto di affrontarlo come argomento specifico e separato.
Il campo dei farmaci in campo anti-infiammatorio anti-neoplastico è in continua evoluzione. Alcune molecole hanno un valore storico. Per altre, di recente introduzione, non sempre sono disponibili dati specifici.

ANTI-EPILETTICI

È noto che i farmaci anti-epilettici possono influenzare il metabolismo e l’efficacia di altri farmaci (1), inclusi quelli ormonali, richiedendo talora una modificazione dei dosaggi e una particolare attenzione ai possibili effetti collaterali. A loro volta, i farmaci ormonali possono influenzare l’azione degli anti-epilettici (2,3).
Gli anti-epilettici possono influenzare sia la secrezione degli ormoni tiroidei che la terapia sostitutiva. Nei pazienti in terapia anti-convulsivante è stato descritto un rischio aumentato di disfunzioni tiroidee. I meccanismi principali con cui gli anti-epilettici esercitano un’influenza nei pazienti ipotiroidei in terapia sostitutiva comprendono:

• la competizione tra il farmaco anti-epilettico e l’ormone tiroideo per il legame alle proteine plasmatiche (fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina);
• il metabolismo accelerato degli ormoni tiroidei per induzione degli enzimi epatici CYP3A4 e UGT (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina);
• l’aumento della conversione periferica della T4 a T3.

L’aumento del metabolismo epatico degli ormoni tiroidei può portare a una riduzione della T4 plasmatica. Il valproato può precipitare un ipotiroidismo, ma i meccanismi d’azione non sono chiari.
Nessuno studio è stato rivolto specificatamente all’influenza dei farmaci anti-epilettici nei pazienti con ipotiroidismo centrale. Per mantenere nella norma i valori di FT4 nei pazienti con ipotiroidismo secondario che assumono farmaci anti-epilettici con azione di induzione enzimatica, può essere necessario un aumento del dosaggio della terapia con tiroxina. Concentrazioni terapeutiche di fenitonina e carbamazepina possono spiazzare la T4 e la T3 dal legame con le proteine, interferendo col dosaggio. Va anche tenuto presente che la tiroxina riduce la soglia epilettogena, per cui va evitato il sovra-dosaggio ed è importante la valutazione clinica per evidenziare segni di sotto- o sovra-dosaggio. I pazienti ipopituitarici assumono una terapia ormonale sostitutiva multipla, per cui vanno anche tenuti presenti gli effetti delle altre terapie ormonali sulla dose necessaria di ormone tiroideo. Data la scarsità di questi dati, l’invito è sempre quello di controllare la concentrazione della FT4 in terapia (possibilmente con metodiche come la dialisi all’equilibrio, per evitare interferenze) e di valutare clinicamente il paziente.
Nella meta-analisi di Zhang del 2016 (4) i neurologi cinesi hanno ricercato gli effetti dei farmaci anti-epilettici sulla funzionalità tiroidea in pazienti con epilessia. Dei 35 studi presi in esame, 25 erano focalizzati sugli effetti di specifici farmaci anti-epilettici: acido valproico (VPA), carbamazepina (CBZ), fenitoina (PHT). La metanalisi dimostra globalmente un’alterazione del profilo tiroideo in pazienti in trattamento con anti-epilettici rispetto ai controlli sani, in particolare:

• significativa riduzione di T4 (differenza media standardizzata, SMD -1.839) e FT4 (SMD -1.190);
• incremento di TSH (SMD + 0.445);
• non significative variazioni di T3 e FT3.

Questo andamento si conferma anche analizzando separatamente i pazienti in mono-terapia con VPA, PHT o CBZ; nei pazienti in trattamento con CBZ si riscontra anche una riduzione delle concentrazioni di T3.
È noto che gli anti-epilettici possono influenzare trasporto, metabolismo ed eliminazione degli ormoni tiroidei, attraverso diversi meccanismi (5,6), peraltro non del tutto chiariti. Dai dati presenti in letteratura, fenobarbital, PHT e CBZ attivano il sistema degli enzimi epatici microsomiali (P450) e per questa via accelerano il metabolismo degli ormoni tiroidei. Inoltre, è stato anche descritto un aumento dell’enzima glucuronil-transferasi, che interviene anch’esso nel catabolismo degli ormoni tiroidei. Ne consegue una riduzione della T4, per incremento della sua degradazione, che comporta un aumento compensatorio del TSH. Alcuni anti-epilettici sono inoltre in grado di competere con l’ormone tiroideo per il legame alla TBG (PHT e derivati, CBZ) e questo può portare a un artefatto nel dosaggio, con una diminuzione apparente di FT4. PHT influenza anche l’attività desiodasica, incrementando la conversione periferica della T4 a T3. Ecco due esempi:

• paziente di 56 anni (acido valproico + sodio valproato): TSH 1.76 mU/L, FT3 2.76 pg/mL (vn 2-4.4), FT4 7.84 pg/mL (vn 9.3-17);
• paziente di 36 anni (acido valproico + sodio valproato + eslicarbamazepina acetato + zonisamide): TSH 2.94 mU/L, FT3 2.51 pg/mL (vn 2-4.4), FT4 0.34 pg/mL (vn 0.7-1.7).

L’incongruenza dei valori, anche dopo la ripetizione in diverso laboratorio, suggerisce l’utilità di verificare l’assunzione di terapie precedentemente non riferite dal paziente.
Alcuni anti-epilettici potrebbero avere anche effetti diretti sulla secrezione di TSH: ad esempio, VPA, stimolando il sistema GABAergico, può ridurre la secrezione di somatostatina, che è un inibitore della secrezione del TSH. Inoltre, VPA può associarsi a carenza di Zinco e Selenio, che giocano un ruolo nella sintesi degli ormoni tiroidei. Le alterazioni delle concentrazioni degli ormoni tiroidei sembrano essere reversibili dopo la sospensione dell’anti-epilettico. I limiti dello studio, riconosciuti dagli stessi autori, sono dovuti al fatto che tutti gli studi inclusi sono osservazionali e inoltre gli anti-epilettici di nuova generazione non sono stati inclusi nell’analisi. Peraltro, i farmaci tradizionali considerati sono a tutt’oggi ampiamente utilizzati. Non sono inoltre disponibili dati sull’eventuale presenza di segni di autoimmunità tiroidea nei pazienti. Infine, non viene descritto il riscontro di manifestazioni cliniche di ipotiroidismo in questi pazienti e resta incerta la rilevanza clinica delle alterazioni nel profilo ormonale tiroideo riscontrate (7).

Che fare: si sottolinea la necessità di controllare la funzionalità tiroidea nei pazienti in terapia cronica con anti-epilettici. L’indicazione al trattamento delle alterazioni riscontrate andrà valutata da parte dell’endocrinologo, in base alla loro entità, facendo riferimento in particolare al TSH (nel paziente con normale funzionalità ipofisaria) e al contesto clinico. Particolare attenzione andrà posta nei pazienti con pre-esistenti problemi tiroidei e/o già in terapia sostitutiva. Può essere considerato con il neurologo un eventuale passaggio a un farmaco di ultima generazione (leviracetam), che non sarebbe un induttore enzimatico e non avrebbe mostrato tali effetti.

IMMUNO-TERAPIA ONCOLOGICA

L’immuno-terapia oncologica si fonda sul principio del riconoscimento di antigeni tumore-specifici da parte dei linfociti del paziente. Essa può sfruttare sia l’immunità umorale che cellulo-mediata e può prevedere l’uso di citochine, anticorpi monoclonali anti-antigeni tumorali o inibitori dei check-point immunitari, virus oncolitici, trasferimento adottivo di cellule T e vaccini anti-cancro. In tutti questi tipi di terapia si possono avere disfunzioni tiroidee. Un’interessante revisione ha analizzato la letteratura pubblicata sull’argomento fino al marzo 2017 (8).

Interleuchina-2
Uso clinico: melanoma metastatico, carcinoma a cellule renali.
Prevalenza di disfunzione tiroidea: 22% per tireopatie non altrimenti specificate, 15-40% per ipotiroidismo, 19% per ipertiroidismo (anche subclinico transitorio).
Patogenesi: probabilmente multi-fattoriale, si associa alla comparsa di auto-immunità tiroidea.

Interferone gamma
Uso clinico: oltre che in oncologia, è stato utilizzato anche per malattie autoimmuni (ad esempio sclerosi multipla) e infettive (ad esempio epatite virale) (9).
Meccanismo d’azione: immuno-modulazione, proprietà anti-virali e anti-neoplastiche.
Prevalenza di disfunzione tiroidea: variabile dall’1 al 50% per tireopatie in generale, 20% per ipotiroidismo autoimmune, 2-3% per tiroidite distruttiva.
Patogenesi: espressione ectopica sul tireocita di molecole del complesso di isto-compatibilità, con aumento della presentazione di auto-antigeni; linfocitosi con incremento percentuale di linfociti natural killer e B.

Inibitori dei check-point immunitari
Sono possibili, e ormai ben noti, effetti collaterali a carico di ipofisi, tiroide e, più raramente, surreni e pancreas endocrino.
Uso clinico: melanoma e la maggior parte dei tumori solidi (in particolare del polmone e del rene).
Meccanismo d’azione: promozione della risposta delle cellule T ai tumori, attraverso l’inibizione dei cosiddetti check-point immunitari, vie metaboliche che regolano in senso inibitorio l’azione dell’immunità cellulo-mediata.

• CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4): tra gli anticorpi anti-CTLA-4, più spesso associati a ipofisite, ricordiamo ipilimumab (Yervoy) e tremelimumab;
• PD-1 (programmed cell death protein-1)/PD-1 ligando: tra gli anticorpi anti-PD-1, pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) e pidilizumab; tra gli anti-PD-L1, durvalumab (Imfinzi), atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio).

Prevalenza di disfunzione tiroidea: alto rischio di tireopatie autoimmuni, maggiore per gli anticorpi anti-PD-1 e ancor di più quando si associano diversi farmaci (tabella), come ad esempio per la combinazione di ipilimumab con nivolumab nella terapia del melanoma. Nel caso degli anticorpi anti-PD-1 si possono avere anche tiroiditi distruttive, con una prevalenza del 12%. In particolare, per nivolumab sono stati documentati ipotiroidismo (2-40%, rischio relativo = 12), ipertiroidismo e tiroidite (1-6.5%) e, più in generale, possono verificarsi tireotossicosi transitoria, ipotiroidismo transitorio o definitivo, orbitopatia di Graves, tiroidite silente, peggioramento di pre-esistente tireopatia autoimmune e, raramente, forme gravi come tempesta tireotossica ed encefalopatia responsiva agli steroidi. Più spesso si tratta di forme lievi di tiroidite silente su base autoimmune.
L’ipo e/o ipertiroidismo possono svilupparsi in fase relativamente precoce durante la terapia con questi farmaci (mediana di 9-11 settimane circa dopo l’inizio di nivolumab o dopo 2-3 dosi di ipilimumab) e comunque in qualunque fase del trattamento (10). Raramente la gravità della tireopatia è tale da richiedere la sospensione della terapia o incidere sulla sopravvivenza.

Patogenesi: reazione cellulo-mediata contro auto-antigeni in seguito alla down-regolazione dei linfociti T regolatori e alla promozione dei linfociti T effettori, induzione di auto-immunità tiroidea, legame degli anticorpi a PD-L1 e PD-L2 presenti nei tireociti normali; sono stati descritti inoltre anticorpi anti-cellule tireotrope.

Virus oncolitici
Uso clinico: melanoma.
Meccanismo d’azione: infezione di cellule neoplastiche ad opera di un virus Herpes Simplex combinato con un fattore di crescita (GM-CSF), che determina sia un effetto cito-tossico diretto, sia il rilascio di antigeni tumorali in grado di indurre la risposta immunitaria (effetto indiretto).
Prevalenza di disfunzione tiroidea: rara.
Patogenesi: non nota.

Trasferimento adottivo di cellule T
Uso clinico: melanoma, neoplasie ematologiche.
Meccanismo d’azione: auto-trapianto di linfociti infiltranti il tumore.
Prevalenza di disfunzioni tiroidee: finora non sono state descritte disfunzioni endocrine, ma potrebbero essere possibili visto che l’esperienza con questa strategia terapeutica è ancora limitata.
Patogenesi: ipotizzato meccanismo auto-immune.

Vaccini anti-cancro
Uso clinico: carcinoma prostata, pancreas, colon, polmone, melanoma, a cellule renali.
Meccanismo d’azione: vengono iniettate nel paziente cellule cancerose, preventivamente irradiate per prevenirne la replicazione nell’ospite, o antigeni tumorali purificati, con l’obiettivo di indurre e amplificare la risposta immunitaria tumore-specifica. Possono essere utilizzati da soli o in associazione a IL-2, GM-CSF, batteri inattivi, adiuvanti. Il vaccino può essere sia autologo (cellule tumorali del paziente) che allogenico (cellule di un altro paziente con una neoplasia simile). Complessivamente, non ci sono stati finora benefici significativi in termini di sopravvivenza.
Prevalenza di disfunzione tiroidea: 0-25% per tireopatie non altrimenti specificate, 4-11% per ipotiroidismo, 11-24% per ipertiroidismo (anche subclinico transitorio).
Patogenesi: mimetismo molecolare con auto-antigeni tiroidei, induzione di auto-immunità tiroidea.

Che fare. Sono possibili sia forme di ipotiroidismo di marcata entità che forme di tireopatia ad atteggiamento funzionale fluttuante, con rapido passaggio dall'iper all'ipotiroidismo, e l’insorgenza può essere rapida. Sulla base dei dati disponibili, appare utile dosare in tutti i pazienti sottoposti a immuno-terapia oncologica:

• subito prima dell’inizio della terapia: anticorpi anti-TPO e anti-Tg, TSH e FT4;
• in corso di terapia: TSH e FT4, ogni 2-3 mesi in caso di positività degli auto-anticorpi o meno frequentemente in caso di assenza, secondo giudizio clinico.

La presenza di tireopatia pre-esistente non costituisce una controindicazione all’immunoterapia oncologica, ma si raccomanda un monitoraggio più stretto della funzione tiroidea.
In caso di insorgenza de novo di tireopatia, la sospensione dell’immuno-terapia non è generalmente richiesta, data l’efficacia della terapia tiroxinica per l’ipotiroidismo e di tionamidi e ß-bloccanti per l’ipertiroidismo. Sia l’ipotiroidismo che l’ipertiroidismo conclamati vanno trattati secondo le linee guida correnti. L’uso di corticosteroidi è raccomandato solo in caso di concomitante ipofisite o di orbitopatia di Graves, qualora questa sia di grado moderato-severo e non migliori dopo la sospensione dell’immuno-terapia.
Non ci sono evidenze forti per raccomandare o controindicare la terapia delle disfunzioni tiroidee subcliniche nei pazienti oncologici, per cui si rimanda al giudizio clinico; sembra tuttavia ragionevole proporre un iniziale periodo di osservazione, anche alla luce delle possibili interferenze transitorie sulla funzione tiroidea sia della malattia neoplastica che delle terapie oncologiche.
È possibile che gli eventi avversi endocrini siano ancora non correttamente stimati per la presenza di diversi fattori confondenti presenti nei pazienti oncologici: sick euthyroid syndrome, terapia con steroidi e/o altri farmaci con effetto sulla funzione tiroidea (ad esempio inibitori di tirosin-chinasi), radioterapia, esecuzione di TC con mdc iodati, sottovalutazione in favore di sintomi e segni legati alla malattia neoplastica, soprattutto se avanzata.

INIBITORI DELLE TIROSIN-CHINASI (TKI)

In oncologia è nettamente aumentato l’utilizzo di TKI, in mono-terapia o in associazione a chemio- o radioterapia. Esiste quindi una nutrita serie di dati sugli effetti di questi farmaci sul sistema endocrino e sulla funzione tiroidea in particolare (11-15).
La classe di questi farmaci è in continuo ampliamento. Due sono le molecole più consolidate nell’uso e sulle quali è presente quindi il maggiore numero di dati:

• sunitinib (Sutent®) per GIST, carcinoma renale, NET pancreatico;
• sorafenib (Nexavar®) per carcinoma differenziato della tiroide (DTC), carcinoma midollare della tiroide (MTC) e carcinoma renale.

L’ipotiroidismo è l’evento più frequente, a nuova genesi o come peggioramento del profilo ormonale in corso di ipotiroidismo già conosciuto. Le percentuali di incidenza di ipotiroidismo clinico o subclinico, variano in modo ampio nelle statistiche: 7-85% per sunitinib, 6-42% per sorafenib.
È stata riportata una fase transitoria di ipertiroidismo.

I limitati studi su vandetanib (Caprelsa, MTC), motesanib (MTC e DTC) e cabozantinib (Cabometyx, Cometriq, MTC) hanno mostrato dati sovrapponibili, con ampli range statistici. Pazopanib (Votrient, carcinoma renale), se utilizzato in pazienti con DTC sdifferenziato (n = 37), ha aumentato il TSH nel 62% dei casi. Per imatinib (Glivec) il riscontro di aumento del TSH nel 60% dei pazienti già in terapia tiroxinica sostitutiva dopo tiroidectomia, con necessità di adeguamento della terapia e l’assenza di effetti nei soggetti non tiroidectomizzati, inducono a ipotizzare un effetto extra-tiroideo della molecola. Vengono segnalati iper e ipotiroidismo nel 22% dei casi con nilotinib (Tasigna) e nel 50% con dasatinib (Sprycel), utilizzati per la leucemia mieloide cronica. L’uso di axitinib (Inlyta) nei pazienti affetti da carcinoma renale determina ipotiroidismo nel 20% dei trattati.

I meccanismi di interferenza con l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide sarebbero questi:

• azione diretta sulla tiroide e sulla biosintesi degli ormoni tiroidei e possibile sviluppo di positività anticorpale: sunitinib, sorafenib e nilotinib; l’inibizione della captazione dello iodio e dell’attività della tireo-perossidasi può contribuire alla riduzione della biosintesi degli ormoni tiroidei;
• interferenza sul trasporto degli ormoni tiroidei, per inibizione da parte dei TKI sui trasportatori MCT8 e MCT10;
• interferenza sul metabolismo degli ormoni tiroidei per induzione della desiodasi di tipo 3 e sul metabolismo del TSH, che risente meno dell’azione del feed-back negativo di T3 e T4 a livello ipofisario.

Che fare: utile valutare la funzione tiroidea, prima della terapia e 4 settimane dopo il termine del trattamento: sulla base dei livelli di TSH e della sua evoluzione, considerare l’eventuale introduzione di L-tiroxina.
 

BEXAROTENE

La terapia con bexarotene (Targretin®) è utilizzata nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T di grado avanzato. Il farmaco attiva i 3 recettori intra-cellulari X dei retinoidi, i quali regolano l'espressione di geni che controllano la differenziazione e la crescita delle cellule.
La terapia è associata a ipotiroidismo centrale, per ridotta secrezione ipofisaria di TSH (16,17).
Sono stati anche valutati gli effetti periferici dello bexarotene sul metabolismo degli ormoni tiroidei, con uno studio su pazienti privi di tiroide in terapia tiroxinica sostitutiva. Il bexarotene è risultato aumentare la degradazione periferica degli ormoni tiroidei, attraverso una via non desiodasi–mediata e tale effetto si aggiunge a quello a livello ipofisario. L’anomalia riscontrabile nei dati funzionali della tiroide va segnalata al paziente e ai suoi curanti.
Il paziente dovrà quindi essere trattato con una terapia tiroxinica, monitorata sulla base dei livelli di FT4 e indipendentemente dai bassi livelli di TSH, come d’uso nelle forme di ipotiroidismo centrale.

ANTI-PSICOTICI

Le fenotiazine, anti-psicotici tipici, alterano principalmente la captazione dello iodio, ma riducono anche la risposta del TSH al TRH.
Le non fenotiazine, anti-psicotici tipici, possono indurre la formazione di auto-anticorpi della tiroide e aumentare i livelli di TSH.
Gli anti-psicotici atipici, di cui fanno parte clozapina (Leponex®), risperidone (Risperdal®), olanzapina (Zyprexa®), paliperidone (Invega®), quetiapine (Seroquel®) e aripiprazolo (Abilify®), sono usati per il trattamento della schizofrenia e delle forme maniacali severe nei pazienti bipolari. La dopamina agisce sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide  attivando i recettori D2, ma ha un effetto inverso su ipotalamo e cellule tireotrope. La dopamina può inibire la secrezione del TSH. In considerazione del loro profilo dopamino-agonista, gli anti-psicotici atipici possono parzialmente ridurre la risposta del TSH al TRH, in genere senza indurre ipotiroidismo franco. L’ipotiroidismo nella maggioranza dei casi è dovuto a ridotta sintesi e rilascio di ormoni tiroidei.
In considerazione delle spiccate differenze farmacologiche tra le diverse molecole del gruppo e del numero limitato di casi di ipotiroidismo, al momento non si ritiene che l’effetto sulla funzionalità tiroidea possa essere considerato un effetto di classe farmacologica (18-21).

LITIO

Il litio, in forma di carbonato è tuttora ampiamente usato in clinica psichiatrica nella profilassi e nel trattamento della sindrome bipolare, con una posologia di 1000-1500 mg/die in fase di attacco e 300–400 mg/die come dose di mantenimento. L’indice terapeutico è modesto e richiede periodici dosaggi delle concentrazioni terapeutiche, da mantenere nel range 0.4-1 mM/L.
L'utilizzo a lungo termine è stato associato a disfunzione tiroidea: l’incidenza riportata di ipertiroidismo è molto rara, più frequente è il rischio di ipotiroidismo, fino a 8 volte quello della popolazione generale, con riferita frequenza maggiore per sesso femminile ed età > 50 anni. Non sono ancora chiariti il ruolo della familiarità per tireopatie e della presenza di auto-immunità tiroidea precedente al trattamento con litio.

Che fare: prima dell’inizio della terapia è quindi raccomandato un dosaggio di TSH, FT4, FT3, Ab-TPO e Ab-Tg e in corso di trattamento il controllo periodico di FT4 e TSH.

BIOTINA

La biotina è una vitamina idrosolubile appartenente al gruppo B, utilizzata nel trattamento del deficit di biotina, nel trattamento di alcune malattie della pelle o in nutrizione parenterale come supplemento vitaminico. La biotina è contenuta anche in alcuni integratori alimentari.
Il rischio di ottenere risultati falsati delle indagini di laboratorio a causa della biotina è maggiore nei seguenti gruppi:

• pazienti con insufficienza renale, che possono avere concentrazioni di biotina più elevate nel sangue e tempi di eliminazione più lunghi;
• pazienti affetti da sclerosi multipla esposti ad alte dosi di biotina (fino a 300 mg/die) negli studi clinici;
• bambini con malattie metaboliche rare (deficit di biotinidasi, deficit di olocarbossilasi sintetasi, gangli basali sensibili alla biotina-tiamina), poiché dipendono da alte dosi di biotina.

La biotina può interferire con molti esami di laboratorio, tra i quali: troponina, PTH, cortisolo, FSH e LH, vitamina D. In ambito di diagnostica per tireopatie la biotina può determinare risultati per le indagini di funzionalità della tiroide che mimano la malattia di Graves e comportare quindi un trattamento non necessario con farmaci anti-tiroidei (22).

ACIDO TRI–IODO-TIROACETICO (TRIAC)

Analogo della T3, è presente in alcuni integratori alimentari (dimagranti, acceleratori del metabolismo), in preparazioni galeniche e come farmaco (Triacana, Teatrois). Può indurre ipotiroidismo da inibizione del TSH, bassi livelli di fT4 ed elevati livelli di fT3. Il paziente spesso convive con la sintomatologia clinica per mesi prima di giungere al riscontro della causa. Tipico il quadro sierologico, con elevati livelli di fT3 e quindi TSH nettamente soppresso, e fT4 nettamente inferiore per assenza di stimolo del TSH. Esempio: paziente di 48 anni, TRIAC 1.5 mg, 1 cp x 3; FT3  > 40 pg/mL (v.n. 1.5-4.8), FT4 < 3 pg/mL (v.n. 8.9-17.6), TSH 0.009 μU/mL (v.n. 0.4-4.0).
Su Internet è possibile reperire in diversi siti a libero accesso “istruzioni dettagliate" sull’uso del TRIAC, che si riportano a titolo di esempio ovviamente non condividendone il contenuto! “Nello sport il Triacana viene utilizzato per perdere rapidamente il grasso in eccesso, senza ricorrere a diete estreme che finiscono, inevitabilmente, per favorire il catabolismo muscolare. Per questo motivo, il Triacana è un farmaco particolarmente apprezzato dai body-builder, che lo utilizzano per migliorare la definizione muscolare in vista di una competizione (spesso associandolo a steroidi anabolizzanti non aromatizzabili). Se da un lato il Triacana ha un'azione inferiore rispetto a Cytomel (T3) e Synthroid (tiroxina), dall'altro è considerato più sicuro. Il ciclo inizia normalmente con due pastiglie di Triacana da 0.35 mg da assumere a distanza di 12 ore. Giorno dopo giorno la dose verrà incrementata di due compresse fino ad arrivare alle 10-14 pastiglie al giorno. L'assunzione va distribuita nel corso della giornata in modo da mantenere stabili i livelli plasmatici di tiratricol (questo metabolita ha un'emivita di circa 6 ore). La durata d'assunzione non deve superare i tre mesi ed in ogni caso è importante non sospenderla bruscamente. Similmente alla fase iniziale, la dose andrà infatti diminuita di due pastiglie al giorno fino a sospendere completamente l'assunzione. Tale coda ha lo scopo di riattivare la naturale funzionalità tiroidea, depressa dall'utilizzo cronico di Triacana”.

LEVOTIROXINA + ESCINA EMULSIONE

Il prodotto è in commercio in Italia come crema (Somatoline®) di libera vendita. L’indicazione è quella della pannicolopatia edemato-fibro-sclerotica (conosciuta come “cellulite”). 100 g di emulsione contengono 100 mg di levotiroxina e 300 mg di escina. Nella scheda tecnica, tra le controindicazioni per la tiroide, riportata solo l’intolleranza allo iodio e inoltre si afferma che "nei limiti della posologia indicata, Somatoline non determina effetti collaterali sistemici e non interferisce con i principali parametri di funzionalità tiroidea”.
Il tipo di preparazione e l’estensione della patologia nonché l’auto-medicazione può comportare l’utilizzo su superfici estese e per lungo periodo. Se sono rare le segnalazioni di esordio di patologia Basedowiana, verosimilmente per la slatentizzazione di una predisposizione pre-esistente, molto più frequente (e stagionale) il riscontro di casi di tireotossicosi sierologiche. Tipicamente si riscontrano valori di TSH anche nettamente soppresso, valori inferiori al limite di FT4 ed elevati valori di FT3. I quadri sono abitualmente asintomatici o pauci-sintomatici, e regrediscono con la sospensione del prodotto senza necessità di terapia tireostatica.

FUCUS VESCICOLOSUS (ALGA BRUNA, KELP)

È un'alga appartenente alla famiglia delle fucacee, con habitat naturale sulla costa atlantica del mare del nord Europa. I principali componenti attivi sono: polisaccaridi (acido alginico, fucoidano, laminaria), iodio (0.05-0.2%), vitamine e minerali (soprattutto vitamina C). Si utilizza prevalentemente l'estratto secco titolato, da 500 a 900 mg/die, e l’estratto fluido, in gocce, assunto alla dose di 25-40 gocce x due volte/die. Sono anche numerosi gli integratori dietetici per la linea e per la cellulite che contengono il fucus. Per tale motivo, per una titolazione in principi attivi non necessariamente rigorosa, e spesso per l’assenza di una specifica anamnesi di patologie tiroidee, la sua assunzione può slatentizzare condizioni di ipertiroidismo subclinico o complicare la gestione di una terapia tiroxinica (potenziamento dell'azione).

IODOPOVIDONE

Lo iodopovidone (PVP-I) è un complesso ottenuto dalla combinazione del polimero polivinil-pirrolidone (PVP) con lo iodio sotto forma di ioni triioduro. L'uso più comune di questo principio attivo, in varie forme e associazioni, è quello di disinfettante della cute o delle ferite, per trattamenti anti-settici e per l'igiene orale. Essendo solubile sia in acqua sia in alcol o altri solventi, di solito è presentato come soluzione idro-alcolica (es. per uso esterno al 10%). Il nome del preparato più diffuso in Italia a base di iodopovidone è Betadine, ma è presente anche con altri nomi commerciali e in forma di farmaco generico. Sono stati riportati casi di ipertiroidismo in pazienti in corso di dialisi peritoneale. I tappi di disconnessione dei cateteri dialitici sono pre-trattati con iodopovidone. I casi sono prevalentemente correlati a pazienti in età infantile o comunque con bassi volumi di soluzioni dialitiche e quindi con maggiore concentrazione di iodio nel dialisato. Le segnalazioni hanno determinato un alert dell’Agenzia per il controllo dei farmaci della Gran Bretagna, in accordo con il produttore del dispositivo (23).

RITONAVIR

Questa molecola viene impiegata nei regimi anti-virali per il trattamento dell’HIV e dell’epatite cronica da HCV.
Il ritonavir induce la glucuronidazione della L-T4, con il risultato di una potenziale riduzione dell’esposizione sistemica. Tale effetto, che presenta una variabilità individuale molto ampia, può modificare gli effetti terapeutici della L-T4.

Che fare: nei pazienti trattati con L-T4 viene suggerito il monitoraggio del TSH almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento con ritonavir (24,25).

ALEMTUZUMAB

Uso clinico: alemtuzumab (Lemtrada) è un anticorpo monoclonale anti-CD52 utilizzato nei pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente attiva (26-28) Tale terapia aumenta il rischio di insorgenza di patologie autoimmuni, tra cui anche quelle di pertinenza tiroidea.
Disfunzione tiroidea: una descrizione dettagliata della tipologia di disfunzione tiroidea correlata ad alemtuzumab è stata effettuata nello studio CAMMS223, nel quale 334 pazienti con SM sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a interferone ß-1a (44 µg sc x 3/settimana) o ad alemtuzumab a due diversi dosaggi (12 o 24 mg/d in 3-5 giorni consecutivi, una volta all’anno). Gli autori riferiscono che alemtuzumab può produrre alterazione della funzione tiroidea con maggior frequenza rispetto all’interferone ß-1a (34% vs 6.5%), con elevata prevalenza di ipertiroidismo da m. di Basedow (22%) e con tireopatie frequentemente recidivanti. Le tireopatie autoimmuni (sia tireotossicosi che ipotiroidismo) sono comparse nei 48 mesi successivi alla prima esposizione al farmaco. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato. Nella maggioranza dei pazienti che hanno manifestato tireopatie (circa l'80%), gli Ab anti-TPO non erano presenti in condizioni basali. Vari studi, tra i quali uno molto recente (28), hanno dimostrato che le patologie tiroidee hanno un picco di incidenza dai primi mesi fino al 3° anno post-terapia con alemtuzumab (e poi si osserva un calo, sino al 5° anno).

Che fare: è consigliato il dosaggio del TSH prima di intraprendere il trattamento e successivamente ogni 3 mesi fino a 48 mesi dall’ultima somministrazione. Dopo questo periodo, i test devono essere eseguiti in funzione dei risultati clinici.

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Luca Piantoni
UOC Malattie Endocrine, Polo Ospedaliero Integrato S. Eugenio e CTO A. Alesini, Azienda USL Roma C

(aggiornato al 25 novembre 2015)

INTRODUZIONE

L’amiodarone è una molecola introdotta in Italia nel 1985, particolarmente efficace per una serie di patologie di elevata frequenza: tachicardie sopra-ventricolari (parossistiche e non parossistiche), extra-sistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale, extra-sistoli e tachicardie ventricolari, trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris. Una compressa contiene amiodarone cloridrato 200 mg e una fiala 100 mg. Il dosaggio medio iniziale consigliato è di 600 mg/die; successivamente la dose di mantenimento è compresa tra 100-400 mg/die. Gli effetti collaterali che interessano l’endocrinologo si verificano a carico della tiroide.

Farmacologia dell’amiodarone
Il 37% della molecola di amiodarone è costituita da iodio. Pertanto, con una posologia di 200-600 mg/die, vengono introdotti 74-222 mg/die di iodio, a fronte di una dose LARN di 150 µg/die.
il farmaco e i suoi metaboliti vengono accumulati nel tessuto adiposo e rilasciati molto lentamente. Dopo la sospensione del farmaco, i livelli plasmatici dell’amiodarone e dei suoi metaboliti rimangono elevati per un lungo periodo di tempo, anche > 60 giorni. La ioduria può rimanere elevata anche per 90 giorni.

Amiodarone e tiroide
Una delle azioni dell’amiodarone sul metabolismo tiroideo consiste nel ridurre l’attività della 5’-desiodasi (5’-D) di tipo 1, riducendo la trasformazione di T4 in T3. Ne risulta un aumento della concentrazione plasmatica di T4 e una riduzione di T3.
L’amiodarone e i suoi metaboliti hanno anche un effetto cito-tossico sulla tiroide, sia con un’azione diretta sulle cellule tiroidee, sia per l’eccesso di iodio farmaco-indotto. Sembra confermato che l’amiodarone possa esacerbare e precipitare una pre-esistente condizione di autoimmunità organo-specifica.
Nonostante tali dati, la maggioranza dei pazienti in terapia con amiodarone resta eutiroidea e solo una frazione sviluppa una disfunzione tiroidea, in forma di tireotossicosi (incidenza 1-23%, più frequente nelle aree con bassa disponibilità di iodio) o di ipotiroidismo (incidenza 1-32%, più diffuso nelle aree dove l’apporto di iodio è sufficiente).

TIREOTOSSICOSI INDOTTA DA AMIODARONE (AIT)

Introduzione
La tireotossicosi può insorgere all’inizio della terapia con amiodarone, ma anche dopo molti mesi. Il farmaco è depositato nei tessuti periferici e rilasciato molto lentamente, e questo spiega la non infrequente comparsa di tireotossicosi anche dopo la sospensione dell’amiodarone. La dose di amiodarone non sembra essere importante nel determinare lo sviluppo della tireotossicosi.

Patogenesi
La tireotossicosi può insorgere sia in una tiroide normale sia in una ghiandola con una patologia pre-esistente. L’auto-immunità umorale non ha alcun ruolo nello sviluppo della AIT. È possibile riscontrare anticorpi anti-tiroide (Ab anti-TPO, Ab anti-Tg) solo nei pazienti con AIT che avevano già una nota precedente disfunzione tiroidea (soprattutto il gozzo diffuso). I meccanismi coinvolti sono due:

• AIT tipo 1: tireotossicosi legata all’eccessiva sintesi di ormoni tiroidei indotta dal carico di iodio, in pazienti con pregresse tireopatie spesso presenti in forma latente (gozzo o Graves in fase pre-tossica, tiroidite di Hashimoto);
• AIT tipo 2: in una ghiandola tiroidea apparentemente normale, il meccanismo patogenetico sembra legato a un processo tiroiditico distruttivo indotto dall’amiodarone, che determina il rilascio in circolo degli ormoni tiroidei precedentemente sintetizzati, come avviene nelle tiroiditi subacute.

La distinzione tra le due forme di tireotossicosi, però, non è netta e spesso le forme che si osservano nella clinica sono "miste".

Clinica e diagnosi
Le classiche manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo possono anche mancare nella AIT, a causa dell’azione anti-adrenergica dell’amiodarone e della ridotta conversione di T4 in T3, l'ormone tiroideo attivo. Spesso esordisce con un peggioramento delle condizioni cardiache. È importante distinguere tra AIT di tipo 1 e di tipo 2, ma i criteri sono largamente imperfetti:

• nel tipo 1 è spesso presente una patologia tiroidea sottostante all’anamnesi, i valori plasmatici di tireoglobulina sono sostanzialmente nella norma e il pattern vascolare all’ecocolor-Doppler è di tipo I-III, corrispondenti ad una discreta o decisamente aumentata vascolarizzazione;
• nel tipo 2, invece, non è presente una patologia tiroidea sottostante, i valori plasmatici di tireoglobulina possono essere notevolmente aumentati, mentre il pattern vascolare all’ecocolor-Doppler è di tipo 0, corrispondente a una vascolarizzazione ridotta o assente.

L’esame scintigrafico è spesso impraticabile per l’elevata interferenza iodica, ma può essere utile nella diagnosi differenziale delle due forme, poichè la captazione ghiandolare è:

• normale (o elevata) nella forma ipertiroidea;
• classicamente assente o molto bassa nella forma distruttiva.

Terapia
AIT di tipo 1. In primo luogo bisogna, quando possibile, sospendere l’amiodarone. In letteratura sono segnalati solo pochi casi di AIT trattati con successo con tionamidi senza sospendere l’anti-aritmico. Infatti, l’elevato contenuto intra-tiroideo di iodio rende difficile l’utilizzo delle sole tionamidi e, anche l’utilizzo del radioiodio è reso spesso inutile dal fatto che la captazione tiroidea è ridotta.
Obiettivi terapeutici sono:

• bloccare l’organificazione dello iodio e quindi l’ulteriore sintesi degli ormoni tiroidei;
• ridurre l’ingresso di altro iodio all’interno della tiroide.

Il primo obiettivo viene perseguito con le tionamidi: per l’elevata concentrazione intra-tiroidea di iodio, è necessario un dosaggio più elevato del normale (metimazolo 40-60 mg/die; propiltiouracile 600-800 mg/die).
Per il secondo obiettivo, si può eventualmente utilizzare perclorato di potassio (1 g/die) per non oltre 30-40 giorni: un periodo inferiore sembra gravato da maggiore frequenza di recidive, mentre un periodo maggiore aumenta il rischio di gravi effetti collaterali, quali agranulocitosi, anemia aplastica e sindrome nefrosica.
Nelle prime settimane utile controllare più volte l’esame emocromocitometrico.
L’intervento chirurgico di tiroidectomia totale è uno strumento terapeutico che va valutato con l’equipe cardiologica e il paziente, considerando una serie di variabili e l’aumentato rischio operatorio e anestesiologico legato a un intervento in corso di tireotossicosi.
Si può prendere in considerazione anche la plasmaferesi per una rapida rimozione degli ormoni tiroidei dal circolo, anche se la sua azione è transitoria e spesso seguita da un’esacerbazione della tireotossicosi.

AIT di tipo 2. Anche in questa forma di tireotossicosi da amiodarone è raccomandata la sospensione del farmaco. L’approccio terapeutico più adeguato è rappresentato dagli steroidi, sia per la loro azione membrano-stabilizzante e sia per l’effetto anti-infiammatorio.
Il dosaggio e lo schema terapeutico variano a seconda del tipo di steroide utilizzato (15-80 mg/die di prednisone o 3-6 mg/die di desametasone). Lo schema più utilizzato prevede l’utilizzo di prednisone a partire da 80 mg/die a scalare, ogni due settimane, per circa tre mesi. La prematura sospensione della terapia può determinare la comparsa di recidive.

Nei pazienti con le forme miste di AIT e nella frequente difficoltà pratica di distinguere le 2 forme, il trattamento più appropriato prevede il contemporaneo utilizzo di metimazolo, perclorato di potassio e prednisone.

IPOTIROIDISMO INDOTTO DA AMIODARONE (AIH)

Introduzione
Si riscontra più frequentemente nelle aree dove l’apporto iodico è sufficiente.
Si instaura più lentamente e si può riscontrare sia in pazienti con pre-esistente patologia tiroidea, sia in soggetti senza alcuna patologia tiroidea sottostante.
La presenza di anticorpi anti-TPO e il sesso femminile sono da considerare fattori di rischio per lo sviluppo di AIH.

Patogenesi
L’effetto Wolff-Chaikoff consiste nel blocco della sintesi degli ormoni tiroidei indotto da un eccesso di concentrazione di iodio all’interno della tiroide. La tiroide normale riesce a sfuggire a questo meccanismo (escape). Nell’AIH una tiroide, già danneggiata da un processo infiammatorio cronico, in presenza di eccesso di iodio è incapace di superare l’effetto Wolff-Chaikoff e non è più in grado di sintetizzare gli ormoni tiroidei.
Inoltre, l’eccesso di iodio causa un danno organico non specifico a livello dei follicoli tiroidei, che si somma a quello già presente dovuto al processo tiroiditico, accelerando l’evoluzione della tiroidite di Hashimoto verso l’ipotiroidismo.

Clinica e diagnosi
I sintomi sono simili a quelli dell’ipotiroidismo spontaneo.

Terapia
La necessità di sospendere l’amiodarone non è stringente. Se può essere sospeso, la  remissione dell’ipotiroidismo è possibile nei pazienti che non avevano una patologia tiroidea sottostante, ma molto più rara nei pazienti con pregressa  tiroidite di Hashimoto.  La dose di levotiroxina per normalizzare i valori di TSH è spesso maggiore di quanto previsto, a causa dell’effetto inibitorio che l’amiodarone ha sulla conversione del T4 in T3.

RACCOMANDAZIONI NEL FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CHE ASSUME AMIODARONE

È utile studiare la funzionalità tiroidea e dosare gli anticorpi anti-tiroide sia prima che durante l’assunzione della terapia con amiodarone.
Sarebbe opportuna anche un’indagine ecografica, per individuare la presenza di gozzo nodulare o semplice che possa predisporre allo sviluppo di AIT.
L’amiodarone è un farmaco bradicardizzante molto efficace: la ricomparsa di frequenza cardiaca normo/elevata deve far porre il sospetto di AIT.
In un paziente che sta assumendo amiodarone (e che rimane eutiroideo) i valori di T4 sono lievemente elevati, mentre quelli di T3 sono ai limiti bassi di norma.

Ringrazio  il dott. Massimiliano Andrioli, che mi ha consentito di utilizzare parte della sua estesa trattazione sull’amiodarone, rintracciabile al link http://www.endocrinologiaoggi.it

BIBLIOGRAFIA

1. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, et al. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev 2001, 22: 240-54.
2. Basaria S, et al. Amiodarone and the thyroid. Am J Med 2005, 118: 706-14.
3. Diehl LA, et al. Management of amiodarone-induced thyrotoxicosis in Latin America: an electronic survey. Clin Endocrinol 2006, 65: 433–8.
4. Batcher EL, et al. Thyroid function abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrial fibrillation. Am J Med 2007, 120: 880–5.
5. Eskes SA, et al. Amiodarone and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009, 23, 735–51.
6. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 2529-35.
7. Hughes PJ, et al. Dronedarone: an alternative to amiodarone? Consult Pharm 2010, 25: 555-69.

TSHoma

Resistenza agli ormoni tiroidei

Paolo Beck-Peccoz¹ e Luca Persani²
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano; ¹Fondazione IRCCS Cà Granda Policlinico e ²IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano

Definizione e classificazione
Meccanismi diversi possono determinare una insensibilità tissutale all’azione degli ormoni tiroidei, che si traduce in un quadro biochimico caratterizzato da livelli elevati di uno o di entrambi gli ormoni tiroidei circolanti liberi (FT4 ed FT3), in presenza di concentrazioni misurabili di TSH. Alterazioni genetiche lungo le vie d’azione degli ormoni tiroidei, quali il trasporto attraverso la membrana cellulare, la desiodazione intra-cellulare e l’azione nucleare attraverso i recettori per gli ormoni tiroidei alfa e beta (TRalfa e TRbeta), possono creare resistenza all’azione ormonale (RTH) (1-5).
La forma “classica” di RTH è quella in cui mutazioni del gene che codifica per il TRbeta impediscono il normale legame dell’ormone al recettore, o interferiscono con la complessa interazione tra il recettore e i suoi cofattori, principalmente i corepressori (6). La mutazione è generalmente in eterozigosi ed il fenomeno della “dominanza negativa” spiega perché il recettore mutato impedisca la piena attività del recettore normale.
Forme più recenti di insensibilità all’azione degli ormoni tiroidei sono quelle legate ad altre mutazioni.

• Nella mutazione del trasportatore della T3 attraverso la membrana cellulare (MCT8: monocarboxylate transporter 8) (7), la T3 non è in grado di penetrare nelle cellule neuronali del sistema nervoso centrale (ricchissime di MCT8), così causando un gravissimo danno psicomotorio ai pazienti maschi affetti (il gene MCT8 è sul cromosoma X).
• Nella mutazioni di una particolare proteina, la SECISBP2 (selenocysteine insertion sequence-binding protein 2) (8), parte del complesso di proteine coinvolte nell’incorporazione del selenio in vari enzimi (tra cui le desiodasi), viene impedita l’incorporazione della selenocisteina nelle desiodasi, così che il normale metabolismo intra-cellulare degli ormoni tiroidei viene più o meno completamente alterato.

Quadro biochimico
In ogni forma di RTH, il dato saliente è la presenza di livelli di TSH dosabili o anche modestamente elevati in fronte a concentrazioni di ormone tiroideo circolante libero elevati: nella RTH classica sia la FT4 che la FT3 sono elevate, mentre nel caso di mutazioni dell’MCT8 solo la FT3 è elevata e nel caso delle mutazioni di SECISBP2 è elevata solo l’FT4 (tab. 1).

Di fondamentale importanza è escludere l’interferenza di possibili fattori circolanti nel dosaggio degli ormoni tiroidei liberi (tab. 2). Tecniche basate sul dosaggio “two-step” sono le più appropriate, mentre dosaggi “one-step” o basati sull’utilizzo del cosiddetto “analogo” risultano molto sovente in risultati falsamente elevati (9, 10). Meno interferito al momento attuale è il dosaggio del TSH eseguito con metodi ultrasensibili basati sul metodo non competitivo cosiddetto a “sandwich”. Nel sospetto di una interferenza nel dosaggio del TSH, le misurazioni del TSH dopo diluizione del campione e dopo test di recupero (siero + vari punti della curva standard) possono confermarlo o escluderlo.

* Misurati con metodi diretti di dialisi all’equilibrio o metodi “two-step”. Interferenze metodologiche risultanti in valori di FT3 e/o FT4 falsamente elevati possono essere reperiti con metodi differenti da quelli suddetti.

Quadro clinico
Nella forma “classica” da mutazioni del gene codificante il TRbeta, il quadro clinico della RTH si presenta in due forme diverse (11, 12):

• quella di resistenza generalizzata (GRTH), in cui è costante la presenza di gozzo e, raramente, si può assistere ad un rallentamento della crescita corporea, con raggiungimento comunque dell’altezza target familiare;
• quella presente prevalentemente a livello ipofisario (PRTH), in cui, oltre al gozzo, sono presenti segni e sintomi di ipertiroidismo, pur incostanti e variabili nel tempo. Tra questi si rilevano tachicardia, deficit di attenzione con iperattività, difficoltà a concentrarsi, insonnia e nervosismo. Si ritiene che la PRTH sia dovuta a mancanza di effetto dominante negativo del gene mutato sui recettori normali in tessuti che esprimono prevalentemente il TRalfa, che, essendo normale, risponde in maniera appropriata agli alti livelli circolanti di ormone tiroideo.

Gravissimo è invece il quadro clinico dei pazienti maschi con mutazioni del trasportatore MCT8 (7). Pur normali alla nascita, presentano nei primi anni di vita ipotonia, che via via progredisce in spasticità della muscolatura distale e difficoltà nel controllo della posizione del capo. Il peso corporeo è estremamente ridotto, sia per l’atrofia muscolare che per la difficoltà ad alimentarsi, dato che non riescono a deglutire normalmente. In età adulta non sono in grado né di stare seduti, né di tenere la posizione eretta o di camminare. Il quoziente intellettivo è molto basso (< 40). Il rilievo di elevati livelli di SHBG e di ridotti livelli di colesterolo, indica che a livello epatico è presente un grave quadro di ipertiroidismo, contrastante con il quadro neurologico di grave ipotiroidismo.
Meno grave è il quadro clinico dei pazienti affetti da disordini del metabolismo degli ormoni tiroidei dovuto a mutazione della SECISBP2: è molto variabile da soggetto a soggetto, con ritardo di crescita in periodo prepubere, lieve perdita di udito, possibile distrofia muscolare assiale, ipotonia, colite ed aumento della massa grassa con insulino-resistenza. In un giovane maschio è stata documentata infertilità per azoospermia (8).

Diagnosi differenziale
Particolarmente nei pazienti con PRTH, il reperto di un TSH dosabile in presenza di elevati livelli di FT4 ed FT3 permette di escludere ogni altra forma di ipertiroidismo. La diagnosi differenziale, quindi, si pone sostanzialmente tra RTH ed adenoma ipofisario TSH-secernente (TSHoma) (tab. 3). Non sono dimostrate differenze nei livelli ormonali circolanti, né significative differenze nei segni e sintomi clinici di ipertiroidismo. La misurazione dell’alfa-subunità degli ormoni glicoproteici (a-GSU) ed il calcolo del suo rapporto molare con il TSH (a-GSU/TSH m.r.) possono essere utili, ma nei microadenomi sono entrambi sovente normali. La valutazione di alcuni parametri periferici dell’azione degli ormoni tiroidei (SHBG: sex homone-bindin globulin, ACE: angiotensin converting enzyme, ICTP: carboxy terminal telopeptide of type 1 collagen, osteocalcin and sIL-2R: soluble interleukin-2 receptor) è molto utile, risultando solitamente nel range dell’ipertiroidismo nei TSHomi e normale nella RTH, particolarmente nella PRTH (13, 14).
La risposta del TSH al TRH è sempre normale nella RTH, mentre nei TSHomi è assente o ridotta, ma eccezioni con normale risposta sono state riportate da vari autori.
Il test di inibizione del TSH con T3 (80-100 µg/die per 8-10 giorni) è forse il test più sensibile in questa diagnostica differenziale: i pazienti con TSHoma non sopprimono mai i loro livelli di TSH, mentre quelli con RTH hanno una risposta qualitativamente simile a quella dei soggetti normali con totale inibizione del TSH alla fine del test. Contrariamente a quanto osservato nei normali, nei pazienti con RTH alla fine del test di soppressione con T3 è presente la risposta al TRH, a volte in maniera decisamente consistente.
Molto utile appare un semplice dosaggio di TSH, FT4 ed FT3 nei parenti stretti del paziente: il reperto di genitori, fratelli o figli con lo stesso quadro biochimico indica sempre la presenza di RTH.
La RM o la TC sono utili nell’indicare la presenza di un TSHoma, ma attenzione deve essere posta ai cosiddetti “incidentalomi” ipofisari, frequentemente reperiti in pazienti con RTH.
Infine, il trattamento con analoghi a lunga durata di azione della somatostatina (lanreotide o octreotide), somministrati ogni 28 giorni per 2-3 mesi, dimostra che solo i TSHomi riducono i livelli di TSH e degli ormoni circolanti liberi e che ciò non accade nei pazienti con RTH. Purtroppo, anche questo test non è patognomonico, in quanto circa il 5% dei soggeti con TSHoma non risponde agli analoghi della somatostatina.
Infine, il reperto di mutazioni del gene che codifica per il TRbeta indica con certezza la presenza di una RTH.

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ ^a SHBG: Sex Hormone-Binding Globulin; a-GSU: alfa subunità degli ormoni glicoproteici; a-GSU/TSH m.r.: rapporto molare tra alfa-subunità e TSH.
^b Lanreotide o octreotide somministrati ogni 28 giorni per 2-3 mesi.

Terapia
Non esistono al giorno d’oggi trattamenti che possano correggere i difetti molecolari responsabili delle varie forme di resistenza all’azione degli ormoni tiroidei.
Nei pazienti con la forma classica di RTH e segni e/o sintomi di ipertiroidismo, soprattutto tachicardia, la somministrazione di ß-bloccanti cardioselettivi (atenololo o altri) è in grado di essere risolutiva nella maggioranza dei casi. Non è indicato il propranololo che, bloccando la trasformazione della T4 a T3, potrebbe aggravare uno stato di ipotiroidismo a livello di determinati organi. Assolutamente controindicati sono i farmaci anti-tiroidei (metimazolo o propiltiouracile) che, riducendo la sintesi degli ormoni tiroidei, attivano il meccanismo di feed-back negativo con conseguente ipersecrezione di TSH e conseguente aumento del volume del gozzo, possibile formazione di noduli (anche maligni) ed induzione di iperplasia ipofisaria.
Nei bambini e negli adulti con PRTH si è dimostrata utile la terapia con acido triiodo-tiroacetico (TRIAC: 1.4-2.8 mg/die, in almeno 3 diverse somministrazioni). Il TRIAC non è disponibile in Italia, ma molte farmacie lo possono preparare come galenico (in compresse da 0.35 mg). Infatti, il TRIAC riduce i livelli di TSH (e la sua attività biologica che è aumentata nei pazienti con RTH) e possiede una ridotta attività ormonale a livello dei vari tessuti. Si assiste così ad una lieve riduzione dei livelli circolanti di FT4 (non utilizzabili quelli di FT3 data la reazione crociata del TRIAC nei metodi di misurazione della T3), con beneficio soprattutto a livello cardiaco in caso di tachicardia o di fibrillazione atriale, per fortuna rara nei pazienti con RTH. Poco successo hanno avuto altri farmaci, quali la dopamina e gli analoghi della somatostatina. In caso di grave resistenza all’azione ormonale, con ritardo di crescita o altri segni di ipotiroidismo tissutale, è certamente indicato l’impiego di dosi sovrafisiologiche di LT4 (fino a 500 µg/die o anche più). Nei soggetti giovani, il parametro da seguire è essenzialmente clinico: ripresa della crescita, riduzione del deficit di attenzione e dell’iperattività, miglioramento della resa scolastica e del riposo notturno, attenuazione dei sintomi di nervosismo. Nessuna informazione utile pare venire dalla misurazione dei livelli ormonali o dei parametri dell’attività periferica degli ormoni tiroidei.
L’esperienza terapeutica nelle altre forme di insensibilità all’azione degli ormoni tiroidei è limitatissima, vista la rarità di tali malattie. Nel caso delle mutazioni del trasportatore MCT8, si sta tentando di somministrare durante la gravidanza analoghi dell’ormone tiroideo che passino la barriera placentare e possano entrare nelle cellule neuronali per mezzo di trasportatori diversi dall’MCT8. Nei soggetti adulti, alcuni risultati positivi sono stati raggiunti bloccando la sintesi ormonale con gli anti-tiroidei e somministrando dosi sostitutive di L-T4.
Nei soggetti con mutazioni della SECIBP2, sono stati fatti tentativi con somministrazione di selenio (i livelli di selenio in questi pazienti sono molto ridotti), ma senza successo. La somministrazione di agenti ossidanti, tocoferoli e licopene ha avuto successo nell’animale da esperimento, ma mancano dati nell’uomo.

Bibliografia

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2. Refetoff S, Dumitrescu AM. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone: genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007, 21: 277-305.
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9. Beck-Peccoz P, Persani L. TSH-producing adenomas. In: Endocrinology, Adult and Pediatric (6^th Edition, vol. II), edited by Jameson LJ and DeGroot LJ. Saunders Elsevier, Philadelphia, PA, 2010: pp. 324-32.
10. Gurnell M, Halsall DJ, Chatterjee VK. What should be done when thyroid function tests do not make sense? Clin Endocrinol (Oxf) 2011, 74: 673-8.
11. Beck-Peccoz P, Chatterjee VKK. The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome. Thyroid 1994, 4: 225-31.
12. Beck-Peccoz P, Persani L, Calebiro D, et al. Syndromes of hormone resistance in the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006, 20: 529-46.
13. Beck-Peccoz P, Roncoroni R, Mariotti S, et al. Sex hormone-binding globulin measurement in patients with inappropriate secretion of thyrotropin (IST): evidence against selective pituitary thyroid hormone resistance in nonneoplastic IST. J Clin Endocrinol Metab 1990, 71: 19-25.
14. Beck-Peccoz P, Piscitelli G, Cattaneo MG, et al. Successful treatment of hyperthyroidism due to nonneoplastic pituitary TSH hypersecretion with 3,5,3'-triiodothyroacetic acid (TRIAC). J Endocrinol Invest 1983, 6: 217-23.

Farmaci utilizzati nella terapia dell’ipertiroidismo

Farmaci utilizzati nella terapia dell’ipotiroidismo

Altri farmaci correlati alle patologie tiroidee

Farmaci contenenti iodio

Effetti dei farmaci sugli esami tiroidei

Uso non endocrino degli ormoni tiroidei

Gregorio Reda
Endocrinologia, Ospedale Pertini, Roma

BETA-BLOCCANTI

Meccanismo d’azione
Bloccanti dei recettori ß-adrenergici (atenololo è ß1-selettivo). Alleviano i sintomi e segni dell’iperattività adrenergica caratteristica dell’ipertiroidismo, pur avendo scarso effetto sul processo fondamentale della malattia.
Il propranololo riduce anche significativamente la conversione del T4 in T3, permettendo un rapido miglioramento dei sintomi.

Proprietà farmacocinetiche
Il propranololo è assorbito rapidamente e quasi completamente (~90%). Il picco dei livelli plasmatici è raggiunto circa dopo 1-3 ore dall'assunzione per via orale.
L'aatenololo ha più lenta azione e più lunga emivita (circa 6 ore).

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Propranololo (Inderal): compresse da 40 mg o capsule rigide da 80 mg a rilascio prolungato
Atenololo:

• cp da 50 mg: Atenololo generico (EG, Hexal)
• cp 100 mg: Atenol, Seles beta, Tenomax, Tenormin, Tensiblock, Atenololo generico (ABC, Actavis, Almus, Alter, Aurobindo, DOC, EG, FG, Germed, Hexal, Mylan, Pensa, Ratiopharm)

Indicazioni
Vista la rapidità d’azione, è utile nel trattamento sintomatico dell’ipertiroidismo in associazione iniziale con i farmaci anti-tiroidei o con 131-I, nell’attesa del loro completo effetto terapeutico.

Contro-indicazioni
Asma bronchiale.

Effetti collaterali
Dispnea, bradicardia, ipotensione, sensazione di freddo agli arti, cianosi periferica.

Precauzioni d’uso
Da evitare nei pazienti con asma bronchiale o broncospasmo, scompenso cardiocircolatorio, ipotensione, bradicardia, blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado, malattia del nodo del seno, blocco di branca, gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica, feocromocitoma non pretrattato con alfa-bloccanti. Non associare a verapamil e diltiazem.

Uso in gravidanza
Non è controindicato in gravidanza, ma deve essere impiegato per brevi periodi ed al minimo dosaggio efficace. Nella fase tireotossica aiuta a ridurre tremori, tachicardia, ansia. La somministrazione nel terzo trimestre di gravidanza può provocare ritardo di crescita fetale, placenta piccola, bradicardia fetale, ipoglicemia neonatale, inadeguato adattamento all’ipossia.

Uso durante l’allattamento
Può essere usato poiché è secreto nel latte materno in bassissime quantità, al minimo dosaggio efficace.

Limitazioni prescrittive
No

Gregorio Reda
Endocrinologia, Ospedale Pertini, Roma

Erica Solaroli
UOSD di Endocrinologia, Ospedale Maggiore-Azienda USL di Bologna

(aggiornato al 25 novembre 2015)

Depressione
Il ruolo degli ormoni tiroidei nella patologia depressiva in pazienti eutiroidei è molto dibattuto. I recettori per gli ormoni tiroidei sono ampiamente distribuiti a livello cerebrale e hanno la massima concentrazione su corteccia cerebrale, ippocampo, amigdala, plesso coroideo, bulbo olfattorio. Ippocampo e amigdala, essendo parte del sistema limbico, sono implicati nella patogenesi dei disturbi dell'umore (1).
L'azione degli ormoni tiroidei sul sistema nervoso centrale può essere genomica e non genomica:

• l'azione genomica si manifesta attraverso i recettori nucleari, che regolano i geni che codificano per mielina, neurotrofine e altre proteine del sistema nervoso;
• l'azione non genomica è mediata da recettori citoplasmatici, attraverso l’attivazione della fosfatidil-inositolo-3-chinasi, con conseguenti azioni vaso-dilatative e neuro-protettive (2,3).

Gli ormoni tiroidei modulano anche la sensibilità dei recettori della serotonina, riducendo la sensibilità dei recettori 5-HT1A nei nuclei del rafe e aumentando quella dei recettori 5HT2, con l'effetto di aumentare la neuro-trasmissione serotoninergica.
Alcuni studi hanno dimostrato una riduzione del metabolismo glucidico, valutato con la PET, a livello della corteccia cingolata anteriore e dell'ippocampo, nei pazienti affetti da depressione e la normalizzazione del metabolismo glucidico dopo somministrazione di tiroxina (T4) (4).
Gli ormoni tiroidei hanno effetti sulla differenziazione, migrazione, mielinizzazione neuronale, sulla formazione di sinapsi e sulle connessioni dendritiche (5). Oltre agli effetti sul parenchima cerebrale, gli ormoni tiroidei hanno anche effetti sulla vascolarizzazione cerebrale. Il concetto di tessuto ipotiroideo serve a comprendere la coesistenza di ipotiroidismo cerebrale in corso di eutiroidismo, determinato da mutazione dei recettori per gli ormoni tiroidei o da difetti nel trasporto degli ormoni tiroidei. Possibili marcatori di ipotiroidismo cerebrale includono elevati livelli di TRH e bassi livelli di trans-tiretina (TTR), proteina di trasporto degli ormoni tiroidei nel liquido cerebrospinale. È possibile che bassi livelli di TTR in pazienti eutiroidei con depressione determinino una condizione di ipotiroidismo cerebrale, che può risolversi solo con dosi sovra-fisiologiche di tiroxina.
L'uso degli ormoni tiroidei nella depressione può avere lo scopo di accelerare la risposta ai farmaci anti-depressivi o di aumentarne l'efficacia.
La tri-iodotironina (T3), con breve emivita e rapida azione, accelera l'effetto dei farmaci anti-depressivi. Una metanalisi condotta su sei studi clinici ha dimostrato che la terapia con T3 accelera l'efficacia degli anti-depressivi triciclici in una popolazione femminile (8). Lo stesso risultato non è emerso da una metanalisi in cui la T3 veniva associata agli inibitori della ricaptazione della serotonina (9). Effetti positivi dell'utilizzo della T3 sono stati notati in pazienti con forme depressive atipiche (10) e in quelli con polimorfismi del gene D1 e conseguente ridotta conversione della T4 in T3.
Anche la tiroxina è stata usata per aumentare gli effetti degli anti-depressivi. Studi condotti su pazienti con disturbi affettivi refrattari, sia randomizzati e controllati che in aperto, hanno dimostrato che dosi di tiroxina, da moderate ad alte, per oltre 51 mesi aiutano a raggiungere l'efficacia terapeutica (11-14).
Il rischio di depressione è risultato in aumento in soggetti eutiroidei affetti da tiroidite cronica autoimmune (13), condizione non mediata dalla concentrazione degli ormoni tiroidei ma nota come encefalopatia di Hashimoto. Alcuni studi hanno evidenziato che la positività degli anticorpi anti-tiroide può predisporre alla depressione, inclusa la depressione post-partum (14). Uno studio condotto utilizzando terapia giornaliera con tiroxina per un periodo di 18 mesi dopo il parto in donne eutiroidee, con positività degli anticorpi anti-tiroide, non ha mostrato una riduzione del rischio di depressione post-partum (15).
La terapia sostitutiva con tiroxina in pazienti con ipotiroidismo subclinico e depressione, in assenza di farmaci anti-depressivi, non ha indotto la remissione della depressione (16-17) e quindi non può essere utilizzata in sostituzione della terapia convenzionale.
In conclusione, l'utilizzo degli ormoni tiroidei nella depressione può essere giustificato dal concetto di ipotiroidismo cerebrale, anche se non ci sono evidenze conclusive. Inoltre alcuni dei nuovi farmaci approvati per il trattamento della depressione non sono ancora stati studiati in associazione con gli ormoni tiroidei.

Insufficienza renale
Gli ormoni tiroidei possono agire su sviluppo renale, struttura renale, emodinamica, filtrazione glomerulare, omeostasi di sodio ed acqua, mediante azioni dirette e indirette. In presenza di malattia renale cronica, si evidenzia un’alterazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e del metabolismo periferico degli ormoni tiroidei (18): è frequente il riscontro di bassi valori di T3 in presenza di TSH normale ma con ritmo circadiano alterato. La riduzione della T3 può essere secondaria alla ridotta conversione periferica di T4 in T3, per una ridotta espressione della 1-5' deiodasi (19). In presenza di uremia, la risposta dei recettori ipofisari al TRH è ridotta, con diminuzione del rilascio di TSH, ed è anche ritardata per la ridotta clearance del TSH, con aumento della sua emivita. L'uremia può inoltre facilitare lo spiazzamento di T3 e T4 dalle normali proteine di trasporto. I bassi valori di T4 possono essere legati ad alterazione della deiodasi, con formazione di reverse T3.
Per molti anni i bassi valori di T3 sono stati considerati come espressione di un adattamento metabolico a una patologia cronica, mentre in realtà si associano ad alterazioni endoteliali e prognosi negativa in presenza di insufficienza renale, malattie cardiache, polmonari e cirrosi epatica. La frequente associazione di bassi valori di T3 con alti indici di flogosi, aumento della mortalità e cardiomiopatia, la rende un fattore rilevante nella catena di eventi (20): il rischio di morte è 2.7 volte più alto in pazienti con valori di T3 persistentemente bassi rispetto a quelli con T3 persistentemente alta, mentre il rischio di morte cardiovascolare in presenza di bassi valori di T3 è ancora più alto (hazard ratio = 4); un trend analogo è stato trovato per i bassi valori di T4 (21). Studi osservazionali in pazienti con insufficienza renale e studi pilota con supplementazione di T3 in patologie non tiroidee, compreso un breve trial su pazienti con scompenso cardiaco (22), suggeriscono che il supplemento di T3 può avere influenza favorevole sugli outcome clinici nei pazienti dializzati con basso T3. Dosi quasi fisiologiche di T3 (50 µg/die) producono bilancio azotato negativo nei pazienti con insufficienza renale cronica (23); questo dato sembrerebbe richiedere cautela, tuttavia potrebbe semplicemente riflettere la correzione dell'ipotiroidismo sottostante e qualunque aumento del catabolismo proteico potrebbe prevenirsi con l'adeguamento dell'introito proteico. Inoltre, la sicurezza della somministrazione di T3 in pazienti con insufficienza cardiaca rende improbabile che la T3 possa causare danno ai pazienti con insufficienza renale cronica e carenza di T3.
Poichè l'acidosi metabolica è predittiva di alto rischio di morte (24) e si associa a bassa T3 nei pazienti dializzati (25), si potrebbe aprire un’interessante prospettiva terapeutica in questa popolazione. Altro dato, ormai consolidato da numerosi studi, è che la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei rallenta la progressione dell’insufficienza renale in pazienti con ipotiroidismo subclinico (26). In studi condotti su animali con insufficienza renale acuta, il trattamento con ormoni tiroidei ha dato risultati promettenti, mentre dai dati di una revisione Cochrane del 2013 è emerso che il trattamento dell’insufficienza renale acuta con ormoni tiroidei nell'uomo peggiora gli outcome (26). Non è stato ancora valutato il ruolo degli ormoni tiroidei nella prevenzione dell’insufficienza renale acuta.

Steatosi e cirrosi
La cirrosi epatica non alcolica colpisce circa un terzo della popolazione adulta e si associa a obesità e insulino-resistenza. La patogenesi non è definita e le opzioni terapeutiche sono limitate. La T3, attraverso il legame ai recettori nucleari, ha importanti effetti sul metabolismo epatico e lipidico, aumenta l'espressione di numerosi geni coinvolti nella lipogenesi epatica e nell’ossidazione degli acidi grassi (28). Numerosi studi hanno dimostrato che la terapia con T3 o con agonisti selettivi del recettore beta degli ormoni tiroidei (TRß) migliora gli effetti metabolici della dieta in topi obesi (29-31). Le evidenze emerse da modelli animali fanno ipotizzare che in futuro gli ormoni tiroidei o gli agonisti recettoriali possano divenire terapie target in pazienti con steatosi epatica non alcolica.

Controllo del peso corporeo
Sussistono importanti relazioni tra funzione tiroidea e controllo del peso corporeo. Nei pazienti obesi con tiroide normale si osserva un’attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, con aumento del TSH sierico e degli ormoni tiroidei, probabilmente attraverso l'attivazione dei centri ipotalamici da parte della leptina rilasciata dagli adipociti nel tessuto adiposo (32-35).
Esistono complesse interazioni tra ormoni tiroidei e tessuto adiposo: in quest'ultimo TSH e ormoni tiroidei partecipano alla differenziazione degli adipociti (36) e alla regolazione della lipolisi (37). Un recente studio controllato ha mostrato che la T3 ha l'effetto di ridurre il senso di fame nell'uomo; un altro condotto in doppio cieco (38) ha mostrato che la terapia con T3 si associa a una riduzione ponderale significativa (2.1 kg) rispetto alla terapia con T4 e anche a una significativa riduzione ematica del colesterolo LDL e della apoproteina B. Nello studio di Johannsen la supplementazione con T4, per brevi periodi, in una popolazione maschile normopeso, ha determinato un aumento del metabolismo. Prima di ipotizzarne un’applicazione terapeutica, questi risultati vanno validati nel lungo termine in donne e uomini obesi o in sovrappeso (39).
Numerosi studi hanno mostrato la presenza di correlazioni tra funzione tiroidea, obesità e patologie ad essa correlate (40,41). Nello studio di Shin viene mostrato come minime variazioni nei livelli di T4, in soggetti eutiroidei, siano strettamente associate a obesità, profilo lipidico e insulino-resistenza (42). In questo lavoro viene mostrata una correlazione inversa tra livelli di T4, ancora entro i limiti di norma, e adiposità valutata in termini di BMI e circonferenza vita. Anche in questo caso sono necessarie ulteriori evidenze per pensare all’impiego terapeutico di ormoni tiroidei nell’insulino-resistenza in soggetti eutiroidei.

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