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Enrico Papini e Irene Misischi
Endocrinologia, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale (RM)

(20 Febbraio 2012)

 

INTRODUZIONE

I tumori maligni della tiroide comprendono carcinomi derivati dalle cellule follicolari (carcinoma papillifero, carcinoma follicolare e carcinoma anaplastico) (vedi Classificazione e Stadiazione dei Tumori Differenziati) e dalle cellule parafollicolari (carcinoma midollare sporadico, familiare o in corso di MEN), le metastasi di neoplasie maligne di altri organi (mammella, rene, colon, melanoma) e alcuni tumori rari (linfoma primitivo della tiroide, sarcomi).
Questo capitolo è dedicato alla gestione clinica dei tumori differenziati tiroidei. Per il Carcinoma Anaplastico si rimanda al capitolo corrispondente, mentre per specifici approfondimenti della condotta terapeutica si rimanda ai capitoli sulla Chirurgia, Terapia radiometabolica, Radioterapia esterna, Follow-up e PET.
Benchè vi siano alcune rilevanti differenze nel comportamento biologico del carcinoma papillifero rispetto al follicolare, ai fini della pratica clinica la gestione dei carcinomi differenziati (DTC) può essere trattata in comune (1). E’ tuttavia necessario ricordare che i carcinomi follicolari compaiono in media in età più avanzata, si associano più frequentemente a metastasi a distanza e presentano una prognosi complessivamente meno favorevole dei carcinomi papilliferi (2-3).
L’incidenza dei tumori differenziati della tiroide ha mostrato nel corso dell’ultimo decennio un incremento superiore a quello delle altre neoplasie (4-5). L’aumento dell’incidenza è in parte conseguenza delle migliorate capacità diagnostiche per la diffusione dell'ecografia e dell’agoaspirato ecoguidato della tiroide (6). L’aumentata incidenza dei DTC, tuttavia, riguarda non solo i microcarcinomi papilliferi ma anche i tumori differenziati di maggiori dimensioni (5). A fronte della più elevata frequenza dei DTC, la mortalità tumore-specifica è invariata nel tempo, confermando l’importanza della diagnosi precoce e della gestione terapeutica integrata (4-5).
Per la presentazione e i quadri clinici dei DTC si rimanda al capitolo Manifestazioni Cliniche del Carcinoma Differenziato Tiroideo.

 

GESTIONE TERAPEUTICA

1.Terapia chirurgica

Il trattamento chirurgico è la modalità terapeutica più importante per i pazienti con DTC. Sono disponibili opzioni terapeutiche diverse in rapporto a tipo istologico, età, estensione di malattia e alla preferenza e condizioni generali del paziente (1). La scelta dell’approccio chirurgico deve essere sempre preceduta da un'attenta stadiazione pre-operatoria, basata principalmente sullo studio ecografico del collo.

La tiroidectomia totale è l’intervento di scelta nei pazienti con lesioni tiroidee maggiori di 10 mm su cui sia stata posta diagnosi citologica pre-operatoria di malignità (7). Questo approccio si associa a minore incidenza di recidive loco-regionali nei pazienti a basso rischio e a riduzione della mortalità complessiva nei pazienti a rischio intermedio e alto (8-9).  

La lobectomia con istmectomia è una possibile opzione terapeutica nei pazienti con DTC minore di 10 mm che, sulla base della stadiazione ecografica pre-operatoria, appaia unico e circoscritto alla ghiandola. In questo gruppo di pazienti la sopravvivenza a lungo termine è prossima al 100% e non appare ulteriormente migliorabile da interventi chirurgici più aggressivi (9). E’ necessario che il paziente operi la propria scelta essendo informato che nel 20-60% dei casi i DTC sono multifocali e/o bilaterali e che la stadiazione istologica definitiva può indurre (in caso di estensione extra-capsulare o di impegno linfonodale) a un secondo intervento per il completamento della tiroidectomia. Per il follow-up, inoltre, non possono essere adeguatamente utilizzate la tireoglobulina (Tg) sierica né la scintigrafia whole-body con radioiodio.

La tiroidectomia subtotale non ha attualmente indicazione (1).

La dissezione del compartimento centrale del collo (livello VI) deve essere eseguita quando vi è l’evidenza di impegno linfonodale alla stadiazione pre-operatoria o all'esplorazione intra-operatoria (10). La dissezione di principio (eseguita in assenza di metastasi evidenziabili) del compartimento centrale consente una stadiazione istopatologica più completa, definendo il pN e orientando più precisamente verso l'opportunità di un trattamento ablativo con radioiodio (11). La linfoadenectomia di principio, tuttavia, non si associa a riduzione significativa della mortalità a lungo termine, mentre è seguita da un incremento delle complicanze permanenti (ipoparatiroidismo e danno del nervo laringeo ricorrente). Dovrebbe pertanto essere considerata solo nei DTC di ampie dimensioni (> 4 cm) o con estensione extra-capsulare, perché associati con elevata frequenza a metastasi linfonodali (1). Deve comunque essere eseguita in ambienti chirurgici con specifica competenza e alto volume di interventi di tiroidectomia.

La linfoadenectomia latero-cervicale deve essere eseguita in presenza di metastasi linfonodali ecograficamente o clinicamente accertate (1). La dissezione deve essere funzionale (risparmiando l’integrità di muscoli, fibre nervose e vasi del collo) ed estesa ai compartimenti II, III, IV e V del collo.

L’impiego della ecografia intra-operatoria o della chirurgia radioguidata è utile in caso di reintervento per recidiva linfonodale o nel letto tiroideo in pazienti già sottoposti a precedente linfoadenectomia per ridurre i tempi operatori e minimizzare il rischio di complicanze (12).

Un approccio chirurgico più aggressivo deve essere impiegato nei tumori avanzati della tiroide che coinvolgono i muscoli e le strutture vitali del collo (13). L’intervento deve consentire il miglioramento della aspettativa e/o della qualità di vita e non deve essere causa di alterazioni anatomiche o funzionali penose o disabilitanti (vedi Carcinoma avanzato della tiroide: salvataggio delle vie aeree e digestive). In queste circostanze è necessaria una accurata stadiazione pre-operatoria da condurre con TAC o RM del collo e torace con mezzo di contrasto, studio endoscopico delle vie aeree e digestive superiori e, ove possibile, PET-TC con 18F-deossiglucosio (14).

 

2. Stadiazione

La stadiazione post-operatoria dei pazienti con DTC riveste un ruolo fondamentale per la gestione della malattia nel tempo. Essa consente di:

  • stimare con buona approssimazione il rischio di recidiva e mortalità tumore-specifica del singolo paziente
  • individuare la necessità e l’intensità delle terapie adiuvanti: ablazione con radioiodio e terapia soppressiva con ormone tiroideo
  • definire la frequenza e le modalità del follow-up
  • comunicare in modo conciso ma chiaro le condizioni del paziente.

Nella pratica clinica è opportuno utilizzare in successione tre sistemi di stadiazione, in grado di guidare la condotta clinica in fasi diverse.

  • Il rischio iniziale di mortalità tumore-specifico può essere definito sulla base dei dati istopatologici disponibili dopo l’intervento chirurgico. Il sistema di stadiazione più diffuso e accettato è il TNM, adottato dalla UICC e dall’AJCC. I pazienti, sulla base di età, dimensioni del tumore, estensione locale di malattia e presenza di metastasi a distanza, sono distinti in 4 stadi, caratterizzati da un rischio crescente di mortalità. La predittività del TNM è soddisfacente nel definire la mortalità ma, essendo basata sui soli dati anatomo-patologici, è meno precisa nel definire il rischio di recidiva o persistenza di malattia (15).

 

Tabella 1
Stadiazione TNM per il tumore della tiroide
modificato da: AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010)
Tumore primitivo (T)*
Tx tumore primitivo che non può essere evidenziato
T0 non evidenza di tumore primitivo
T1 T1a tumore ≤ 1 cm limitato alla tiroide
T1b 1 cm < tumore ≤ 2 cm limitato alla tiroide
T2 2 cm < tumore ≤ 4 cm limitato alla tiroide
T3 tumore > 4 cm limitato alla tiroide oppure
tumore di qualasiasi dimensione con minima estensione extra-tiroidea (es. muscolo sterno-tiroideo o tessuti soffici peri-tiroidei)
T4
(tutti i tumori anaplastici sono considerati T4)
T4a
(malattia moderatamente avanzata)
tumore di qualsiasi dimensione con estensione oltre la capsula tiroidea, che invade i tessuti soffici sottocutanei, laringe, trachea, esofago o il nervo laringeo ricorrente
carcinoma anaplastico intra-tiroideo
T4b
(malattia molto avanzata)
tumore che invade la fascia prevertebrale e circonda l'arteria carotide o i vasi mediastinici
carcinoma anaplastico con totale estensione extra-tiroidea
Linfonodi (N)•
Nx linfonodi cervicali che non possono essere evidenziati
N1 N1a metastasi ai linfonodi livello VI (pre-tracheali, para-tracheali e peri-laringei/linfonodo di Delfi)
  N1b metastasi ai linfonodi laterocervicali uni-bilaterali o controlaterali (livello I, II, III, IV, V) o ai linfonodi retro-faringei o del mediastino superiore
Metastasi a distanza
M0 Assenti
M1 Presenti

NotacTNM è la classificazione clinicapTNM è la classificazione patologica.
* Tutte le categorie possono essere suddivise(s) tumore solitario e (m) tumore multifocale (il più grande determina la classificazione).
• I linfonodi regionali sono il compartimento centrale laterale del collo, e ilinfonodi del mediastino superiore.



Tabella 2
Stadiazione TNM e gruppi prognostici per i tumori tiroidei differenziati (papillare e follicolare)
modif da AJCC Cancer Staging Manual, 7th Edition (2010)
< 45 anni
Stadio T N M
I qualsiasi qualsiasi M0
II qualsiasi qualsiasi M1
≥ 45 anni
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0
T1 N1a M0
T2 N1a M0
T3 N1a M0
IVa T4a N0 M0
T4a N1a M0
T1 N1b M0
T2 N1b M0
T3 N1b M0
T4a N1b M0
IVb  T4b qualsiasi M0
IVc qualsiasi qualsiasi M1

 

  • Il rischio iniziale di recidiva è meglio definito dal sistema di stadiazione clinico-patologica dell’American Thyroid Association. I pazienti vengono suddivisi in tre categorie a rischio crescente sulla base di dati anatomopatologici più articolati e dei dati forniti dalla terapia con radioiodio:
    • basso rischio: carcinomi papilliferi confinati alla tiroide
    • rischio intermedio: DTC con istologia aggressiva, minima estensione extra-tiroidea o metastasi cervicali o captazione patologica del I131
    • alto rischio: invasione delle strutture del collo, resezione incompleta o metastasi a distanza.

La stratificazione del rischio suggerita dalla ATA consente una previsione soddisfacente del rischio di recidiva o persistenza di malattia nel singolo paziente (1).

 

Tabella 3
Rischio iniziale di recidiva secondo l'American Thyroid Association 2009
Basso: tutti i seguenti presenti Intermedio: uno dei seguenti presenti Alto: uno dei seguenti presenti
Non metastasi locali o a distanza (N0, M0)
Resezione completa del tumore
Nessuna invasione dei tessuti loco-regionali (T1/T2)
Tumori con istologia non aggressiva
Non invasione vascolare
Non captazione di I-131 alla WBS post-terapia ablativa
Metastasi cervicali linfonodali (N1, M0) 
Resezione completa del tumore
Invasione microscopica dei tessuti soffici peri-tiroidei (T3)
Tumore con istologia aggressiva (a cellule alte, insulare, a cellule colonnari, carcinoma a cellule di Hurtle, carcinoma follicolare) 
Invasione vascolare
Presenza di captazione I-131 alla WBS post-terapia ablativa
Metastasi a distanza (M1)
Resezione incompleta del tumore 
Estesa invasione locale (T4)

 

  • La stratificazione dinamica del rischio del Memorial-Sloan Kettering Cancer Center consente di modificare nel tempo il rischio di recidiva o decesso del paziente sulla base della risposta alla terapia nel corso del follow-up. La ristratificazione, condotta sulla base dei risultati dei primi due anni, permette di distinguere ulteriormente le tre classi iniziali ATA in un gruppo con risposta eccellente, accettabile o incompleta alla terapia. Quest’ultima suddivisione appare modificare sensibilmente il profilo di rischio inizialmente assegnato al singolo paziente (16).

 

Tabella 4
Classificazione dinamica del rischio di recidiva o mortalità (MSKCC, 2010)

(modificato da 16)
  Eccellente Accettabile Incompleta
Tg < 1 ng/mL (off L-T4 e/o dopo rhTSH) < 1 ng/mL on L-T4 e/o 1-10 ng/mL off L-T4 e/o dopo rhTSH > 1 ng/mL on L-T4 e/o > 10 ng/mL off L-T4 e/o dopo rhTSH e/o in incremento
US negativa possibile minimo coinvolgimento N ma stabile  
Imaging pesante (WBS/TC/PET) negativa Non completa negatività (aspecifica?) Persistenza o nuova comparsa di malattia

 

 

3. Terapia radiometabolica

La terapia con radioiodio (131-I) è impiegata nei DTC come trattamento adiuvante dopo l’intervento di tiroidectomia totale (1). La terapia con 131-I non appare migliorare la prognosi nei pazienti con microcarcinoma o stadiazione iniziale a rischio basso (17). Tuttavia, i pazienti con DTC a rischio moderato o alto (1) hanno l’indicazione a un trattamento ablativo con dosi variabili di 131-I. Il trattamento ablativo è in grado di ridurre significativamente il rischio di recidiva di malattia a 10 anni e di ridurre, in minor misura, la mortalità tumore-specifica (18).
Per le indicazioni, modalità di preparazione ed esecuzione, norme protezionistiche, risultati e complicanze vedi Terapia Radiometabolica.
Il trattamento ablativo con 131-I provoca, attraverso l’emissione di radiazioni β, la distruzione del tessuto tiroideo residuo e degli eventuali residui microscopici di malattia. La terapia con radioiodio consente inoltre di visualizzare persistenza di malattia ed eventuali metastasi a distanza con la scintigrafia whole-body post-dose, completando la stadiazione della neoplasia, e rende il dosaggio della Tg sierica un marcatore di malattia sensibile e di semplice impiego per il follow-up.
La terapia con radioiodio ad alte dosi è un efficace mezzo terapeutico per le metastasi polmonari e, in minor misura, per le altre metastasi a distanza (scheletro, fegato, cervello) (1-3). Complessivamente, i pazienti trattati con 131-I per metastasi a distanza hanno una sopravvivenza a 5 anni che è circa il doppio dei non trattati (19, 20). La risposta terapeutica è migliore nei pazienti con metastasi polmonari di piccole dimensioni non visualizzabili con esame radiologico (19).
Gravidanza e allattamento costituiscono una controindicazione assoluta alla terapia con 131-I (1).

 

4. Terapia con ormone tiroideo

La terapia con levotiroxina, da sola o in associazione con la T3, deve essere iniziata subito dopo la tiroidectomia per evitare l’instaurarsi di ipotiroidismo. Quest’ultima condizione deve essere evitata sia per la qualità di vita del paziente sia per il possibile stimolo proliferativo nei confronti di un eventuale residuo neoplastico (1-3). Il trattamento sostitutivo deve essere iniziato con la sola T3 soltanto nei casi in cui l’accesso al trattamento ablativo con 131-I sia rapido (circa 30 giorni) e previsto con sufficiente certezza.

Dopo il trattamento chirurgico, ove non sussistano controindicazioni, la terapia con ormone tiroideo è generalmente intrapresa con dosi semi-soppressive (target: TSH 0.2 – 0.5 mU/L). Il grado di soppressione deve in seguito essere modulato sulla base di stadiazione TNM, età, istotipo, persistenza di malattia ed eventuali comorbilità (vedi Follow-up).

Nei 5 anni successivi al trattamento iniziale è opportuno seguire queste indicazioni per la terapia di mantenimento (21):

  • nel caso di tumori ben differenziati senza metastasi a distanza e con risposta eccellente alla terapia (riclassificati dopo 1 anno come a basso rischio) mantenere valori di TSH ai limiti inferiori della norma (0.5 – 1.0 mU/L)
  • in presenza di tumori con istotipo aggressivo, a crescita estesamente extra-capsulare (TNM pT4), incompletamente resecati (R1), con metastasi locali o a distanza (M1) o risposta incompleta alla terapia ottenere la soppressione pressoché completa del TSH (< 0.2 mU/L) mantenendo entro la norma i valori degli ormoni tiroidei liberi
  • nei pazienti con cardiopatia ischemica, aritmie ipercinetiche, scompenso cardiaco cronico, severa osteoporosi, impegno dello stato generale da malattie internistiche o età avanzata, i valori di TSH devono essere mantenuti entro i limiti inferiori della norma (1.0 – 2.0 mU/L).

Dopo 5 anni nei pazienti in remissione completa, mantenere il TSH a livelli di 1.0 – 2.0 mU/L.

 

 

5. Radioterapia esterna

Ha scarsa indicazione nel trattamento iniziale dei DTC. Può essere utilizzata come trattamento adiuvante per ridurre/rallentare la recidiva di malattia in pazienti con neoplasie localmente avanzate (pT4) o sottoposte a resezione incompleta e che appaiano non concentrare il radioiodio (1).
La radioterapia esterna è un trattamento palliativo efficace per le metastasi a distanza (prevalentemente cerebrali o scheletriche, soprattutto se iperalgiche) non controllabili dal solo trattamento con radioiodio (22).

 

 

6. Follow-up (1, 16)

La maggioranza delle recidive dei DTC ha luogo entro 5 anni dal trattamento iniziale. Il follow-up deve tuttavia essere esteso per tutta la vita del paziente, perché le recidive possono avere luogo anche alcune decadi dopo la diagnosi della neoplasia (9). Elementi essenziali del follow-up sono la determinazione della Tg (on L-T4 e dopo stimolo) e l’ecografia del collo (22-24). La scintigrafia whole-body (WBS) è importante nella stadiazione post-dose ablativa, ma ha un ruolo ristretto nel follow-up a lungo termine. Deve essere impiegata nei soli casi ad alto rischio o con sospetta recidiva di malattia (Tg sierica in incremento) in assenza di lesioni cervicali dimostrabili all’esame ecografico (25-27).

a. Follow-up a breve termine
In tutti i pazienti, controllo clinico dopo 3 mesi dalla terapia iniziale con:

  • determinazione di TSH, FT4, tireoglobulina (Tg), anticorpi anti-tireoglobulina (TgAb)
  • aggiustamento della terapia con levo-tiroxina per soppressione parziale del TSH (0.2-0.5 mU/L)
  • nei soli pazienti con neoplasia localmente avanzata: ecografia tiroidea (con resezione chirurgica in caso di persistenza macroscopica di malattia).

In tutti i pazienti: controllo clinico dopo 6 – 12 mesi dalla terapia iniziale con:

  • determinazione di TSH, FT4, Tg, TgAb
  • ecografia del collo: nei casi in cui l’esame ecografico evidenzia lesioni cervicali sospette per persistenza/recidiva di malattia eseguire agoaspirato ecoguidato della lesione per esame citologico e determinazione della Tg su wash-out dell’ago (28)
  • nei pazienti a basso rischio (classificazione ATA): Tg dopo stimolo con rhTSH
  • nei pazienti a rischio molto basso (carcinoma papillifero pT1N0M0 con ecografia negativa) è possibile eseguire il semplice controllo della Tg ultrasensibile on L-T4 (19-20)
  • nei pazienti ad alto rischio: Tg e WBS con 131-I dopo stimolo con rhTSH o in sospensione di L-T4.

 

b. Follow-up nei successivi 5 anni (1, 16, 25, 30):
Nei pazienti a basso rischio ATA con risposta eccellente alla terapia (Tg on L-T4 non dosabile, Tg dopo stimolo < 1 ng/mL ed ecografia cervicale negativa per persistenza di malattia nel controllo 6-12 mesi dopo la terapia iniziale):

  • non indicazione alla ripetizione del test di stimolo della Tg nel tempo (22)
  • controllo clinico annuale con determinazione della Tg on L-T4 e ecografia del collo.

Nei soggetti a rischio ATA intermedio o elevato o con risposta incompleta alla terapia (Tg dopo stimolo > 5 ng/mL o 10 ng/mL in accordo con il cut-off del Centro), residuo di malattia all'ecografia cervicale o captazione patologica nel controllo 6-12 mesi dopo la terapia iniziale):

  • conferma della sospetta persistenza/recidiva di malattia a livello cervicale con studio di immagine e procedura bioptica (se localizzabile)
  • WBS con dose diagnostica
  • ristadiazione con 18F-FDG PET/TC (in caso di negatività del WBS diagnostico)
  • in caso di uptake patologico: trattamento chirurgico (sempre, quando possibile) e/o con dose terapeutica di 131-I (con attività in rapporto alla sede ed entità delle secondarietà) (31).

 

c.  Follow-up a lungo termine
Nei pazienti in remissione di malattia eseguire ogni 12–24 mesi controllo clinico con:

  • determinazione di: TSH, FT4, Tg, TgAb
  • ecografia tiroidea

Nei pazienti che nel controllo a 12 mesi avevano presentato livelli di Tg dopo stimolo dosabili ma < 5 ng/mL:

  • in presenza di stabilità o di riduzione della Tg on L-T4: ripetizione della Tg dopo stimolo dopo 12 mesi
  • in presenza di incremento progressivo della Tg o evidenza di recidiva locale di malattia all'ecografia: ristadiazione.
  • In caso di incremento progressivo della Tg nel tempo in assenza di localizzazione d'organo all'WBS e alla ecografia tiroidea, considerare l’esecuzione di 18F-FDG PET/TC. Un breve tempo di raddoppio della Tg ( < 12 mesi) costituisce un elemento di allarme (32).

 

d.  Presenza di anticorpi anti-Tg elevati
I valori della Tg sierica non sono affidabili in presenza di elevazione del titolo anticorpale (33). E’ opportuno procrastinare di alcuni mesi la ristadiazione prevista a 6–12 mesi in attesa di una loro possibile normalizzazione.
Le variazioni della concentrazione degli anticorpi anti-Tg possono essere usate come marcatore surrogato di malattia, posto che siano determinati costantemente con lo stesso metodo (34).

  • In caso di livelli anticorpali stabili nel tempo (oltre i 6–12 mesi), eseguire sia la Tg dopo stimolo sia il WBS con dose diagnostica di 131-I (1).

 

e.  Pazienti a basso rischio non sottoposti a terapia ablativa
Controllo clinico ed ecografico del collo ogni 12 mesi.
Determinazione della Tg sierica on L-T4, anche se con significato fortemente limitato dalla persistenza di tessuto tiroideo normale (35, 36).

 

 

BIBLIOGRAFIA

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Andrea Frasoldati°, Corrado Pedroni*, Davide Giordano*, Verter Barbieri*
Divisione ORL* e °UOC Endocrinologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia.

 


Premesse
La  tiroidectomia totale (TT) rappresenta il trattamento chirurgico standard del carcinoma tiroideo differenziato (differentiated thyroid carcinoma, DTC). Tuttavia, la sempre più frequente diagnosi ecografica e citologica di neoplasie di piccole dimensioni e la prognosi eccellente della malattia hanno negli ultimi anni alimentato la discussione circa l’opportunità di un approccio di tipo conservativo (1-5). In particolare, le principali linee-guida suggeriscono che l’emitiroidectomia, o la semplice lobectomia, possano essere sufficienti nel caso di neoplasie di piccole dimensioni, unifocali, in assenza di estensione extra-capsulare e/o di secondarietà linfonodali (6-10). Tali considerazioni si applicano sia nel caso della diagnosi citologica di carcinoma papillare (papillary thyroid carcinoma, PTC), sia nel caso del riscontro istologico di neoplasia a bassa aggressività, come la variante classica del PTC, o le forme minimamente invasive di  carcinoma tiroideo follicolare (follicular thyroid carcinoma, FTC) e carcinoma a cellule di Hürtle (HTC) (6-10).
Un secondo argomento di accesa discussione è quello relativo alla chirurgia dei linfonodi del compartimento centrale nel paziente con PTC. Come è noto, tale neoplasia  si caratterizza per un'elevata frequenza di metastasi linfonodali, e l'asportazione dei linfonodi del compartimento centrale (central neck dissection, CND) è stata da tempo proposta come misura necessaria anche in chiave profilattica, per conseguire una corretta stadiazione della neoplasia e una più elevata probabilità di guarigione (6-10). Analogamente a quanto si è verificato per l’estensione della chirurgia di T, il numero crescente di neoplasie diagnosticate in fase precoce, e in particolare, delle diagnosi pre-operatorie di microPTC, ha posto in discussione l’opportunità del ricorso sistematico alla CND, in assenza di un evidente coinvolgimento linfonodale, specie quando si consideri la potenziale morbilità associata a tale procedura (11-14). I seguenti paragrafi saranno pertanto dedicati a questi due controversi temi:

  • l’approccio chirurgico al microcarcinoma papillare (microPTC)
  • indicazioni, limiti e morbilità  della CND.

Sarà inoltre dettagliatamente affrontato, in relazione agli argomenti sopra citati, il tema dello studio pre-operatorio del paziente con DTC.
In questo capitolo non si affrontano i temi di tecnica chirurgica relativi alla tiroidectomia totale e alla resezione dei linfonodi locoregionali.

 


Approccio chirurgico al microcarcinoma tiroideo papillare
I microPTC, cioè i carcinomi papillari di diametro < 1cm corrispondono a una quota significativa (~50%) dei PTC di nuova diagnosi (15-17); mentre un tempo essi costituivano nella quasi totalità dei casi un riscontro istologico incidentale (18), oggi sono in larga maggioranza (75-85%) diagnosticati in fase pre-operatoria, mediante agoaspirazione ecoguidata (19-20). Pertanto, poiché sempre più spesso siamo chiamati a formulare l’indicazione chirurgica in pazienti con evidenza ecografica e citologica di microPTC, dobbiamo domandarci quale tipo di intervento sia preferibile nel nostro paziente e quali siano i criteri che devono guidare la nostra scelta. Un approccio razionale a tale problema deve tenere conto dei seguenti fattori:

  • la probabilità che il microPTC corrisponda ad una malattia  multifocale bilaterale
  • la probabilità che la neoplasia si estenda oltre la capsula tiroidea (= pT3)
  • la probabilità che presenti metastasi linfonodali (N1).

Tutti questi elementi suggeriscono infatti una maggiore aggressività della neoplasia e giustificano l’adozione  di una chirurgia più estensiva.
Dalla revisione delle principali casistiche di microPTC pubblicate negli ultimi anni, si ricava che la frequenza dei casi pT3 è mediamente del 25% (17-29%), analogamente a quanto avviene per i casi pN1 (15-30%), mentre le forme multifocali hanno una frequenza di poco superiore (23-35%), con un 15% (12-19%) di focalità bilaterale. Complessivamente, i pazienti con stadiazione pT1N0 costituiscono il gruppo prevalente (57-82%) (17, 21-26), ed è pertanto verosimile che l’adozione sistematica della tiroidectomia totale in tutti i pazienti con microPTC possa rappresentare un overtreatment per una quota di pazienti approssimativamente corrispondente al  50%. In altri termini, circa la metà dei pazienti con PTC di diametro  < 1 cm potrebbe essere curata dalla sola emitiroidectomia.
L’ampia (900 pazienti) casistica di microPTC della Mayo Clinic dimostra che la percentuale di  recidiva loco-regionale di malattia valutata a 10 e 20 anni dall’intervento non presenta differenze statisticamente significative tra i pazienti trattati con chirurgia monolaterale (9.8%) e quelli trattati con tiroidectomia totale o quasi-totale (5.5%) (24).
Analoga osservazione proviene dalle casistiche del Giappone, paese in cui da diversi anni l’emitiroidectomia rappresenta l’approccio chirurgico di elezione al microPTC. I dati pubblicati dal Cancer Institute Hospital di Tokyo, relativi a una serie di 450 pazienti trattati con chirurgia conservativa, mostrano un tasso di recidiva loco-regionale dell’8.0% vs. il 10.5% osservato nel gruppo di pazienti trattati con TT, con una sopravvivenza libera da malattia rispettivamente pari al 95.7% e all’89.2% (27).
I dati provenienti da due ampi studi multicentrici nordamericani forniscono risultati solo in apparenza contrastanti: infatti, il registro REER su 5432 pazienti non evidenzia differenze significative in termini di sopravvivenza tra i pazienti che hanno ricevuto una TT e quelli trattati con la sola lobectomia (28). L’analisi dei dati relativi agli oltre 52.000 pazienti del National Cancer Database mostrerebbe una diminuzione del rischio di recidiva e di mortalità nei pazienti trattati con TT, ma tale differenza assume rilevanza significativa solo nei pazienti con neoplasia di diametro > 1 cm (29).
Secondo alcuni autori, la chirurgia conservativa potrebbe essere proposta con sufficiente sicurezza non solo nei microPTC, ma in tutti i casi di DTC a basso rischio prognostico: in uno studio retrospettivo canadese su circa 200 pazienti con DTC di diametro > 1 cm, dei quali 126 sottoposti a chirurgia conservativa, e seguiti per un follow-up medio di 10 anni, l’incidenza di recidiva loco-regionale risultava 1.9% nei pazienti a basso rischio sottoposti a chirurgia conservativa, una percentuale inaspettatamente più bassa di quella osservata nei pazienti a basso rischio sottoposti a TT (30).
Nel loro insieme, i dati sopra riportati suggeriscono che l’adozione di un approccio chirurgico conservativo rappresenti una scelta del tutto adeguata nei pazienti con microPTC o più in generale nei pazienti con malattia intratiroidea e non estesamente plurifocale.
Il problema è naturalmente quello di disporre, prima dell’intervento, di elementi sufficienti per una corretta stratificazione prognostica del paziente, poiché anche nell’ambito dei microPTC una minoranza di pazienti presenterà una malattia capace di progressione (23,25,26,31). Due recenti studi retrospettivi entrambi provenienti dalla Cina indicano l’opportunità di eseguire una chirurgia estensiva (TT e CND) nei pazienti con microPTC multifocale aventi un diametro complessivo > 10 mm o il diametro della focalità principale ≥ 7 mm (32-33).

 

Tabella 1.
Caratteristiche cliniche dei microcarcinomi papillari in alcune delle principali casistiche della letteratura
Autore N Diagnosi pre-chirurgica < 5 mm pT3 pN1 Multifocalità Bilateralità
Baudin 1998 281 32.8% 49% 15% 43% 40% 16%
Hay 2008 900 40% ? 2%* 30% 23% 12%
Chow 2003 203 ND 34.6% 20.7% 24.6% 31% ND
Roti 2006 243 79.6% 35% 17% 13% 32% 19%
Mercante 2009 445 83.5% 34.2% 29.9% 25.6% 35% 13.5%

* La casistica della Mayo Clinic comprende unicamente neoplasie con Grade 1

 

Nelle casistiche più recenti la quota delle diagnosi pre-chirurgiche è di circa l’80%, circa il doppio di quanto descritto nelle precedenti. La frequenza delle forme bilaterali è mediamente circa il 15%.

 

Tabella 2.
Frequenza di recidiva locoregionale in rapporto al tipo di trattamento chirurgico in alcune casistiche di microPTC
Autore N Follow-up medio (anni) Trattati con chirurgia monolaterale (%) Frequenza di recidive (chirurgia monolaterale vs bilaterale)
Hay 1992 535 16 39 (7.4%) 11.8 vs 1.8%
Baudin 1998 281 4.3 86 (30.6% 8.2 vs 2.3%
Chow 2003 203 8.4 16 (7.9%) 12.5 vs 5.3%
Hay 2008 900 17.2 135 (14%) 9.8 vs 5.5%
Mercante 2009 445 5.3 41 (9.2%) 0 vs 3.2%

La significatività del confronto statistico è limitata dalla numerosità nettamente più contenuta dei casi trattati con chirurgia conservativa.

 


Studio pre-operatorio
Come abbiamo visto, il trattamento chirurgico del paziente con DTC deve essere pianificato sulla base della stadiazione pre-operatoria della malattia e in particolare della sua estensione loco-regionale (1-2, 6-8, 34-36). Tali informazioni nella maggior parte dei casi vengono ricavate dallo studio ecografico della regione cervicale; l’ecografia è infatti la tecnica dotata della maggiore sensibilità nell'individuazione delle metastasi linfonodali cervicali (37-42). A dimostrazione di ciò, l’impiego sistematico dell'ecografia pre-operatoria ha prodotto la riduzione del tasso di recidiva loco-regionale di malattia (37, 43-46).
L’ecografia deve fornire sede, dimensioni e ubicazione del tumore primitivo (T); in particolare, dovranno essere valutati i segni o gli indizi di infiltrazione e/o superamento della capsula tiroidea, di multifocalità e soprattutto di bilateralità della neoplasia. L’esatta localizzazione del focolaio neoplastico individuato mediante esame citologico (es. terzo superiore, medio o inferiore del lobo, porzione anteriore o posteriore, laterale o mediale) può facilitare l’individuazione della lesione durante l’intervento, particolarmente utile nei casi di patologia multinodulare nei quali sia richiesto un accertamento istologico intra-operatorio. Anche nelle mani più esperte, tuttavia, l’individuazione certa di una minima estensione extra-capsulare della malattia non può essere confermata né esclusa con certezza dall’ecografia: il potere predittivo positivo (PPV) di un giudizio ecografico di superamento capsulare corrisponde infatti al 55-80% (46,48-51). Nell’individuazione della malattia bilaterale, l’ecografia ottiene risultati lusinghieri con un PPV del 70-100% (45,47-50).
Il punto centrale dello studio ecografico pre-operatorio è rappresentato dalla valutazione di N (51). Come è noto, il  compartimento centrale (livelli VI-VII) è certamente l’area maggiormente coinvolta dalle metastasi del DTC (52-56); tuttavia, lo studio ecografico di tale distretto anatomico prima della tiroidectomia non presenta purtroppo elevata accuratezza, facendo registrare numerosi falsi negativi (36-42, 44-51, 57,58). Come discuteremo nel paragrafo dedicato alla CND, la limitata sensibilità dell’ecografia nella valutazione pre-tiroidectomia dei linfonodi del compartimento centrale costituisce uno degli argomenti “forti” a favore della CND profilattica. Lo studio ecografico del compartimento laterale, completato nei casi dubbi/sospetti da esame citologico e dosaggio intra-lesionale di tireoglobulina, è invece di indiscussa importanza, perché la dimostrazione di metastasi latero-cervicali pone indicazione allo svuotamento del compartimento linfatico latero-cervicale (lateral neck dissection = LND) (37-39, 43-45, 59, 60). I livelli più frequentemente ed estesamente coinvolti dalle metastasi del DTC sono nell’ordine il III, il IV e il II, mentre Il V livello è interessato in una quota limitata di casi, in genere caratterizzati da estesa metastatizzazione degli altri livelli (52-56,59-66). Il coinvolgimento del compartimento laterale si realizza tipicamente in associazione a quello del compartimento centrale, ma esiste la possibilità di localizzazioni laterali isolate (“skip metastasis”) (54,59,67). La sensibilità dell’ecografia nell’individuare le metastasi linfonodali nel compartimento laterale è nettamente superiore a quanto riportato per il compartimento centrale (75-90% vs. 25-50%) (36-42,44-51,57,58).
E’ indispensabile che le informazioni raccolte dalla stadiazione ecografica vengano collegialmente valutate dall’equipe multispecialistica, al fine di formulare l’indicazione chirurgica più appropriata. Questa dovrà sempre essere esaustivamente discussa con il paziente, al quale andranno rappresentati rischi e benefici potenziali associati alle diverse opzioni disponibili. Inoltre, deve essere sottolineato che l’ecografia non esaurisce naturalmente le opzioni di indagini strumentali, che possono rendersi opportune in sede  pre-chirurgica. In particolare, la TC con mezzo di contrasto può essere occasionalmente utile a meglio definire i rapporti della neoplasia con gli altri organi cervico-mediastinici e in particolare a evidenziare o escludere l’eventualità di un'infiltrazione tracheale o esofagea.
Un promettente contributo alla discussione inerente l’estensione della chirurgia nel PTC si basa sul ruolo della mutazione di BRAF come fattore predittivo prognostico. Secondo numerosi studi, la mutazione di BRAF sarebbe associata a neoplasie maggiormente aggressive, più suscettibili di atteggiamenti infiltrativi, e gravate da un aumentato rischio di persistenza e/o recidiva di malattia (68-71). E’ stato pertanto suggerito che nei pazienti con carcinoma papillare BRAF+ trovino sempre indicazione la TT e la CND, indipendentemente dalla dimensioni della neoplasia e dall'assenza di segni di multifocalità ed invasività loco-regionale nello studio pre-operatorio. In altre parole, la dimostrazione pre-operatoria della mutazione di BRAF, consentendo di etichettare il paziente come a rischio prognostico elevato, autorizzerebbe la pianificazione di un approccio chirurgico più aggressivo (72-73).

 


La chirurgia di N nel compartimento centrale (CND = central neck dissection)
Secondo quanto indicato dalle principali linee-guida (6-8), la CND è: 

  • sempre raccomandata in caso di evidenza pre- o intra-chirurgica di metastasi linfonodali;
  • consigliata ma opzionale in presenza di neoplasie con estensione extra-capsulare (pT3), quando non vi sia evidenza macroscopica di metastasi linfonodali;
  • non indicata in presenza di neoplasie di piccole dimensioni, ben differenziate e senza caratteri invasivi (pT1).

Pertanto, se la CND trova indicazione in tutti i pazienti con coinvolgimento linfonodale evidente in fase pre- o intra-operatorio, resta a tutt’oggi controversa l’indicazione alla chirurgia profilattica sistematica, mono- o bilaterale, del compartimento centrale, come testimoniano le numerose recenti rassegne sull’argomento  (11-14, 74-79).
Gli elementi a favore della CND profilattica possono essere così riassunti:

  • la CND sistematica offre la possibilità di stadiare in modo più accurato la neoplasia, identificando metastasi che sono spesso occulte alla valutazione ecografica pre-operatoria (11-13,14, 80);
  • la persistenza di metastasi linfonodali non riconosciute e quindi asportate in occasione della prima chirurgia, sarebbe alla base di una quota predominante dei casi di “recidiva” loco-regionale di malattia, con conseguente necessità di un re-intervento (7,11,14,44,48,81,82). In particolare, uno studio svedese su 195 pazienti seguiti per un lungo periodo di follow-up (mediana = 13 anni) indicherebbe che la recidiva loco-regionale è correlata a un rischio aumentato di mortalità e che la CND migliora i dati di sopravvivenza (83);
  • i livelli post-intervento di tireoglobulina (Tg) risultano significativamente più bassi nei pazienti sottoposti a CND (84);
  • in mani esperte, la CND profilattica non causerebbe un incremento significativo della morbilità chirurgica (85,86).

In realtà, i dati della letteratura su quest’ultimo aspetto sono controversi: in numerosi studi, infatti, la CND si associa a una maggiore incidenza di paralisi cordale e/o di ipoparatiroidismo permanente (87-91). Tra le possibili cause di tali discrepanze, è che la definizione anatomica della CND non è univoca come quella della LND: la procedura seguita in diversi centri può pertanto non essere del tutto sovrapponibile. Inoltre, l’adozione della CND monolaterale piuttosto che bilaterale, dato non sempre chiaramente esplicitato in tutti gli studi, può determinare un diverso grado di morbilità (79). Le casistiche basate sulla CND unilaterale documentano infatti una frequenza di ipocalcemia permanente piuttosto limitata, pari allo 0-1.8% (84,85,92).
Nella casistica retrospettiva del nostro centro (1052 pazienti) il ricorso alla CND ipsi – o bilaterale non sembra comportare un incremento significativo dell'incidenza di danno ricorrenziale (rispettivamente 0.5% e 2.3%) rispetto alla sola TT (1.0%) (93). Invece, la CND bilaterale, ma non quella monolaterale, determina un aumento del rischio di lesione su base  traumatica o ischemica delle paratiroidi, con un incremento significativo dell’ipoparatiroidismo permanente rispetto a quanto osservato con la sola TT (16.2% vs. 6.3%) (93).
Contro la CND profilattica, oltre ad una maggiore morbilità, l’altro argomento forte è costituito dall’assenza di un beneficio clinico certo (11,13,75,78,79). In uno studio su 266 pazienti seguiti per un follow-up medio di circa 7 anni, la frequenza delle recidive regionali appariva del tutto confrontabile nei pazienti sottoposti alla sola TT (85.6%) e in quelli sottoposti a CND (88.2%) (94). Nell’esperienza del gruppo dell’MD Anderson (Houston, Texas, USA), oltre il 60% dei 210 casi sottoposti a reintervento nel compartimento centrale per persistenza/recidiva di malattia erano già stati sottoposti a CND terapeutica o profilattica in occasione della prima chirurgia, ad indicare la dubbia efficacia di tale approccio (95). Lo studio, in accordo con precedenti evidenze della letteratura (96,97) fornisce indirettamente un altro elemento di segno contrario all’opportunità della CND sistematica, poiché dimostra che:

  • la seconda chirurgia sul compartimento centrale non costituisce un intervento gravato da una maggiore morbilità: nella casistica dell’MD Anderson la frequenza di ipoparatiroidismo e di danno ricorrenziale non riconducibile all’infiltrazione neoplastica del nervo risulta infatti rispettivamente pari all’1% e allo 0.2% (95);
  • la necessità di reintervenire sul compartimento centrale non pregiudica il conseguimento di un pieno controllo della malattia, con il 98% dei pazienti rioperati libero da malattia nel follow-up di lungo periodo (95).

Alcuni autori sottolineano l’importanza di limitare la CND ai pazienti a rischio più elevato di recidiva loco-regionale di malattia. In uno studio retrospettivo condotto dal  gruppo dell’Università di Istanbul  su 343 pazienti con PTC sottoposti a TT senza CND e seguiti per un follow-up medio di 9 (±4) anni, i casi di recidiva loco-regionale di malattia erano 22 (6%) e i casi fatali 5 (2%) (98). L’età > 60 anni, il diametro del tumore primitivo > 3 cm, l’estensione microscopica extra-capsulare della neoplasia e le varianti istologiche dotate di maggiore aggressività costituivano i fattori di rischio per recidiva loco-regionale e mortalità, ad indicare l’opportunità di riservare la CND ai casi che presentano tali caratteristiche (98).
Come indicato nel paragrafo dedicato allo studio pre-operatorio del paziente, la ricerca della mutazione di BRAF potrebbe nel prossimo futuro costituire un efficace strumento per la  stratificazione prognostica del paziente e quindi anche per il planning chirurgico (72,73).
Nei pazienti a basso rischio prognostico con studio ecografico pre-operatorio negativo, la CND potrebbe essere riservata secondo alcuni autori solo ai casi in cui valutazione clinica dei linfonodi del compartimento centrale in corso di intervento risulta dubbia o sospetta (81,99). La dissezione del compartimento centrale viene cioè in questi casi sostituita da una esplorazione chirurgica, che in assenza di rilievo di linfonodi sospetti può concludersi senza ulteriori manipolazioni, con rischio ridotto di complicanze. Nella serie di 304 pazienti sottoposti a TT per diagnosi citologica di PTC studiati presso il Rhode Island Hospital (Providence, USA), i pazienti non sottoposti a CND sulla base di questo tipo di approccio erano il 63%. Nei 161 pazienti di questo gruppo considerati a basso rischio prognostico, solo 3 (1.8%) presentavano evidenza ecografica  di persistenza di malattia nel compartimento centrale nella valutazione a sei mesi dall’intervento (81).
Un approccio bilanciato rispetto alle due opposte posizioni (CND bilaterale sistematica vs CND solo nei casi di evidenza macroscopica pre-  o intra-operatoria di metastasi linfonodali) è rappresentato dal ricorso alla CND monolaterale, cioè la dissezione del solo compartimento centrale ipsilaterale alla sede della neoplasia primitiva. Nei pazienti con tumore di diametro < 1-2 cm, apparentemente limitati a un unico lobo e senza evidenza pre- o intra-chirurgica di metastasi ipsilaterali, la probabilità di metastasi controlaterali risulta assai limitata (92,100). La dimensione della neoplasia primitiva, in particolare, sembra costituire un fattore di rischio indipendente per la presenza di metastasi nel compartimento centrale controlaterale (101). Al tempo stesso, la morbilità operatoria, in particolare l’ipocalcemia del post-operatorio, risulta in alcuni studi significativamente più contenuta in caso di CND monolaterale (86,93).

 


Considerazioni conclusive

  1. In presenza di una diagnosi citologica certa di DTC, la TT rappresenta sempre un'opzione giustificata.
  2. Nei casi di tumori di piccole dimensioni ( < 1.0 cm), senza evidenza di bilateralità e/o coinvolgimento linfonodale e/o evidente estensione extra-capsulare, la sola lobectomia tiroidea può rappresentare un provvedimento altrettanto adeguato rispetto alla TT. La tendenza prevalente nella maggior parte dei paesi occidentali favorisce un uso estensivo della TT. La stadiazione ecografica pre-chirurgica e la disponibilità di marcatori biomolecolari in grado di fornire indicazioni sul comportamento prognostico della neoplasia consentiranno con tutta probabilità nei prossimi anni un ampliamento della quota di pazienti con microPTC trattati con modalità conservativa.
  3. In mancanza di studi prospettici e controllati di lungo periodo, la cui esecuzione appare peraltro irrealistica, la controversia sul trattamento chirurgico ottimale dei linfonodi del compartimento centrale appare destinata a restare priva di una risposta definitiva (74-76, 102-103). Possono essere sintetizzati i seguenti concetti generali:
  • il ricorso alla CND sistematica espone il paziente ad un rischio aumentato di morbilità post-chirurgica, in particolare di ipoparatiroidismo permanente. Tale rischio è ridotto quando la procedura viene eseguita in centri con elevata esperienza e ciò suggerisce di limitare un impiego diffuso ed estensivo della CND;
  • L’adozione della CND monolaterale si associa ad una minore morbilità rispetto alla CND bilaterale e può rappresentare l’opzione preferenziale in molti pazienti con evidenza pre-chirurgica di PTC monolaterale di piccole dimensioni;
  • la CND ricopre un ruolo protettivo nei confronti della recidiva loco-regionale di malattia nei pazienti a maggiore rischio prognostico. La sua efficacia resta dubbia nel caso di neoplasie di minori dimensioni (es. microPTC);
  • Nei prossimi anni, lo sforzo della ricerca clinica dovrà essere quello di identificare con la maggiore accuratezza possibile i criteri clinico-ecografici e biomolecolari in grado di individuare i pazienti suscettibili di beneficiare della CND mono- o bilaterale, consentendo la definizione di protocolli di trattamento patient-tailored.

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Marco Chianelli1 e Valerio Todino2
1UOC di Endocrinologia e 2SSD di Medicina Nucleare, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale

 


RAZIONALE

La terapia del carcinoma tiroideo differenziato (DTC) è la tiroidectomia totale, con eventuale adenectomia in caso di sospette secondarietà linfonodali. L’intervento è efficace e spesso risolutivo.
In molti casi è utile eseguire terapia medico-nucleare con 131I allo scopo di ablare il residuo tiroideo (per una overview sulle caratteristiche del 131I, consultare la sezione Tutto quello che vorreste sapere sul radioiodio). Tale procedura va considerata parte integrante della terapia del DTC e fornisce almeno due vantaggi:

1. completa ablazione del tessuto tiroideo che determina:

  • riduzione dei livelli di tireoglobulina (Tg) fino alla scomparsa;
  • riduzione di volume e trasformazione dell’ecostruttura di eventuali residui, con maggiore attendibilità diagnostica dell’ecografia del collo;

In queste condizioni la diagnosi di recidiva della neoplasia è più semplice e più precoce.

2. eliminazione di eventuali focolai microscopicidi malattia, con miglioramento della sopravvivenza, come ampiamente dimostrato da numerosi studi da molti anni.

La terapia con 131I è anche efficacemente impiegata nel trattamento delle recidive locali e delle metastasi locali e/o a distanza con conservata capacità di captare lo iodio.

 


TERAPIA ABLATIVA DEL RESIDUO POST-CHIRURGICO NEI TUMORI TIROIDEI DIFFERENZIATI E CON METASTASI E/O RECIDIVE LOCO-REGIONALI

Indicazioni

  • Residuo post-chirurgico del carcinoma tiroideo in tutti i casi ad eccezione del carcinoma papillare della tiroide di diametro ≤ 10 mm che non presenti:
    • evidenza di metastasi
    • invasione capsulare
    • multifocalità
    • sottotipi istologici non favorevoli (tall-cell, cellule colonnari, sclerosante diffusa)
    • storia di pregressa esposizione ad alte dosi di radiazioni ionizzanti.
  • Trattamento delle metastasi linfonodali locoregionali o delle recidive di malattia nel letto tiroideo iodo-captanti (a completamento dell’intervento chirurgico o direttamente nei casi non operabili).

 

Diagnostica pre-trattamento
Lo studio della captazione cervicale di 131I (attività somministrata ~ 2 MBq) e/o lo studio  scintigrafico  cervicale con 99mTc-pertecnetato consentono di stimare l’entità del tessuto tiroideo residuo e sono utili nel caso in cui il risultato possa condizionare l’indicazione al trattamento o la scelta dell’attività da somministrare. Considerando la scarsa attendibilità dell’ecografia cervicale per la stima post-operatoria del residuo tiroideo (in ragione degli esiti infiammatori successivi al recente intervento di tiroidectomia), sembra ragionevole consigliare routinariamente una scintigrafia cervicale e captazione con 131I; una possibile soluzione è la somministrazione dello 131I a basse dosi il giorno prima della terapia, per eseguire la scintigrafia il giorno della terapia prima della somministrazione dell’attività terapeutica di 131I.
L’utilità di un’indagine scintigrafica corporea totale con attività diagnostica di 131I pretrattamento (DxWBS) è controversa, considerando che viene sempre eseguita una scintigrafia corporea globale con attività terapeutica di 131I (TxWBS). In caso si ritenga comunque utile eseguire un DxWBS, si raccomanda di utilizzare 123I (37-111 MBq) o basse attività di 131I (37-74 MBq), somministrando la successiva attività terapeutica entro 72 ore da quella diagnostica. Lo studio PET/TC con iodio-124 consentirebbe sia la stima del tessuto tiroideo residuo che la stadiazione della malattia in fase pre-ablativa. Le problematiche per l’approvvigionamento del 124I e l’assenza di evidenze cliniche e di valutazioni costo/efficacia rendono attualmente limitato l’impiego della metodica solo all’interno di studi clinici.
E' indicato eseguire prima del trattamento con 131I indagini ematochimiche di routine (esame emocromocitometrico, creatinina, ALT), Tg, AbTg, e TSH.
L’ecografia del collo è utile per lo studio della loggia tiroidea e delle catene linfonodali laterocervicali; deve essere peraltro considerato che l'esplorazione della loggia tiroidea a breve distanza di tempo dall'intervento può essere condizionata dagli esiti chirurgici.
In caso di trattamento di donna in età fertile è necessario eseguire test di gravidanza con dosaggio della ß-hCG sierica (non prima di 3-4 giorni dal trattamento).
Prima del trattamento è sempre auspicabile la determinazione della ioduria (vedi anche Preparazione del paziente). Questa deve essere considerata obbligatoria nei casi di sospetta espansione del contenuto iodico nell’organismo a seguito di indagini radiologiche con m.d.c., terapie con farmaci iodati o regimi alimentari a elevato contenuto iodico. La ioduria dovrebbe essere mantenuta a livelli < 150 μg/L.

 

Preparazione del paziente
Prima del trattamento con radioiodio è necessario astenersi dall’assunzione di farmaci ad elevato contenuto iodico e lasciare trascorrere un periodo di tempo adeguato dopo la somministrazione di mezzi di contrasto organo-iodati. È inoltre raccomandata una dieta ipoiodica (almeno due settimane) allo scopo di ridurre la quantità di iodio organico presente nell’organismo. Per un elenco completo dei farmaci e sostanze iodate con relativo periodo di sospensione consultare la sezione Tutto quello che vorreste sapere sul radioiodio.
È necessario raggiungere un adeguato livello di stimolazione dei livelli serici del TSH (> 30 mUI/L) prima del trattamento, allo scopo di aumentare l’espressione del NIS e ottimizzare la captazione del radioiodio.
La stimolazione del TSH può essere ottenuta per via endogena, mediante sospensione della terapia ormonale sostitutiva secondo i due schemi seguenti:

  • sospensione della L-tiroxina 4 settimane prima del trattamento;
  • sospensione della L-tiroxina 6 settimane prima del trattamento, somministrazione di TiTre (0.7 μg/kg/die) in dosi frazionate (1-3 cp/die) fino a 2 settimane prima della terapia con radioiodio.

La stimolazione del TSH può essere ottenuta anche per via esogena, attraverso somministrazione im di TSH umano ricombinante (rhTSH, Thyrogen®). Il protocollo di somministrazione prevede l’utilizzo di due dosi di 0.9 mg per via im in due giorni consecutivi. I più frequenti effetti collaterali della somministrazione del rhTSH sono lieve nausea (10% dei casi), cefalea (7%) e astenia (3%). Il radioiodio viene somministrato il giorno successivo alla seconda iniezione. L’uso del rhTSH come preparazione al trattamento ablativo è approvato in Europa solo con attività di 131I pari a 3.7 GBq in pazienti senza evidenza di metastasi a distanza.
Dal luglio 2011 l'AIFA (GU n. 167 del 20-7-2011) ha introdotto indicazioni terapeutiche aggiuntive per l’utilizzo del farmaco “on-label” nei pazienti con evidenza di metastasi con le seguenti caratteristiche cliniche:

  1. incapacità di raggiungere adeguati livelli di TSH (> 30 mUI/L) da stimolazione endogena per condizioni cliniche concomitanti (ad es. ipopituitarismo, metastasi funzionanti);
  2. gravi condizioni cliniche potenzialmente aggravate dall’ipotiroidismo iatrogeno:
  • anamnesi positiva per ictus o TIA
  • franca cardiomiopatia (classe NYHA III o IV)
  • severa insufficienza renale (stadio 3 o superiore)
  • disturbi psichiatrici gravi (depressione grave, psicosi).

 

Attività di radioiodio da somministrare
L’attività da somministrare al singolo paziente deve essere definita dal medico nucleare specialista in base al quadro clinico, all’esame istologico e ai fattori di rischio e, se eseguiti, al test di captazione del radioiodio e/o al quadro scintigrafico cervicale (vedi anche sopra).
In caso di trattamento ablativo o di metastasi loco-regionali la somministrazione su base empirica di attività comprese nell’ordine degli 1.1-1.85 GBq consente di ottenere un’efficacia ablativa >85%. Attività maggiori, fino a 5.5 GBq, possono consentire di aumentare le probabilità di successo del trattamento nei pazienti con residui di maggiore entità (i.e. captazione di 131I a 24h > 2%, scintigrafia cervicale con 99mTcpertecnetato positiva) e in quelli ad alto rischio di recidiva.
In caso di trattamento di pazienti in età pediatrica (< 18 anni), l’attività da somministrare dovrà essere calcolata sulla base delle caratteristiche cliniche e bioumorali della neoplasia (entità del residuo, test di captazione del radioiodio a 24h, presenza di lesioni loco-regionali o a distanza), del peso corporeo e/o della superficie corporea, e dell’età. Un possibile schema prevede la somministrazione di un’attività di 1.8-7.5 MBq/kg, corretta sulla base del test di captazione del radioiodio a 24h.

 

Somministrazione di 131I
Il radiofarmaco utilizzato e registrato per la terapia del DTC è lo 131I in forma di ioduro di sodio, per la cui preparazione è opportuno utilizzare sistemi automatici di dispensazione e attuare norme che minimizzino il rischio di dispersione della radioattività nell’ambiente.
Il radiofarmaco può essere somministrato per via:

  • orale in forma di
    • capsule, preferibile dal punto di vista radioprotezionistico, in quanto riduce le possibilità di contaminazione degli operatori e dell’ambiente dovute alla seppur minima volatilità del prodotto;
    • soluzione liquida, che consente di calibrare con maggiore facilità l’attività da somministrare, potrebbe ridurre l’irraggiamento della parete gastrica e permette un’agevole somministrazione anche in pazienti che presentano difficoltà a deglutire le capsule;
  • endovenosa, forma da preferire in pazienti con vomito incoercibile, difficoltà di deglutizione o non collaboranti.

Per una discussione esaustiva degli effetti collaterali e delle raccomandazioni radioprotezionistiche, consultare la sezione Tutto quello che vorreste sapere sul radioiodio.

 

Scintigrafia corporea globale con attività terapeutica di 131I
È raccomandato eseguire una TxWBS entro 3-7 giorni dal trattamento con 131I. L’indagine è spesso in grado di fornire informazioni diagnostiche aggiuntive a quelle già note prima del trattamento e di modificare a volte il successivo management clinico del paziente.
Rilevazioni precoci (a 3-4 giorni) e rilevazioni tardive (7 giorni) forniscono in alcuni casi informazioni complementari, in quanto in grado di valutare, in differenti condizioni di background, lesioni caratterizzate da una diversa cinetica del radioiodio.
Il TxWBS eseguito con apparecchiature per imaging ibrido (SPECT/TC) permette in alcuni casi di meglio definire lesioni già visualizzate attraverso imaging planare o di evidenziarne un numero maggiore, modificando in alcuni casi la gestione clinica del paziente.

 

Follow-up
Bisogna distinguere due differenti situazioni.
Nei pazienti sottoposti a trattamento per ablazione del residuo tiroideo senza evidenza di aree iodiocaptanti extra-tiroidee al TxWBS, bisogna programmare:

  1. a 3 mesi controllo clinico associato a dosaggio di TSH ed fT4 per eventuale adeguamento della terapia con tiroxina;
  2. a 6-12 mesi controllo clinico associato a dosaggio di TSH, tireoglobulina basale, Ab anti-Tg, ecografia cervicale, 131I-DxWBS + dosaggio di Tg stimolata (off-T4 o rhTSH):
  • se ecografia e DxWBS negativi e Tg stimolata indosabile: adeguamento tiroxina a dosaggio sostitutivo (target TSH 0.5-2.00 mUI/L) e controllo clinico ogni 6 mesi con dosaggio TSH, Tg e Ab anti-Tg (onT4) + ecografia cervicale annuale;
  • se ecografia e/o DxWBS positivi e/o Tg stimolata dosabile: rivalutazione del quadro clinico e prognostico e decisione terapeutica (chirurgia, 131I, wait-and-see, altro).

Nei pazienti con evidenza di aree iodiocaptanti extra-tiroidee al TxWBS, bisogna programmare a 3-6 mesi dopo il primo trattamento ulteriore trattamento ed esecuzione di TxWBS:

  • se TxWBS negativo: non indicazione ad ulteriori trattamenti con 131I; se Tg positiva e imaging positivo programmare 18F-FDG-PET/CT e rivalutazione del quadro clinico e prognostico per decisione terapeutica (chirurgia, radioterapia esterna, wait-and-see, altro).
  •  TXWBS positivo: indicazione ad ulteriori trattamenti con 131I fino a dimostrazione di negativizzazione scintigrafica.

 


TRATTAMENTO DELLE METASTASI A DISTANZA

Le metastasi a distanza iodocaptanti possono essere trattate con 131I a completamento dell’intervento chirurgico o direttamente nei casi non operabili.
In presenza di lesioni in regioni critiche (es. SNC, colonna vertebrale, infiltrazione tracheale, …) è opportuna la somministrazione profilattica di glucocorticoidi, allo scopo di evitare possibili complicazioni legate alla crescita tumorale per aumento del TSH o indotte dai fenomeni attinici conseguenti al trattamento con radioiodio.
Può essere presa in considerazione la somministrazione di litio (800 mg/die per 10 giorni, da 3 giorni prima a 7 giorni dopo la dose) allo scopo di aumentare la ritenzione di 131I nelle metastasi, nei casi in cui sia stato dimostrato un rapido turn-over intra-cellulare di radioiodio. I dati cinetici non sono tuttavia supportati da evidenze definitiva circa l’efficacia clinica di tale procedura.

 

Attività di radioiodio da somministrare
Nel trattamento delle metastasi a distanza sono necessarie attività di 131I maggiori a causa della captazione minore che spesso mostrano questo tipo di metastasi e della minore sensibilità all’effetto delle radiazioni.
Possono essere utilizzate attività scelte su base empirica (range 3.7-7.4 GBq) oppure su base dosimetrica individualizzata. La fattibilità e la sicurezza del metodo di massimizzazione dell’attività somministrata (Benua-Leeper) e la maggior efficacia di trattamenti ad alta attività effettuati su base dosimetrica (Maxon-Dorn) sono documentate da un numero troppo scarso di studi per poterne sostenere la superiorità a livello scientifico rispetto al metodo empirico.
L’impiego del metodo di massimizzazione dell’attività somministrata è auspicabile ogniqualvolta si preveda la somministrazione di attività cumulative di 131I > 7.4 GBq, mentre l’utilizzo di metodi di calcolo dosimetrico previsionale è da considerare, attualmente, di tipo sperimentale.

 

Calcolo dell’attività massima somministrabile
È possibile calcolare l’attività massima che non comporti un superamento della dose limite al midollo emopoietico ricorrendo al metodo di Benua-Leeper aggiornato secondo Raccomandazioni EAMN. La finalità del metodo è quella di somministrare l’attività massima compatibile con la tossicità ematologica, corrispondente ad una dose di 2 Gy al midollo emopoietico. Il metodo non richiede acquisizione di immagini scintigrafiche ma l’esecuzione di:

  1. prelievi ematicia 2, 6, 24, 96, 144 ore dalla somministrazione di 131I (5-10 MBq);
  2. rilevazioni dei conteggi dal corpo intero mediante sonda per captazione esterna (nota: distanza accuratamente riproducibile di almeno 2 metri dal paziente) a partire da 2 ore dalla somministrazione orale di radioiodio (evitare minzione in questo periodo). Le successive misure con sonda esterna verranno condotte a vescica vuota a circa 2, 6, 24, 48 e 96 h.

 

Calcolo dell’attività ottimale
Il calcolo mira alla selezione di un’attività terapeutica tale da determinare una dose al midollo rosso emopoietico non > 2 Gy e una dose alle metastasi > 80-100 Gy. Lo sviluppo del metodo e delle modalità di calcolo dosimetrico sono qui riportate.

 

Follow-up
Nei pazienti sottoposti a trattamento con evidenza di aree iodiocaptanti extra-tiroidee al TxWBS programmare ulteriore trattamento ed esecuzione di TxWBS 3-6 mesi dopo il primo trattamento:

  • se TXWBS negativo: non indicazione ad ulteriori trattamenti con 131I; se Tg positiva e imaging positivo programmare 18F-FDG-PET/CT e rivalutazione del quadro clinico e prognostico per decisione terapeutica (chirurgia, radioterapia esterna, wait-and-see, altro).
  • se TXWBS positivo: indicazione a ulteriori trattamenti con 131I fino a dimostrazione di negativizzazione scintigrafica.

 


BIBLIOGRAFIA

  1. Raccomandazioni procedurali per la terapia medico nucleare. AIMN 2012.
  2. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al, the European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006, 154: 787–803.
  3. Luster M, Clarke SE, Dietlein M, et al. Guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008, 35: 1941-59.
  4. British Thyroid Association, Royal College of Physicians. Guidelines for the management of thyroid cancer 2nd edition 2007.
  5. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009, 19: 1167-214.
Stampa

Marco Chianelli
UOC Endocrinologia, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale, Roma

 


CARATTERISTICHE FISICHE E BIOLOGICHE: RAZIONALE PER L'UTILIZZO NELLE PATOLOGIE DELLA TIROIDE

Lo iodio-131 viene utilizzato per il trattamento delle malattie della tiroide da più di 70 anni. In questo periodo è stato possibile accumulare una serie di informazioni, che ci consentono di conoscere con precisione l’efficacia, i limiti e i possibili effetti collaterali legati all’uso di questo radioisotopo.
Lo iodio-131 ha caratteristiche fisiche e biologiche eccellenti per l’impiego clinico:

  • viene captato ad elevate concentrazioni solo nella tiroide, dove permane, organificato negli ormoni tiroidei, per qualche settimana;
  • ha un’emivita di 8.02 giorni e, dopo essere stato captato e organificato, irradia il tessuto tiroideo per molti giorni;
  • viene rapidamente eliminato dal resto dell’organismo, perché viene captato, a basse concentrazioni, solo in pochi organi (stomaco e ghiandole salivari principalmente), dove non si accumula perché non viene organificato;
  • il 70% dello iodio libero presente nel sangue circolante (non captato dalla tiroide) viene escreto nelle urine nelle 12-24 ore successive alla somministrazione;
  • durante il decadimento emette una radiazione beta, responsabile del 94% dell’effetto terapeutico, con una energia (606 keV) adatta ad irradiare l’interno dei follicoli tiroidei (percorso medio nei tessuti 1-2 mm);
  • decade emettendo anche una radiazione gamma (364 keV), che non contribuisce significativamente all’effetto terapeutico ma che consente di acquisire immagini scintigrafiche

Lo iodio, pertanto, in un’unica somministrazione, può essere utilizzato efficacemente a scopi terapeutici e consente l’acquisizione di immagini scintigrafiche che possono essere utilizzate a scopo diagnostico (scintigrafia tiroidea e corporea globale) e dosimetrico (calcolo della dose nella terapia dell’ipertiroidismo e delle metastasi da carcinoma tiroideo).
Queste caratteristiche rendono unico lo 131I, tanto che sono in corso tentativi di curare altre malattie inducendo l’espressione del trasportatore di sodio/iodio (NIS) in tessuti diversi da quello tiroideo.

 

Effetti biologici
La somministrazione dello 131I determina, nel tessuto tiroideo captante, effetti che dipendono dall’attività somministrata, misurata in MBq o mCi, che determina, insieme ai valori di captazione del 131I, la dose assorbita dal parenchima tiroideo (misurata in mSv):

  • per basse dosi assorbite, tra 70 e 100 mSv, solitamente si osserva arresto funzionale e, nel tempo, riduzione di volume;
  • per dosi assorbite maggiori, si determina necrosi del tessuto, reazione infiammatoria, distruzione dei follicoli, fibrosi e riduzione di volume.

Le dosi impiegate nelle varie patologie dipendono dall’effetto desiderato e dalla patologia da trattare, come specificato nelle relative sezioni.
In considerazione del suo eccellente profilo di sicurezza, lo 131I è un raro esempio di terapia radiante impiegata anche per la cura di patologie benigne.

 

Limiti e controindicazioni
Non possono essere trattate con 131I le pazienti in stato di gravidanza o che allattino.
La presenza di presunta allergia allo iodio non rappresenta una controindicazione al trattamento, anche in caso di pregresso shock anafilattico da somministrazione di mezzo di contrasto iodato: la quantità di iodio contenuta in una tipica attività terapeutica di 131I equivale a 1/100-1/1000 dello iodio quotidianamente ingerito con gli alimenti.
Secondo la normativa italiana, il trattamento con radioiodio delle patologie tiroidee può essere eseguito in regime ambulatoriale per attività che non superano i 600 MBq. La maggior parte delle patologie tiroidee benigne viene curata con attività < 600 MBq e solitamente viene eseguita in regime di ricovero protetto solo la terapia dei tumori della tiroide.

 


COME COMPORTARSI IN VISTA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI 131I

 

Tempi consigliati di sospensione di farmaci e altri prodotti prima della terapia con I-131
Farmaco o prodotto Tempo di sospensione consigliato
Multivitaminici (contenenti iodio) 7 giorni
Espettoranti, soluzioni di Lugol, prodotti a base di alghe marine, prodotti per dimagrire contenenti iodio, disinfettanti, lavande vaginali, dentifrici iodati, tinture per capelli, creme anti-cellulite a base di iodio o prodotti iodati 2-3 settimane, in base al contenuto di iodio
Tintura di iodio 2-3 settimane
Mezzi di contrasto radiografici idrosolubili 3-4 settimane (in caso di funzionalità renale normale)
Mezzi di contrasto radiografici liposolubili (oggi usati raramente) Alcuni mesi
Amiodarone (Cordarone, Amiodar) 3-6 mesi o più

 

 

Cibi contenenti iodio nelle due settimane precedenti l’assunzione dello iodio-131
Da evitare Sale iodato, sale marino (può essere utilizzato sale non iodato)
Pesce, crostacei, molluschi, alghe
Possono essere assunti solo in quantità limitate Latticini (latte, formaggio, panna, yogurt, burro, gelato)
Uova (consentite se usate per cucinare in piccole quantità)
Cibi contenenti additivi derivanti dalle alghe (carragen, agar-agar, algin)
Cibi insaccati o salati, carni affumicate, wurstel
Pane contenente conservanti iodati e crackers salati
Alimenti e farmaci contenenti coloranti rossi (E127: eritrosina)
Cioccolato al latte (per il contenuto di latte)
Prodotti a base di soia
Verdure e frutta in scatola, patate con la buccia, patate fritte, purè istantaneo
Bevande a base di latte, bevande con frutta o coloranti rossi, punch
Snacks, inclusi salatini, noccioline, patatine
Inoltre evitare ristoranti (per la difficoltà di stabilire se viene utilizzato sale iodato), in particolare quelli etnici

 


NORME RADIOPROTEZIONISTICHE
(tratto da: Il trattamento radiometabolico dell’ipertiroidismo. Linee Guida congiunte SIE-AIMN-AIFM 2005)

Informazioni ed istruzioni sul comportamento da seguire dopo il trattamento con radioiodio dell’ipertiroidismo

Egregio signore, Gentile Signora,
Poiché la cura da Lei ricevuta ha richiesto la somministrazione di una sostanza radioattiva, è necessario evitare che altre persone vengano esposte al rischio da radiazioni.
Per questo motivo è suo obbligo rispettare, per il periodo indicato, le norme di comportamento di seguito elencate, in maniera che i suoi familiari e gli altri individui della popolazione non vengano sottoposti ad una esposizione alle radiazioni superiore ai limiti fissati dalla legislazione vigente.
Nel caso in cui Lei non rispetti le norme indicate, Le rammentiamo la sua personale responsabilità per l’eventuale esposizione di altre persone al rischio di radiazioni ionizzanti.
Le istruzioni sottoelencate – se non altrimenti specificato – devono essere seguite per il seguente periodo: ………………………. (il medico specialista può stabilire la durata delle prescrizioni in base ai dati presenti in tabella 1)
Per il periodo sopra indicato non dovrebbe sedersi o rimanere vicino ad altre persone, mantenendosi alla distanza maggiore possibile dagli altri: in ogni caso a distanza maggiore di 1 metro e quando si ferma a lungo con gli altri (per più di un’ora) a distanza maggiore di 2 metri.
I bambini di età inferiore a 2 anni non dovrebbero essere da Lei accuditi e nei loro confronti dovrebbe evitare il più possibile contatti diretti, mantenendosi alla maggiore distanza possibile (non inferiore a 2 metri). Se possibile, faccia in modo di affidarli a parenti o amici.
Simile attenzione va riservata per individui di età compresa tra 2 e 18 anni e nei confronti delle donne in stato di gravidanza, mantenendosi alla maggiore distanza possibile (non inferiore a 2 metri).
Se le persone con cui Lei viene a contatto hanno un’età superiore a 60 anni, il rischio dovuto all’esposizione alle radiazioni ionizzanti è molto più basso ed è meno importante seguire le istruzioni sopra riportate.
È molto importante dormire in camere separate. Se questo non è possibile, è necessario mantenere una distanza tra i due letti di almeno 2 metri; questa accortezza va osservata anche in presenza di una eventuale parete divisoria.
Per i primi 3 giorni utilizzare preferibilmente un bagno personale. Se questo non è possibile, evitare ogni perdita di urine al di fuori del vaso. Anche per gli uomini è consigliabile urinare seduti. Azionare più volte lo sciacquone dopo l’uso.
Evitare di frequentare i luoghi molto affollati ove si soggiorna per lungo tempo e a stretto contatto con gli altri, come cinema o teatri.
Una minima parte di iodio radioattivo viene eliminata anche con il sudore o la saliva. Per questo, posate, stoviglie, asciugamani, lenzuola, ecc. non dovranno essere usate anche da altri. Dopo il lavaggio questi articoli sono assolutamente sicuri e non c’è bisogno di lavarli separatamente.
In caso di ricovero Ospedaliero imprevisto nei giorni successive al trattamento, informare il medico a proposito del trattamento con radioiodio ricevuto.
Limitare per una settimana l’impiego di mezzi di trasporto pubblici per viaggi della durata di più di due ore. Cercare se possibile un posto isolato e comunque non vicino a bambini o donne giovani. Nel caso di utilizzo di taxi o automezzi privati, utilizzare il posto a maggiore distanza dal conducente.
La ripresa della normale attività lavorativa dipende dal tipo e dalle condizioni di lavoro. Considerando la sua tipologia lavorativa, lei dovrà astenersi dal lavoro per giorni: ……….. (il medico specialista può stabilire la durata dell’astensione dal lavoro in base ai dati presenti in tabella 2)

Firma del paziente                   Firma del legale rappresentante               Firma del Medico Nucleare

Modulo da stampare e consegnare al paziente

 

Tabella 1
Giorni di osservanza delle norme protezionistiche vs. rateo di dose
Rateo di dose alla distanza di 1 m Attività residua Giorni di osservanza delle norme
< 3 μSv/h ≈ 60 MBq 1 giorno
< 5 μSv/h ≈ 100 MBq 4 giorni
< 10 μSv/h ≈ 200 MBq 7 giorni
< 20 μSv/h ≈ 400 MBq 14 giorni
< 30 μSv/h ≈ 600 MBq 21 giorni

 

 

Tabella 2
Giorni di assenza dal lavoro vs dose somministrata

(modificato da “ Radiation Protection 97 - European Commission”)
  Giorni assenza lavoro
MBq A
(con permanenza media di 8 ore a più di 2 m di distanza dagli altri)
B
(con permanenza media di 4 ore a 1 m di distanza dagli altri)
C
(con permanenza media di 8 ore a 1 m di distanza dagli altri)
185 0 0 4
222 0 0 5
259 0 1 6
296 0 2 7
333 0 2 8
370 0 3 9
407 0 4 10
444 0 5 10
481 1 6 11
518 2 7 12
555 2 7 12
592 3 8 13

 


EFFETTI INDESIDERATI DA 131I IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO, SOTTOPOSTI A TERAPIA CON 131I PER ABLAZIONE DEL RESIDUO O TERAPIA DI METASTASI IPODOCAPTANTI
(Tratto da: Trattamento e follow up del carcinoma differenziato della tiroide. Linee guida congiunte SIE-AIMN-AIFM 2004)

1. Effetti collaterali precoci
I danni precoci (di tipo deterministico) che possono instaurarsi in seguito a terapia radiometabolica del carcinoma tiroideo sono:

  • Dolore alla deglutizione a livello della loggia tiroidea per infiammazione attinica dei residui tiroidei: la sintomatologia compare tra il 1° eil 10° giorno dalla somministrazione del 131I. L’effetto può comparire in caso di residui tiroidei di notevole entità (captazione cervicale alla 24° ora > 6-10%), non determina conseguenze rilevanti ed è controllato con anti-infiammatori nelle forme lievi, mentre nelle forme severe è necessaria terapia corticosteroidea (prednisone 25 mg/die per os per 7 giorni). Questa terapia deve essere applicata a scopo preventivo nei soggetti con residui ghiandolari significativi.
  • Anomalia o perdita temporanea del gusto (disgeusia) e dell’olfatto (anosmia): è presente nel 27-50% dei casi, può comparire sia precocemente che tardivamente e può permanere alungo.
  • Nausea (frequente) e vomito (raro, <1% dei casi). Quest’ultimo si manifesta nelle prime 24-48 ore dalla somministrazione del 131I. Al fine di evitare problemi di riduzione della dose assorbita e di contaminazione ambientale (nelle fasi immediatamente successive alla somministrazione), è opportuno usare preventivamente i presidi farmacologici (anti-emetici, protettori della mucosa gastrica) atti a prevenire o arrestare il vomito.
  • Scialoadenite: è un effetto frequente (tra il 10 e 60% delle casistiche). Sono più colpite le parotidi, per la presenza di cellule duttali che concentrano in maggior misura lo iodio rispetto al tessuto mucoso prevalente nelle ghiandole sotto-mandibolari. La dose assorbita a livello delle ghiandole salivari è di circa 1.35 cGy/MBq di 131I. La sintomatologia può essere bilaterale o monolaterale ed è caratterizzata da dolore, tumefazione delle ghiandole, sapore amaro, secchezza della mucosa. I sintomi compaiono tra le 24 ore ed i 10 giorni dalla somministrazione dello 131I, sono in genere transitori, ma possono perdurare per anni, con cronica secchezza delle mucose (50% dei casi) fino alla xerostomia (30% dei casi dopo il 1° anno). Poiché il 131I non è ritenuto a livello ghiandolare ed è allontanato con la saliva, per ridurre questa complicanza è opportuna la suzione di caramelle al limone o la masticazione di gomme (riduzione della dose di irradiazione pari a un fattore 5-10). Per ridurre il tempo di dimezzamento effettivo del 131I nelle ghiandole salivari, è possibile impiegare la pilocarpina, alcaloide con effetti parasimpaticomimetici, che ha marcati effetti scialogoghi.
  • Xeroftalmia: circa un quarto dei pazienti trattati lamenta secchezza oculare e circa il 18% presenta una riduzione della lacrimazione dopo 1 anno dal trattamento. A 3 anni dal trattamento fino al 7.6% dei pazienti può presentare cherato-congiuntivite sicca persistente.
  • “Sindrome acuta da raggi”: legata alla somministrazione di attività di 131I superiori a 7.4 GBq (200 mCi), spesso è mal distinguibile dai sintomi attribuibili allo stato di ipotiroidismo. Questa sindrome è caratterizzata da affaticamento, cefalea e nausea, con sintomi che compaiono entro le prime 12 ore dalla somministrazione e perdurano per 1 o 2 giorni, solitamente regredendo in maniera spontanea.
  • Alopecia: transitoria, è correlabile più probabilmente all’ipotiroidismo che all’effetto dell’irradiazione.
  • Riduzione della funzionalità emopoietica: a risoluzione spontanea, può registrarsi con nadir a circa 6 settimane dalla terapia. La depressione midollare è rara se la dose di irradiazione al sangue è inferiore ai 2 Gy.
  • Crisi tireotossica: da rilascio di ormone preformato, è una rara complicanza che può verificarsi 2-7 giorni dopo il trattamento di carcinomi con estese metastasi funzionanti.
  • Cistite e gastrite attinica, emorragie intra-lesionali, complicanze neurologiche: sono molto rare, dovute all’aumento di volume del tessuto metastatico (nel caso di metastasi vertebrali) e all'edema successivo al trattamento di metastasi cerebrali. Possono determinarsi in limitati sottogruppi di pazienti ma, se non prevenute, possono determinare conseguenze gravi. La cistite attinica può essere prevenuta con abbondante idratazione e frequenti minzioni. Per le complicanze da edema lesionale in aree critiche sono necessarie attente strategie preventive (pretrattamento con corticosteroidi).

 

2. Danni tardivi
I danni tardivi possono instaurarsi dopo anni dal trattamento e sono di tipo deterministico (fibrosi polmonare e insufficienza del midollo emopoietico) o di tipo stocastico (induzione di secondi tumori o difetti genetici nei discendenti).

  1. Danni tardivi deterministici: sono correlati all’entità della dose cumulativa assorbita a livello dei tessuti bersaglio (polmoni, midollo emopoietico). Tali effetti possono essere prevenuti nei pazienti a rischio (metastasi polmonari diffuse intensamente iodocaptanti o malattia metastatica diffusa) mediante stime dosimetriche individualizzate (vedi Metodologia del Trattamento). Nell’impossibilità di effettuare stime dosimetriche, le attività fisse somministrate dovranno essere opportunamente graduate e ridotte, ad esempio limitandosi a singole somministrazioni di attività inferiori ai 3 GBq [~80 mCi] nel caso di metastasi polmonari intensamente iodocaptanti, valutando con attenzione la riserva midollare per le attività cumulative superiori a 30 GBq [~800 mCi].
  2. Danni tardivi stocastici. Il rischio che la terapia con 131I induca un secondo carcinoma o una leucemia è molto limitato anche se non assente (rischio relativo stimato: 1.2, CI: 1.0-1.4). Il rischio è aumentato sia rispetto ai tumori solidi che alle leucemie ed è proporzionale all’attività cumulativa di 131I somministrata. È prevedibile un eccesso di 53 casi di tumori maligni solidi e 3 casi di leucemie in 10 anni in 10.000 pazienti trattati con un’attività di 3.7 GBq di 131I. Il rischio presenta latenza prolungata e tale caratteristica rende indispensabile la prevenzione nei giovani. I dati disponibili non concordano sulle sedi a maggior rischio, ma sembra confermata la suscettibilità all’induzione neoplastica nelle sedi di fisiologico accumulo del 131I (ghiandole salivari e tratto gastroenterico). La leucemogenesi sembra fortemente connessa alla somministrazione di elevate attività cumulative di radioiodio (>18.5 GBq [ > 500 mCi]) ed è probabile un effetto cumulativo legato all’associazione della radioterapia esterna. Nel caso di trattamento ablativo a scopo adiuvante in pazienti che potrebbero già essere stati trattati in modo risolutivo dall’exeresi chirurgica, se giovani e a basso rischio di recidiva, la rarità di tali rischi non esime dall’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio, che deve essere discussa – se necessario – con il paziente. Devono essere sempre applicate le misure che limitano l’accumulo del 131I negli organi sani, quali l’induzione della salivazione, l’idratazione, la minzione frequente e l’uso di blandi lassativi. L’induzione di leucemie può essere prevenuta limitando l’attività cumulativa somministrata a < 30 GBq (< 800 mCi) e non effettuando trattamenti a distanza inferiore ad 1 anno.

 

3. Rischio genetico
Gli studi condotti su discendenti di pazienti trattati con 131I non hanno evidenziato incremento misurabile di malformazioni, ma solo l’aumento degli aborti spontanei in caso di terapia con attività elevate nell’anno precedente il concepimento.
Le dosi assorbite a livello ovarico in seguito a trattamento per DTC variano da 0.2 ad 1 Gy. Il rischio di indurre malattie genetiche di tipo mendeliano autosomico dominante su 10.000 nati vivi da donne irradiate con 1 Gy a livello ovarico è pari a 7.5-15 nuovi casi nella prima generazione e 5-10 casi nella seconda generazione (la frequenza spontanea di tali alterazioni è di 165 casi); il rischio di indurre alterazioni di tipo mendeliano recessivo e cromosomiche è pari a zero, mentre il rischio di indurre malattie croniche multifattoriali è pari a 2.5-12 casi (frequenza spontanea 6500 casi) e di indurre anomalie congenite multifattoriali è pari a 2 casi (frequenza spontanea 60 casi). Il rischio di malformazioni genetiche nei discendenti è estremamente basso e dose-dipendente. Complessivamente le anomalie congenite radio-indotte sono nell’ordine di 30-47 casi su 10.000 nati vivi per la prima generazione (casi spontanei pari a 73-80) e di 11-32 casi per la seconda generazione.

 

4. Effetti sulla fertilità femminile e maschile
Dopo la somministrazione di 131I l’irradiazione delle gonadi avviene attraverso il sangue, la vescica, l’intestino ed eventuali metastasi iodocaptanti della regione pelvica. La dose può essere ridotta significativamente facendo urinare frequentemente il paziente ed evitando la stipsi.
La fertilità femminile non è significativamente compromessa in seguito a terapia radiometabolica per carcinoma tiroideo. Circa il 12% delle donne trattate può presentare irregolarità del ciclo mestruale e l’8% amenorrea transitoria senza significativa riduzione della fertilità. Le insufficienze ovariche transitorie (riportate fino al 25% dei casi) sono probabilmente riconducibili all’ipotiroidismo.
Poiché i testicoli possono ricevere dosi di 0.5-1.5 Gy, il 10-50% dei pazienti trattati con attività superiori a 3.7 GBq (100 mCi) può andare incontro ad una riduzione della funzionalità testicolare. In un terzo dei pazienti si verifica incremento transitorio (per 6-12 mesi) dell’FSH, con possibile riduzione della motilità degli spermatozoi. In pazienti affetti da metastasi a livello pelvico trattati con elevate attività, si può determinare incremento permanente dell’FSH ed atrofia testicolare. Il danno testicolare può essere ridotto con una adeguata idratazione e minzioni frequenti (ogni 2 ore). Poiché gli spermatozoi potrebbero essere danneggiati, è prudente sconsigliare il concepimento nei 4 mesi successivi al trattamento con 131I.
Nelle pazienti in età fertile è opportuno evitare gravidanze per almeno 6 mesi, ricordando che il rischio di abortività è incrementato fino ad un anno, in modo che la dose ai gameti e/o al nascituro non superi 1 mSv, limite individuato per la popolazione generale e per le lavoratrici gestanti dalle direttive europee vigenti.
Se una donna in gravidanza è stata sottoposta a terapia con 131I o se il concepimento avviene dopo la terapia ma prima del termine di 4 mesi, il fisico ed il medico specialista dovranno valutare la dose al nascituro. Si dovrà tenere conto della dose e del periodo di gravidanza al momento dell’esposizione e discutere con la paziente i possibili interventi, confrontando il rischio medio naturale con quello dovuto all’esposizione:

  • al di sotto di 100 mSv l’aborto non è da prendere in considerazione sulla base della sola esposizione alle radiazioni;
  • al di sopra di 100 mSv si dovranno valutare le circostanze individuali. Tuttavia, persino una dose di varie centinaia di mGy al nascituro non comporta automaticamente l’indicazione all’aborto.

 

NOTE METODOLOGICHE PER LA TERAPIA DELL'IPERTIROIDISMO

Esistono ancora oggi notevoli discrepanze circa l’impiego dell’attività da utilizzare nel trattamento delle varie patologie tiroidee. In generale si riconosce che il gozzo multinodulare è più radioresistente rispetto al morbo di Basedow e all’adenoma tossico e che, pertanto, necessita della somministrazione di maggiori attività di 131I.
Possono essere fatte alcune considerazioni. Le raccomandazioni radioprotezionistiche europee e la attuale normativa italiana contemplano il principio di ottimizzazione che prevede di erogare una dose personalizzata alla tiroide, in modo da evitare:

  • dosi eccessive, che determinano esposizione ingiustificata alle radiazioni e aumentano la probabilità di sviluppare ipotiroidismo
  • dosi insufficienti, che non risolvono il problema e necessitano di un secondo trattamento.

In base a tale principio, la dose andrebbe personalizzata per il singolo paziente in relazione alla captazione e alle dimensioni del tessuto tiroideo da trattare. A fronte di codeste considerazioni, tuttavia, non esiste una letteratura che indichi con certezza la superiorità di questo metodo rispetto alla somministrazione di una dose fissa, non personalizzata.
In Italia storicamente prevale il calcolo della dose personalizzata. Esistono vari metodi per il calcolo della dose: maggiore è il numero delle determinazioni, maggiore è la complessità e maggiore è la precisione del calcolo dosimetrico (1-3). Un approccio frequentemente utilizzato, sufficientemente  semplice ed efficace, è il seguente che prevede la misurazione di:

  • valori di captazione tiroidea del radioiodio alla 24° ora
  • stima dell’emivita intra-tiroidea dello iodio (variabile da 1.6 a 7.5 giorni)
  • volume della ghiandola, di solito determinato con la formula dell’ellissoide su misure ottenute con l’esame ecografico
  • dose voluta alla ghiandola: circa 200 Gy per adenoma tossico e m. di Basedow e 300 Gy per gozzo multinodulare tossico.

Al momento del trattamento va effettuata la captazione tiroidea del radioiodio unitamente al quadro scintigrafico: non solo si eseguono così calcoli dosimetrici ma si possono anche escludere condizioni di tireotossicosi a bassa captazione non curabili con lo 131I (tiroidite subacuta, tireotossicosi iatrogena, ipertiroidismo da amiodarone o da iodio).

 


BIBLIOGRAFIA

  1. Raccomandazioni procedurali per la terapia medico nucleare. AIMN 2012.
  2. Il trattamento radiometabolico dell’ipertiroidismo. Linee Guida congiunte SIE-AIMN-AIFM 2005.
  3. Royal College of Physicians. Radioiodine in the management of benign thyroid disease: clinical guidelines. Report of a Working Party. London: RCP, 2007.
Stampa

Massimo Torlontano1, Marco Attard2, Umberto Crocetti1, Michela Massa1
1Unità Operativa di Endocrinologia, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo
2Unità Operativa di Endocrinologia, Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello, Palermo

(aggiornato al 15 luglio 2018)

 

INTRODUZIONE
Anche se la maggior parte dei carcinomi differenziati della tiroide (CDT) ha bassa aggressività, si possono sviluppare metastasi loco-regionali nel 5-20% e metastasi a distanza nel 10-15% dei casi. La sopravvivenza a 20 anni è del 98-99% per i carcinomi papillari e dell’80-90% per i follicolari.
In letteratura sono state descritte in passato recidive di malattia anche 20 anni dopo il trattamento iniziale (riferite a casistiche di pazienti operati dagli anni ’50 agli ’80-’90). I dati recenti, ottenuti da casistiche degli anni 2.000, in cui l’ecografia del collo è stata utilizzata come metodica d’elezione nel follow-up, dimostrano percentuali di persistenza/recidiva di malattia molto basse (< 5% nei pazienti a basso rischio, che costituiscono circa l’80% del totale). Per tali motivi, il primo scopo del follow-up dovrebbe essere quello di identificare e rassicurare la gran parte dei pazienti considerati liberi da malattia e con rischio di recidiva trascurabile (< 1%). Questi pazienti necessiteranno nel corso degli anni di controlli sempre meno impegnativi e con minore consumo di risorse.

 

PUNTI CARDINE DEL FOLLOW-UP
I principali obiettivi del follow-up sono:

  1. poiché il rischio di mortalità nei pazienti affetti da CDT è basso, il primo obiettivo è quello di calcolare il rischio di persistenza/recidiva. La classificazione dell'American Thyroid Association (ATA) distingue i pazienti in 3 classi di rischio (basso, intermedio ed alto), anche nell’ultima edizione del 2015 (tab 1) (1);
  2. identificare nel primo anno post-intervento i pochi pazienti con persistenza di malattia;
  3. individuare nel corso del follow-up a lungo termine possibili recidive tumorali;
  4. riclassificare i pazienti nel corso del follow-up (stratificazione dinamica): la maggior parte dei pazienti a rischio alto o intermedio, una volta riconosciuti liberi da malattia, vengono declassati come a basso rischio;
  5. modulare la terapia sostitutivo-soppressiva con levotiroxina: i pazienti liberi da malattia necessitano di un dosaggio solo sostitutivo, mentre quello soppressivo o semi-soppressivo (TSH indosabile oppure ai limiti inferiori del range) è riservato ai pazienti con persistenza/recidiva di malattia accertata o sospetta.

 

Tabella 1
Classificazione dei pazienti secondo il grado di rischio (linee guida ATA)
Basso
Intermedio
(una delle seguenti)
Alto
(una delle seguenti)
Non metastasi locali o a distanza.
Non invasione loco-regionale.
Chirurgia radicale.
Non istotipi aggressivi (a cellule alte o colonnari, insulare) nè angio-invasione.
Non captazioni patologiche di 131I alla WBS post-dose ablativa (se eseguita).
Carcinoma follicolare con minima angio-invasione (< 4 foci).
N1 con ≤ 5 micro-metastasi (< 2 mm).
Micro-carcinoma papillifero intra-tiroideo uni- o multi-focale con mutazione BRAFV600E (se conosciuta).
Metastasi locali.
Invasione microscopica dei tessuti molli.
Istotipi aggressivi o carcinoma papillifero con angio-invasione.
Captazioni patologiche di 131I al collo alla WBS post-dose.
N1 con > 5 metastasi linfonodali (< 3 cm).
Micro-carcinoma papillifero con estensione extra-tiroidea e mutazione BRAFV600E (se conosciuta).
Metastasi a distanza.
Invasione macroscopica.
Chirurgia incompleta.
Livelli post-operatori di Tg suggestivi per metastasi a distanza.
N1 con almeno 1 metastasi linfonodale > 3 cm.
Carcinoma follicolare con ≥ 4 foci di angio-invasione.

 

Le linee guida
Le linee guida di riferimento adottate sono quelle dell'ATA del 2015 (1) e il Consenso italiano del 2018, redatto a cura di 6 Società Scientifiche: Associazione Italiana di Medicina Nucleare, Associazione Italiana della Tiroide, Associazione Medici Endocrinologi, Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia, Società Italiana di Endocrinologia, Società Italiana di Endocrino-Chirurgia (2).

 

Evoluzione degli strumenti di screening e diagnostici
Fino agli anni 2000, il protocollo standard di follow-up dei pazienti affetti da CDT era basato sulla misurazione dei livelli sierici di tireoglobulina (Tg) e sull’esecuzione di una scintigrafia whole body (WBS) diagnostica con 131I in sospensione di levo-tiroxina. Successivamente, numerosi studi hanno dimostrato la scarsa utilità della scintigrafia, in particolare nei pazienti a basso rischio, e contemporaneamente l'alta sensibilità dell'ecografia del collo nell'individuare la presenza di malattia locale. Infine, l'introduzione nella pratica clinica del TSH ricombinante umano (rhTSH) e successivamente lo sviluppo di dosaggi “ultra-sensibili” della Tg hanno contribuito a modificare radicalmente i protocolli di monitoraggio clinico dei pazienti con CDT (3-6).

 

Ruolo della scintigrafia total body
Attualmente è consigliata solo nei pazienti appartenenti alla fascia dell'alto rischio o in quelli che presentano durante il follow-up livelli dosabili di Tg e normalità degli esami morfologici (in primis l'ecografia del collo). Le linee guida recenti scoraggiano l'utilizzo di routine di questa metodica nel follow-up dei pazienti a basso rischio, a causa della sua scarsa sensibilità (0-30% a seconda delle casistiche pubblicate).

 

Ruolo dell’ecografia del collo nel follow-up
L’esame ecografico eseguito con sonde ad alta frequenza (8-14 mHz) costituisce la metodica più sensibile nel valutare l’eventuale presenza di metastasi linfonodali o malattia locale residua in sede cervicale. Raggiunge una sensibilità prossima al 100% se eseguita in combinazione con il dosaggio della Tg stimolata o con l’esame citologico e/o il dosaggio della Tg nel liquido di aspirazione (7-10). Oltre all'alta sensibilità, la metodica permette un’individuazione delle metastasi più precoce rispetto al dosaggio della Tg e talvolta anche della citologia in caso di metastasi di piccole dimensioni. L’esame è, però, strettamente operatore-dipendente ed è quindi necessario che chi lo effettua (possibilmente lo stesso clinico che ha in carico il paziente) abbia una sufficiente esperienza nella valutazione dei linfonodi del collo e utilizzi strumenti di nuova generazione, che permettano una buona valutazione delle strutture superficiali. Rappresentano elementi di sospetto per linfoadenopatia metastatica:

  • alto: aspetto solido, margini irregolari, presenza di micro-calcificazioni o aree cistiche e ipervascolarizzazione;
  • basso: assenza di ilo e forma arrotondata.

 

Ruolo del TSH umano ricombinante
In alternativa alla sospensione della terapia con L-tiroxina, negli anni 2000 è stato introdotto per uso diagnostico il TSH umano ottenuto mediante metodica ricombinante (rhTSH). La stimolazione ottenuta con rhTSH permette al paziente di proseguire la terapia con L-tiroxina ed evitare quindi lo stato di ipotiroidismo, potenzialmente dannoso soprattutto in soggetti anziani o cardiopatici. I livelli di Tg ottenuti dopo stimolazione esogena con rhTSH sono mediamente più bassi rispetti a quelli ottenuti dopo stimolazione endogena del TSH (da ipotiroidismo), ma il cut-off di 1-2 ng/mL permette ugualmente un’adeguata valutazione dello stato clinico del paziente. Gli effetti collaterali del rhTSH sono rari e transitori e consistono soprattutto in cefalea, nausea e stanchezza di breve durata; molto rari i fenomeni allergici. Infine, l’elevato costo del farmaco è compensato soprattutto dalla migliore qualità di vita e dalla riduzione del periodo di sospensione dell’attività lavorativa rispetto ai soggetti sottoposti all’ipotiroidismo (24-48 ore rispetto a 15-20 giorni) (4,6,8).

 

Ruolo della tireoglobulina ultra-sensibile
Negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi dosaggi immuno-chemi-luminometrici di tireoglobulina (Tg ultra-sensibile, di II generazione), con una sensibilità funzionale di 0.1-0.2 ng/mL (molto più bassa rispetto a 0.9-1.0 ng/mL dei metodi di I generazione). L'aumentata sensibilità del metodo di dosaggio permette una migliore accuratezza diagnostica durante il follow-up e, in presenza di valori < 0.1-0.2 ng/mL, si può evitare di ricorrere alla stimolazione con rhTSH (11-14).

 

Valore predittivo negativo e positivo della tireoglobulina nei pazienti a basso rischio
Il dosaggio della Tg stimolata (dopo sospensione della terapia o rhTSH) durante il follow-up ha un valore predittivo negativo (NPV) molto alto (> 98%). Questo significa che, se la Tg è < 1-2 ng/mL dopo stimolazione, la probabilità che quel dato paziente possa sviluppare una successiva recidiva di malattia durante il follow-up è molto bassa (< 2%): questo è il tipico paziente a basso rischio o ri-classificato come tale durante il follow-up (stratificazione dinamica), che necessiterà negli anni successivi di controlli più diluiti nel tempo (anche ogni 18-24 mesi), costituiti da esami ematochimici, comprendenti Tg e anticorpi anti-Tg (TgAb), ed ecografia del collo come unico esame strumentale. Al contrario, il valore predittivo positivo (PPV) della Tg è molto basso (non > 30% nelle varie casistiche), specialmente se il dosaggio viene eseguito troppo precocemente, pochi mesi dopo il trattamento iniziale (chirurgia + ablazione del residuo): ciò significa che in 7 pazienti su 10 gli iniziali valori dosabili di Tg rimarranno stabili nel tempo o si ridurranno fino a diventare indosabili, a dimostrazione che la produzione di Tg deriva in questi casi dalla persistenza di cellule tiroidee normali e non tumorali, destinate generalmente a morire nei mesi o anni successivi per l'effetto ritardato nel tempo del radioiodio. Pertanto, la presenza di livelli dosabili bassi di Tg stimolata (ad es. 2-5 ng/mL), in assenza di evidenza clinica di persistenza di malattia (negatività di ecografia del collo, più eventuale WBS diagnostica in casi selezionati dubbi), dovrebbe prevedere semplicemente la ripetizione del test di stimolazione dopo 2-3 anni (15).

 

Tireoglobulina ultra-sensibile e TSH ricombinante: l'una esclude l'altro?
Come accennato precedentemente, l'introduzione dei nuovi dosaggi ultra-sensibili della Tg è potenzialmente in grado di semplificare ulteriormente il follow-up: la maggior parte degli studi più recenti propone di eseguire un singolo dosaggio della Tg 6-12 mesi dopo il trattamento iniziale e riservare il test di stimolo ai soli pazienti che presentino livelli dosabili (> 0.1-0.2 ng/mL). Questo comporterebbe la riduzione dell'esecuzione del test a non più del 30% dei pazienti, con notevoli risparmi economici.

 

Tempo di raddoppiamento della tireoglobulina
Nel follow-up dei pazienti affetti da carcinoma midollare, il tempo di raddoppiamento della calcitonina nei soggetti con persistenza di livelli dosabili costituisce un importante fattore prognostico per la sopravvivenza. Analogamente, è stato recentemente evidenziato, sulla base di dati retrospettivi, che il tempo di raddoppiamento della Tg nei pazienti con sospetta persistenza di malattia è un predittore di sopravvivenza causa-specifica, di recidiva di malattia, di sviluppo di metastasi a distanza molto più potente rispetto alla classiche stime di rischio utilizzate sulla base dei normali fattori prognostici: la sopravvivenza a 10 anni nel gruppo di pazienti con tempo di raddoppiamento della Tg < 1 anno era del 50%, contro il 95% di quelli con raddoppiamento a 1-3 anni. L'utilizzo di questo criterio contribuisce alla riclassificazione dei pazienti dopo circa 2 anni dal trattamento iniziale nelle categorie "remissione di malattia" o "persistenza di malattia" (16).

 

È utile ripetere il test di stimolo nel corso del follow-up?
Nella pratica clinica non è raro incontrare pazienti che, in assenza di chiare indicazioni da parte delle linee guida, nel corso del follow-up sono stati sottoposti a ripetute stimolazioni diagnostiche con rhTSH. In realtà, negli ultimi anni alcuni studi hanno abbastanza chiaramente dimostrato la scarsa utilità della ripetizione del test nei pazienti che apparivano liberi da malattia dopo la prima stimolazione (NPV > 98%) (vedi sopra). La ripetizione del test dopo 2-3 anni andrebbe riservata a quella ridotta percentuale di pazienti (20-30%) che risultano positivi al primo, ma in assenza di malattia rilevabile. Come detto precedentemente, ai successivi controlli i 2/3 di questi pazienti presenteranno livelli in calo o indosabili di Tg, a conferma dell'assenza di malattia residua (17-18).

 

I pazienti con anticorpi positivi
Oltre il 20% dei pazienti presenta positività dei TgAb nel post-intervento. Nella maggior parte dei casi, soprattutto se è stata anche eseguita l'ablazione del residuo, i livelli decrescono progressivamente fino a diventare indosabili; nel frattempo, però, il dosaggio della Tg è inaffidabile per possibile interferenza (possibili valori falsamente negativi). In questi casi è consigliabile attendere il calo dei livelli di TgAb per eseguire l'eventuale test di stimolo e nel frattempo utilizzare gli stessi TgAb come marcatore tumorale surrogato, ancorchè grossolano: il riscontro di un progressivo innalzamento dei valori, se confermato nello stesso laboratorio, è da interpretare come sospetto per persistenza/recidiva di malattia.

 

I micro-carcinomi tiroidei
I micro-carcinomi (diametro massimo ≤ 1 cm), generalmente a istotipo papillifero, rappresentano attualmente la grande maggioranza dei tumori differenziati diagnosticati ogni anno. È molto raro che abbiano un'evidenza clinica, perchè difficilmente palpabili, date le ridotte dimensioni; più spesso la diagnosi è quindi incidentale nel corso di ecografie cervicali eseguite per vari motivi o ecocolor-Doppler dei vasi del collo, oppure evidenziati all’esame istologico definitivo dopo una tiroidectomia per gozzo.
Le attuali linee guida dell'ATA non danno chiare indicazioni riguardo al tipo di follow-up, cui sottoporre questa gran massa di pazienti. Questi tumori nella stragrande maggioranza dei casi hanno un comportamento clinicamente indolente e non hanno alcun impatto sullo stato generale di salute, ma coesistono anche rari casi di micro-carcinomi aggressivi, che possono dare metastasi loco-regionali e più raramente anche a distanza. Una recente meta-analisi riporta percentuali di recidive di malattia variabili da 0.3 a 37%.
In assenza di chiare indicazioni da parte delle attuali linee guida, è quindi importante stabilire se, in assenza di fattori di rischio, sia possibile utilizzare un follow-up più “leggero" in questo tipo di pazienti. Attualmente, i pazienti con micro-carcinomi trattati con radioiodio perché associati a fattori di rischio vengono inclusi nel normale follow-up dei CDT. La maggior parte dei micro-carcinomi (70-80%) rientra invece nella categoria del rischio molto basso, che presenta le seguenti caratteristiche: istotipi ben differenziati, unifocali, senza superamento della capsula tiroidea e senza metastasi linfonodali o a distanza, in assenza di storia di precedente irradiazione del collo o familiarità. Un recente studio retrospettivo multicentrico, riguardante il follow-up di questa categoria di pazienti a rischio molto basso (follow-up 5-23 anni, mediana 6.7), sottoposti o no ad ablazione del residuo e seguiti dall'inizio mediante ecografia cervicale, ha dato i seguenti risultati: assenza di persistenza o recidiva di malattia in tutti i pazienti; livelli di Tg in terapia < 1 ng/mL al termine del follow-up in tutti i pazienti che erano stati sottoposti all’ablazione del residuo e nel 93% di quelli non ablati; i livelli di Tg in tutti i 12 pazienti con Tg > 1 ng/mL apparivano comunque stabili o in decremento, compatibili con la semplice persistenza di piccoli residui di tessuto tiroideo normale e non neoplastico, e nessuno presentava evidenza clinica o strumentale di persistenza/recidiva di malattia. Tali risultati sembrano escludere la necessità di sottoporre questa grossa popolazione di pazienti a rischio molto basso a terapie o indagini diagnostiche impegnative per il paziente, costose e/o potenzialmente dannose, quali l’ablazione del residuo con radioiodio, la WBS diagnostica, il dosaggio della Tg dopo stimolazione con rhTSH (19).

 

QUALE FOLLOW-UP
Poiché si stanno progressivamente riducendo le indicazioni al trattamento radiometabolico e anche alla tiroidectomia totale, è in fase di crescita la popolazione di pazienti sottoposti a sola tiroidectomia o lobectomia ed è quindi necessario disegnare modelli diversi di follow-up, in relazione all’ablazione del residuo con radioiodio e alla chirurgia completa o parziale (20-22).

 

Follow-up dei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale + ablazione del residuo
I pazienti apparentemente liberi da malattia dopo terapia radiometabolica non necessitano di ulteriori trattamenti (radiometabolici o chirurgici) e vengono posti inizialmente in terapia semi-soppressiva con levo-tiroxina (livelli di TSH intorno a 0.1-0.5 mU/L, da monitorare ogni 3 mesi circa). Il primo follow-up completo viene eseguito 6-12 mesi dopo il trattamento iniziale ed è costituito dal dosaggio di fT3, fT4, TSH, Tg e TgAb e dall'esecuzione di ecografia del collo.
La tabella 2 illustra le raccomandazioni in relazione alla risposta alla terapia iniziale.

 

Tabella 2
Tipo di follow-up secondo risposta alla terapia iniziale con tiroidectomia totale + ablazione
Tipo di risposta Parametri Follow-up successivo Livelli di TSH
Eccellente Assenza di segni biochimici ed ecografici o clinici di persistenza di malattia. Ogni 12-24 mesi: misurazione di Tg basale e TgAb ed ecografia del collo. Range normale-basso (0.5-2 mUI/L).
Biochimica incompleta Imaging negativo, livelli di Tg basali o stimolati misurabili o livelli di TgAb in aumento. Ogni 6-12 mesi: dosaggio di Tg e TgAb ed ecografia del collo.
In caso di incremento progressivo dei livelli di Tg e/o TgAb: indagini morfologiche di II livello (TC, RM, PET).
Individualizzati, dai limiti inferiori del range (0.1-0.5 mUI/L) fino alla soppressione totale (< 0.1 mUI/L).
Strutturale incompleta Imaging con evidenza di malattia, indipendentemente dai livelli di Tg e di TgAb. Programma individualizzato in base alla sede della malattia (locale o a distanza) e alle dimensioni delle metastasi.
In caso di positività dell’esame ecografico per linfadenopatie o malattia locale, confermata dall’esame citologico e/o dal dosaggio della Tg nel liquido di aspirazione, è consigliata, quando possibile, l’asportazione chirurgica (il radioiodio non è generalmente in grado di distruggere completamente il tessuto metastatico linfonodale o tumorale residuo).
Soppressione (o semi-soppressione in pazienti ad alto rischio cardio-vascolare o anziani).

 

Follow-up dei pazienti sottoposti a sola tiroidectomia totale o lobo-istmectomia
Nei pazienti trattati con sola tiroidectomia totale, senza successiva ablazione del residuo con radioiodio, è frequente il riscontro, dopo l'intervento chirurgico, di livelli dosabili di Tg, legati alla presenza del residuo di tessuto tiroideo (generalmente bassi se il residuo è piccolo): questi livelli di Tg sono destinati nella grande maggioranza dei casi a ridursi nel tempo per la progressiva morte delle cellule, probabilmente legata a inadeguata vascolarizzazione in seguito all'atto chirurgico.
Nei pazienti trattati con semplice lobo-istmectomia è previsto il riscontro di livelli dosabili di Tg, ma non esistono cut-off standardizzati. Alcuni autori suggeriscono che livelli stabili, non stimolati di Tg < 30 ng/mL sono un buon predittore di risposta eccellente al trattamento; al contrario, in presenza di un normale lobo tiroideo, la presenza/assenza e il trend dei TgAb non vanno considerati.
La tabella 3 illustra le raccomandazioni in relazione alla risposta alla terapia iniziale.

 

Tabella 3
Tipo di follow-up secondo risposta alla terapia iniziale con sola tiroidectomia totale o lobo-istmectomia
Tipo di risposta Parametri Follow-up successivo
Eccellente Ecografia negativa, livelli stabili di Tg (compatibili con la presenza di un lobo tiroideo) Ridurre livello di intensità del follow-up (controlli annuali e successivamente anche più dilatati nel tempo)
Biochimica incompleta Ecografia negativa, livelli di Tg elevati (sproporzionati rispetto alla sola presenza di un lobo tiroideo), oppure in aumento Indagini di II livello ed eventuali terapie aggiuntive
Strutturale incompleta Evidenza di malattia residua, indipendentemente dai livelli di Tg Consigliata chirurgia di completamento ed ulteriori indagini o terapie secondo necessità
Indeterminata Aspetti ecografici non specifici e/o trend della Tg non valutabile Controlli periodici ecografici e di Tg

 

CONCLUSIONI
I protocolli di follow-up dei pazienti con CDT hanno subito notevoli cambiamenti negli ultimi anni e sono ancora in fase di modifica col crescere delle nostre conoscenze in merito. La costante è che col crescere delle informazioni dalla letteratura si semplifica sempre più il modello di follow-up, e le metodiche più costose o impegnative o potenzialmente dannose (WBS, stimolazione con rhTSH, metodiche di immagine quali la PET/TC) vanno sempre più chiaramente limitate a piccoli gruppi di pazienti in cui sia sospettata o accertata la persistenza o recidiva di malattia.

 

BIBLIOGRAFIA

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Annibale Versari
Servizio di Medicina Nucleare, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia

 

Le tradizionali tecniche di imaging utilizzate nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (differentiated thyroid carcinoma, DTC) sono l'ecografia, perché esplora molto bene il collo, e la scintigrafia con radioiodio, perché la differenziazione del tumore permette di conservare in parte la funzione del tessuto da cui il tumore ha preso origine e cioè la captazione dello iodio, sia stabile che radioattivo. Questa capacità viene utilizzata sia ai fini diagnostici (scintigrafia) che terapeutici (terapia radiometabolica).
In circa l’80% dei casi il carcinoma tiroideo è ben differenziato e le neoplasie ben differenziate spesso hanno una ridotta captazione del 18F-fluordesossiglucosio (FDG), il radiofarmaco più impiegato nelle indagini PET/TC. Questo ha limitato l’impiego della PET/TC nel carcinoma tiroideo quasi esclusivamente ai casi di persistenza di malattia o sospetta recidiva con positività della tireoglobulinemia ma negatività della scintigrafia total-body con 131I. Attualmente comunque l’interesse della PET/TC in questo campo sta crescendo, sia per la frequenza non trascurabile di captazioni focali di FDG in ambito tiroideo in corso di PET eseguite per altri motivi, sia per la disponibilità di nuovi traccianti che studiano metabolismi diversi dal glucosio e  l’espressione recettoriale.

 

CAPTAZIONE TIROIDEA OCCASIONALE
La captazione incidentale di FDG in corso di PET/TC eseguita per altre indicazioni è un reperto non trascurabile, ormai ben documentato in letteratura [1-2-3] (tabella).

 

Captazione tiroidea incidentale in corso di FDG PET/TC
  Chen W et al, 2009 Bae JS et al, 2009
N 2594 3379
Captazione tiroidea 3.8% (focale 1.8%, diffusa 2%) 8.4%
Captazione focale 63% neoplasia 30.9% neoplasia
Captazione diffusa 100% tiroidite cronica 6.4% neoplasia

 

Le caratteristiche della captazione possono essere diverse come anche il loro significato. Una captazione diffusa, bilaterale e simmetrica è solitamente in relazione a morbo di Graves o tiroidite e ha un basso rischio di malignità (< 2%) [4]. Tale rischio aumenta nettamente in caso di captazione focale (> 30%) e il reperto merita sempre un approfondimento diagnostico. L’ecografia può stratificare ulteriormente questo rischio di malignità: se l’ecografia depone per benignità il rischio scende al 13%, mentre se depone per malignità la percentuale di rischio sale oltre il 75% [5]. In circa l’80% dei casi si tratta di carcinomi papillari, mentre nel restante 20% di carcinomi follicolari, linfomi, carcinomi midollari e metastasi. Secondo alcuni autori, tale captazione incidentale è da ritenersi indicativa di peggiore prognosi [6].

 

SOSPETTA PERSISTENZA DI MALATTIA O RECIDIVA
L’indicazione alla FDG-PET riguarda i casi con positività della tireoglobulinemia ma negatività della scintigrafia total-body con 131I [7-8]. In pazienti tiroidectomizzati e sottoposti a terapia ablativa con radioiodio, la produzione di tireoglobulina è legata alla presenza di cellule neoplastiche differenziate e valori > 10 ng/mL sono espressione di metastasi in più dell’85% dei casi. La presenza di anticorpi anti-tireoglobulina è un ostacolo al dosaggio della Tg; comunque valori anticorpali persistentemente elevati sono considerati sospetti per persistenza o recidiva di malattia anche in presenza di Tg indosabile [9]. La perdita della capacità di concentrare il radioiodio è indice di perdita di differenziazione, che in genere corrisponde a un aumento dell’attività glicolitica e quindi a una maggiore possibilità di captazione del FDG. Per questo motivo la FDG-PET/TC può essere molto utile in questi pazienti.
L’impiego del rhTSH come stimolo per migliorare la sensibilità della FDG-PET ha dato risultati controversi e, al momento, non esiste una chiara indicazione al suo impiego routinario [10-11].
Numerosi dati di letteratura dimostrano l’utilità clinica della FDG-PET nella diagnosi di localizzazioni neoplastiche non-iodocaptanti. Una metanalisi su 571 pazienti riporta una sensibilità dell’83% e una specificità dell’84% [12]. La sensibilità può essere ridotta nelle localizzazioni linfonodali di modesta entità e nelle metastatizzazioni polmonari miliariformi. Fra le cause di falsa positività figurano la sarcoidosi e i granulomi polmonari.

 

 

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Figura 1 - FDG-PET/TC: captazione incidentale di FDG a livello tiroideo destro in corso di follow-up per carcinoma esofageo. Istologia: carcinoma papillare.

 

 

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Figura 2 - FDG-PET/TC: captazione incidentale di FDG a livello tiroideo sinistro in corso di indagine per sospetta recidiva di carcinoma del colon. Istologia: carcinoma papillare.

 

 

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Figura 3 - FDG-PET/TC in paziente con sospetta recidiva di carcinoma tiroideo differenziato. La tireoglobulinemia era patologica e la scintigrafia total-body con 131I negativa. Reperto PET: localizzazioni secondarie linfonodali latero-cervicali sinistre.

 

 

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Figura 4 - FDG-PET/TC in paziente con sospetta recidiva di carcinoma tiroideo differenziato. La tireoglobulinemia era patologica e la scintigrafia total-body con 131I negativa. Reperto PET: aree di captazione del FDG multiple bilaterali polmonari riferibili a localizzazioni secondarie.

 

 

NUOVI RADIOFARMACI

124Iodio
Il radioiodio è il tracciante tradizionale per lo studio del carcinoma tiroideo:

  • 131I è economico, largamente disponibile ma con ridotta risoluzione;
  • 123I è costoso, meno disponibile ma con immagini di miglior qualità.

Questi vengono rilevati mediante gamma-camera e SPECT. La recente introduzione delle apparecchiature ibride SPECT/TC, che rilevano nella stessa seduta le immagini scintigrafiche metaboliche e le immagini morfologiche con successiva fusione, ha migliorato molto la specificità e la capacità di localizzazione delle lesioni, sia pure lasciando invariata la sensibilità.
L’ampia diffusione della PET/TC, con la sua ottima risoluzione spaziale, nettamente superiore a quella della SPECT, ha generato un crescente interesse per l’impiego del 124I, un isotopo emettitore di positroni con un’emivita di 4.2 giorni, che unisce il vantaggio dell’utilizzo PET con la specificità del tracciante “iodio” per il tessuto tiroideo. Dati di letteratura, sia pure ancora modesti, riportano una maggior sensibilità e capacità di localizzazione superiore alla scintigrafia con 131I, sia pre- che post-terapia ablativa [13]. Superiorità è riportata anche rispetto alla FDG-PET/TC (sensibilità 80% contro 70%) [14].

 

68Ga-Analoghi della somatostatina
La perdita della capacità iodo-captante da parte delle metastasi da carcinoma differenziato della tiroide rappresenta un problema sia diagnostico che terapeutico. Un’opportunità interessante per affrontare questo problema può essere offerta dall’espressione recettoriale di questi tumori, che spesso esprimono i recettori per la somatostatina [15]. La medicina nucleare è in grado di valutare i recettori della somatostatina nei tumori neuroendocrini con analoghi della somatostatina radiomarcati, sia in scintigrafia, SPECT e SPECT/TC (111In-Octreoscan), che in PET/TC (68Ga-DOTATOC/DOTATATE/DOTANOC) [16]. La positività di queste indagini offre interessanti prospettive terapeutiche per questi pazienti. Nella nostra esperienza, la PET/TC con 68Ga-DOTATOC è risultata positiva in circa il 50% dei pazienti con DTC non iodo-captante, con metastasi sospette o accertate in cui l'abbiamo utilizzata. La presenza di una positività allo studio PET/TC con 68Ga-DOTATOC è importante per la possibilità di candidare i pazienti a terapia radiorecettoriale con 90Y/177Lu-DOTATOC/DOTATATE.

 

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Figura 5 – 68Ga-DOTATOC PET/TC in paziente con metastasi polmonari multiple da carcinoma tiroideo differenziato, non-iodocaptanti. Reperto PET: aree multiple di captazione del tracciante recettoriale a livello polmonare, scheletrico e linfonodale. Il paziente è stato poi sottoposto a terapia radiorecettoriale.

 

CONCLUSIONI
Le indagini convenzionali come ecografia e scintigrafia con radioiodio conservano il loro significato nello studio del carcinoma differenziato della tiroide. La PET/TC vede comunque accrescere il proprio ruolo, che si avvale sia di traccianti tradizionali come FDG che di nuovi radiofarmaci (124I e 68Ga-DOTATOC/DOTATATE/DOTANOC).

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Shie P, Cardarelli R, Sprawls K, et al. Systematic review: prevalence of malignant incidental thyroid nodules identified on fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Nucl Med Commun 2009, 30: 742-8.
  2. Chen W, Parsons M, Torigian DA, et al. Evaluation of thyroid FDG uptake incidentally identified on FDG-PET/CT imaging. Nucl Med Commun 2009, 30: 240-4.
  3. Bae JS, Chae BJ, Park WC, et al. Incidental thyroid lesions detected by FDG-PET/CT: prevalence and risk of thyroid cancer. World J Surg Oncol 2009, 7: 63.
  4. Are C, Hsu JF, Schoder H, et al. FDG-PET detected thyroid incidentalomas: need for further investigation? Ann Surg Oncol 2007, 14: 239-47.
  5. Kwak JY, Kim EK, Yun M, et al. Thyroid incidentalomas identified by 18F-FDG PET: sonographic correlation. AJR Am J Roentgenol 2008, 191: 598-603.
  6. Are C, Hsu JF, Ghossein RA, et al. Histological aggressiveness of fluorodeoxyglucose positron-emission tomogram (FDG-PET)-detected incidental thyroid carcinomas. Ann Surg Oncol 2007, 14: 3210-5.
  7. Finkelstein SE, Grigsby PW, Siegel BA, et al. Combined [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography (FDG-PET/CT) for detection of recurrent, 131I-negative thyroid cancer. Ann Surg Oncol 2008, 15: 286-92.
  8. Kim SJ, Lee TH, Kim IJ, et al. Clinical implication of F-18 FDG PET/CT for differentiated thyroid cancer in patients with negative diagnostic iodine-123 scan and elevated thyroglobulin. Eur J Radiol 2009, 70: 17-24.
  9. Torréns JI, Burch HB. Serum thyroglobulin measurement. Utility in clinical practice. Endocrinol Metab Clin North Am 2001, 30: 429-67.
  10. Chin BB, Patel P, Cohade C, et al. Recombinant human thyrotropin stimulation of fluoro-D-glucose positron emission tomography uptake in well-differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 91-5.
  11. Petrich T, Börner AR, Otto D, et al. Influence of rhTSH on [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by differentiated thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002, 29: 641-7.
  12. Dong MJ, Liu ZF, Zhao K, et al. Value of 18F-FDG-PET/PET-CT in differentiated thyroid carcinoma with radioiodine-negative whole-body scan: a meta-analysis. Nucl Med Commun 2009, 30: 639-50.
  13. Phan HT, Jager PL, Paans AM, et al. The diagnostic value of 124I-PET in patients with differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008, 35: 958-65.
  14. Freudenberg LS, Antoch G, Frilling A, et al. Combined metabolic and morphologic imaging in thyroid carcinoma patients with elevated serum thyroglobulin and negative cervical ultrasonography: role of 124I-PET/CT and FDG-PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008, 35: 950-7.
  15. Forssell-Aronsson EB, Nilsson O, Bejegård SA, et al. 111In-DTPA-D-Phe1-octreotide binding and somatostatin receptor subtypes in thyroid tumors. J Nucl Med 2000, 41: 636-42.
  16. Rodrigues M, Li S, Gabriel M, et al. 99mTc-depreotide scintigraphy versus 18F-FDG-PET in the diagnosis of radioiodine-negative thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 3997-4000.
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Marco Chianelli
UOC di Endocrinologia, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale (RM)

 

Nei paragrafi che seguono verranno presentati e discussi in modo sintetico alcuni concetti generali inerenti le possibili conseguenze socio-sanitarie del rilascio accidentale di materiale radioattivo in seguito a danni di centrali nucleari.

 

QUALI SONO LE POSSIBILI MALATTIE A LIVELLO ENDOCRINO CUI LA POPOLAZIONE E' MAGGIORMENTE ESPOSTA?

L’unica ghiandola endocrina che corre il rischio di ammalarsi in seguito alla contaminazione da sostanze radioattive è la tiroide. Tra le sostanze radioattive tipicamente disperse nell’ambiente in seguito al danno di un reattore di una centrale nucleare c’è lo iodio-131 (131I). Lo iodio si accumula nella tiroide e vi rimane per alcuni giorni. Pertanto, in presenza di elevate concentrazioni di 131I nell’aria, nei liquidi o nei cibi, questo si accumula nella tiroide e la irradia. L’irraggiamento della tiroide da parte dI 131I non necessariamente esita in un danno clinicamente rilevante. Lo 131I viene impiegato routinariamente per lo studio della funzione tiroidea e non provoca alcun danno alle bassi dosi somministrate. Il nostro organismo, infatti, è dotato da sempre di sistemi per la riparazione dei danni indotti da basse dosi di radiazioni, a cui siamo costantemente esposti per la presenza di elementi radioattivi nel terreno e attraverso l’atmosfera con le radiazioni cosmiche. Per esempio, i livelli di dose assorbita dal fondo naturale di radiazioni nella regione Lazio sono pari a circa 2.4 mSv/anno. Quando i danni prodotti dalle radiazioni eccedono la capacità riparatrice dell’organismo, possono tradursi in un danno clinicamente rilevante. La possibilità che questo avvenga, aumenta con l’aumentare della dose di radiazioni a cui è esposta la tiroide. Per livelli di radiazioni elevati (> 100 mSv nell’adulto) la probabilità di ammalare di tumore della tiroide aumenta significativamente. L’esperienza di Chernobyl ci ha insegnato che i tumori della tiroide indotti dalle radiazioni compaiono dopo circa 10-20 anni. È necessaria, pertanto, una sorveglianza medica per tutta la vita nei soggetti eventualmente contaminati.

 

QUALI SONO I RISCHI MAGGIORI PER QUANTI ENTRANO IN CONTATTO CON LE SOSTANZE RADIOATTIVE?

Dipende dall’intensità e dal tipo delle radiazioni assorbite.

  • Nelle persone che si trovano nelle immediate vicinanze di materiale radioattivo che emette radiazioni con elevata intensità i danni maggiori e più precoci sono al midollo osseo e all’intestino, con conseguente suscettibilità alle infezioni, possibili emorragie e malassorbimento del cibo. Questa sindrome acuta da radiazioni si verifica solo per livelli di radioattività molto elevati; non riguarda la popolazione generale ma solo il personale che si trova all’interno del reattore al momento dell’incidente.
  • Per la popolazione che vive nelle zone limitrofe, o che mangia alimenti contaminati provenienti dalle zone coinvolte, il rischio deriva dalla possibile ingestione con il cibo o inalazione dall’aria di sostanze disperse in seguito all’incidente. Caratteristico è stato il riscontro di latte radioattivo in seguito all’incidente di Chernobyl, come conseguenza dell’erba contaminata mangiata dalle mucche.

Le sostanze rilasciate in seguito all’incidente sono, oltre allo 131I:

  • lo Stronzio-90, assorbito dall’osso, che può causare tumori ossei e leucemia;
  • il Cesio-137 che si accumula con preferenza nei muscoli;
  • il Plutonio che è tossico soprattutto se viene inalato e può causare tumori del polmone.

 

QUALI SONO LE CATEGORIE MAGGIORMENTE A RISCHIO?

Bambini di età < 10 anni.
Le donne in stato di gravidanza non per sè stesse ma perchè il feto è particolarmente sensibile agli effetti nocivi delle radiazioni:

  • nel primo trimestre, durante la formazione degli organi, possono verificarsi malformazioni a vari organi e apparati;
  • a partire dal secondo trimestre, quando la tiroide è già formata e funzionante, lo iodio radioattivo eventualmente assorbito dalla madre, si accumula anche nella tiroide del feto. Questo può ridurre la capacità della tiroide di produrre ormoni e determinare un quadro di ipotiroidismo congenito.

Un’altra categoria a rischio aumentato sono i pazienti affetti da insufficienze renale in terapia con dialisi, a causa di una ridotta capacità di eliminare le sostanze radioattive contaminanti e per una maggiore sensibilità alle radiazioni.

 

COME ARGINARE UN'EVENTUALE ESPOSIZIONE A SOSTANZE RADIOATTIVE

Contaminazione della tiroide da 131I
La somministrazione di un eccesso di iodio non radioattivo, sotto forma di ioduro di potassio (KI), può ridurre, fino a bloccare, l’accumulo dello iodio radioattivo all’interno della tiroide. La somministrazione del farmaco non trova indicazione per soggetti di età > 40 anni e per valori di dose assorbita da parte della tiroide < 100 mSv.
L’efficacia della somministrazione di KI varia in relazione alla modalità di assunzione: è massima quando viene assunto in modo preventivo, iniziando due giorni prima della contaminazione, per diminuire gradualmente con il passare del tempo, fino ad annullarsi se somministrato dopo 96 ore dall’incidente. L’assunzione deve durare per cinque giorni dopo la contaminazione. Lo KI deve essere assunto solo se raccomandato dalle autorità sanitarie locali, in seguito a prescrizione medica secondo le modalità indicate e sotto controllo medico.
Non esiste in Italia un farmaco commercialmente disponibile a base di ioduro di potassio. Normalmente viene prescritta la soluzione di Lugol al 5%, che viene preparata in farmacia, previa presentazione di ricetta medica (non rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale). La dose giornaliera è di 7 gocce per tre volte al giorno, che possono essere assunte con gli alimenti. L’assunzione di KI può determinare sintomi influenzali, mal di testa, lacrimazione, congiuntivite, arrossamenti del volto, dolore alle ghiandole salivari, laringite, bronchite, ipo e ipertiroidismo.

 

Contaminazione di altri organi
Esistono, infine altri farmaci che possono essere utili per la contaminazione di altri organi in caso di contaminazione con altre sostanze radioattive (90Sr, 137Cs, Pu). La prescrizione di tali medicamenti (quali il Ca-DTPA) è solitamente riservata ai pazienti sotto sorveglianza in centri specializzati per la gestione di incidenti nucleari.

 

LETTURE CONSIGLIATE

  1. Christodouleas JP, Forrest RD, Ainsley CG, et al. Short-term and long-term health risks of nuclear-power-plant accidents. N Engl J Med 2011, 364: 2334-41.
  2. U.S. Department of Health and Human Services Food and U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance. Potassium Iodide as a Thyroid Blocking Agent in Radiation Emergencies. December 2001.
  3. Cardis E, Kesminiene A, Ivanov V, et al. Risk of thyroid cancer after exposure to 131I in childhood. J Natl Cancer Inst 2005, 97: 724–32.
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Nadia Cremonini
SC di Endocrinologia - Ospedale Maggiore e Bellaria - Azienda Usl di Bologna

 

Il carcinoma midollare della tiroide (MTC), descritto per la prima volta come entità clinico-patologica specifica nel 1959 da Hazard e al. (1), è un tumore maligno raro, che origina dalle cellule C parafollicolari della tiroide (2), derivanti dalla cresta neurale, ed ha la peculiarità di secernere calcitonina (CT), come le cellule C parafollicolari normali. Possono essere sintetizzati e secreti anche altri peptidi, quali il CEA (frequente) e in casi rari CRH, ACTH, peptidi PTH-relati, insulina, glucagone.

Il MTC rappresenta circa il 5% dei tumori maligni della tiroide e nel 75-80% dei casi si presenta in forma sporadica (MTCs), con lieve prevalenza nel sesso femminile (F:M = 1.5:1). Nella forma sporadica il picco di incidenza avviene tra 5° e 6° decade, quasi sempre come nodulo unico ai due terzi superiori di un lobo tiroideo (sede di prevalente localizzazione delle cellule C); le forme multifocali non eccedono il 15-20%; non è frequente la coesistenza di gozzo multinodulare.

Nel MTCs è descritta una mutazione somatica (presente solo nelle cellule tumorali, e valutabile su campione istologico) del gene RET (che codifica per un recettore transmembrana ad attività tirosino-kinasica) in percentuali molto variabili (23-66%) (3,4); la mutazione più frequente è a carico del codone 918, esone 16, ed è associata a una maggiore aggressività della neoplasia.
Recentissima è l’osservazione di una significativa minore prevalenza di tale mutazione somatica nei microMTCs rispetto ai tumori di maggiori dimensioni (11.3% vs 31.5% in MTC tra 1 e 2 cm). Questo dato fa ipotizzare il concorso di altri oncogeni nella tumorigenesi dei microMTC, o che la mutazione di RET nei tumori in cui è presente avvenga in una fase più tardiva della progressione tumorale (5). In pochi casi è stata rilevata una mutazione somatica dei codoni 618, 634, 768, 804 e 883. Di recente è stata descritta un'elevata prevalenza di mutazioni di H-RAS e K-RAS in MTCs che non presentano mutazione somatica di RET (6).

 

Bibliografia

  1. Hazard JB, Hawk WA, Crile G Jr. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid; a clinicopathologic entity. J Clin Endocrinol Metab 1959, 19: 152-61.
  2. Williams ED. Histogenesis of medullary carcinoma of the thyroid. J Clin Pathol 1966, 19: 114-8.
  3. de Groot JW, Links TP, Plukker JT, et al. RET as a diagnostic and therapeutic target in sporadic and hereditary endocrine tumors. Endocr Rev 2006, 27: 535-60.
  4. Elisei R, Cosci B, Romei C, et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic medullary thyroid cancer: a 10-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 682-7.
  5. Romei C, Ugolini C, Cosci B, et al. Low prevalence of the somatic M918T RET mutation in micro-medullary thyroid cancer. Thyroid 2012, 22: 476-81.
  6. Moura MM, Cavaco BM, Pinto AE, et al. High prevalence of RAS mutations in RET-negative sporadic medullary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: E863-8.
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Nadia Cremonini
SC di Endocrinologia - Ospedale Maggiore e Bellaria - Azienda Usl di Bologna

 

Il carcinoma midollare della tiroide (MTC) ereditario è determinato da una mutazione puntiforme (sostituzione di un singolo residuo aminoacidico) germinale (presente in tutte le cellule) attivante di un gene che codifica per un recettore transmembrana ad attività tirosino-kinasica (RET - REarranged during Transfection), identificato nel 1985 (1) e  localizzato sul braccio lungo del cromosoma 10 (10q11.2). L’attivazione fisiologica di RET avviene per interazione con uno dei suoi ligandi endogeni (fattore neurotrofico di derivazione dalle cellule gliali (GDFN), neurturina (NRTN), persepina (PSNP), artemina (ARTN)) e con un cofattore di membrana. La formazione del complesso ligando-recettore induce dimerizzazione del recettore e fosforilazone di specifici substrati intra-cellulari.
RET esercita una funzione di controllo fisiologico della differenziazione cellulare, essenziale per lo sviluppo dei neuroni simpatici, parasimpatici ed enterici, del rene, delle cellule C-parafollicolari della tiroide e per la spermatogenesi.

La forma familiare di MTC rappresenta il 20-25% di tutti gli MTC, ad elevata penetranza (> 90% all’età di 50 anni) ed è componente unica o manifestazione clinica prevalente di MEN-2 (Neoplasia Endocrina Multipla) (tabella 1):

  • MEN 2A : la manifestazione clinica di MTC avviene in genere tra la 3° e la 4° decade;
  • FMTC (solo carcinoma midollare familiare): insorgenza di MTC più tardiva rispetto a MEN 2A e MEN 2B, decorso clinico più favorevole; oggi considerato una variante di MEN 2A;
  • MEN 2B: forma più rara, con maggiore aggressività biologica di MTC, che si sviluppa in età infantile (2); spesso i pazienti non hanno familiarità per la sindrome: in oltre il 50% dei pazienti la sindrome è sostenuta da mutazione germinale de novo di RET.

 

Tabella 1
Manifestazioni cliniche delle sindromi MEN 2 e loro prevalenza
Sindrome Frequenza Caratteri clinici
MEN 2a ~55-60% Carcinoma midollare della tiroide (~100%)
Feocromocitoma (40-50%)
Iperparatiroidismo (20-30%)
Varianti:
  • con lichen cutaneo amiloidosico (lesione cutanea pruriginosa, spesso iperpigmentata, in sede interscapolare, segno precoce e patognomonico di MEN 2A);
  • con malattia di Hirschsprung  (anomalo rilassamento del colon determinato da assenza di specifici gangli del colon)
FMTC ~35-40% Carcinoma midollare della tiroide (100%)
Variante: con malattia di Hirschsprung
MEN 2b ~5-10% Carcinoma midollare della tiroide (100%)
Feocromocitoma (~50%)
Habitus marfanoide, neuromi mucosi, ganglioneuromatosi tratto gastro-enterico, ipertrofia dei nervi corneali

 

Tra il 1993 e il 1994 venne dimostrato che MEN 2A e FMTC (3,4) e MEN 2B (5,6) erano causate da mutazioni germinali di RET.
Circa il 98% dei pazienti affetti da MTC ereditario presenta una mutazione in uno dei seguenti esoni del gene RET: 5, 8, 10, 11, 13, 14, 15, 16; la maggioranza delle mutazioni RET nelle famiglie MEN 2A e FMTC avviene in uno dei 5 residui cisteinici della regione ricca in cisteina del dominio extra-cellulare di RET, negli esoni 10 (codoni 609, 611, 618, 620) e 11 (codoni 630, 634). Alcune mutazioni di RET sono specifiche per MEN 2A o per FMTC, mentre altre sono presenti in entrambe le sindromi. Nel 95% dei pazienti con MEN 2B la mutazione responsabile della sindrome è a livello dell’esone 16, codone 918, nel dominio intra-cellulare TK2 di RET.
Il MTC è la prima manifestazione clinica nella maggioranza delle famiglie MEN 2, e in alcune piccole famiglie MEN2A il MTC rimane l’unica patologia espressa per molti anni, con conseguente rischio di essere considerate erroneamente famiglie FMTC, e a rischio di non essere sottoposte a screening per feocromocitoma e iperparatiroidismo; le linee guida del 2001 per diagnosi e terapia di MEN tipo 1 e tipo 2 hanno stabilito criteri per considerare una famiglia FMTC (7):

  • > 10 soggetti portatori della mutazione RET
  • più soggetti di età > 50 anni portatori di mutazione RET o affetti da MTC
  • adeguata anamnesi clinica, in particolare nei membri anziani della famiglia.

Nelle MEN 2 il MTC è multicentrico, spesso interessante entrambi i lobi tiroidei, preceduto da iperplasia delle cellule C parafollicolari (HCC), considerata lesione pre-neoplastica (mentre ancora non è definito il suo significato nel MTC sporadico); il tempo necessario per la progressione da HCC a MTC non è noto, ma focolai di MTC sono stati rilevati in bambini affetti da MEN 2A di 1 anno, e nel primo mese di vita nella MEN 2B (8,9). Va ricordato che circa il 10% delle forme ereditarie di MTC si manifesta dopo i 50 anni.
Le MEN 2 sono sindromi rare (prevalenza stimata di 2.5 per 100.000 persone nella popolazione generale), trasmesse con carattere autosomico dominante.
Le singole mutazioni del gene RET (esone-codone specifiche) sono correlate all’espressione fenotipica del MTC ereditario (aggressività, età di presentazione, anticipazione di insorgenza nelle generazioni successive) e al tipo di MEN 2 (associazione o no di feocromocitoma e iperparatiroidismo primario) (10-12). Sulla base di tali conoscenze, la American Thyroid Association (ATA) ha sviluppato una stratificazione del rischio di MTC aggressivo basato sul genotipo (tabella 2), con il livello D che ha il rischio più elevato per MTC e il livello A con il rischio meno elevato (8).

 

Tabella 2
Correlazione genotipo-fenotipo per la stratificazione del rischio di MTC aggressivo
Codone Livello di rischio ATA MEN 2 Aggressività MTC Età esordio MTC
603,777,912, 

515, 531, 600

A FMTC Elevata Adulta

768, 790, 791,

533, 649, 666, 804, 891

A FMTC/MEN 2A Elevata Adulta
609, 611, 618, 620, 630, 631, 633 B MEN 2A Più elevata 5 anni
634 C MEN 2A Più elevata < 5 anni
883, 918,
804+778,
804+805,
804+806,
804+904
D MEN 2B Massima Primo anno

 

 

Bibliografia

  1. Takahashi M, Ritz J, Cooper GM. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell 1985, 42: 581-8.
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  5. Eng C, Smith DP, Mulligan LM, et al. Point mutation within the tyrosin kinase domain of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2B and related sporadic tumours. Hum Mol Genet 1994, 3: 237-41.
  6. Carlson KM, Dou S, Chi D, et al. Single missense mutation in the tyrosine kinase catalytic domain of the RET protooncogene is associated with multiple endocrine neoplasia type 2B. Proc Natl Acad Sci USA 1994, 91: 1579-83.
  7. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 5658-71.
  8. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Medullary Thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009, 19: 565-612.
  9. Margraf RL, Crockett DK, Krautscheid PM, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2 RET protooncogene database: repository of MEN2-associated RET sequence variation and reference for genotype/phenotype correlations. Hum Mut 2009, 30: 548-56.
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  11. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2: International RET Mutation Consortium analysis. JAMA 1996, 276: 1575-9.
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Nadia Cremonini
SC di Endocrinologia - Ospedale Maggiore e Bellaria - Azienda Usl di Bologna

 

Clinica
Il rischio di mortalità malattia-specifica del MTC è più elevato rispetto al carcinoma differenziato della tiroide: 10-15% a 5 anni e 20-25% a 10 anni. I fattori prognostici più importanti sono: stadio della malattia alla diagnosi, età del paziente alla diagnosi, estensione del trattamento chirurgico iniziale; in tabella viene riportata la classificazione prognostica secondo la 6° Edizione della stadiazione AJCC (1). Le metastasi a distanza rappresentano il principale fattore prognostico per la sopravvivenza.

 

Classificazione prognostica AJCC del carcinoma midollare della tiroide
Stadio TNM
I T1, N0, M0
II T2, N0, M0
III T3, N0, M0
T1, N1a, M0
T2, N1a, M0
T3, N1a, M0
IVa T4a, N0, M0
T4a, N1a, M0
T1, N1b, M0
T2, N1b, M0
T3, N1b, M0
T4a, N1b, M0
IVb T4b, ogni N, M0
IVc Ogni T, ogni N, M1

 

Il carcinoma midollare tiroideo sporadico al momento della diagnosi presenta metastasi linfonodali a livello delle stazioni linfonodali di collo e/o mediastino nel 50% circa dei pazienti, e metastasi a distanza nel 10-20% (localizzazioni prevalenti al livello di fegato, polmone, scheletro, e, con minore frequenza, encefalo e cute). Nelle forme familiari sono presenti metastasi linfonodali nel 20-30% dei pazienti con MTC tra 1 e 4 cm; se la lesione è palpabile, la metastatizzazione alla catena linfonodale latero-cervicale (LLC) controlaterale raggiunge il 40%.
Anche nelle MEN 2 la maggiore mortalità è legata alle forme con metastasi a distanza, pertanto è essenziale una diagnosi precoce e un trattamento chirurgico adeguato: nelle casistiche più vecchie relative a MEN 2A, nelle quali il MTC veniva diagnosticato già in fase clinica, la mortalità raggiungeva il 15-20%, mentre ora la possibilità di identificare i portatori di mutazione germinale RET, con conseguente terapia chirurgica profilattica, o comunque precoce, ha ridotto la mortalità MTC-correlata a un valore inferiore al 5%.
Nelle MEN 2 il carcinoma midollare della tiroide è solitamente la prima manifestazione clinica, quindi tutti i pazienti con MTC non solo devono essere valutati per la stadiazione pre-operatoria della neoplasia tiroidea (calcitonina, CEA, diagnostica per immagini), ma anche con determinazione di metanefrine frazionate plasmatiche e/o catecolamine e metanefrine su urine 24 ore, di calcio, fosforo e PTH. Se viene diagnosticato feocromocitoma, il trattamento chirurgico del feocromocitoma deve precedere quello del MTC.
Tutti i pazienti con diagnosi di MTC devono essere sottoposti a screening per mutazione di proto-oncogene RET, anche in assenza di dati clinici e/o anamnestici di MEN-2: ciò permette di individuare forme familiari nel 4-8% dei tumori apparentemente sporadici (2,3).
La sintomatologia dovuta a ipersecrezione ormonale è eminentemente rappresentata da:

  • diarrea (ipersecretoria e/o da aumentata motilità gastro-enterica), solitamente presente nei pazienti con livelli molto elevati di calcitonina, malattia avanzata, e/o con metastasi epatiche; può essere particolarmente debilitante sia per la qualità della vita, sia per le alterazioni nutrizionali;
  • flushing: si può manifestare in pazienti con malattia avanzata;
  • sindrome di Cushing (condizione che peggiora la prognosi); il MTC rappresenta il 2-6% dei casi di sindrome di Cushing ectopico (4); i pazienti con la sindrome in genere hanno metastasi epatiche massive.

 

Diagnostica biochimica
Calcitonina. La determinazione di calcitonina (CT) su siero ha una sensibilità del 98%, con valore predittivo per diagnosi di MTC prossimo al 100% per valori > 100 pg/mL, mentre per valori compresi tra 50 e 100 pg/mL tale valore scende al 25% e per valori tra 20 e 50 pg/mL all'8.3% (5).
Un importante problema in clinica è stabilire se valori di CT superiori alla norma (in genere > 10 pg/mL) e inferiori a 100 pg/mL corrispondono a iperplasia delle cellule C (HCC) o a MTC (in particolare i microMTC); in studi di screening prospettici, circa il 50% dei pazienti con CT basale (bCT) tra 20 e 100 pg/mL presentavano all’istologia HCC e non MTC (6, 7).
Al fine di migliorare l’accuratezza di bCT e di CT stimolata (sCT), va considerato un diverso cut-off per i due sessi, essendo i livelli di CT più elevati nel maschio (la quantità di cellule C-parafollicolari è circa doppia nel maschio rispetto alla femmina)(8, 9): le linee guida ATA (10) raccomandano, almeno nell’adulto, l’interpretazione di bCT nell’ambito di range di riferimento specifico per i due sessi (grado B); tale distinzione si rende ancora più necessaria per i livelli di sCT (11).
Non essendo più disponibile la pentagastrina, ora si utilizza il calcio gluconato per il test di stimolo (fiale di 10 mL, al 10%, contenenti 94 mg di calcio gluconato monoidrato per mL): 2,5 mg di calcio gluconato/kg di peso corporeo, ev, velocità di infusione 10 mL/minuto. I prelievi ematici vanno effettuati ai tempi 0 (pre-infusione), +2, +5, + 15 minuti dal termine dell’infusione. Valori stimolati di calcitonina > 90 pg/mL per le femmine e > 130 pg/mL per i maschi sono da considerarsi patologici (11).
Recentissimamente Colombo et al (12) hanno descritto che:

  • per bCT compresi tra 21 e 50 pg/mL, è stato riscontrato un microMTC nel 100% delle donne e in nessun uomo;
  • valori di bCT > 18.7 pg/mL per la donna e > 68 pg/mL per l’uomo sono i più sensibili per distinguere i soggetti normali o con HCC dai pazienti con MTC;
  • MTC è stato diagnosticato nel 75% delle donne con sCT tra 101 e 500 pg/mL e degli uomini con sCT > 1000 pg/mL;
  • l’accuratezza più elevata per differenziare i pazienti con HCC da quelli con MTC è stata rilevata per valori di sCT > 184 pg/mL nella donna e > 1620 pg/mL nell’uomo (12).

Data la recente introduzione del test al calcio gluconato nella pratica clinica è necessario che ogni Centro stabilisca i propri cut-off di sCT.
Si deve considerare che elevati valori di CT possono essere secondari ad altre condizioni patologiche: ipergastrinemia, ipercalcemia, insufficienza renale cronica, tiroidite cronica autoimmune, iperparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo tipo I, mastocitosi, tumori neuroendocrini (NET) di polmone, foregut, pancreas, prostata (da ricordare che la CT prodotta dai NET non aumenta dopo stimolo con calcio gluconato o pentagastrina); anche alcuni farmaci possono indurre incremento di CT (inibitori di pompa protonica, glucocorticoidi, beta-bloccanti, glucagone); la presenza di anticorpi eterofili può indurre sia iper- sia ipocalcitoninemia.
Nei bambini di età inferiore a 3 anni i valori di CT sono fisiologicamente superiori alla norma, e questo può costituire un problema di interpretazione e di gestione dei bambini portatori di mutazione RET (10).

Procalcitonina. Molto di recente è stato proposto il dosaggio di pro-calcitonina (PCT) (utilizzato in clinica per la valutazione del rischio dei pazienti con severe infezioni batteriche di progredire a sepsi e shock settico) come possibile sostituto della CT, ma ad oggi la CT mantiene una significativa maggiore accuratezza diagnostica (13); il rapporto PCT/CT pare assumere un significato come fattore diagnostico nei pazienti con valori elevati di calcitonina e non evidenza di patologia nodulare tiroidea, o in presenza di altre condizioni cliniche che inducono incremento di calcitonina, e come fattore di rischio di progressione di malattia nel follow-up dei pazienti con malattia residua, in particolare quando il tempo di raddoppio di CT è instabile. Ancora non vi è indicazione all’utilizzo di routine in clinica.

CEA. Il dosaggio di CEA (marcatore non specifico per MTC) non serve per fare diagnosi di MTC, ma per valutarne la produzione tumorale, e assume valore prognostico: valori molto elevati sono correlati a minore differenziazione di MTC.

 

Diagnostica strumentale e citologica
Ecografia. Alla valutazione ecografica il MTC si presenta come nodulo spesso marcatamente ipoecogeno, a margini irregolari, ma a volte anche definiti, con calcificazioni interne (sia micro, che macro), raramente come nodulo misto (14). Fondamentale è la valutazione attenta di tutte le stazioni linfonodali del collo.

Citologia. La diagnosi citologica di MTC, su materiale agoaspirato dalla lesione sotto ecoguida, può risultare difficile: le cellule tendono ad essere separate, a morfologia varia da fusata a poligonale, con nuclei eccentrici, a volte di dimensioni maggiori rispetto alle cellule follicolari, citoplasma lievemente granulare; talora è presente sostanza amiloide nello striscio.
Ll’accuratezza della citologia riportata in letteratura è molto variabile, 50-80%. Se la diagnosi è sospettata, dovrebbe essere effettuata l’immunocitochimica per la calcitonina: la combinazione delle due metodiche è diagnostica nel 75-80% dei casi.

In presenza di patologia nodulare e calcitonina plasmatica superiore al limite di norma, è possibile aggiungere il dosaggio di CT su liquido di lavaggio di FNA di nodulo sospetto (e/o adenopatia): al momento non disponiamo di linee guida in merito alla metodica e ai valori di riferimento fisiologici (15, 16), pertanto ogni Centro deve stabilire il proprio range di riferimento e quale soluzione di diluizione utilizzare.

Purtroppo ancora nel 10-15% dei casi la diagnosi di MTC avviene solo dopo tiroidectomia effettuata per altra patologia tiroidea: è fondamentale diagnosticare il MTC il più precocemente possibile, con localizzazione di malattia solo intra-tiroidea, unica condizione che ne permette la guarigione, al fine non solo di programmare l’intervento chirurgico più adeguato ma anche di effettuare screening per feocromocitoma e iperparatiroidismo prima del trattamento di MTC.

 

Stadiazione pre-operatoria
Nella stadiazione pre-operatoria, nei casi di malattia avanzata a livello locale, dobbiamo studiare i pazienti con TC multistrato di collo, mediastino e torace, tracheoscopia ed esofagogramma per una valutazione corretta dell’estensione locale della malattia e programmare l’intervento chirurgico più adeguato; la RMN presenta maggiore sensibilità per il rilievo di infiltrazione della cartilagine tracheale, del nervo laringeo ricorrente e dell’esofago.
E’ anche importante valutare eventuale metastatizzazione a livello epatico mediante TC trifasica con mezzo di contrasto, o RMN con mezzo di contrasto; nel sospetto di malattia con metastasi a distanza (CT > 400 pg/mL, e/o metastatizzazione linfonodale del collo, che, se interessa più comparti linfonodali, è pressochè sempre associata a metastasi a distanza), oltre a TC o RMN mediastino, TC torace, RMN addome (10), va considerata anche RMN rachide e bacino, che può rilevare secondarismi prima dell’evidenza alla scintigrafia dello scheletro e che presenta maggiore sensibilità e accuratezza (rispettivamente 100% vs 72.7% e 96.6% vs 76.7%) (17). 

 

Bibliografia

  1. Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al. AJCC Cancer Staging Manual, 6th edition. 2003, Springer Verlag, Chicago.
  2. Wiench M, Wygoda Z, Gubala E, et al. Estimation of risk of inherited medullary thyroid carcinoma in apparent sporadic patients. J Clin Oncol 2001, 19: 1374-80.
  3. Elisei R, Romei C, Cosci B, et al. RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experiences with 807 individuals al one center. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 4725-9.
  4. Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years’ experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90: 4955-62.
  5. Costante G, Meringolo D, Durante C, et al. Predictive value of serum calcitonin levels for pre-operative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 450-2.
  6. Niccoli P, Wion-Barbot N, Caron P, et al. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 338-41.
  7. Hahm JR, Lee MS, Min YK, et al. Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid diseases. Thyroid 2001, 11: 73-80.
  8. Basuyau JP, Mallet E, Leroy M, et al. Reference intervals for serum calcitonin in men, women, and children. Clin Chem 2004, 50: 1828-30.
  9. Machens A, Hoffmann F, Sekulla C, et al. Importance of gender-specific calcitonin thresholds in screening for occult sporadic medullary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2009, 16: 1291-8.
  10. Kloos R, Eng C, Evans D, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009, 19: 565-612.
  11. Doyle P, Düren C, Nerlich K, et al. Potency and tolerance of calcitonin stimulation with high-dose calcium versus pentagastrin in normal adults. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 2970-4.
  12. Colombo C, Verga U, Mian C, et al. Comparison of calcium and pentagastrin test for the diagnosis and follow-up of medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 905-13.
  13. Walter MA, Meier C, Radimerski T, et al. Procalcitonin levels predict clinical course and progression-free survival in patients with medullary thyroid cancer. Cancer 2010, 116: 31-40.
  14. Lee S, Shin JH, Han B-K, et al. Medullary thyroid carcinoma: comparison with papillary thyroid carcinoma and application of current sonographic criteria. Am J Radiol 2010, 194: 1090-4.
  15. Trimboli P, Rossi F, Baldelli R, et al. Measuring calcitonin in washout of the needle in patients undergoing fine needle aspiration with suspicious medullary thyroid cancer. Diagn Cytopathol 2012, 40: 394-8.
  16. Giovanella L, Ceriani L, Bongiovanni M. Calcitonin measurement on fine needle washouts: preanalytical issues and normal reference values. Diagn Cytopathol 2011, DOI 10.1002/dc.22804.
  17. Mirallié E, Vuillez JP, Bardet S, et al. High frequency of bone/bone marrow involvement in advanced medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90: 779-88.
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Corrado Pedroni
Divisione ORL, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

 

Il carcinoma midollare della tiroide (MTC) è un tumore raro e la sua scarsa prevalenza ha compromesso sia l’acquisizione di un’ampia esperienza clinica sia la possibilità di realizzare studi clinici randomizzati adeguati e definitivi. Sappiamo, comunque, che è un tumore aggressivo che tende a metastatizzare frequentemente e precocemente ai linfonodi cervicali e mediastinici superiori (1-4) e che, in circa il 20% dei pazienti, può presentare metastasi a distanza al momento della diagnosi (5).

 


VALUTAZIONE PRE-OPERATORIA

La valutazione pre-operatoria di un paziente con MTC sospetto o accertato, evidenziato dalla FNA o dallo screening routinario della calcitonina (CT) basale (valore > 20 pg/mL), può prevedere, oltre al dosaggio della CT sierica basale, il dosaggio della CT dopo stimolazione, quello del CEA. Inoltre, stante la possibilità che il MTC faccia parte di un quadro di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2), è opportuno sia eseguita la misurazione della calcemia totale e ionizzata, per escludere l’iperparatiroidismo (IPT), e delle metanefrine e normetanefrine plasmatiche e urinarie, per escludere il feocromocitoma (PHEO). Naturalmente, per escludere, o viceversa confermare,  la possibilità di una forma familiare (MEN 2 o familial medullary thyroid carcinoma, FMTC) viene inoltre raccomandata già nella fase pre-operatoria l’analisi genetica delle mutazioni del protoncogene RET, anche se nella pratica clinica è difficile disporre dei risultati di tale analisi prima dell’intervento chirurgico (6-8).
Lo screening routinario della CT basale nei pazienti portatori di noduli tiroidei è risultato vantaggioso all’analisi dei costi e ha trovato ampia applicazione in Europa (5,9), ma non negli Stati Uniti (10).
In tutti i casi di MTC sospetto o accertato, l’imaging pre-operatorio deve comprendere l’ecografia del collo, con mappaggio linfonodale dei diversi livelli cervicali, e nei pazienti con metastasi linfonodali o con CT sierica > 400 pg/mL, per escludere la presenza di metastasi a distanza, anche un work-up metastatico articolato (6,11). Questo deve comprendere la TC del collo e del torace, che è risultata l’indagine più sensibile per evidenziare metastasi polmonari o ai linfonodi mediastinici, la RMN del fegato con m.d.c, che è l’indagine più sensibile per le metastasi epatiche, e la RM assiale o la scintigrafia ossea per evidenziare metastasi ossee (12). Nello screening metastatico iniziale non è raccomandato lo studio PET con FDG o con analoghi marcati della somatostatina (6).

 


CHIRURGIA

Obiettivi del trattamento
La chirurgia è il solo trattamento curativo di questo tumore e, pertanto, è importante cercare di perseguire la massima radicalità chirurgica possibile nel primo intervento, dal momento che, come risulta da studi clinici retrospettivi (1-4,13-24), i tassi di recidiva locale e di sopravvivenza dipendono dall’adeguatezza del trattamento chirurgico iniziale, mentre la radioterapia esterna e la chemioterapia sono risultate scarsamente efficaci.

 

Quale tiroidectomia?
C’è generale accordo che il trattamento chirurgico minimo del MTC clinicamente evidente, indipendentemente  dalla forma (sporadica o familiare) e dallo stadio (anche nei T1N0), debba essere rappresentato dalla tiroidectomia totale e dallo svuotamento linfatico del compartimento centrale del collo (25-32), mentre è ancora dibattuta e controversa l’indicazione allo svuotamento linfatico precauzionale del compartimento laterale del collo. L’indicazione sistematica alla tiroidectomia totale è giustificata dale seguenti considerazioni:

  1. il MTC è bilaterale nel 20-30% dei casi delle forme sporadiche ed è potenzialmente multifocale e bilaterale nella totalità delle forme ereditarie;
  2. il background ereditario è spesso sconosciuto al momento dell’intervento primario, con un 5% di casi indice;
  3. il trattamento con radio-iodio è inefficace per sterilizzare eventuali residui neoplastici (33,34).

 

Quale intervento per i linfonodi?
L’indicazione sistematica allo svuotamento linfatico del compartimento centrale del collo è giustificata da:

  1. alta incidenza di metastasi linfonodali che, nel compartimento centrale, non sono in molti casi evidenziabili dall’ecografia pre-operatoria, perché i linfonodi para-tracheali sono mascherati dalla presenza della tiroide, e sono inoltre non agevomente rilevabili all’esplorazione intra-operatoria;
  2. un reintervento nel compartimento centrale del collo è associato ad un più alto tasso di complicanze (in particolare di ipoparatiroidismo permanente) rispetto all’intervento primario;
  3. la progressione di una metastasi clinica in questa sede può comportare l’infiltrazione del nervo ricorrente e/o della trachea e richiedere un successivo trattamento chirurgico più demolitivo.

La dissezione  del compartimento centrale del collo deve essere  realizzata in modo meticoloso, asportando tutto il tessuto cellulo-adiposo e linfonodale compreso tra un asse carotideo e l’altro, dall’osso ioide, superiormente, sino ai vasi anonimi, inferiormente (figura 1). Nella dissezione saranno così compresi i linfonodi peri-tiroidei e pre-laringei e le catene linfatiche pre-tracheale e para-tracheali.

 

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Figura 1 a (in alto) e 1 b (in basso). Dissezione del compartimento centrale. Sono evidenti le strutture anatomiche che delimitano l'area: l'osso ioide (limite craniale), i vasi anonimi (limite caudale), gli assi carotidei (limiti laterali)

 

L’intervento tecnicamente corretto richiede la completa dissezione dei nervi laringei ricorrenti, iniziando dallo stretto toracico superiore, in modo da rimuovere l’intera catena linfatica para-tracheale in monoblocco con il lobo tiroideo corrispondente. L’apofisi cefalica del timo deve essere amputata sullo stretto toracico superiore, in modo da esporre interamente la superficie della trachea e dell’esofago nel loro tratto cervicale. L’estensione della dissezione al mediastino antero-superiore è condizionata dall’habitus costituzionale del paziente. Nella dissezione del compartimento centrale del collo bisogna cercare di preservare le paratiroidi superiori, con il loro ramo arterioso, mentre è spesso difficile identificare e preservare le paratiroidi inferiori, quasi sempre difficilmente dissociabili dai linfonodi para-tracheali. Se queste vengono identificate, dal momento che un’accurata dissezione linfonodale ne provoca generalmente la devascolarizzazione, dovranno essere espiantate e re-impiantate in piccoli frammenti nel ventre del muscolo sternocleidomastoideo (SCM), previa conferma istologica estemporanea per evitare l’innesto di un linfonodo metastatico (figura 2).

 

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Figura 2: La paratiroide inferiore, una volta escissa (pannello intermedio), viene suddivisa in 5 frammenti (pannello inferiore), confermati all'istologico intra-operatorio e destinati ad essere autotrapiantati nel muscolo sterno-cleido-mastoideo.


Peraltro, per quanto riguarda l’atteggiamento nei confronti delle paratiroidi durante la dissezione del compartimento centrale del collo, ritroviamo in letteratura tre diverse strategie:

  • fare ogni sforzo per conservare tutte quattro le paratiroidi in situ, in particolare nei pazienti pediatrici, eventualmente con una dissezione limitata del compartimento centrale (35);
  • espiantare sistematicamente le paratiroidi inferiori per re-impiantarle nel muscolo SCM, dal momento che non è possibile realizzare un’accurata dissezione del compartimento centrale e preservare le paratiroidi inferiori (36);
  • espiantare e re-impiantare routinariamente tutte e quattro le paratiroidi (paratiroidectomia totale), strategia adottata presso la Washington University di St Louis (37,38), perché, se il paziente dovesse richiedere un reintervento per recidiva nel compartimento centrale del collo, le paratiroidi non sarebbero compromesse se fossero state già autotrapiantate.

Se la dissezione del compartimento centrale rivelerà un macroscopico coinvolgimento linfonodale o se l’esame istologico estemporaneo dei linfonodi asportati (pre-laringei, pre-tracheali, para-tracheali) evidenzierà la presenza di metastasi, viene ritenuto opportuno associare lo svuotamento linfatico del compartimento laterale del collo, monolaterale, in caso di positività dei linfonodi di una sola catena para-tracheale, o bilaterale,  in caso di coinvolgimento dei linfonodi pre-tracheali o para-tracheali bilaterali (31). Peraltro, lo svuotamento linfatico del compartimento laterale del collo, anche precauzionale, deve essere sistematicamente associato alla tiroidectomia totale e allo svuotamento linfatico del compartimento centrale nel carcinoma midollare clinicamente evidente, secondo le indicazioni di molti autori (1-4) e delle linee guida di alcune società scientifiche (39). Le linee guida della American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) e dell’American Association of Endocrine Surgeons (AAES) del 2001 (39) e i protocolli del IGR (4) e del MD Anderson (1,36), indicano sempre lo svuotamento linfatico funzionale latero-cervicale, denominato dagli anglossassoni modified radical neck dissection (MRND), anche nei casi N0, omolaterale, per i MTC sporadici unilaterali, e bilaterale, per le forme sporadiche bilaterali e per le forme ereditarie con tumore macroscopicamente evidente. Alla Washington University di St Louis (3,21,34,37) e alla Università di Halle (2,14,40,41) tutti i casi di MTC, comprese le forme sporadiche con tumore unilaterale e senza adenopatie clinicamente metastatiche, vengono trattati con svuotamento linfatico laterocervicale bilaterale. Le ragioni a favore di uno svuotamento precauzionale sistematico del compartimento laterale del collo sono le seguenti:

  • l’alta incidenza di metastasi linfonodali nei compartimenti centrale e laterale del collo, al momento della diagnosi, che va dal 48% all’80% nel compartimento centrale, dal 43 al 78% in quello latero-cervicale omolaterale e dal 19 al 47% in quello latero-cervicale controlaterale (1-4) (tabella 1);

 

Tabella 1
Coinvolgimento linfonodale locoregionale nel MTC
Autore N Centrale Omolaterale Controlaterale Mediastinico
Fleming 1999 40 80% 78% 25% ND
Moley 1999 73 79% 75% 47% ND
Machens 2002 161 52% 43% 19% 17%
Scollo 2003 101 48% 49% 24% ND

 

  • gli alti tassi di recidiva nei linfonodi regionali dopo tiroidectomia totale anche associata con qualche forma di linfoadenectomia selettiva; in diverse casistiche vediamo che l’incidenza di recidive cervicali che comportano un reintervento va dal 21 al 65% dei casi (14,16,17,19,20,22-24); nella sola esperienza (1) del MD Anderson viene riportata un’incidenza più bassa, del 13%, perché viene in quella sede eseguita sistematicamente una MRND omolaterale (tabella 2);

 

Tabella 2
Recidiva cervicale di MTC con necessità di reintervento
Autore N FU mediano (aa) Recidiva
Simpson 1982 16 ND 8 (50%)
Saad 1984 143 6 39 (27%)
van Heerden 1990 40 12 26 (65%)
Gharib 1992 52 24 18 (35%)
Kallinowski 1992 40 6 26 (65%)
Dralle 1994 39 5 23 (59%)
Marzano 1995 25 5 10 (40%)
Fuchshuber 1998 28 19 6 (21%)
Fleming 1999 40 3 5 (13%)

 

  • il VI livello non è quello più frequentemente coinvolto da metastasi nel MTC, poichè la neoplasia si sviluppa dalle cellule parafollicolari C, situate nel 1/3 superiore del lobo tiroideo; infatti, in uno studio realizzato al Memorial Sloan Kettering sul trattamento chirurgico dell’area linfatica distrettuale nel MTC, i livelli linfonodali più frequentemente coinvolti sono, nell'ordine, il III (78%), il IV (75%), il II (56%), e poi il VI (50%), il VII (46%) e il V (34%)(43) (figura 3);

 

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Figura 3

 

  • è stato dimostrato dal gruppo dell’università di Halle che con l’adozione di una dissezione sistematica dell’intera area linfatica di drenaggio (compartimenti linfonodali cervicali e mediastinico), la cosiddetta four compartment-oriented lymphadenectomy, i tassi di recidiva loco-regionale si riducevano dal 59% al 10%, con conseguente miglioramento della sopravvivenza (14,18,40,41).
  • la presenza di metastasi in almeno 10 linfonodi o il coinvolgimento di più di due compartimenti linfonodali preclude di fatto la possibilità di normalizzare la CT sierica (4,43).

Secondo le linee guida della National Comprehensive Cancer Network (NCCN) del 2006 (44), lo svuotamento latero-cervicale omolaterale, nei casi N0, era da prendere in considerazione solo nei MTC sporadici di dimensioni > 1 cm, mentre nelle neoplasie di minori dimensioni, lo svuotamento del solo compartimento centrale del collo veniva ritenuta misura sufficiente. Nel 2011, però, le linee guida della NCCN (45) non indicano più lo svuotamento precauzionale del compartimento laterale del collo, neppure nei MTC sporadici di dimensioni > 1 cm di diametro, ma solo quello terapeutico, mono o bilaterale, in presenza di adenopatie metastatiche identificate clinicamente o radiologicamente nel compartimento laterale o centrale del collo. Peraltro, questo atteggiamento conservativo nei confronti del compartimento laterale del collo era già adottato da anni presso la Mayo Clinic (46) e il Memorial Sloan Kettering CC (32,42) e indicato dalle linee guida dell’American Head and Neck Society (47). Anche nelle più recenti linee guida dell’American Thyroid Association (6), basate su una vasta revisione della letteratura secondo criteri EBM e sull’esperienza di un autorevole panel di esperti, c’è ancora generale accordo sul fatto che nel MTC clinicamente evidente, in assenza di metastasi linfonodali all’esame clinico e all’ecografia del collo e di metastasi a distanza, alla tiroidectomia totale si debba associare lo svuotamento linfatico precauzionale del compartimento centrale del collo. C’è invece un diminuito entusiasmo per lo svuotamento linfatico precauzionale del compartimento laterale del collo, alla luce dell’alta percentuale di pazienti N0 sottoposti a chirurgia estensiva che non ottengono la normalizzazione post-operatoria della CT per la presenza di metastasi a distanza occulte. Anche in presenza di sospette metastasi cliniche nei linfonodi del compartimento centrale del collo (VI livello), senza evidenza ecografica di linfonodi sospetti nel compartimento laterale, senza o con limitate metastasi a distanza, l’indicazione delle linee guida dell’ATA è ancora quella della tiroidectomia totale con  svuotamento linfatico del solo compartimento centrale del collo. Solo una minoranza dei componenti della Task Force ATA è favorevole a uno svuotamento precauzionale del compartimento laterale del collo in presenza di metastasi linfatiche al VI livello. Come si è detto, tale atteggiamento conservativo è giustificato dal fatto che la maggior parte dei pazienti con metastasi linfatica regionale non risulterà guarita in modo definitivo da chirurgia aggressiva che includa lo svuotamento linfatico latero-cervicale bilaterale. In alcune analisi multivariate (7,48-51) risulta che lo stadio di malattia è un fattore predittivo indipendente di sopravvivenza, mentre il tipo di chirurgia non lo è. In ogni caso, lo svuotamento linfatico del  compartimento centrale del collo è sempre indicato, anche precauzionalmente, perché riduce il rischio di recidiva locale e può prevenire future complicanze come l’infiltrazione del nervo ricorrente o della trachea. Naturalmente, in presenza di linfonodi metastatici o ecograficamente sospetti nel compartimento laterale del collo, senza o con limitate metastasi a distanza, alla tiroidectomia totale si assocerà  lo svuotamento linfatico comprensivo dei compartimenti centrale e laterale del collo.

Per concludere, secondo le linee guida dell’ATA (6), l’indicazione chirurgica nel MTC clinicamente evidente deve prevedere, oltre alla tiroidectomia totale, lo svuotamento linfatico precauzionale del compartimento centrale del collo. La chirurgia del compartimento laterale viene riservata alla dimostrata evidenza di linfonodi metastatici, e costituisce quindi una misura esclusivamente terapeutica.

Recentemente Machens e Dralle (52) hanno proposto di utilizzare i livelli di CT sierica basale per predire l’estensione della malattia e programmare il relativo trattamento chirurgico. Questi autori, studiando retrospettivamente 300 pazienti consecutivi con MTC sottoposti a four compartment-oriented lymphadenectomy, concludono che la misurazione dei livelli pre-operatori di CT sierica basale è più indicativa dell’estensione della malattia linfonodale rispetto all’ecografia cervicale, caratterizzata da un quadro di  falsa negatività in più di 1/3 dei pazienti con MTC. Nel loro studio, livelli pre-operatori di CT basale:

  • pari a 20 pg/mL corrispondono alla presenza di metastasi linfonodali nei compartimenti centrale e/o laterale ipsilaterale;
  • pari a 50 pg/mL alla presenza di metastasi linfonodali nel compartimento centrale controlaterale;
  • pari a 200 pg/mL a metastasi linfonodali nel compartimento laterale controlaterale;
  • pari a 500 pg/mL a metastasi nel mediastino superiore.

Pertanto, sulla base di questi riscontri, ipotizzano che nei pazienti con livelli pre-operatori di CT  basale ≥ 200 pg/mL, per ridurre la probabilità di reintervento, alla tiroidectomia totale si debba sempre associare lo svuotamento linfatico compartimentale bilaterale.

Il trattamento chirurgico del compartimento laterale del collo nel MTC è generalmente rappresentato dallo svuotamento funzionale o radicale modificato (MRND), che comporta l’asportazione di tutto il tessuto cellulo-adiposo e linfonodale compreso tra il muscolo digastrico in alto, la clavicola in basso, l’asse carotideo medialmente e il muscolo trapezio lateralmente, con la conservazione della vena giugulare interna, del nervo spinale e del muscolo SCM. In questo modo vengono asportati tutti i linfonodi latero-cervicali, dal II al V livello (figura 4).

 

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Figura 4. Svuotamento funzionale (o radicale modiificato) del compartimento laterale del collo; i linfonodi localizzati nei livelli II-V vengono asportati, con preservazione delle strutture vascolari, nervose e del muscolo SCM.

 

Il I livello non viene comunemente interessato nella dissezione linfonodale, a meno che siano evidenti linfonodi sospetti in quella sede. D’altra parte, anche nello studio di Ellenhorn et al (43), sul trattamento chirurgico dei linfonodi regionali nel MTC, il I livello non risultava mai coinvolto da metastasi linfonodali.
La radical neck dissection (RND) classica non risulta migliorare la prognosi, anche in presenza di metastasi linfonodale clinicamente evidente. Può però essere necessaria, in presenza di una metastatizzazione linfonodale estesa con coinvolgimento massivo del muscolo SCM e della vena giugulare interna (31) (figura 5). Dovrebbe comunque essere fatto ogni tentativo per preservare il nervo spinale, se non è invaso dal tumore.

 

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Figura 5. In caso di coinvolgimento delle strutture vascolari o del muscolo SCM da parte della neoplasia può rendersi necessario lo svuotamento radicale del collo con sacrificio della vena giugulare interna e del muscolo SCM

 


Quasi tutti gli autori (1,3,19) sono d’accordo che la dissezione linfonodale del mediastino superiore debba essere realizzata solo se è coinvolto il compartimento centrale, generalmente attraverso la normale incisione cervicale, riservando la sternotomia mediana solo in caso di evidenza radiologica di metastasi mediastinica (figura 6).

 

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Figura 6. Dissezione linfonodale del compartimento centrale e  del mediastino superiore; l'accesso allo spazio mediastinico richiede la sternotomia

 

Quale intervento nelle forme ereditarie?
Nel MTC ereditario, identificato con l’analisi della mutazione del proto-oncogene RET, senza evidenza clinica di malattia, è senz’altro indicata la tiroidectomia totale profilattica. L’obiettivo della tiroidectomia profilattica precoce è intervenire prima che si sviluppino metastasi, perché, altrimenti, sarà difficile riuscire a guarire il paziente. Inoltre la tiroidectomia profilattica precoce, prima che si sviluppino metastasi, evita la necessità dello svuotamento del compartimento centrale del collo, che è associato ad una più alta incidenza di ipoparatiroidismo e di paralisi ricorrenziale. D’altra parte, l’obiettivo di ritardare la tiroidectomia  profilattica è quello di ottimizzare il rischio di complicanze, operando su un bimbo più grande in cui l’intervento è tecnicamente meno difficile e il trattamento dell’ipoparatiroidismo iatrogeno è meno complesso.
Per quanto riguarda il timing dell’intervento, questo si riferisce a limiti di età basati sui casi, riportati in letteratura, di più giovane età, per genotipo, con malattia metastatica. Vi è generale accordo che la tiroidectomia totale profilattica debba essere programmata:

  • nelle sindromi MEN 2A e nel carcinoma midollare familiare (FMTC) prima dei 5 o 10 anni di età;
  • nelle sindromi MEN 2B prima dei 6 mesi o al momento della diagnosi.

E’ comunque importante che l’intervento di tiroidectomia profilattica sia realizzato da chirurghi, e in centri, che abbiano un’esperienza specifica nel trattamento del MTC ereditario: in tali situazioni il beneficio a ritardare la tiroidectomia profilattica oltre i 5 anni è risultato modesto.
In tabella 3 sono riportate le indicazioni alla tiroidectomia totale profilattica e alla dissezione del compartimento centrale del collo, in base alla mutazione RET e all’età del paziente (codon-oriented prophylactic surgery), fissate dal consensus statement del 7° Workshop internazionale di Gubbio del 1999 sulle MEN (53) e riviste dall’EUROMEN Study Group e dalla più recente letteratura (54-58).

  • Nelle forme ad altissimo rischio, che corrispondono alla sindrome MEN 2B, rappresentate da mutazioni nei codoni 883, 918 (le più frequenti: 95% delle MEN 2B) e 922, dovrebbe essere considerata la tiroidectomia totale con svuotamento del compartimento centrale del collo nei primi 6 mesi di vita, o addirittura nel primo mese (11).
  • Nelle forme ad alto rischio, che corrispondono in gran parte al fenotipo MEN 2A, rappresentate da mutazioni nei codoni 630 e 634 (le più frequenti: 85% dei casi) dell’esone 11, e nei codoni 609, 611, 618 e 620 dell’esone 10, è indicata la tiroidectomia totale profilattica prima dei 5 anni di età con la dissezione del compartimento centrale nei pazienti:
    • > 10 anni, se portatori di mutazioni dei codoni 630 e 634
    • > 20 anni, se portatori di mutazioni nei codoni 609, 611, 618 e 620

perché prima di queste età  le  metastasi linfonodali sono estremamente rare.

  • Nelle forme a minor rischio, rappresentate da mutazioni nei codoni 768, 790, 791 dell’esone 13, e nei codoni 804 dell’esone 14 e 891 dell’esone 15, che corrispondono in gran parte al FMTC, la tiroidectomia totale potrebbe essere posticipata dopo i 5 anni ma non oltre i 10 anni e la dissezione del compartimento centrale dopo i 20 anni.

 

Tabella 3
Modalità della tiroidectomia profilattica in relazione al genotipo
(1999 consensus statement dal 7th International Workshop on MEN; in assenza di  consenso, le raccomandazioni si basano sulla letteratura recente: Machens for EUROMEN Study Group 2003, 2004; Dralle, 1998)
Livello di rischio Codone di RET mutato Tiroidectomia prima di Linfadenectomia centrale prima di
3 (massimo) 883, 918, 922 6 mesi 6 mesi
2 (alto) 630, 634 5 anni ≥10 anni
2 (alto) 609, 611, 618, 620 5 anni ≥ 20 anni
1 (meno alto) 768, 790, 791, 804, 891 5 o 10 anni ≥ 20 anni

 

Timing ed estensione della chirurgia possono però dipendere, oltre che dalla mutazione RET e dall’età del paziente, anche dai livelli di calcitonina dopo stimolazione, come risulta dall’algoritmo utilizzato all'Università di Halle (54, 57). Se i livelli di CT stimolata sono normali, il timing della tiroidectomia profilattica dipende dalla mutazione RET, mentre se i livelli di calcitonina stimolata sono aumentati vengono annullate le raccomandazioni basate solo sul genotipo RET e, indipendentemente dalla mutazione, viene eseguita subito la tiroidectomia totale associata allo svuotamento del compartimento centrale del collo, nei tumori 1 cm e/o N1 (55).
Le linee guida dell’ATA del 2009 (6) per il MTC ereditario, senza evidenza clinica di malattia, ricalcano sostanzialmente le indicazioni alla tiroidectomia totale profilattica emerse dal 7° Workshop internazionale di Gubbio sulle MEN del 1999 (53). L’unica differenza è la possibilità di ritardare la tiroidectomia totale profilattica dopo i 5 anni di età, oltre che nelle mutazioni che hanno un minimo rischio di MTC aggressivo (codoni 768, 790, 791, 804, 891) che corrispondono al fenotipo FMTC, anche in alcune mutazioni a più alto rischio (codoni 609, 611, 618, 620, 630), che corrispondono al fenotipo MEN 2A. In tutti i casi, per ritardare la tiroidectomia totale profilattica dopo i 5 anni di età sarà necessario che:

  • la calcitonina, basale o dopo stimolazione, controllata annualmente, sia normale;
  • l’ecografia del collo, controllata annualmente, sia normale;
  • ci troviamo in presenza di una storia familiare di MTC poco aggressivo;
  • la  famiglia sia d’accordo.

Se non sono presenti tutte queste condizioni, la tiroidectomia profilattica andrà eseguita prima dei 5 anni di età. Anche per le mutazioni nel codone 634, alle quali si riconosce un decorso più aggressivo, con una più giovane età di comparsa di MTC metastatico e una più alta incidenza di iperparatiroidismo e feocromocitoma, è sempre prevista la tiroidectomia profilattica prima dei 5 anni di età.
Per quanto riguarda lo svuotamento del compartimento centrale del collo, le linee guida dell’ATA (6) non lo indicano:

  • nei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale profilattica entro il 1° anno di vita per le forme MEN 2B;
  • entro i primi 5 anni per le forme MEN 2A e FMTC.

Peraltro, nei pazienti con MEN 2A/FMTC > 5 anni, lo svuotamento del compartimento centrale è indicato solo  se vi è evidenza clinica o radiologica di metastasi linfonodali o di noduli tiroidei > 5 mm o in presenza di livelli di calcitonina sierica basale > 40 pg/mL. Nei pazienti MEN 2B > 1 anno, senza evidenza clinica o ecografica di metastasi linfonodali o di noduli tiroidei > 5 mm e con livelli di  calcitonina serica basale < 40 pg/mL, la Task Force dell’ATA indica lo svuotamento del compartimento centrale del collo basandosi sul parere degli esperti, anche se i dati  della letteratura disponibili non sono conclusivi.

Il trattamento delle paratiroidi nelle sindromi MEN 2A, che presentano iperparatiroidismo nel 20-30% dei casi, è controverso. Per alcuni autori (59)  è necessario identificare tutte e quattro le paratiroidi, ma è sufficiente asportare solo quelle che risultano ingrandite, per evitare il rischio di ipoparatiroidismo permanente. Per altri (60), è indicata la paratiroidectomia totale con immediato autotrapianto di una porzione di ghiandola nel muscolo dell’avambraccio non dominante. L’atteggiamento più diffuso è comunque la paratiroidectomia subtotale 3/4 o 7/8, con conservazione in situ di una ghiandola o di una porzione di ghiandola (60-80 mg) ben vascolarizzata (46). Sarà comunque sempre necessario criopreservare il tessuto paratiroideo asportato, che potrà essere reimpiantato in caso di ipoparatiroidismo permanente: infatti nei pazienti con MEN 2A, già sottoposti a tiroidectomia totale ed, eventualmente, a svuotamento del compartimento centrale del collo, è maggiore il rischio di ipoparatiroidismo che di iperparatiroidismo. Anche le linee guide dell’ATA (6) evidenziano il concetto del rischio di ipoparatiroidismo permanente, soprattutto per interventi cervicali ripetuti, e indicano l’autotrapianto sistematico di tessuto paratiroideo nell’avambraccio al momento del trattamento chirurgico iniziale per qualunque tipo di intervento, anche quelli più conservativi. Peraltro, la maggior parte degli esperti della Task Force dell’ATA non consiglia la paratiroidectomia totale sistematica.

 


VALUTAZIONE POST-OPERATORIA

L’adeguatezza della resezione chirurgica nel MTC è valutata dalla determinazione post-operatoria dei livelli di CT basale e dopo stimolazione con pentagastrina o calcio. La persistenza di livelli elevati di CT è indicativa di presenza di malattia persistente o ricorrente. Dopo il trattamento chirurgico primario, più del 50% dei pazienti avrà persistente elevazione dei livelli di CT, anche nei pazienti N0, quando il livello pre-operatorio di CT sierica basale era > 300 pg/mL o quando le dimensioni del tumore primitivo erano > 1 cm (5). Recenti studi hanno dimostrato che il tempo di raddoppiamento del CEA ha un valore predittivo di malattia persistente o ricorrente maggiore del tempo di raddoppiamento della CT, suggerendo che sia essenziale la misurazione di entrambi i marcatori tumorali per un’appropriata stratificazione del rischio (61).
Nei casi di elevati livelli di CT e/o CEA, sarà innanzi tutto necessario escludere la presenza di malattia loco-regionale con un’ecografia del collo e l’eventuale agoaspirazione di ogni massa sospetta. Quando l’esame ecografico del collo è negativo, sarà necessario ricercare eventuali metastasi a distanza, mediante TC, RMN e/o FDG-PET. Se anche la ricerca di metastasi a distanza risulterà negativa, è possibile che ci troviamo di fronte a metastasi occulte nel collo.
L’approccio terapeutico verso i pazienti con elevati valori di CT, basale o stimolata, dopo resezione chirurgica adeguata, senza evidenza  clinica e radiologica di residuo neoplastico, è oggetto di controversia. Attualmente non esistono terapie sistemiche sicuramente efficaci, per cui le opzioni possibili sono il reintervento chirurgico o un atteggiamento conservativo wait and see. Per alcuni Autori (14, 62-65), i migliori risultati sono quelli ottenuti con un approccio chirurgico aggressivo finalizzato a rimuovere tutto il tessuto cellulo-adiposo e linfonodale residuo, mediante un'appropriata ed estesa dissezione microscopica dei compartimenti centrale e laterale del collo e, in alcuni casi, anche del mediastino per via sternotomica. Essi hanno infatti dimostrato che, con questo trattamento, il livello di CT può essere ricondotto a valori normali nel 26-38% dei pazienti (tabella 4).

 

Tabella 4
Reintervento cervicale per MTC
Autore N Positività imaging MRND bilaterale Negatività CT stimolata dopo reintervento
Norton 1980 7 0 0 1 (14%)
Tisell 1986 11 1 10 4 (36%)
Van Heerden 1986 11 11 ND 0
Frank-Raue 1992 14 6 ND 3 (21%)
Dralle 1994 55 ND ND 8 (15%)
Abdelmoumene 1994 13 3 2 1 (8%)
Buhr 1995 53 0 24 8 (15%)
Gimm 1997 34 27 34 9 (26%)
Moley 1997 45 22 30 17 (38%)
Fleming 1999 29 16 25 4 (14%)

 

La microdissezione chirurgica del collo è tuttavia un intervento tecnicamente difficile, che richiede molto tempo ed è gravato da un’incidenza di complicanze molto più alta della dissezione convenzionale. Infatti, analizzando le complicanze dopo reinterventi chirurgici aggressivi, Gimm e Dralle (66) riportano una prevalenza di ipoparatiroidismo permanente del 25%, rispetto al 2-7% che si trova mediamente in letteratura per interventi chirurgici primari, e una prevalenza di paralisi ricorrenziale dell’8% rispetto all’1-2% della chirurgia primaria (tabella 5). Inoltre, durante questi reinterventi, Gimm and Dralle (66) hanno trovato, con biopsie random dei polmoni, che il 28% dei pazienti aveva micrometastasi polmonari e Moley (38) ha rilevato, con l’esplorazione laparoscopica del fegato, che il 25% dei pazienti aveva metastasi epatiche misconosciute alla TC e alla RM.

 

Tabella 5
Complicanze dopo reintervento per MTC recidivo
(Gimmand Dralle, 1997, N = 36)
Complicanza N %
Paralisi ricorrenziale permanente unilaterale 3 8.3
Ipoparatiroidismo permanente 9 25
S. di Horner transitoria 2 5.5
Paralisi transitoria del plesso brachiale 1 2.7

 

Il fatto che non esista la prova documentata che un approccio chirurgico aggressivo possa modificare la storia naturale di questa malattia, ha indotto altri Autori (24,67) a privilegiare, in questi casi, un approccio conservativo, dal momento che molti di questi pazienti possono sopravvivere a lungo con alti livelli di CT e senza evidenza macroscopica di malattia metastatica. Van Heerden (24) riporta una sopravvivenza globale dell’86% a 10 anni, senza evidenza clinica o radiologica di metastasi, in una casistica di pazienti con elevati livelli di CT dopo intervento primario apparentemente adeguato, rappresentato da tiroidectomia totale e neck dissection. Per questi Autori (24,67), anche se non vi sono alternative al trattamento chirurgico nel MTC, la prognosi comunque buona del carcinoma occulto e i frequenti insuccessi dei tentativi di normalizzare la CT, anche con reinterventi molto estesi, consigliano un atteggiamento prudente in questi casi: stretto follow-up e ricorso alla chirurgia solo in caso di recidiva clinicamente o radiologicamente evidente. Le recenti linee guida dell’ATA  (6) sono sostanzialmente sulle stesse posizioni.

  • Nei pazienti operati per MTC che nel post-operatorio presentano CT sierica dosabile a livelli < 150 pg/mL:
    • in assenza di malattia residua identificabile all’ecografia o alla TC, il reintervento viene preso in considerazione esclusivamente nei casi trattati con sola tiroidectomia totale per i quali può essere indicato un empirico svuotamento del compartimento centrale del collo;
    • in presenza di recidiva o persistenza loco-regionale, senza metastasi a distanza, il trattamento chirurgico dovrà prevedere la dissezione compartimentale dei compartimenti centrale e/o laterale in base all’evidenza ecografica o citologica di metastasi linfonodale.
  • Nei pazienti con CT sierica > 150 pg/mL nel post-operatorio, oltre all’ecografia cervicale si dovranno eseguire indagini di imaging per valutare eventuali metastasi a distanza.
    • In presenza di metastasi a distanza e di piccole metastasi linfonodali regionali, asintomatiche, < 1 cm, può non essere necessario un intervento immediato sul collo e questi linfonodi possono essere semplicemente osservati.
    • Viceversa, in presenza di metastasi linfonodali regionali, sintomatiche e progressive, > 1 cm, si dovrà considerare il trattamento chirurgico loco-regionale anche in presenza di metastasi a distanza.
  • Per le metastasi a distanza sintomatiche, le linee guida dell’ATA (6) non escludono il ricorso a terapie mirate (chirurgia, radioterapia esterna, embolizzazione epatica), mentre non viene ritenuto giustificato l’impiego routinario della chemioterapia, così come quello degli analoghi della somatostatina, inefficaci nel controllare la crescita tumorale. E' attualmente in fase di valutazione l'impiego di farmaci target per il trattamento delle forme avanzate di malattia.

 


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Nadia Cremonini
SC di Endocrinologia - Ospedale Maggiore e Bellaria - Azienda Usl di Bologna

 

Nell'impostazione del follow-up di un paziente con carcinoma midollare della tiroide (MTC) è in primo luogo necessario operare una distinzione:

  1. la diagnosi di MTC è stata posta all’istologia post-intervento di emitiroidectomia per patologia nodulare tiroidea;
  2. la diagnosi è stata posta pre-intervento e il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico adeguato.

Nella prima condizione, oltre al dosaggio di calcitonina (CT) e CEA, il paziente deve essere sottoposto a screening genetico per mutazione del proto-oncogene RET, ecografia del collo; inoltre, in presenza di neoplasia multifocale, iperplasia delle cellule C-parafollicolari, estensione extra-tiroidea della neoplasia, presenza di neoplasia nel margine di resezione chirurgica, il paziente deve essere studiato per escludere sia metastasi linfonodali al collo e/o mediastino, sia metastasi a distanza, prima della totalizzazione chirurgica.
Nella seconda condizione, il follow-up si basa sulla valutazione biochimica e su quella strumentale di immagine, in primis l’ecografia con integrazione color-power doppler, in seconda linea TC o RMN collo e mediastino, TC torace, RMN addome, RMN rachide e pelvi, eventualmente scintigrafia scheletro; anche la PET, con diversi traccianti, sta assumendo un ruolo importante.
Nel post-operatorio va iniziata la terapia con levo-tiroxina, che deve essere di tipo sostitutivo e non TSH– soppressivo, in quanto le cellule C-parafollicolari non sono controllate dal TSH.
La CT si riduce gradualmente e in modo variabile dopo l’intervento chirurgico e in alcuni pazienti il nadir di CT non viene raggiunto sino alla 8°-12° settimana, o oltre. Pertanto l’indicazione è di effettuare il controllo post-operatorio non prima di 2-3 mesi.

I pazienti con CT basale e stimolata indosabili presentano una probabilità di recidiva di circa il 3% (1). Non sono necessarie ulteriori indagini, eccetto un controllo di ecografia del collo, da effettuare non prima di 3 mesi dall’intervento. In seguito il paziente può entrare in un programma di follow-up a lungo termine: ogni sei mesi per i primi 2-3 anni, indi ogni 12 mesi, con determinazione di CT, CEA, TSH, ecografia collo con color-power doppler e valutazione clinica, per le forme sporadiche, mentre per i pazienti con MEN-2 si rende necessario anche lo screening biochimico per feocromocitoma e iperparatiroidismo (per il pazienti con MEN-2B solo per feocromocitoma). In presenza di CT basale indosabile e di ecografia del collo negativa, oggi si tende sempre più a non effettuare test di stimolo, non solo per la maggiore sensibilità dei metodi di dosaggio di CT a disposizione, ma anche perché in presenza di CT basale non dosabile, un rialzo dopo stimolo equivale a un volume molto piccolo di malattia residua, in pratica non individuabile con le varie metodiche di imaging, e quindi senza ricaduta utile ai fini terapeutici per il paziente (2).

Livelli dosabili di CT < 150 pg/mL, generalmente sono espressione di malattia residua locoregionale, raramente di presenza di metastasi a distanza (3), e in tal caso comunque di dimensioni e numero molto limitati, difficilmente rilevabili (4). In questa condizione l’indagine di imaging da effettuare è l’ecografia del collo, e in presenza di malattia residua e/o adenopatie sospette per metastasi, va eseguito FNA con dosaggio di CT su liquido di lavaggio di FNA. Se viene diagnosticata malattia residua e/o metastasi linfonodali, è necessario completare la valutazione del paziente con TC multistrato di collo, mediastino e torace con mezzo di contrasto, al fine di valutare l’estensione della malattia, e programmare con il chirurgo l’intervento più adeguato.
In assenza di evidenza di malattia loco-regionale e con valori di CT < 150 pg/mL, le Linee Guida ATA (2) indicano come opzionale l’effettuazione di altre indagini di imaging (TC multistrato collo, mediastino e torace con mezzo di contrasto, TC tri-fasica con mezzo di contrasto o RMN con mezzo di contrasto epatiche, ecografia epatica (maggiore sensibilità se effettuata con mezzo di contrasto), scintigrafia scheletro, RMN rachide lombare e bacino, 18F-DOPA-PET, 18F-FDG-PET), per avere una valutazione basale di confronto con successive valutazioni, o in alternativa procrastinare tali indagini in base all’incremento dei livelli di CT, considerato che per tali livelli di CT difficilmente si ha evidenza di malattia a distanza (raccomandazione grado C).

Tale valutazione diagnostica più approfondita va invece sicuramente effettuata in presenza di valori di CT post-operatoria > 150 pg/mL. TC, RMN, scintigrafia scheletro sono tecniche diagnostiche consolidate in clinica, mentre l’introduzione di PET nello studio di MTC non guarito è più recente.
Si ricorre alla PET o quando le metodiche di diagnostica per immagini non rilevano localizzazioni secondarie, o quando si sospetta un'estensione di malattia maggiore rispetto a quella evidenziata.
La 18F-DOPA-PET/TC ha una performance superiore a 18F-FDG-PET/TC nei pazienti con livelli di CT  12 mesi (è possibile un fenomeno flip-flop tra i due traccianti):

  • Luster et al. (5) hanno riportato una sensibilità della metodica del 100% per CT > 150 pg/mL, (5) in assenza di veri positivi per valori di CT < 60 pg/mL (5);
  • altri autori riportano una sensibilità inferiore per CT > 150 pg/mL, comunque superiore a quella di PET con altri traccianti: DOPA vs FDG: 58% vs 53% (6), DOPA vs FDG, vs 68Ga-analoghi della somatostatina: 72.2% vs 16.7% vs 33.3% (7). 

Si può pertanto ritenere che per valori di CT < 70-100 pg/mL,  l'indagine sia di limitata efficacia anche se occasionalmente può fornire indicazioni (recente è il rilievo di DOPA-PET positiva con CT 66.7 pg/mL). Occorre peraltro sottolineare che la 18F-DOPA-PET/TC è disponibile solo in un numero limitato di centri di Medicina Nucleare.
La 18F-FDG-PET/TC presenta migliore performance diagnostica per i pazienti con MTC più aggressivo: valori CT > 1000 pg/mL, Ki67 > 2%, tempo di raddoppio di calcitonina < 12 mesi, tempo di raddoppio di CEA instabile; la sensibilità complessiva riportata in letteratura (16.7-85.7%) è molto variabile e riflette i diversi criteri di selezione dei pazienti (7-9).
FDG-PET e DOPA-PET vanno considerate come complementari nel follow-up dei pazienti con MTC residuo.
La 68Ga-analoghi somatostatina (Dotatoc o Dotanoc)PET/TC, analogamente alla scintigrafia con 111In-pentetreotide, non sembra aggiungere informazioni diagnos tiche rispetto alla PET con gli altri due traccianti (7), ma trova una sua utilità clinica all’interno di trial clinici, al fine di valutare l’espressione di recettori della somatostatina, per eventuale trattamento radio-recettoriale con 90Y-DOTATOC o 177Lu-DOTATATE.

 

Tempo di raddoppio di CT e CEA
Quando seguiamo un paziente con MTC residuo, ad ogni controllo non dobbiamo considerare solo il valore assoluto di CT e CEA, bensì anche il tempo di raddoppio di tali marcatori, espressione della progressione della neoplasia; questo rappresenta un elemento fondamentale per stabilire la tempistica dei controlli, le indagini da effettuare e il trattamento. Dalla meta-analisi di Meijer et al (10) emerge che un tempo di raddoppio < 1 anno riflette il maggiore rischio di decesso dei pazienti (hazard ratio 21.52 per CT e infinito per CEA), e di recidiva di malattia (HR 5.3 per CT e 6.89 per CEA). Il tempo di raddoppio di entrambi i marcatori è un indicatore prognostico di recidiva e decesso MTC-correlato molto forte, con valore predittivo più elevato per il CEA.
I pazienti con CT dosabile ma senza evidenza di lesioni, devono effettuare dosaggio di CT e CEA ogni sei mesi per stabilire il tempo di raddoppio: i controlli successivi (biochimici, e clinici) dovrebbero essere effettuati a cadenza pari ad ¼ del tempo di raddoppio o con frequenza annuale (2).

 

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  10. Meijer JAA, Le Cessie S, van den Hout WB, et al. Calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling time as prognostic factors in medullary thyroid carcinoma: a structured meta-analysis. Clin Endocrinol 2010, 72: 534-42.
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Clinica e diagnosi

Terapia

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Daniele Barbaro
Sezione Endocrinologia, ASL 6, Livorno

(aggiornato al 29 gennaio 2019)

 

Il carcinoma tiroideo anaplastico (CA) costituisce una delle più aggressive e letali neoplasie solide. Rappresenta attualmente circa l'1-2% dei carcinomi tiroidei e vi è un trend di diminuzione relativa, probabilmente legato all'incremento di incidenza delle forme differenziate (1). Nonostante questo, il carcinoma anaplastico è responsabile del 50% della mortalità annua per carcinoma tiroideo.
È un tumore tipico dell'età avanzata, con picco nella 7° decade, ma sono riportati, e anche l'esperienza del nostro centro lo conferma, casi in età < 50 anni. L'incidenza è lievemente maggiore nelle femmine, con un rapporto femmine:maschi che, a secondo delle casistiche, varia fra 3:1 a 1.2 :1.
La modalità di presentazione classica è un nodulo o una massa dura in rapida espansione, talora su un vecchio gozzo nodulare pre-esistente. Solitamente il paziente riferisce una crescita nell'arco di giorni/settimane, talora rapidamente associata ad altri sintomi infiltrativi, quali raucedine e disfagia. La neoplasia è metastatica alla diagnosi in circa il 50% dei casi, più frequentemente al polmone, seguita da ossa e cervello (1).
Costituiscono elementi prognostici sfavorevoli (2):

  1. presenza di sintomi acuti;
  2. dimensioni del tumore > 5 cm;
  3. metastasi a distanza;
  4. leucocitosi > 10.000/µL.

Nelle varie casistiche le mediana di sopravvivenza è 3-4 mesi, la sopravvivenza a un anno è < 10% e i casi riportati di lunghe sopravvivenze (> 10 anni) sono eccezionali, con il dubbio dell'attendibilità della diagnosi di partenza.

 

Fattori di rischio e aspetti patogenetici
Non sono noti fattori di rischio particolari. Come già detto, la maggioranza dei carcinomi anaplastici insorge su un gozzo pre-esistente e il tumore è più frequente nelle aree a basso apporto iodico. In uno studio recente è stato dimostrato che la supplementazione iodica ha diminuito l'incidenza di tale tumore (3). Almeno una parte dei carcinomi anaplastici insorge su precedenti carcinomi tiroidei differenziati (follicolare o papillare), anche se il motivo e la frequenza di questa conversione sono sconosciuti. Nei carcinomi tiroidei differenziati possono essere presenti varie mutazioni puntiformi di proto-oncogeni implicati nella cascata MAP-kinasi e P13K-AKT. Fra queste nei casi in cui il tumore insorge per sdifferenziazione di un carcinoma papillare e follicolare si può trovare una mutazione del proto-oncogene BRAF e RAS (in percentuali rispettivamente del 26% e 22%, dati medi della letteratura). La mutazione del gene TERT (recentemente individuata nelle forme differenziate più aggressive) è presente nel carcinoma anaplastico in percentuali fino al 70%. Mutazioni più specifiche sono quella del gene onco-soppressore p53 e di alcuni oncogeni coinvolti nel sistema di segnale Wnt e nell'adesione intercellulare (ß1-catenina) e nel gene dell'Axina 1. Non è noto quali di queste mutazioni (da sola o combinata) contribuisca all'eccezionale aggressività del tumore (4).

 

Clinica e diagnosi
Il reperto palpatorio è di un nodulo o di una massa dura e talora possono presentarsi quadri pseudo-infiammatori con dolore locale.
L'ecografia mette chiaramente in evidenza i caratteri tipici del nodulo maligno, quali soprattutto l'ipoecogenicità marcata con margini indistinti.
Seppur la diagnosi si basi ovviamente sul reperto del FNA (talora corroborata da una large needle biopsy con un tru-cut), l’anamnesi di crescita rapida (nell'arco di giorni/settimane) con un reperto ecografico del tipo sopra descritto deve far porre un fortissimo sospetto di carcinoma anaplastico e dunque andranno accelerate le procedure diagnostiche, quali appunto l'FNA e una TAC del collo che potrà essere di aiuto al chirurgo.
Anche se la TAC del torace e la diagnostica per immagini in generale potranno darci informazioni circa la diffusione della malattia e certo dovranno far parte della stadiazione, tali procedure diagnostiche non dovrebbero ritardare la pianificazione generale della strategia e in particolare l'intervento chirurgico, che, ove possibile, può rappresentare la prima tappa terapeutica.
In alcuni casi potrà essere pianificato un iniziale trattamento chemio-radioterapico e dunque la diagnosi dovrà essere citologica ed ovviamente certa. La conferma bioptica potrà essere fatta qualora si programmi l'esecuzione di stomia con l'inserimento di cannula tracheale, altrimenti potrà convenire iniziare subito il trattamento se vi è una ragionevole certezza.
I preparati citologici di un carcinoma anaplastico della tiroide sono, a piccolo ingrandimento, riccamente cellulati e necrotici. Le cellule sono organizzate in piccoli clusters o se non coese, presenti come elementi singoli. Ad alto ingrandimento le cellule sono grandi, con aspetto squamoide e fusato o possono presentarsi come cellule giganti multi-nucleate. Spesso si osserva una commistione di tali caratteristiche. I nuclei sono marcatamente pleomorfi, con cromatina addensata e macro-nucleoli. Talora si possono apprezzare inclusioni citoplasmatiche intra-nucleari e abbondanti mitosi atipiche. Occasionalmente, la necrosi e l’infiammazione possono nascondere gli elementi neoplastici; tuttavia, la presenza della necrosi deve sempre far nascere il dubbio che possa trattarsi di un carcinoma indifferenziato (5,6).

 

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Carcinoma anaplastico (ingrandimento 40 X, colorazione Papanicolau). Organizzazione prevalentemente a cellule singole giganti, di aspetto fusato e squamoide. Cortesia del Dr. Roberto Incesati U.O. Anatomia Patologica Livorno

 

In un numero rilevante di preparati citologici, si possono osservare elementi neoplastici con le caratteristiche del carcinoma papillare o follicolare, confermando la derivazione della neoplasia da pre-esistenti carcinomi ben differenziati. Vale la pena di considerare che qualunque carcinoma differenziato con aree di CA deve essere considerato CA.
La diagnosi differenziale per il carcinoma anaplastico comprende il carcinoma midollare, la patologia metastatica, i linfomi e i sarcomi.
Il carcinoma midollare può avere aspetti citologici comuni al carcinoma anaplastico, come l’ipercellularità, l’organizzazione a cellule singole e la morfologia fuso-cellulare. Nel dubbio il dosaggio della calcitonina plasmatica e sul lavaggio del FNA potrà dirimere facilmente il quesito.
Anche i tumori metastatici devono essere sempre considerati nella diagnosi. Le neoplasie che più frequentemente metastatizzano alla tiroide sono renali, coliche, polmonari, mammarie, melanoma, linfoma e carcinomi squamo-cellulari di testa-collo. Le metastasi tiroidee si possono presentare come grosse masse che sovvertono completamente la ghiandola, noduli multipli o singoli. Oltre agli aspetti morfologici che rimandano al tumore primitivo, la storia clinica e la presenza di elementi neoplastici tiroidei ben differenziati possono essere utili per considerare o escludere una metastasi. In questi casi, l’ausilio delle colorazioni immuno-citochimiche (citocheratine, TTF-1, tireoglobulina) può essere essenziale per formulare la corretta diagnosi, sebbene in alcuni carcinomi anaplastici l’espressione immunocitochimica di tali molecole possa essere persa. Tali colorazioni sono fondamentali anche nella diagnosi differenziale con il linfoma a grandi cellule, la cui morfologia simula, insieme alla presenza di ricca necrosi, il carcinoma tiroideo indifferenziato. Nelle cellule di derivazione linfoide saranno comunque presenti marcatori immuno-citochimici peculiari, quali CD20 e Bcl2.
In caso di concreto dubbio diagnostico, dopo l’FNA possono essere proposte tecniche con “large needle” ed in particolare con l’ago Tru-Cut. Peraltro, l’ampia eterogeneità cellulare del carcinoma anaplastico e l'ampia necrosi, fa sì che non necessariamente un singolo prelievo anche con Tru-Cut, campioni risultati che diano certezza assoluta. Considerata dunque anche la discreta invasività della metodica, si ritiene che essa debba essere riservata qualora multipli FNA non consentano un sufficiente orientamento diagnostico.
Qualunque carcinoma differenziato con aree anaplastiche deve essere considerato carcinoma anaplastico e tutti i carcinomi anaplastici sono considerati fin dall'inizio come stadio IV dall'American Joint Committee on Cancer TNM staging. In particolare nell’8° edizione del 2016 si distinguono stadi:

  • IVa per i casi apparentemente intra-tiroidei;
  • IVb per quelli con diffusione linfonodale;
  • IVc quelli con metastasi a distanza.

La stadiazione della malattia sarà fatta con i metodi classici di diagnostica per immagini e se possibile potrà essere eseguita una PET/TC, che nei casi a evoluzione più favorevole potrà essere anche di ausilio nel follow-up (7).

 

Bibliografia

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Daniele Barbaro
Sezione Endocrinologia, ASL 6, Livorno

(aggiornato al 29 gennaio 2019)

 

Il trattamento del carcinoma anaplastico è frustrante, non solo per la pessima prognosi in termini di sopravvivenza, ma anche perchè può accadere che durante le tempistiche richieste per la programmazione della strategia terapeutica il tumore mostri una tale progressione da compromettere le possibilità di trattamento che ci eravamo prefissati. Un trattamento multimodale aggressivo, se possibile, rappresenta l'unica strategia, ma attualmente non esiste alcuna linea guida o alcun trattamento che possa essere considerato di riferimento, così come non vi è alcun consenso circa la sequenzialità dei vari trattamenti.
La chirurgia, ove possibile, rappresenta senz'altro un punto fondamentale della terapia loco-regionale che, indipendentemente dal fatto che la malattia sia metastatica, gioca un ruolo decisivo, visto che l'ostruzione delle vie aeree superiori può essere una della cause di morte. La chirurgia può avere ruoli diversi. Nei casi di stadio IVa può avere un’apparente radicalità, mentre negli stadi successivi lo scopo della chirurgia potrà essere solo di riduzione della massa; in alcuni casi sarà invece possibile poco più di una biopsia, che permetterà comunque una verifica istologica e il successivo posizionamento di una cannula tracheale. Vi sono studi in cui l'intervento chirurgico è stato eseguito dopo radio-chemoterapia, che in alcuni casi ha permesso migliori possibilità chirurgiche. In uno studio in 22 pazienti consecutivi la scelta fu di postporre la chirurgia in tutti i pazienti dopo radioterapia iperfrazionata (1.6 Gy x 2 volte al dì, per una dose totale di 46 Gy) e doxorubicina (20 mg/m2 settimanali) fino alla chirurgia eseguita dopo 3 settimane. In quello studio nei 17 pazienti che poterono eseguire l'intervento chirurgico non vi fu alcuna recidiva loco-regionale (1). Appare comunque ragionevole suggerire che la chirurgia debba essere il primo passo se vi è una possibilità di rimozione totale o comunque di importante riduzione della massa.
Fino ad alcuni anni fa le terapie successive all’intervento erano radioterapia e chemioterapia. Gli studi riguardanti l'utilizzo della radioterapia da sola non sembrano mostrare alcun beneficio, pertanto tale opzione è da prendere in considerazione nei casi di pazienti anziani in cui non si intravedano altre forme di trattamento. Pochi studi sembrerebbero mostrare un beneficio della sola radioterapia eseguita a dose piena; in uno di questi non è stata notata differenza di efficacia e tossicità fra il trattamento standard tridimensionale e la radioterapia a intensità modulata (IMRT) (2). Nella maggioranza degli studi, comunque, la radioterapia suggerita è iperfrazionata, vista l'alta velocità di proliferazione della neoplasia.
Il trattamento radio-chemioterapico ha mostrato in vari studi una maggiore evidenza di beneficio. Dalla fine degli anni '80 ad oggi vi sono poco più di 30 studi principali riguardanti varie strategie radio-chemioterapiche (3), ma purtroppo i più sono retrospettivi e con numerosità limitata. Uno dei farmaci più usati e fra i primi storicamente utilizzati è la doxorubicina, per cui già una revisione pubblicata nel 1987 aveva evidenziato una risposta (remissione parziale o stabilizzazione di malattia) nel 22% dei casi, peraltro di breve durata (4). Vari studi anche recenti ne confermano il possibile utilizzo in associazione al cisplatino, in trattamenti multimodali con radioterapia iperfrazionata. Fra questi vi è lo storico “IGR protocol” utilizzato all'Istituto Gustave Roussy di Parigi: doxorubicina (sia in schemi settimanali che trisettimanali) e cisplatino (120 mg/m2 ogni tre settimane), due cicli prima della radioterapia iperfrazionata (1.25 Gy per due volte al dì per 5 gg /settimana fino ad una dose totale di 40 Gy), seguita poi da altri 4 cicli di chemioterapia (5,6). Uno studio prospettico su 30 soggetti con questo schema ha mostrato una sopravvivenza ad un anno del 46% e a 3 anni del 27% (7). Peraltro, in un altro studio prospettico i risultati non sono stati altrettanto buoni (8). Uno studio retrospettivo multimodale su 44 pazienti con doxorubicina (60 mg/m2) più cisplatino (100 mg/m2) ogni tre settimane ha confermato un buon risultato in termini di risposta completa (31.8%) e di risposta parziale (18.2%), con una sopravvivenza mediana dei responders di 28.4 mesi contro i 5.1 mesi dei non responders (9). I tempi di sopravvivenza più lunghi si avevano nei soggetti in cui era stata possibile un’apparente radicalità. Un lavoro retrospettivo sulla banca dati del Memorial Sloan Kettering Cancer Center in 37 pazienti trattati con doxorubicina a bassa dose (10 mg/m2 settimana) e radioterapia iperfrazionata (dose mediana 57.6 Gy) ha evidenziato una sopravvivenza ad un anno solo del 28% (10).
Altri farmaci utilizzati in vari studi sono i taxani. Già nel 2000 una segnalazione riguardava il possibile utilizzo del paclitaxel (11). Il farmaco somministrato in 20 pazienti, già trattati chirurgicamente e con radioterapia, aveva ottenuto il 53% di risposte obiettive, con sopravvivenza mediana però di soli 6 mesi. Uno studio retrospettivo (12), su soli 6 pazienti, ha confermato l’efficacia dopo chirurgia decompressiva di radioterapia (2 Gy/die fino a 60 Gy) e docetaxel (iniziato entro 7 giorni dalla radioterapia, alla dose di 100 mg ogni 3 settimane per 6 cicli).
Un altro farmaco, che sembrava aver mostrato efficacia in fase 1, è la fosbretabulina, ma lo studio di fase 2 ha mostrato una sopravvivenza mediana di soli 4.7 mesi (13).
Allo stato attuale delle cose è difficile consigliare un trattamento piuttosto che un altro e probabilmente per il carcinoma anaplastico è opportuna una strategia multimodale personalizzata, che deve vedere lavorare in equipe l'endocrinologo, il chirurgo, l'oncologo e il radioterapista (14).

 

Terapie emergenti
Consultando il sito ClinicalTrials.Gov si trovano 33 trial registrati in varie fasi. Molti di essi riguardano gli inibitori multi-kinasici (principalmente lenvatinib e sorafenib, ma anche sunitinib, pazopanib, gefinitib e PLX108-01) ma alcuni riguardano l’utilizzo di farmaci immuno-oncologici (15). Sono inoltre riportate strategie multimodali con chemioterapici classici più radioterapia e trattamenti con meccanismi di azione diversi. Si rimanda al sito per maggiori informazioni, ma bisognerà aspettare ancora per capire se vi potrà essere un possibile utilizzo di queste nuove strategie. Segnalazioni in letteratura abbastanza consistenti sembrerebbero mostrare comunque un’efficacia del lenvatinib (16,17) e l’esperienza personale su due casi in trattamento conferma una possibile efficacia di tale farmaco:

  1. in un paziente trapiantato renale e immuno-depresso, stadio IVa, trattato chirurgicamente con modesto residuo di malattia, la malattia ha avuto remissione loco-regionale ma dopo 8 mesi è comparsa una metastasi cerebrale e l’exitus è avvenuto per complicanza bronco-polmonare post-intervento;
  2. in un altro caso, stadio IVc, la terapia ha arrestato il decorso tumultuoso e, sottoposta a tiroidectomia totale, la paziente è in remissione parziale dopo ben 13 mesi.

 

 

 Metastasi polmonare pre-terapia (in alto), dopo 3 mesi (al centro) e dopo 6 mesi (in basso)

 

Per il sorafenib vi è un’evidenza di efficacia in uno studio in fase 2 (18).
Alcuni studi in vitro e in vivo nell'animale hanno mostrato possibili sviluppi della terapia genica, con trasferimento di geni onco-soppressori, inibizione di oncogeni, geni suicidio o geni stimolanti la risposta immune. Riguardo alla terapia genica, l'unico lavoro pubblicato sull'uomo risale al 2005: l'inoculazione locale di un retro-virus trasportatore del gene umano IL-2 più un gene suicidio (gene timidin-kinasi dell'Herpes 1), seguito da trattamento con ganciclovir aveva mostrato necrosi del tessuto tumorale (19). Peraltro, il successivo decesso dei pazienti per problematiche cardio-vascolari aveva indotto uno stop del proseguio delle sperimentazioni.

 

Alcune conclusioni pratiche
La prognosi del carcinoma anaplastico continua ad essere severa e tuttora la risposta ai vari trattamenti, globalmente considerati, è di poco > 20%, dunque certamente vi è urgente bisogno di nuove strategie.
Per il carcinoma anaplastico una diagnosi quanto più precoce possibile è l'unica possibilità per evitare una mortalità pressochè certa. Vista la straordinaria velocità di crescita e la rarità di questo tumore, purtroppo è impossibile un'ipotesi praticabile di screening. Vi sono però alcune considerazioni pratiche. Come detto, il carcinoma anaplastico insorge spesso su un gozzo multinodulare di lunga durata e inoltre in molti casi rappresenta una sdifferenziazione di un carcinoma tiroideo differenziato. Nella metà dei casi giunti alla nostra osservazione, incredibilmente i pazienti erano portatori di gozzo in cui non era mai stato eseguito un agoaspirato. In un caso giunto alla nostra osservazione per gozzo, un FNA su uno dei noduli aveva mostrato una citologia micro-follicolare con sporadici grooves e atipie. Dopo circa due anni la paziente, che non aveva seguito l’indicazione chirurgica, si è ripresentata per la rapida crescita, nell'arco di settimane, del nodulo. In un fortunatissimo caso invece l'FNA ha permesso una diagnosi di sospetto e l'istologia post-chirurgica ha confermato la diagnosi di carcinoma anaplastico di 0.9 mm per verosimile sdifferenziazione di un papillare. Il paziente è vivo a 8 anni senza segni di ripresa e senza avere eseguito alcuna terapia radio-chemioterapica.
Dunque un consiglio pratico può essere quello di seguire con giusta attenzione i pazienti con gozzo nodulare e sforzarsi di eseguire e/o ripetere un FNA in caso di noduli ecograficamente sospetti o che mostrino crescita e modifica delle caratteristiche ecografiche.
In caso di diagnosi di carcinoma anaplastico siamo sostanzialmente di fronte a uno dei pochi tumori solidi che rappresentano un’emergenza oncologica e l'approccio multimodale sovra-descritto ma con sequenzialità individualizzata dovrà essere il più rapido possibile. La terapia con farmaci inibitori multi-kinasici è da considerare per le forme non suscettibili di intervento chirurgico o con ripresa di malattia.

 

Ringraziamento: si ringraziano per la parte citopatologica la Dott.ssa Elisa Proietti e il Prof F. Basolo, dell'U.O. Anatomia Patologica di Pisa

 

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Linfoma

Sarcoma

Metastasi

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Franco Angelini & Filomena Graziano
UOC di Oncologia e Ematologia & UOC di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale, Roma

 

Il linfoma primitivo della tiroide, anche se raro, deve essere preso in considerazione nella diagnosi differenziale dei pazienti affetti da gozzo e neoformazioni tiroidee in accrescimento progressivo, soprattutto se associato ad un quadro clinico ed ecografico di tiroidite.
Solo il 2% dei linfomi extra-nodali colpisce la tiroide e il linfoma rappresenta meno dell'1% dei tumori maligni della tiroide. Insorge con frequenza maggiore nel sesso femminile (F:M = 3-4:1) e il suo picco di incidenza si manifesta in età relativamente avanzata, tra i 65 e i 75 anni (1,2).

 

Eziologia
Il solo fattore di rischio conosciuto per il linfoma è rappresentato da una pre-esistente tiroidite cronica autoimmune, in circa la metà dei pazienti. I pazienti con tiroidite hanno un rischio di ammalarsi di linfoma tiroideo 40-80 volte superiore rispetto alla popolazione generale, con una latenza media di circa 30 anni rispetto alla diagnosi della malattia tiroidea. L'evoluzione della tiroidite di Hashimoto verso il linfoma, tipicamente MALT (“mucosa-associated limphoid tissue”), può verificarsi fino allo 0.5% dei casi ed è generalmente caratterizzata da un decorso insidioso.
La presenza nella tiroidite cronica di una ricca popolazione linfocitaria può fornire il substrato in cui un clone maligno si può sviluppare a seguito di una non meglio definita condizione di stimolazione antigenica cronica (1,3,4). A conferma di tale ipotesi sono il riscontro di aree di transizione fra un'iperplasia linfoide reattiva e aree di ben definito linfoma e la presenza di un riarrangiamento clonale dei geni delle immunoglobuline nei linfociti di alcuni pazienti con tiroidite di Hashimoto (Atlas of Endocrine Pathology).
Rimangono senza conferma le segnalazioni presenti in letteratura circa il ruolo promuovente svolto dalla supplementazione di iodio ad alte dosi (5). Controversa rimane l'associazione tra l'esposizione a radiazioni e i linfomi (6).
Tra le alterazioni molecolari descritte nel MALT linfoma vi è un ridotta espressione di bcl-2 e un'aumentata attivazione di p53 (7,8). 

 

Classificazione
I linfomi tiroidei sono quasi sempre di tipo non-Hodgkin, mentre eccezionalmente rari sono i linfomi di Hodgkin e le localizzazioni tiroidee del plasmocitoma. Si tratta di  linfomi a derivazione dalle cellule B mature; solo occasionalmente sono stati riportati casi di linfomi a cellule T.
I linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) rappresentano il sottogruppo più frequente (50-70%), con decorso più aggressivo; meno comuni sono il linfoma follicolare e quello a piccoli linfociti.
Il sottotipo generalmente associato alla tiroidite di Hashimoto è il linfoma della zona marginale extra-nodale (MALT), caratterizzato da basso grado di malignità, crescita relativamente lenta e tendenza a recidivare (o a coinvolgere in modo contemporaneo) altre sedi ricche di tessuto linfoide, quali l'apparato gastroenterico, l'apparato respiratorio, il timo e le ghiandole salivari (9).

 

Clinica
Nel 90% dei pazienti il sintomo di esordio è l’aumento progressivo di volume (in genere nel corso di settimane o mesi) di un pre-esistente gozzo. Durante il suo avanzamento, la malattia si associa a disfagia, dispnea, disfonia, dolore cervicale ed edema facciale, per la compressione di trachea, esofago e grossi vasi del collo.
Meno frequentemente il linfoma può insorgere su un nodulo singolo o può presentare una crescita lenta e insidiosa nel corso di molti mesi (1,14,15).
Obiettivamente la tiroide appare ingrandita, di consistenza dura, non dolente o scarsamente dolorabile, fissa ai piani sottostanti ed immobile con la deglutizione. In molti casi può essere apprezzata una massa dominante, ma sempre nel contesto di un aumento di volume diffuso della ghiandola.
Circa la metà dei pazienti presenta linfonodi latero-cervicali  e sovra-claveari aumentati di volume e di consistenza parenchimatoso-dura. Sintomi sistemici di malattia linfoproliferativa, quali febbre, sudorazione notturna e calo ponderale, sono presenti in circa il 10% dei pazienti.
La maggior parte dei pazienti è eutiroidea. In alcuni casi può essere presente ipotiroidismo, di solito dovuto ad una pre-esistente tiroidite di Hashimoto o, più raramente, a diffusa infiltrazione e distruzione del parenchima da parte del linfoma (1,2,10).
Solo occasionalmente è stata descritta associazione con ipertiroidismo, dovuta a rilascio ormonale secondario a distruzione dei follicoli tiroidei da parte del tumore o a un pre-esistente morbo di Graves (16,17).

 

Diagnosi
In generale, la sola altra neoplasia tiroidea che presenta una massa a rapido accrescimento è il carcinoma anaplastico, condizione che tende a presentarsi nella stessa fascia di età del linfoma. Non ci sono dati clinici o di laboratorio patognomonici per la diagnosi di linfoma tiroideo. I pazienti presentano in genere un quadro di laboratorio caratterizzato da eu o ipotiroidismo, presenza di anticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi e, se ricercati, elevati valori di LDH e ß2-microglobulina (2).
L'ecografia del collo documenta la presenza di una ghiandola disomogeneamente ingrandita, con una o più formazioni nodulari  marcatamente ipoecogene, spesso con aspetto di aree mal delimitate e a distribuzione asimmetrica, che richiedono una diagnosi differenziale rispetto alla tiroidite subacuta o cronica (18)(figura 3). Coesiste frequentemente adenopatia cervicale con caratteri ecografici di sospetto.
L’esame scintigrafico della tiroide mostra la presenza di una area ipocaptante (“fredda”), dovuta alla presenza di infiltrato linfomatoso.
L'agoaspirato per esame citologico può, nel caso dei linfomi della tiroide, non consentire una diagnosi precisa per la frequente coesistenza di tiroidite di Hashimoto. I linfomi a piccole cellule sono estremamente difficili da diagnosticare citologicamente ed è necessaria  la colorazione immuno-istochimica o la citometria a flusso per stabilire l'origine monoclonale dei linfociti e caratterizzare i marcatori di superficie. La diagnosi citologica di linfoma maligno a grandi cellule offre minori difficoltà diagnostiche per la presenza di una popolazione cellulare monotona di cellule atipiche con grandi nuclei vescicolosi, nucleoli prominenti e detriti necrotici di fondo (Atlas of Endocrine Pathology).
Nella pratica clinica, in caso di sospetto diagnostico di linfoma della tiroide è opportuno eseguire una biopsia con ago tranciante (20-21 G) sotto guida ecografica. Questa procedura, scarsamente invasiva, permette di ottenere nella maggior parte dei casi campioni sufficienti per un'adeguata caratterizzazione senza necessità di ricorrere a una biopsia chirurgica. Elementi caratteristici sono la sostituzione della architettura tiroidea, l’infiltrato linfomatoso permeante i follicoli non neoplastici, l’assenza di centri germinativi (Atlas of Endocrine Pathology).
La TC (Figura 1-2) e la RMN non sono utili per la diagnosi differenziale dei linfomi rispetto ai carcinomi tiroidei, ma sono indispensabili per la stadiazione iniziale. Esse consentono di definire l'estensione extra-tiroidea di malattia in sede cervicale, valutare il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici e addominali e documentare l'interessamento tracheale al fine di  pianificare la terapia e monitorare la risposta al trattamento.
La PET/TC può avere difficoltà nel distinguere la tiroidite di Hashimoto dal linfoma, in quanto entrambe le condizioni possono causare una captazione diffusa a tutta la ghiandola. I linfomi MALT ed i linfomi follicolari, inoltre, possono produrre immagini falsamente negative (1,9).

 

Stadiazione
La classificazione di Ann Arbor (tabella1) è quella più frequentemente utilizzata per i linfomi primitivi della tiroide. Secondo tale classificazione, il 50% dei pazienti presenta malattia localizzata alla tiroide (IE); il 45% ha una malattia localizzata alla tiroide e ai linfonodi locoregionali (IIE); solo il 5% ha un coinvolgimento dei linfonodi sia sovra- che sotto-diaframmatici (IIIE) o il coinvolgimento diffuso di altri organi (IV).
I siti extra-nodali più frequentemente coinvolti sono il midollo osseo, il tratto gastrointestinale, il polmone, il fegato, il pancreas, il rene. In considerazione del potenziale coinvolgimento di tali organi, gli esami per la stadiazione iniziale dei linfomi tiroidei devono essere gli stessi utilizzati per tutti i linfomi: TC-PET e biopsia osteo-midollare, con esame del liquor ove indicato (1,2,9,10).

 

Tabella 1
Classificazione di Ann Arbor per il linfoma Hodgkin e non-Hodgkin 
Stadio I  Il tumore invade un'unica sede linfatica (I) o solo un organo extra-linfatico (stadio IE)*
Stadio II Il tumore invade due o anche più regioni linfatiche riguardanti lo stesso lato del diaframma (II)
Possono essere interessate altre sedi linfonodali
Se è interessato un organo extra-linfatico, si definisce stadio (IIE)
Stadio III

Il tumore si estende sia sopra che sotto il diaframma. Tale stadio viene suddiviso in:

  • III1: linfonodi sopra i vasi renali, come gli ilari, i portali, i celiaci
  • III2: linfonodi inferior,i come i para-aortici, gli iliaci e i pelvici
  • IIIe: coinvolgimento di un organo extra-linfatico
  • IIIs: coinvolgimento della milza
Stadio IV Tumore diffuso al midollo osseo, al fegato o a più di due organi extra-linfatici

Tutti gli stadi sono sottoclassificati per indicare l'assenza (A) o presenza (B) dei sintomi sistemici ("B"): febbre (> 38°C), sudorazione notturnaperdita di peso inspiegabile o > 10% del peso corporeo nei sei mesi precedenti alla diagnosi.
* "E" si riferisce generalmente a estensione extra-nodale

 

Prognosi
La sopravvivenza dei pazienti affetti da linfoma tiroideo è correlata alle caratteristiche cliniche e al sottotipo istologico. Sono considerati fattori prognostici sfavorevoli: età > 65 anni, dimensione del tumore > 10 cm, stadiazione > IE, presenza di  sintomatologia compressiva locale, coinvolgimento mediastinico, crescita tumorale rapida, recidiva di malattia, istotipo a grandi cellule.
La sopravvivenza complessiva a 5 anni è (10):

  • stadio IE: 80%
  • stadio IIE: 50%
  • stadi IIIE e IVE: < 36%.

 

Terapia
Un'accurata stadiazione iniziale è indispensabile perchè il tipo e l'efficacia del trattamento dei linfomi tiroidei dipende dall'istotipo e dall'estensione di malattia. Per pianificare la gestione clinica, è necessario l’apporto di uno specialista onco-ematologo.

 

Stadio IE. Il trattamento di elezione è rappresentato dalla tiroidectomia seguita da radioterapia esterna. Nelle forme circoscritte l’intervento chirurgico è utile nel valutare il superamento  della capsula tiroidea da parte del tumore e quindi contribuisce ad una più puntuale stadiazione. Sono da evitare interventi con finalità radicali che provochino danni al ricorrente, alle vie aeree o digestive, o causino ipoparatiroidismo, in quanto non migliorano l'outcome clinico.
La radioterapia esterna è utilizzata per gli stadi IE e IIE da sola o combinata con altre modalità terapeutiche. Nel linfoma MALT stadio IE la sola radioterapia ha dimostrato un’efficacia simile alla chirurgia (11). I risultati migliori sono ottenuti con dosi > 30 Gy somministrate in un periodo di 4-5 settimane.

 

Stadi IIE o IIIE. Non vi sono evidenze sull'utilità della terapia chirurgica. In questi pazienti l'esecuzione di una biopsia tiroidea percutanea sotto guida ecografica consente di porre la diagnosi sul frammento di tessuto prelevato e consente nella maggior parte dei casi di evitare l'intervento di tiroidectomia o la biopsia chirurgica.

 

Il 25% dei pazienti con linfoma tiroideo può presentare all'esordio una severa compromissione delle vie aeree, dovuta alla rapida crescita di una variante aggressiva. E' opportuno considerare l'esecuzione di una tracheotomia in elezione in tutti i pazienti ad alto rischio di ostruzione delle vie aeree, per evitare il precipitare di una condizione di asfissia. Tuttavia, nelle situazioni meno gravi (assenza di stridore respiratorio e normali referti emogasanalitici) il pronto inizio di una chemioterapia di combinazione consente nel giro di alcune ore la messa in sicurezza delle vie aeree, grazie alla riduzione clinicamente significativa della massa neoplastica (soprattutto per il rapido effetto della componente corticosteroidea).
Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B con malattia in stadio avanzato (III e IV) o localmente rapidamente evolutivo e in quelli che sviluppano recidive a distanza dopo un’iniziale terapia chirurgica o radiante, il trattamento di elezione è la chemioterapia. Lo schema più utilizzato consiste in 3-6 cicli di CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), associato a rituximab, un anticorpo monoclonale rivolto verso l'antigene di superficie delle cellule B denominato CD20.
Nei casi avanzati deve essere valutata l'opportunità di una  terapia multimodale combinata (radio e chemioterapia), al fine di migliorare il controllo della malattia e la sopravvivenza (1,9,10, 12,13).

 

Tabella 2
Rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone nel trattamento del linfoma non Hodgkin
Farmaco Dose Modalità
Rituximab 375 mg/m2 ev Diluito in soluzione fisiologica (SF) per una concentrazione finale da 1 a 4 mg/mL. infusione iniziale: iniziare a 50 mg/h; aumentare di 50 mg/h ogni 30 min, fino ad un massimo di 400 mg/h, se tollerato
Per le infusioni successive somministrare il 20% della dose totale nei primi 30 min e il restante 80% nei successivi 60 min
Ciclofosfamide 750 mg/m2 ev Diluire in SF 250 mL e somministrare in 30 minuti
Doxorubicina 50 mg/m2 ev Diluire in SF 50 mL e somministrare in 3-5 minuti
Vincristina 1.4 mg/m2 ev (dose max = 2 mg) Diluire in SF 50 mL e somministrare in 15-20 minuti
Prednisone  100 mg per os Somministrare in 30 minuti prima della chemioterapia nel giorno 1, ogni 24 h dal giorno 2 al 5.

 

 

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Figura 1. Biopsia eco-assistita di sospetta massa linfoproliferativa del lobo destro tiroide (scansione sagittale): la freccia indica la posizione dell’ago tranciante (18 G) utilizzato per il prelievo istologico

 

 

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Figura 2. TC del collo (sezione assiale senza mdc): grossolana iperplasia di entrambi i lobi tiroidei e della regione istmica con fenomeni compressivi sulla trachea che, al di sotto della laringe, presenta calibro nettamente ridotto con diametro trasverso minimo pari a circa 4 mm. Tale espanso occupa lo spazio retro-faringeo, retro-laringeo e retro-tracheale, estendendosi caudalmente al di sotto della carena. Filiforme il lume dell'esofago adiacente. 

 

 

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Figura 3. TC del collo (ricostruzione sagittale) senza mdc: processo espansivo tiroideo destro, che disloca posteriormente e infiltra la trachea con gettoni neoplastici. 

 

 

Bibliografia

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Sara Bianchetti e Filomena Graziano
UOC di Oncologia ed Ematologia, UOC di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale, Roma  

(2 Marzo 2012)

 

I sarcomi sono tumori maligni che originano dal tessuto mesenchimale. La localizzazione tiroidea è estremamente rara  e spesso aneddotica; la maggior parte della letteratura è infatti rappresentata da case report e case series.
L'eziologia dei sarcomi tiroidei non è nota. Tuttavia è stato ipotizzato come fattore di rischio il gozzo endemico, in quanto lo stimolo proliferativo indotto dal TSH potrebbe promuovere la trasformazione neoplastica dello struma tiroideo. Controversa è la correlazione con i trattamenti radianti.
Il numero esiguo di casi descritti in letteratura non consente di indicare una prevalenza di sesso né l'età maggiormente colpita.
Le cellule che costituiscono il tessuto mesenchimale possono conservare le caratteristiche di pluripotenzialità e dare quindi origine, nel processo di trasformazione neoplastica, anche a tessuti che fisiologicamente non sono presenti nella ghiandola tiroidea. Sono stati pertanto descritti casi di fibrosarcoma (l’istotipo più rappresentato), liposarcoma, leiomiosarcoma, osteosarcoma, condrosarcoma, angiosarcoma, sarcoma sinoviale, carcinosarcoma localizzati alla ghiandola tiroide (1,2). L’esame istologico pone non poche difficoltà  di diagnosi differenziale, soprattutto con il carcinoma anaplastico della tiroide, per la presenza di popolazioni cellulari miste fusate, tonde, pleomorfe. Tuttavia, tale discriminazione ha principalmente carattere speculativo, in quanto la storia naturale, la prognosi e il trattamento di queste due neoplasie non differiscono significativamente. L’unica eccezione è rappresentata dall'angiosarcoma, che origina dalle cellule endoteliali e ha una prognosi migliore.

 

Clinica
Clinicamente i sarcomi della tiroide hanno un comportamento simile al carcinoma anaplastico per la velocità di crescita, l’aggressività biologica, la capacità di metastatizzare precocemente e l’atteggiamento infiltrativo.
Il sintomo di presentazione più  comune è rappresentato da una tumefazione del collo a rapida crescita o dall'incremento di volume di un nodulo tiroideo pre-esistente.
Obiettivamente si presenta solitamente come una voluminosa massa di consistenza duro-elastica, poco mobile sui piani superficiali e/o su quelli profondi. Talora sono presenti linfonodi latero-cervicali aumentati di volume. Precocemente compaiono sintomi da compressione locale, quali disfagia, dispnea, emoftoe,  tosse, dolore locale ascrivibile all’effetto massa o al coinvolgimento delle strutture nervose. Ulteriori sintomi e segni possono manifestarsi in relazione alle sedi coinvolte da metastasi, rappresentate principalmente da polmoni e ossa (3).

 

Diagnosi
Il laboratorio non ha alcuna utilità nella diagnostica dei sarcomi tiroidei (4-6).
La diagnostica per immagini risulta fondamentale sia nelle fasi iniziali di diagnosi che nel follow-up.
L'esame ecografico permette di misurare le dimensioni della massa, i margini, ne evidenzia i rapporti con la capsula tiroidea e il suo eventuale superamento, ne definisce l'ecostruttura, rileva il coinvolgimento delle strutture circostanti, l’entità della vascolarizzazione.
L'agoaspirato con ago sottile della lesione non consente spesso una definizione diagnostica, per cui viene spesso integrato dalla biopsia con ago tranciante sotto controllo ecografico, che fornisce materiale sufficiente nella maggioranza dei casi.
La tomografia computerizzata, senza e con mezzo di contrasto (meglio se spirale con tecnica multifasica) e la RMN consentono di ottenere informazioni aggiuntive riguardanti l'invasione locale della neoplasia e il coinvolgimento  delle strutture vitali del collo, quali i vasi, l'esofago, le vie aeree (fig 1). Permettono inoltre di evidenziare la presenza di metastasi polmonari ed epatiche.

 

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Figura 1. TC (sezione assiale con mdc): voluminoso espanso solido del lobo sinistro con enhancement disomogeneo (freccia), dislocazione laterale dell’asse vascolare e controlaterale dell’asse tracheale, con fenomeni infiltrativi dell’esofago.

 


La scintigrafia ossea può essere utile nel dimostrare la presenza di metastasi a carico di vari segmenti scheletrici, mentre la fibrolaringoscopia e l'esofagoscopia documentano il grado di invasione delle vie aeree e digestive.

 

Terapia
Il trattamento di elezione nei sarcomi della tiroide è essenzialmente chirurgico e consiste nella tiroidectomia totale con asportazione completa della massa tumorale (fig 2).

 

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Figura 2. Paziente di anni 78, sottoposta ad intervento di tiroidectomia totale per angiosarcoma tiroideo. Tiroide in gran parte occupata da neoformazione a superficie irregolare, di colorito bianco-giallastro con aree brune, a margini mal definiti, di consistenza friabile

 

Per la pianificazione dell’intervento è indispensabile la stadiazione pre-operatoria condotta con TAC/RM del collo e mediastino ed esame endoscopico delle vie aeree e dell’esofago.Il precoce coinvolgimento di strutture vitali del collo rende frequentemente impossibile un intervento radicale, per cui spesso ci si limita ad interventi palliativi volti al salvataggio delle vie aeree e digestive.

La radioterapia nei sarcomi tiroidei svolge un ruolo complementare alla chirurgia e può essere utilizzata in fase pre-operatoria per rendere più facilmente aggredibile la massa neoplastica (terapia primaria o neoadiuvante) oppure in fase post-operatoria per cercare di ridurre il rischio di recidiva locale o a distanza. La bassa radiosensibilità dei sarcomi richiede la somministrazione di alte dosi, spesso frazionate nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali. La radioterapia può rappresentare un trattamento esclusivo solo in pazienti le cui gravi condizioni generali controindichino l'approccio chirurgico ed assume una funzione funzione palliativa.
La chemioterapia è il trattamento di elezione nelle forme avanzate non operabili, nella malattia metastatica, nella recidiva di malattia già sottoposta a terapia chirurgica e radioterapica. Una precisa definizione dell'attivita della chemioterapia sui sarcomi tiroidei é purtroppo resa complessa dalla rarità della patologia, per la differente sensibilità dei diversi istotipi agli anti-blastici. I farmaci più attivi sono fondamentalmente gli stessi utilizzati nei sarcomi dei tessuti molli, ovvero le antracicline e l’ifosfamide, tuttavia le risposte obiettive hanno una percentuale bassa e sono di breve durata (4-6).

 

Prognosi
La sopravvivenza dei pazienti con sarcoma è correlata alle dimensioni del tumore e all’invasività locale, alla radicalità dell'intervento chirurgico, alla presenza di metastasi a distanza alla diagnosi.
La prognosi, nei pochi casi descritti in letteratura, è stata infausta.

 

Bibliografia

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Franco Angelini1, Filomena Graziano2
1
UOC di Oncologia ed Ematologia, 2UOC di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale (RM)

 

Introduzione
Le metastasi clinicamente evidenti della tiroide sono una condizione non comune, riscontrandosi solo nello 0.5% dei casi in studi autoptici non selezionati. Un coinvolgimento istologico della tiroide clinicamente non significativo è riscontrabile con frequenza più elevata nei pazienti deceduti per malattia metastatica diffusa (fino al 24% dei casi in alcune casistiche) (1,2, 4-8).
Il coinvolgimento della tiroide può avvenire per contiguità da neoplasie primitive, per lo più a cellule squamose, che colpiscono organi vicini, quali laringe, faringe, trachea ed esofago o, più frequentemente, per diffusione ematogena da sedi primitive lontane (le più frequenti sono rene, mammella, polmone e tratto gastrointestinale) (1,2,4,7).
La relativa rarità di metastasi tiroidee clinicamente evidenti, a dispetto dell'abbondante vascolarizzazione della ghiandola, potrebbe essere ricondotta alla velocità del flusso arterioso, che ostacolerebbe l'adesione delle cellule neoplastiche (come nella malattia di Graves), o agli effetti inibitori sulla proliferazione di cellule neoplastiche esercitati dall'elevata saturazione d'ossigeno e dall'elevato contenuto di iodio (3).
Estremamente rare appaiono le metastasi insorte su un tumore primitivo tiroideo, mentre relativamente più frequente (probabilmente per bias di selezione) sembra il loro riscontro in tiroidi patologiche (tiroiditi croniche) (9).
Le metastasi alla tiroide sono singole nel 40% circa dei casi.
Non è possibile dedurre dai dati della letteratura una prevalenza per sesso o individuare un'età media di incidenza. Il tempo che intercorre tra la diagnosi del tumore primitivo e l'insorgenza della metastasi tiroidea è spesso lungo (carcinoma renale), ma gli intervalli di tempo sono più brevi nelle neoplasie aggressive (tumori del polmone e melanomi).
Nei pazienti con un nuovo nodulo della tiroide, soprattutto se ad accrescimento progressivo, che abbiano anamnesi positiva per neoplasia maligna, anche se non recente, vanno sempre prese in considerazione le metastasi alla tiroide nella diagnosi differenziale.

 

Quadro clinico
Nei pazienti con malattia metastatica diffusa l'interessamento tiroideo è in genere clinicamente irrilevante. Solo raramente il riscontro di un nodulo della tiroide rappresenta il segno iniziale di un tumore primitivo in altra sede o la prima presentazione di recidiva di una malattia neoplastica curata anni prima. E’ comunque sempre necessario ricordare che la tiroide può essere coinvolta dall'estensione locale di tumori della regione del collo.
Un tumore metastatico alla tiroide può manifestarsi come un nodulo singolo o nell'ambito di un gozzo nodulare ad accrescimento progressivo. Sempre più frequentemente viene diagnosticata una lesione metastatica in seguito al riscontro occasionale (“incidentaloma”) di un nodulo tiroideo con l'esame ecografico, la PET o l'octreoscan eseguiti per varie patologie neoplastiche (3).
L'esame obiettivo documenta una tumefazione di consistenza aumentata, talora poco mobile con la deglutizione e gli atti del respiro. Solo in caso di neoplasie aggressive, possono comparire in breve tempo sintomi da compressione locale, quali disfagia, dispnea, tosse, dolore locale ascrivibile all'effetto massa o all'invasione locale (3). Nella maggioranza dei casi questi sintomi si associano a quelli dovuti al tumore primitivo e alla presenza di metastasi in altri organi.
Raramente le metastasi alla tiroide possono indurre una condizione di ipertiroidismo, a seguito della distruzione del tessuto tiroideo e al conseguente incremento di iodotironine in circolo (2,6).

 

Diagnosi
L'ecografia mette in evidenza una lesione tiroidea, spesso a carattere ipoecogeno e ben vascolarizzato, ma priva in genere di caratteri che consentano un preciso orientamento diagnostico. L’esame ecografico permette, inoltre, anche se in modo aspecifico, di evidenziare le dimensioni della massa, i margini,  i rapporti con la capsula tiroidea, il suo eventuale superamento e il coinvolgimento delle strutture circostanti

 

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Metastasi tiroidea da carcinoma renale a cellule chiare in paziente di anni 70
Ecografia del collo (scansione trasversa): lobo tiroideo destro completamente occupato da formazione nodulare solida ipoecogena a margini polilobulati ad ecostruttura disomogenea

 

L'agoaspirato della formazione nodulare è l'esame cardine per la diagnosi. La cellularità è in genere abbondante e in alcuni casi la morfologia delle cellule può già chiaramente orientare verso il tumore primitivo (presenza di cellule pigmentate in alcuni, ma non tutti, i casi di melanoma). Tuttavia, non sempre la sola citologia consente una diagnosi corretta (come nel caso di una possibile diagnosi citologica di lesione follicolare nelle metastasi da carcinoma renale a cellule chiare) (13). Orientano in genere verso una lesione secondaria la presenza di cellule fortemente atipiche, con nucleoli prominenti e marcato rapporto nucleo-citoplasmatico e la coesistenza di eventuale necrosi.
In caso di dubbio di metastasi tiroidea all’esame morfologico, è necessario eseguire l'immunoistochimica per tireoglobulina e calcitonina per confermare la genesi non tiroidea delle cellule in esame. La negatività per la tireoglobulina, tuttavia, non esclude un tumore primitivo della tiroide, quando la diagnosi differenziale comprende il carcinoma anaplastico tiroideo, che può essere tireoglobulina negativo (9,12-14).
L'esame citologico deve essere completato con le specifiche colorazioni immunocitochimiche per i tumori primitivi sospettati (tabella).

 

Colorazioni immunocitochimiche specifiche
Tumore Marcatore
Carcinoma renale CD-10
Carcinoma mammario recettori per estrogeni, progesterone e CGDFP 15
Carcinoma prostatico PSA
Carcinoma polmonare surfactante (non sempre positivo). Il TTF 1 è positivo nelle cellule tiroidee e non è dirimente
Melanoma HMB-45
Carcinoma ovarico CA-125
Carcinoma intestinale CDX-2, citocheratina-20
Carcinoma gastrico citocheratina-20
Tumori neuroendocrini cromogranina-A, CD-56, sinaptofisina
Linfoma CD-3, CD-20, CD 45

 

Dopo la diagnosi di metastasi tiroidea da tumore primitivo ad altra sede di origine, deve essere sempre condotta, prima della tiroidectomia, una stadiazione completa, che comprenda tomografia computerizzata (o RMN) e PET-TC finalizzate ad evidenziare la presenza di metastasi in altri organi e l’estensione ed operabilità del tumore primitivo.
Informazioni aggiuntive riguardanti l'invasione locale della neoplasia e il coinvolgimento  delle strutture del collo (vasi, esofago, vie aeree) sono ricavate dall’esecuzione di esami endoscopici dedicati.

 

Terapia
Le metastasi alla ghiandola tiroide sono spesso associate a malattia avanzata e prognosi infausta (2). Il tempo di sopravvivenza non è significativamente diverso nei pazienti oncologici con metastasi alla tiroide rispetto a quelli senza la loro evidenza clinica e il decorso è correlabile allo stadio e al tipo di tumore primitivo piuttosto che alla presenza di impegno tiroideo (7).
In presenza di metastasi multiple extra-tiroidee e in assenza di sintomi di invasione locale, non è  appropriato rimuovere la tiroide e la terapia resta quella della neoplasia primitiva. Al contrario, se un paziente con pregressa neoplasia maligna già trattata con intento curativo presenta un nodulo tiroideo metastatico e le indagini diagnostiche escludono ripetizioni in altri organi, l'approccio chirurgico consente la conferma diagnostica e un efficace provvedimento terapeutico (5,7).
Per i pazienti con linfoma si rimanda alla trattazione specifica.
L'estensione della chirurgia è dettata dalle circostanze locali e dallo stato generale del paziente. Comunemente viene raccomandata la lobectomia per le metastasi solitarie e la tiroidectomia per le metastasi bilaterali (9, 10, 11).
È comunque necessario pesare il ruolo del trattamento chirurgico e della sua estensione sulla base della prognosi del tumore primitivo e del reale beneficio atteso attraverso un consulto multidisciplinare con gli specialisti di area.

 

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