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nell'adulto

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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

Clinica
Il paziente con ipercortisolismo generalmente presenta un’obesità che interessa soprattutto il tronco e il collo, determinando posteriormente il caratteristico dorso di bufalo. La facies è pletorica e a "luna piena". L’obesità tronculare è la manifestazione più comune e spesso è il segno clinico iniziale; l'aumento di peso può essere minimo e fotografie sequenziali del paziente nell’arco di vari anni possono essere estremamente utili nel dimostrare la progressione verso il tipico fenotipo.
Gli arti possono essere magri e sono spesso incongrui rispetto al tronco; presentano segni di atrofia muscolare nelle forme più avanzate di malattia.
La cute è sottile e fragile, con ecchimosi frequenti soprattutto agli arti o nelle zone più esposte a traumi. Nella parte inferiore dell’addome, ma anche nelle cosce e braccia, sono presenti le caratteristiche “striae rubrae”. Secondo le Linee Guida della Endocrine Society, i segni clinici più sensibili di un ipercortisolismo sono la cute fragile con facilità all’ecchimosi, le strie rubre e la miopatia prossimale (1).
L’ipertensione arteriosa è presente nella maggior parte dei pazienti (70-90%), generalmente di grado lieve-moderato, ma, in alcuni casi, di grado severo. Il ritmo circadiano pressorio è alterato, ma è conservato quello della frequenza cardiaca. L’ipertensione è praticamente sempre presente nelle forme da ACTH ectopico. L’ipertensione può persistere anche dopo la guarigione, per la possibile coesistenza di ipertensione essenziale e per i danni permanenti indotti dal cortisolo al microcircolo vascolare. Generalmente, nella forme severe di ipercortisolismo si osserva una sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi con ipopotassiemia, edema e alcalosi metabolica. L’ipertrofia ventricolare sinistra, specialmente concentrica, è più grave rispetto a quanto si osserva nelle forme di ipertensione essenziale. Inoltre, il rimodellamento della struttura cardiaca determina precocemente alterazioni della performance sistolica e della funzione diastolica. Anche l’albero vascolare è frequentemente danneggiato, mostrando la precoce comparsa di placche aterosclerotiche in tutti i distretti vascolari (2, 3).
Le complicanze cardiovascolari sono conseguenza della presenza in molti pazienti anche di diabete mellito, dislipidemia e stato protrombotico con episodi tromboembolici maggiori. Tutte queste comorbilità spiegano l’aumentato rischio di eventi cardiovascolari nella sindrome di Cushing e in larga parte l’aumentata mortalità (2, 3).
Molti pazienti presentano turbe psichiche di vario tipo, generalmente depressione; in alcuni casi tali disturbi possono essere il sintomo di esordio della malattia e correlano con la gravità della stessa. In altri casi, sono presenti anche altri disturbi psichiatrici (irritabilità, ansia, labilità emotiva, tendenza al suicidio). Anche le funzioni cognitive possono essere compromesse con importanti deficit della memoria (2, 3).
L’osteoporosi è una complicanza frequente dell’ipercortisolismo e colpisce un gran numero di pazienti anche giovani. Possono manifestarsi fratture spontanee anche con valori di densità ossea normali. L’aumentata clearance del calcio può facilitare la comparsa di calcolosi renale (2, 3).
Nella maggior parte delle donne si hanno alterazioni del ciclo mestruale con quadri di amenorrea ed irsutismo. Nei maschi vi è riduzione della libido, con un quadro ormonale di ipogonadismo ipogonadotropo (2, 3).
Le manifestazioni cliniche sono molto variabili, in conseguenza della severità dell’ipercortisolismo, della sua durata e della sensibilità genetica dell’individuo.
Il quadro clinico è in gran parte comune ad altri quadri morbosi (obesità, ipertensione, diabete, alterazioni mestruali, osteoporosi, ecc.), per questo motivo, la diagnosi nei quadri clinici non floridi è spesso difficile. Una particolare difficoltà consiste nel differenziare gli stati di ipercortisolismo funzionale (pseudo-Cushing), quali l’alcolismo, la depressione, l’obesità severa, che possono avere un quadro clinico e ormonale spesso sovrapponibile alla sindrome di Cushing, soprattutto nei casi di ipercortisolismo lieve-moderato. Altre volte, la difficoltà è rappresentata dalla presenza di un ipercortisolismo ciclico ed intermittente: questi pazienti alternano fasi cliniche e biochimiche di ipercortisolismo a fasi di completa remissione. La durata delle diverse fasi è imprevedibile e può variare da qualche giorno a mesi o anni. L’andamento ciclico può verificarsi indipendentemente dalla causa della sindrome di Cushing (1-3).

Diagnostica
Nel caso di sospetto clinico è importante una attenta anamnesi, per escludere l’abuso di alcool e l’uso di glucocorticoidi. Andranno indagati tutti quei pazienti che presentano segni e sintomi di ipercortisolismo, soprattutto se questi sono multipli e progressivi e si presentano in soggetti giovani. Andrebbero indagati anche pazienti con ipertensione resistente o osteoporosi non altrimenti giustificata o con depressione resistente ai farmaci, pazienti con incidentaloma surrenalico e ipofisario, donne obese con sindrome dell’ovaio policistico ed uomini con ipogonadismo ipogonadotropo.
Le valutazioni ormonali che vengono raccomandate comprendono la misura del cortisolo libero nelle urine delle 24 ore (CLU), il cortisolo salivare notturno (CSN) ed il test di soppressione con desametasone a basse dosi (TSD). Queste valutazioni sono spesso complementari e la diagnosi si basa sulla concordanza di almeno due test. I pazienti che presentino test discordanti o ambigui andranno rivalutati con gli stessi test nelle settimane successive.
Il cortisolo libero urinario delle 24 ore (CLU) fornisce una valutazione integrata della secrezione di cortisolo filtrato immodificato dal rene nel corso delle 24 ore. Per questo motivo, la presenza di insufficienza renale rappresenta un limite al suo impiego. Il cortisolo è libero cioè non legato alla globulina legante i corticosteroidi (CBG) e, quindi, non è influenzato dalle condizioni e dai farmaci che alterino la CBG. E’ importante, però, la contemporanea valutazione della cretininuria per verificare una corretta raccolta urinaria. Il CLU, tuttavia, presenta alcune limitazioni dovuto alla presenza di numerosi falsi positivi e falsi negativi. Inoltre, sensibilità e specificità del CLU sono dipendenti dal metodo utilizzato per la sua misura (meglio se si utilizzano tecniche in spettrometria di massa, LC-MS/MS). Considerando che sensibilità e specificità del CLU nella pratica clinica sono subottimali, alcuni autori ne sconsigliano l’impiego nello screening diagnostico.
Il test di soppressione con basse dosi di desametasone è di facile impiego ed economico. Vi sono diverse modalità di esecuzione (test di Nugent e test di Liddle) e soprattutto diversi cut-off utilizzati. In caso di sospetto ipercortisolismo, il test è considerato positivo se la cortisolemia dopo test notturno con 1 mg di desametasone è > 1.8 µg. Si impiega questo cut-off da circa dieci anni, perchè con il precedente cut-off di 5 µg/dl non venivano identificati circa il 15% dei pazienti con forme lievi/moderate di ipercortisolismo. L’aumento di sensibilità (95%), però, comporta una diminuzione della specificità (80%). A tal proposito, va ricordato che alcuni farmaci (cfr tabella nella scheda del test) che modificano il metabolismo del desametasone possono causare falsi positivi e falsi negativi.
Il cortisolo salivare notturno è un ottimo test di screening sia in pazienti ambulatoriali che ospedalizzati. Quando impiegato in centri di terzo livello, ha alta sensibilità e specificità (90-100%). Tuttavia, è probabile che l’ottima performance diagnostica del cortisolo salivare sia destinata a peggiorare quando il test sarà utilizzato con maggior frequenza e regolarità nella pratica clinica. Sono stati usati vari metodi per la sua misurazione (RIA, ELISA e LC-MS/MS), con conseguenti differenti intervalli di riferimento, sensibilità e specificità. Per questo motivo, è importante che ogni laboratorio calcoli i propri range di riferimento. Il cortisolo salivare, tuttavia, non sembra essere un test sensibile per identificare i pazienti con ipercortisolismo subclinico.
E’ importante, però, ricordare che nessuno di questi test ha una sensibilità ed una specificità del 100%, soprattutto in presenza di condizioni cliniche che sono comuni nella popolazione generale come l’obesità severa, la depressione e i disturbi d’ansia. In alcuni casi questi stati clinici determinano grandi difficoltà di diagnosi differenziale, tanto da presentare quadri clinici ed ormonali simili alla sindrome di Cushing senza tuttavia esserlo (PseudoCushing). La misura della cortisolemia notturna, seppure i cut-off proposti siano diversi) sembra essere un buon test per distinguere il paziente con sindrome di Cushing specialmente con forme lievi/moderate da quello con PseudoCushing. Per eseguire questo test, tuttavia, è necessario un ricovero ospedaliero. Per la diagnosi differenziale di queste condizioni, sono stati proposti altri test con differenti criteri interpretativi (test desametasone/CRH, test CRH e soprattutto test alla desmopressina). Tuttavia, anche in questo caso, non è facile identificare i veri pazienti con sindrome di Cushing ed in molti casi è necessario tenere in osservazione il paziente e ripetere a distanza di settimane la valutazione ormonale.

Bibliografia

  1. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1526-40.
  2. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 5593-602.
  3. Arnaldi G, Mancini T, Tirabassi G, et al. Advances in the epidemiology, pathogenesis, and management of Cushing's syndrome complications. J Endocrinol Invest 2012, 35: 434-48.
  4. Boscaro M, Arnaldi G. Approach to the patient with possible Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 3121-31.
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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

Contrariamente a quanto si osserva nell’adulto, la sindrome è più frequente nel sesso maschile, almeno fino alla pubertà.
Inizialmente prevalgono le cause surrenaliche, ma con il crescere dell’età la malattia di Cushing diventa la causa più frequente. Molto rare sono le forme da secrezione ectopica di ACTH. Tra le cause surrenaliche, vi può essere una relativa prevalenza delle iperplasie tipo PPNAD e delle forme maligne (1-4).
La prevalenza di ipertensione nel bambino e nell’adolescente sembra essere inferiore a quella della popolazione adulta. Ciò nonostante, l’ipertensione prevalentemente di tipo sistolico rappresenta una delle caratteristiche cliniche principali dell’ipercortisolismo in questa fascia d’età (4-6). Quando presente, entro un anno circa dalla guarigione, la pressione arteriosa si normalizza.
L’arresto di crescita associato ad aumento ponderale sono le principali manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing pediatrica (7). L'arresto di crescita staturale, tuttavia, può essere l'unico segno di una sindrome di Cushing nei bambini.

La diagnosi si basa sugli stessi strumenti diagnostici impiegati nell’adulto. Nel bambino più piccolo, la misura del cortisolo salivare può essere uno strumento molto utile, considerando la difficoltà a eseguire ripetuti prelievi ematici e a raccogliere in modo affidabile le urine delle 24 ore (2, 7).

Bibliografia

  1. Magiakou MA, Mastorakos G, Oldfield EH, et al. Cushing's syndrome in children and adolescents. Presentation, diagnosis, and therapy. N Engl J Med 1994, 331: 629-36.
  2. Storr HL, Chan LF, Grossman AB, Savage MO. Paediatric Cushing's syndrome: epidemiology, investigation and therapeutic advances. Trends Endocrinol Metab 2007, 18: 167-74.
  3. Neary NM, Lopez-Chavez A, Abel BS, et al. Neuroendocrine ACTH-producing tumor of the thymus--experience with 12 patients over 25 years. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2223-30.
  4. Stratakis CA, Boikos SA. Genetics of adrenal tumors associated with Cushing's  syndrome: a new classification for bilateral adrenocortical hyperplasias. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007, 3: 748-57.
  5. Dias RP, Kumaran A, Chan LF, et al. Diagnosis, management and therapeutic outcome in prepubertal Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2010, 162: 603-9.
  6. Magiakou MA, Mastorakos G, Zachman K, Chrousos GP. Blood pressure in children and adolescents with Cushing's syndrome before and after surgical care. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 1734-8.
  7. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1526-40.
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Soraya Puglisi & Giuseppe Reimondo
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina Interna 1 a Indirizzo Endocrinologico, AOU San Luigi di Orbassano, Università di Torino 

 

La sindrome di Cushing (SC) ciclica è una malattia rara, caratterizzata da ripetuti episodi di aumentata produzione di cortisolo intervallati da periodi di normale secrezione. I cicli di ipercortisolismo possono presentarsi regolarmente o irregolarmente, con fasi inter-cicliche di durata variabile da giorni ad anni.
Secondo la definizione classica, per formalizzare la diagnosi di SC ciclica dovrebbero essere dimostrati tre picchi e due cadute della secrezione di cortisolo (1), ma questo criterio in alcuni pazienti può essere difficile da applicare a causa della lunga durata delle fasi inter-cicliche. Per tale motivo, nonostante una ciclicità della malattia sia stata dimostrata in circa il 15% dei pazienti affetti da SC (2), si ritiene che vi sia una sotto-stima della sua reale prevalenza, anche a causa delle difficoltà della diagnosi differenziale con forme di pseudo-Cushing da depressione o da abuso di alcol, con SC lieve o subclinica e con SC da recettori aberranti (clinica sospetta ma dosaggi ormonali normali o discrepanti), o con casi di resistenza ai glucocorticoidi e SC factitia (riscontro laboratoristico di ipercortisolismo malgrado una clinica poco significativa)(3).
L’origine dell’ipersecrezione di cortisolo è nella maggior parte dei casi un adenoma ipofisario, ma una percentuale non trascurabile è costituita da tumori neuroendocrini con secrezione di ACTH ectopico (principalmente carcinoidi) e in minima parte la genesi è surrenalica.
La patogenesi della ciclicità è sconosciuta. Sono state ipotizzate tra le cause eventuali episodi emorragici, il sincronismo di crescita e apoptosi delle cellule tumorali, fluttuazioni del feed-back nell’asse ipofisario-surrenalico e, solo per i casi di tumore ipofisario, anomalie del controllo ipotalamico. In particolare, a tal proposito era stato proposto il trattamento con sodio valproato, agonista del GABA, capace di inibire la secrezione di CRH. Le varie ipotesi proposte non sono state tuttavia ritenute soddisfacenti per spiegare tutti i casi e pertanto la questione ezio-patogenetica è ancora aperta.
La clinica, nei periodi di ipercortisolismo, è simile a quella dei pazienti affetti da SC (obesità centripeta, strie rubrae, miopatie prossimali, ipertensione, diabete mellito, disturbi psichici, ecc), ma spesso si riscontrano quadri più sfumati, con edemi periferici ricorrenti o disturbi del ritmo cardiaco. Inoltre, nei pazienti con SC ciclica è comune un periodico riscontro di ipokalemia, così come una leucocitosi intermittente.
Posto il sospetto di SC ciclica, è fondamentale la rapidità di esecuzione diagnostica in coincidenza con le manifestazioni cliniche, ed è necessario effettuare dosaggi seriati vista la frequenza di falsi positivi e negativi. In particolare, il dosaggio del cortisolo libero urinario (CLU) può essere inficiato da raccolte incomplete delle urine delle 24 ore. A tale problema si potrebbe ovviare con l’utilizzo di dosaggi seriati di rapporto CLU/creatinuria su raccolte urinarie effettuate in un tempo più limitato (solo notturne) o perfino sulla prima urina del mattino (con le opportune raccomandazioni al paziente sulla necessità di non urinare durante la notte). Strumenti diagnostici particolarmente utili sono anche il cortisolo salivare notturno (sensibilità del 92% e specificità del 95%) e il cortisolo plasmatico della mezzanotte (il cut-off 7.5 µg/dL ha una sensibilità del 96% e una specificità del 100% nella diagnosi differenziale con le forme di pseudo-Cushing) (4). Invece è dubbio l’utilizzo dei test di soppressione con desametasone ad alte dosi (descritte in letteratura anche risposte paradosse) e il CRH test per differenziare le forme ectopiche da quelle ipofisarie, a causa della ciclicità della produzione di cortisolo, con conseguente elevata probabilità di falsi positivi e di falsi negativi. Recentemente è stato proposto il dosaggio del cortisolo sul capello, che, oltre a un’alta sensibilità e specificità, offre il vantaggio di valutare la secrezione di cortisolo relativamente a un lasso di tempo abbastanza lungo (1 cm di capello = 1 mese), risultando quindi particolarmente adatto per la diagnosi di SC ciclica (5).
I risultati laboratoristici guidano poi la scelta dello studio di imaging. Se il sospetto è la malattia di Cushing, si procederà con la RM ipofisi, tenendo conto che non sempre questa è in grado di visualizzare l’adenoma. In questi casi può essere utile il cateterismo dei seni petrosi, che deve essere eseguito rigorosamente in fase di attività di malattia. Nel caso in cui il sospetto sia di una produzione ectopica di ACTH, dovrebbero essere eseguite TC o RM di collo, torace e addome, ed eventualmente una 18F-FDG-PET oppure, sfruttando la presenza di recettori per la somatostatina su molti tumori neuroendocrini, un Octreoscan o una 68Ga-DOTATOC-PET. La sensibilità diagnostica aumenta associando queste metodiche, ma in circa il 15% dei pazienti il tumore non viene comunque localizzato.
Il trattamento previsto in caso di adenoma ipofisario è in prima linea neurochirurgico, tenendo a mente però che in caso di SC ciclica il tasso di remissione è più basso (25%) e quello di recidiva più alto (63%) (3) rispetto alle forme classiche di SC (in cui è descritto un successo chirurgico in circa l’80% dei casi)(6). In tali eventualità si ricorre in seconda linea alla radioterapia o alle terapie mediche (pasireotide, cabergolina, ketoconazolo, metirapone, mitotane).
Per i tumori neuroendocrini in prima linea il trattamento previsto è la chirurgia eradicante, ma i pazienti non operabili o quelli con residuo tumorale post-chirurgico possono beneficiare della terapia con analoghi della somatostatina (octreotide) e recentemente si sta valutando il ruolo della terapia target con radionuclidi.
Infine, nei casi in cui non sono praticabili le altre opzioni di trattamento, bisogna procedere con la surrenectomia bilaterale, con conseguente ipocortisolismo iatrogeno che richiede terapia sostitutiva a vita.
La strategia terapeutica in questi pazienti è tuttavia complicata sia dalla ciclicità della patologia, con possibilità di persistenza di malattia non immediatamente evidenziabile dopo il trattamento, sia dal rischio di ipocortisolismo clinico e biochimico nelle fasi inter-cicliche. È pertanto raccomandabile un follow-up lungo e attento (7).

Bibliografia

  1. Brown RD, Van Loon GR, Orth DN, Liddle GW. Cushing’s disease with periodic hormonogenesis: one explanation for paradoxical response to dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 1973, 36: 445–51.
  2. Alexandraki KI, Kaltsas GA, Isidori AM, et al. The prevalence and characteristic features of cyclicity and variability in Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2009, 160: 1011-8.
  3. Meinardi JR, Wolffenbuttel BH, Dullaart RP. Cyclic Cushing's syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007, 157: 245-54.
  4. Velez DA, Mayberg MR, Ludlam WH. Cyclic Cushing syndrome: definitions and treatment implications. Neurosurg Focus 2007, 23: E4.
  5. Manenschijn L, Koper JW, van den Akker EL, et al. A novel tool in the diagnosis and follow-up of (cyclic) Cushing's syndrome: measurement of long-term cortisol in scalp hair. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: E1836-43.
  6. Orth DN. Cushing’s syndrome. N Eng J Med 1995, 332: 791–803.
  7. Albiger NM, Scaroni CM, Mantero F. Cyclic Cushing's syndrome: an overview. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007, 51: 1253-60.
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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

Le forme ACTH-dipendenti sono conseguenti ad un’ipersecrezione di ACTH dovuta ad adenomi ipofisari (malattia di Cushing da adenoma ACTH-secernente) oppure a tumori extra-ipofisari (sindrome da ACTH ectopico). La malattia di Cushing è molto più frequente rispetto alle cause ectopiche (90 vs 10%).

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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

La malattia di Cushing è dovuta ad un tumore ipofisario ACTH-secernente (ACTHoma). L’ACTHoma è la causa più comune di ipercortisolismo endogeno, rappresentando il 60-80% di tutte le forme di sindrome di Cushing (1, 2).
Si tratta generalmente di un microadenoma con un diametro di 4-5 mm, ma in molti casi l'adenoma è di dimensioni tanto ridotte da non essere individuato nè dalla RMN pre-operatoria nè dal neurochirurgo al momento dell’intervento. Meno frequentemente, si tratta di macroadenomi ACTH-secernenti. Infine, sono stati descritti in letteratura rari casi di iperplasia delle cellule corticotrope a volte in coesistenza con adenomi (1,3). I carcinomi sono rarissimi, anche se spesso gli adenomi ACTH-secernenti possiedono grande invasività ed elevato indice mitotico (3).
Gli ACTHomi sono costituiti da cellule simili alle normali cellule corticotrope, ma resistenti al feed-back negativo dei glucocorticoidi (3). La presenza nel tumore delle cellule di Crooke (cellule corticotrope che accumulano citocheratina nel citoplasma, forse a causa dell’ipercortisolismo) si associa ad un comportamento più aggressivo del tumore (4).
In alcuni casi, l’ACTHoma è “silente”, in quanto possiede una positività immuno-istochimica all’ACTH senza alcun segno clinico ed ormonale di ipercortisolismo. Queste forme silenti sono relativamente frequenti, rappresentando fino al 6% dei tumori ipofisari operati ed il 20% di tutti i tumori ipofisari secernenti ACTH (5). E‘ dibattuto se vi sia una diversa prevalenza di genere. Nella maggior parte dei casi queste forme silenti sono macroadenomi che si manifestano clinicamente per disturbi compressivi. In alcuni casi, questi tumori rimangono silenti per molti anni per poi progredire verso forme secernenti floride (6). Gli ACTHomi silenti rappresentano la dimostrazione che la crescita del tumore e la sua capacità secretiva non sempre sono concordanti. Negli ACTHomi tipici, però, i macroadenomi sembrano associarsi ad un ipercortisolismo di maggior grado, anche se un recente studio ha contraddetto questa opinione (7).
Le basi molecolari della  secrezione tumorale di ACTH sono ancora largamente ignote. Gli ACTHomi hanno un’origine monoclonale, sebbene siano stati decritti anche casi policlonali. Numerose sono le alterazioni molecolari che si osservano in questi tumori. Alcuni studi hanno dimostrato l’assenza di mutazioni del recettore dell’ACTH, sebbene la sua espressione tumorale sia ridotta. Per contro, il recettore dei glucocorticoidi, quello del CRH e della vasopressina di tipo 3 sono iperespressi (8). Anche le citochine prodotte dal tumore corticotropo stesso sembrano poter avere un ruolo nella secrezione di ACTH, con un meccanismo autocrino-paracrino (9).
Sebbene in massima parte i tumori ipofisari ACTH-secernenti siano tumori sporadici, essi possono presentarsi nell’ambito di sindromi genetiche, come la MEN-1 o la recentemente descritta MEN-4, il complesso di Carney e gli adenomi ipofisari familiari isolati (FIPA). Nel caso delle MEN 1, gli ACTHomi sono rari, anche se la prevalenza degli adenomi ipofisari è del 40%. L’ACTHoma nei pazienti con FIPA non è frequente. E’ interessante, però, notare che nei casi descritti non vi erano mutazioni del gene AIP, contrariamente a quanto in genere si ha negli altri tumori FIPA (8).
Negli ultimi dieci anni notevoli sviluppi sono derivati dalla studio di alcuni recettori espressi dalla cellula corticotropa normale e tumorale. Importanti sono state le implicazioni terapeutiche che ne sono derivate (10-15). I recettori dell’acido retinoico sono presenti nei tumori corticotropi. Anche i recettori nucleari PPARgamma sono abbondantemente espressi sulla cellula corticotropa tumorale e la loro attivazione induce apoptosi ed inibisce la secrezione di ACTH, sia in vitro che in vivo (12). Analogamente, sulla superficie delle cellule corticotrope tumorali sono frequentemente presenti i recettori dell’EGF. Uno studio recente ha ipotizzato che l’attivazione di questi recettori possa avere un ruolo patogenetico nello sviluppo degli ACTHomi. Ma i recettori che più hanno influenzato recentemente il trattamento medico degli ACTHomi nell’uomo sono quelli della dopamina (specialmente il D2) e sopratutto della somatostatina, l'SSTR5 (14). Infatti, alcuni studi hanno mostrato che l'impiego della cabergolina, dopaminoagonista D2, può essere utile nella terapia di questi pazienti. Infine, il pasireotide, nuovo analogo della somatostatina in grado di legare 4 dei 5 recettori della somatostatina, è stato approvato recentemente, sia in Europa che negli USA, per la terapia medica della malattia di Cushing.

Bibliografia

  1. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1526-40.
  2. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 5593-602.
  3. Dahia PLM, Grossman AB. The molecular pathogenesis of corticotroph tumours. Endocr Rev 1999, 20: 136-55.
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  5. Karavitaki N, Ansorge O, Wass JA. Silent corticotroph adenomas. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007, 51: 1314-8.
  6. Raverot G, Wierinckx A, Jouanneau E, et al. Clinical, hormonal and molecular characterization of pituitary ACTH adenomas without (silent corticotroph adenomas) and with Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2010, 163: 35-43.
  7. Mathioudakis N, Pendleton C, Quinones-Hinojosa A, et al. ACTH-secreting pituitary adenomas: size does not correlate with hormonal activity. Pituitary 2011, DOI: 10.1007/s11102-011-0362-8.
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  9. Paoletta A, Arnaldi G, Papa R, et al. Intrapituitary cytokines in Cushing's disease: do they play a role? Pituitary 2011, 14: 236-41.
  10. Paez-Pereda M, Kovalovsky D, Hopfner U, et al. Retinoic acid prevents experimental Cushing’s syndrome. J Clin Invest 2001, 108: 1123-31.
  11. Pecori Giraldi F, Ambrogio AG, Andrioli M, et al. Potential Role for Retinoic Acid in Patients with Cushing's Disease. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 3577-83.
  12. Heaney AP, Fernando M, Melmed S. PPAR-gamma receptor ligands: novel therapy for pituitary adenomas. J Clin Invest 2003, 111: 1381-8.
  13. Fukuoka H, Cooper O, Ben-Shlomo A, et al. EGFR as a therapeutic target for human, canine, and mouse ACTH-secreting pituitary adenomas. J Clin Invest 2011, 121: 4712-21
  14. Hofland LJ, Feelders RA, de Herder WW, Lamberts SW. Pituitary tumours: the sst/D2 receptors as molecular targets. Mol Cell Endocrinol 2010, 326: 89-98.
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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

È una condizione eterogenea, caratterizzata dalla produzione di ACTH da parte di tumori extra-ipofisari. I meccanismi patogenetici e molecolari sono solo in parte noti e, anche se le nostre capacità diagnostiche e terapeutiche sono migliorate, questa condizione pone problemi clinici di difficile diagnosi e complessa gestione (1-5).
La sindrome da ACTH ectopico è stata inizialmente descritta da Brown nel 1928 in una donna con un carcinoma bronchiale, 4 anni prima che Cushing descrivesse la sindrome da eccesso da glucocorticoidi che prese poi il suo nome. Solo nel 1960, però, Liddle ne delineò le caratteristiche e attualmente si ritiene che tale condizione rappresenti il 10-20% di tutte le sindromi di Cushing.

Aspetti anatomopatologici e patogenetici
I tumori responsabili della sindrome da ACTH ectopico sono generalmente tumori neuroendocrini ben differenziati oppure carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati. Tra le forme ben differenziate sono compresi i carcinoidi tipici, che hanno un comportamento benigno, e i carcinoidi atipici in genere a basso grado di malignità. I carcinomi sono più spesso a piccole cellule, ma sono stati anche descritti tumori a cellule intermedie e grandi.
Mentre in passato i carcinomi polmonari erano i tumori più frequentemente coinvolti nella secrezione ectopica di ACTH, attualmente i tumori neuroendocrini responsabili della sindrome sono i carcinoidi bronchiali e timici, il microcitoma polmonare, i tumori insulari del pancreas, il carcinoma midollare della tiroide e il feocromocitoma. Anche se più raramente, possono esserci anche carcinoidi gastroenteropancreatici e “tumorlets” polmonari (nidi multipli e di piccole dimensioni di cellule neuroendocrine ben differenziate).
Il gruppo di tumori responsabili della secrezione ectopica di ACTH è, tuttavia, molto ampio ed eterogeneo e a volte coinvolge tumori che, pur non essendo propriamente neuroendocrini, possiedono una differenziazione neuroendocrina intra-tumorale. È questo il caso di neoplasie che originano nell’osso, rene, prostata, mammella, fegato, ovaio, pancreas esocrino; sono stati anche descritti un caso originato dai seni paranasali e uno dalla corteccia surrenalica (6).
Nella valutazione delle sindromi paraneoplastiche in generale è opportuno ricordare che dovrebbero essere rispettati alcuni criteri per una corretta diagnosi (tabella).

Criteri per una corretta diagnosi delle sindromi paraneoplastiche in generale
Clinici Presenza di sindrome clinica associata a un tumore
Presenza di livelli ormonali ematici e/ urinari inappropriatamente elevati e non sopprimibili
Esclusione di altre cause di ipersecrezione
Reversibilità della sindrome dopo asportazione del tumore
Molecolari Presenza di ormoni nel tessuto tumorale
Presenza di mRNA dell’ormone prodotto
Capacità di produrre l’ormone da parte delle cellule tumorali in coltura
Gradiente artero-venoso intra-tumorale per l’ormone

Recentemente, sono stati in parte chiariti i meccanismi fisiopatologici della secrezione di ACTH e del suo precursore pro-opiomelanocortina (POMC). In particolare, il POMC può essere espresso in maniera variabile in molti tessuti anche extra-ipofisari, a seconda del promotore da cui inizia la trascrizione. Una volta trascritto, il pre-pro-ormone POMC va incontro a un progressivo e complesso clivaggio proteolitico, che produce molecole più piccole. Nella maggior parte dei tumori ipofisari ACTH-secernenti, la trascrizione genica non è alterata e i prodotti derivati dal POMC sono simili a quelli presenti nelle cellule corticotrope normali. Nei tumori ectopici, come i carcinoidi bronchiali associati a sindrome di Cushing, invece, l’espressione genica del POMC è frequentemente alterata e il tumore non-ipofisario produce una molecola di POMC uguale a quella ipofisaria causando quindi la sindrome da ACTH ectopico. Per contro, i tumori bronchiali non associati a sindrome da ACTH ectopico, esprimono bassi livelli di POMC, prevalentemente nella forma a basso peso molecolare. In alcuni tumori associati a sindrome endocrina e in alcuni tessuti normali extra-ipofisari, inoltre, è stata isolata una forma di POMC più grande della normale ipofisaria (7).
Anche il processo di maturazione del POMC è frequentemente anomalo nei tumori non-ipofisari. Per tali ragioni, molti tumori aggressivi e poco differenziati, come i carcinomi polmonari a piccole cellule, possono secernere prevalentemente POMC intatto oppure abbondanti quantità di frammenti anomali (ßMSH e CLIP), come avviene in tumori molto differenziati. Nei casi di anomalo metabolismo del POMC, la capacità di produzione di ACTH da parte del tumore è in parte compromessa, così che il paziente sembra protetto dagli effetti indotti dall’ipercortisolismo causato principalmente dall’ACTH.
Molti studi hanno focalizzato l’attenzione sui fattori che regolano l’espressione del POMC, come il recettore del CRH, il recettore tipo 3 della vasopressina (V3) e il recettore dei glucocorticoidi. In particolare, la contemporanea espressione del POMC ipofisario e del recettore V3 sono alla base della differenziazione corticotropa che appare indistinguibile nei differenti tumori ACTH-secernenti, siano essi ipofisari od extra-ipofisari (8).

Manifestazioni cliniche
Contrariamente alla malattia di Cushing, dove vi è una netta prevalenza femminile, la sindrome da ACTH ectopico sembra essere più comune nell’uomo.
Il quadro clinico della sindrome di Cushing da ACTH ectopico è estremamente variegato e può essere indistinguibile da quello delle altre forme di ipercortisolismo. In alcuni casi l’insorgenza è graduale, mentre in altri, generalmente nei tumori meno differenziati, l’esordio può essere improvviso con un andamento rapidamente progressivo.
In alcuni casi l’ipercortisolismo è ciclico e si alterna a fasi di completa remissione, tanto quanto nelle forme ipofisarie e, raramente anche in quelle surrenaliche. La durata delle diverse fasi è imprevedibile e può variare da qualche giorno a mesi o anni (9). In presenza di carcinoidi il quadro clinico può essere sovrapponibile a quello del Cushing classico e la neoplasia può non dare segni di sè per anni.
Esistono, tuttavia, alcuni elementi clinici che possono suggerire la presenza di una sindrome da ACTH ectopico. In particolare, un ipercortisolismo severo e una maggior gravità delle comorbilità (diabete, tromboembolia, fratture) con una grave ipertensione associata a ipopotassiemia medio/grave, alcalosi metabolica, edemi periferici e miopatia prossimale. Si tratta infatti di una sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi, dovuta ad un blocco funzionale dell’11ß-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 2 (11ßHSD2), enzima che, convertendo il cortisolo in cortisone, impedisce al cortisolo di attivare il recettore dell’aldosterone. Ricordiamo, infatti, che il cortisone non ha affinità per il recettore dei mineralcorticoidi, a differenza del cortisolo che ha un’affinità simile a quella dell’aldosterone, essendo però presente in circolo in maggiori quantità. Questo meccanismo giustifica l'impiego di farmaci anti-aldosteronici nel trattamento di queste condizioni, anche se spesso sono poco efficaci. È importante, però, ricordare che questa sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi non è specifica delle forme da ACTH ectopico, ma si osserva in tutte le condizioni di severo ipercortisolismo. Si può infatti osservare in alcuni casi di carcinomi surrenalici secernenti e di tumori ipofisari ACTH-secernenti. Un altro elemento suggestivo di ACTH ectopico può essere l’iperpigmentazione cutanea per gli effetti melanodermici indotti da alti livelli di ACTH e degli altri peptidi derivati dalla POMC.
Altre volte, la sindrome ormonale non è così evidente, come abbiamo visto quando prevale la secrezione di CLIP. Inoltre, nelle neoplasie maligne di grandi dimensioni possono associarsi e/o prevalere i disturbi legati alla crescita neoplastica (segni di interessamento locale, dimagrimento, anoressia, ecc.) su quelli dell’ipercortisolismo.

Diagnosi
L’iter diagnostico dell'ipercortisolismo su base ectopica è complesso e può richiedere molto tempo e pazienza. In tutti i casi la valutazione ormonale deve sempre precedere qualunque tentativo di localizzare il tumore responsabile della secrezione ectopica di ACTH.
Quando la diagnosi di ipercortisolismo è confermata, la presenza di un ACTH non soppresso (> 20 pg/mL) indirizzerà verso una forma di Cushing ACTH-dipendente. I livelli di ACTH sono generalmente più elevati nelle forme ectopiche rispetto a quanto si osserva nei tumori ipofisari. Bisogna tuttavia ricordare che in molti casi i livelli di ACTH nelle due forme sono sovrapponibili e anzi l’ACTH può risultare nel “range” di norma. Utile, ma purtroppo raramente disponibile nella pratica clinica, è la determinazione del POMC e dei precursori dell’ACTH, che sono molto elevati in pazienti con sindrome da ACTH ectopico e nelle forme ipofisarie invasive.
Per la diagnosi differenziale delle forme ACTH-dipendenti, vanno utilizzati alcuni test dinamici (10). Il test di soppressione con alte dosi di desametasone sopprime la secrezione di cortisolo di oltre il 50% nella maggior parte degli adenomi ipofisari (80-90%) ma non nei tumori ectopici poco differenziati. Purtroppo, un’adeguata soppressione di cortisolo (> 50%) si può avere anche in una percentuale significativa di tumori extra-ipofisari ben differenziati. La specificità di questo test può essere aumentata se si aumenta il cut-off della soppressione del cortisolo a valori > 80% rispetto al basale, ma in nessun caso si può raggiungere il 100%.
La valutazione dell’ACTH dopo stimolo con CRH è uno dei test ormonali migliori da utilizzare nella diagnosi differenziale della sindrome di Cushing. Lo stimolo con CRH determina un netto incremento dell’ACTH (almeno > 35%, meglio se > 50%) e del cortisolo (> 20%) nei tumori ipofisari ACTH-secernenti, mentre non si hanno modificazioni nei tumori surrenalici (dove il test non andrebbe eseguito) e nelle forme da secrezione ectopica di ACTH, seppure ancora una volta siano state descritte delle eccezioni.
Quando le indagini ormonali hanno fornito risultati contrastanti e confusi, è consigliabile il cateterismo dei seni petrosi per il dosaggio dell'ACTH nel sangue refluo ipofisario. La presenza di un gradiente significativo tra i livelli di ACTH centrali e periferici (rapporto centro/periferia > 2 basale oppure > 3 dopo CRH) conferma l'origine ipofisaria della sindrome. La mancanza di detto gradiente indirizza verso una secrezione ectopica dell'ACTH. La presenza di gradiente centro-periferia non è condizione che consente di diagnosticare con assoluta certezza la sede ipofisaria dell'ipercortisolismo, in quanto anche per questo esame esistono alcuni potenziali trabocchetti diagnostici, come nei rari casi di tumori non-ipofisari a secrezione di CRH/ACTH oppure localizzati in modo ectopico nel seno sfenoidale. Il cateterismo andrà eseguito solo in centri con esperienza in questa procedura e nei momenti di attività della malattia (aumento del CLU). Infatti, va ricordato che l'ipercortisolismo intermittente e ciclico è relativamente frequente e può determinare falsi negativi nel corso degli accertamenti diagnostici.
Se il cateterismo non indica la presenza di un gradiente di ACTH fra seni petrosi e periferia, escludendo quindi l'origine ipofisaria della patologia, la localizzazione del tumore responsabile della secrezione ectopica di ACTH rappresenta la fase finale dell’iter diagnostico. Tale fase può avvalersi della TAC o RMN estese a collo, torace e addome (11). I carcinoidi polmonari, in particolare, possono essere di piccole dimensioni (< 1 cm) e difficili da localizzare; in tali situazioni è consigliabile una TAC dinamica a strato sottile. Attenzione andrà posta a non confondere strutture vascolari con piccoli carcinoidi. La RMN si è dimostrata superiore alla TAC per questo aspetto; in genere i carcinoidi bronchiali presentano iperintensità in T2. I carcinoidi timici, per contro, hanno un diametro di circa 2 cm e non pongono grandi problemi di localizzazione. La scintigrafia con analoghi della somatostatina (12,13), soprattutto con nuovi traccianti (DOTATOC), può integrare lo studio radiologico con TAC/RMN. In alcuni casi, però, nonostante l’impiego di queste tecniche diagnostiche, il tumore rimane occulto e può rimanere tale per molti anni. Il ruolo della PET nella localizzazione di questi tumori sembra essere scarso (14).

CRH ectopico
Si tratta di rari casi di sindrome di Cushing dovuti ad attivazione ipofisaria. Sono stati descritti alcuni tumori (carcinoidi bronchiali, midollari della tiroide, carcinomi prostatici) che contenevano CRH ma non ACTH. In alcuni casi, tuttavia, è stata trovata la presenza contemporanea di CRH e ACTH; in tal caso non è chiaro il ruolo eziologico del CRH. Nei pochi casi disponibili, l’istologia ipofisaria ha mostrato un’iperplasia senza aver mai documentato la presenza di un adenoma. Dal punto di vista clinico, questi pazienti hanno elevati livelli plasmatici di ACTH e CRH ed alla valutazione ormonale si comportano come le forme da ACTH ectopico.

Terapia
Due sono gli obiettivi del trattamento: il controllo delle manifestazioni cliniche e la rimozione del tumore responsabile della sindrome. Naturalmente, quando possibile, la rimozione chirurgica del tumore ottiene rapidamente entrambi i risultati.
In presenza di una florida sindrome ormonale associata a tumori occulti o inoperabili sarà necessaria la correzione dell’ipercortisolismo con terapia medica. Il farmaco più tollerato e di facile impiego è il chetoconazolo, un anti-fungino capace di inibire la steroidogenesi surrenalica. La dose terapeutica è variabile ed è compresa tra i 400 e gli 800 mg/die. In alcuni casi, si utilizzano con successo gli analoghi della somatostatina (octreotide e lanreotide). Sicuramente promettente sarà l'impiego del pasireotide in grado di agire su quattro dei cinque recettori della somatostatina.
In casi particolari, potrà anche essere necessario ricorrere rapidamente alla bisurrenectomia, attualmente resa più agevole dalle tecniche laparoscopiche. Questa soluzione, è infatti indicata nei casi di ipercortisolismo molto severo quando non è stato possibile localizzare il tumore responsabile della sindrome o nei casi di sua inoperabilità. In alternativa, possono essere impiegati farmaci adrenolitici come il mitotane. In casi particolarmente severi trova impiego anche il mifepristone, un bloccante il recettore dei glucocorticoidi.
Nei casi di neoplasie di grandi dimensioni o di lesioni metastatiche, ai farmaci per il controllo dell’ipercortisolismo sono stati affiancati i convenzionali trattamenti chemioterapici, purtroppo con scarso beneficio, e l'interferone. Molto promettenti, sono invece i risultati dell'impiego dell'everolimus, un derivato della rapamicina in grado di intervenire sulla via di mTOR e biodisponibile per via orale.
Da qualche anno, infine, è utilizzato con un certo successo il trattamento radiometabolico con analoghi marcati della somatostatina.

Bibliografia

  1. Wajchenberg BL, Mendica BB, Liberman B, et al. Ectopic Adrenocorticotropic Hormone Syndrome. Endocr Rev 1994, 15: 752-78.
  2. Aniszewski JP, Young WF Jr, Thompson GB, et al. Cushing syndrome due to ectopic adrenocorticotropic hormone secretion. World J Surg 2001, 25: 934-40.
  3. Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. Cushing's syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years' experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90: 4955-62.
  4. Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 371-7.
  5. Salgado LR, Fragoso MC, Knoepfelmacher M, et al. Ectopic ACTH syndrome: our experience with 25 cases. Eur J Endocrinol 2006, 155: 725-33.
  6. Hiroi N, Chrousos GP, Kohn B, et al. Adrenocortical-Pituitary hybrid tumor causing Cushing’s sindrome. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 2631-7.
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  8. Pascual-Le Tallec L, Dulmet E, Bertagna X, De Keyzer Y. Identification of genes associated with the corticotroph phenotype in bronchial carcinoid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 5015-22.
  9. Arnaldi G, Mancini T, Kola B, et al. Cyclical Cushing’s syndrome in a patient with a bronchial neuroendocrine tumor (typical carcinoid) expressing Ghrelin and GHS receptors. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 5834-40.
  10. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 5593-602.
  11. Sookur PA, Sahdev A, Rockall AG, et al. Imaging in covert ectopic ACTH secretion: a CT pictorial review. Eur Radiol 2009, 19:1069-78.
  12. Tsagarakis S, Christoforaki M, Giannopoulou H, et al. A reappraisal of the utility of somatostain receptor scintigraphy in patients with ectopic adrenocorticotropin Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 4754–8.
  13. Waintrop C, Tenenbaum F, Coulot J, et al. Image in endocrinology: Localization of an occult adrenocorticotropin-secreting carcinoid tumor with somatostatin receptor scintigraphy using single-photon emission computed tomography/computed tomographic image scanning. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 3271-2.
  14. Pacak K, Ilias I, Chen CC, et al. The role of [(18)F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography and [(111)In]-diethylenetriaminepentaacetate-D-Phe-pentetreotide scintigraphy in the localization of ectopic adrenocorticotropin-secreting tumors causing Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 2214-21.
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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

La Sindrome di Nelson rappresenta una temibile complicanza della surrenectomia bilaterale eseguita per il trattamento della malattia di Cushing.
Sebbene siano stati condotti numerosi studi in merito, ad oggi non vi è tuttavia consenso nel definire tale condizione. Per cui la diagnosi di Sindrome di Nelson viene posta da alcuni sulla base del riscontro di una lesione espansiva ipofisaria in evoluzione dopo surrenalectomia bilaterale per malattia di Cushing, mentre da altri semplicemente sulla base di livelli plasmatici di ACTH progressivamente crescenti, indipendentemente dalla presenza di una chiara lesione ipofisaria all’imaging (1).
Il suo sviluppo non è infrequente, presentando una prevalenza media dell’8-43% negli adulti e del 25-66% nei bambini, ed è purtroppo gravata da un elevato tasso di morbilità e mortalità (2).
Il tempo di comparsa dalla bisurrenectomia è variabile, potendo esordire anche dopo 24 anni dall'intervento. Di qui la necessità di un follow-up attento e a lunghissimo-termine.
Dal punto di vista clinico, quindi, il quadro può essere dominato da sintomi e segni secondari alla crescita della lesione espansiva ipofisaria (cefalea, deficit campimetrico, oftalmoplegia, ipopituitarismo, ...) e/o dall’ipersecrezione di ACTH (iperpigmentazione di cute e mucose) (1).
Nonostante le maggiori conoscenze sulla fisiopatologia dei tumori ACTH-secernenti, poco è noto sulla patogenesi degli adenomi ACTH-secernenti che evolvono in Sindrome di Nelson, dal momento che non tutti i pazienti sottoposti a bisurrenectomia per malattia di Cushing sviluppano tale complicanza. L’ipotesi più probabile è che la progressione da adenoma ipofisario ACTH-secernente a sindrome di Nelson si osservi nei pazienti con caratteristiche intrinseche di maggiore aggressività. La presenza di una chiara lesione ipofisaria in sede chirurgica o all’imaging, soprattutto in caso di macroadenoma ipofisario, e la sua aggressività sono stati infatti identificati quali fattori predittivi di sviluppo di tale complicanza. Oltre al livello di ACTH pre-surrenectomia (considerato il fattore predittivo principale, anche se non è possibile stabilire un cut-off di uso clinico), la giovane età del paziente al momento della bisurrenectomia, la durata della malattia di Cushing e gli elevati valori di cortisolo urinario sembrerebbero ulteriori fattori predittivi, ma non vi è tuttavia unanime consenso nel considerarli tali (3).
Altro importante ma altrettanto controverso aspetto, riguarda il ruolo della radioterapia ipofisaria nel ridurre il rischio di progressione verso una sindrome di Nelson o ritardarne perlomeno lo sviluppo (4).
La frequente natura invasiva delle lesioni ipofisarie che evolvono in sindrome di Nelson impone spesso un approccio terapeutico aggressivo, volto ad arrestare la crescita tumorale e ridurre l’ipersecrezione di ACTH. Le opzioni terapeutiche al momento disponibili includono la chirurgia ipofisaria, il cui tasso di successo è estremamente variabile (10-70%) in funzione dei criteri utilizzati e della durata del follow-up, la radioterapia e la terapia medica (2, 5).
Per ciò che riguarda la radioterapia, diversi studi riportano una sua relativa efficacia nel ridurre il volume tumorale e contrastarne la crescita (6). Complicanze tardive sono state lo sviluppo di ipopituitarismo e la paralisi dei nervi cranici.
In merito invece alla terapia medica, i dati della letteratura sono meno incoraggianti. Acido valproico, rosiglitazone e cabergolina si sono infatti dimostrati inefficaci nel contrastare la crescita tumorale e l’ipersecrezione di ACTH nei pazienti affetti da sindrome di Nelson (2). Pochi i dati sull’efficacia di octreotide/lanreotide, mentre promettenti (perlomeno in vitro) sembrerebbero i dati circa l’efficacia del nuovo analogo della somatostatina pasireotide (7, 8). Altrettanto promettenti sembrerebbero inoltre i più recenti dati relativi all’impiego della temozolomide, agente alchilante orale utilizzato nel trattamento dei tumori ipofisari aggressivi. L'impiego di questo farmaco in alcuni casi di sindrome di Nelson ha consentito di ridurre il volume tumorale ed i livelli di ACTH (9).

Bibliografia

  1. Barber TM, Adams E, Ansorge O, et al. Nelson's syndrome. Eur J Endocrinol 2010, 163: 495?507.
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  3. Assié G, Bahurel H, Bertherat J, et al. The Nelson’s syndrome… revisited. Pituitary 2004, 7: 209?15.
  4. Jenkins PJ, Trainer PJ, Plowman PN, et al. The long-term outcome after adrenalectomy and prophylactic pituitary radiotherapy in adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 165–71.
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  6. Vik-Mo EO, Øksnes M, Pedersen P, et al. Gamma knife stereotactic radiosurgery of Nelson syndrome. Eur J Endocrinol 2009, 160: 143–8.
  7. Batista DL, Zhang X, Gejman R, et al. The effects of SOM230 on cell proliferation and adrenocorticotropin secretion in human corticotroph pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 4482–8.
  8. Hofland LJ, van der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 2005, 152: 645–54.
  9. Moyes VJ, Alusi G, Sabin HI, et al. Treatment of Nelson’s syndrome with temozolomide. Eur J Endocrinol 2009, 160: 115–9.
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Overview

Neurochirurgica

Surrenectomia

Farmacologica

Radiante

In gravidanza

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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

La sindrome di Cushing è una condizione associata a un elevato tasso di morbilità e mortalità (1). Per questo motivo è importante riuscire a diagnosticarla tempestivamente, così da consentire un'appropriata terapia e rapida guarigione. Purtroppo, sia la diagnosi che la guarigione non sempre sono facili da ottenere.
Il trattamento di prima scelta della malattia di Cushing è rappresentato dalla chirurgia ipofisaria (2). La surrenectomia per via laparoscopica, invece, rappresenta la terapia elettiva in caso di tumori surrenalici secernenti cortisolo. Analogamente, quando possibile, la rimozione chirurgica della neoplasia è la terapia di scelta nei casi di secrezione ectopica di ACTH.
La correzione dell’ipercortisolismo si accompagna ad un significativo miglioramento, fino in taluni casi alla completa risoluzione delle comorbilità associate. Tuttavia, anche dopo remissione clinica e biochimica il rischio cardiovascolare di tali soggetti rimane spesso incrementato e il trattamento delle comorbilità associate all'ipercortisolismo (ipertensione, diabete, dislipidemia, osteoporosi, rischio tromboembolico, ecc) richiede la massima attenzione e aderenza durante la lunga durata di malattia (3).
Purtroppo la chirurgia ipofisaria spesso è inefficace, così come frequenti sono le recidive che si possono avere dopo molti anni dall'intervento. Gli ulteriori approcci terapeutici in caso di fallimento chirurgico o recidiva includono la possibilità di un secondo intervento chirurgico ipofisario (il cui tasso di successo appare però limitato (4)), la radioterapia/radiochirurgia ipofisaria, la bisurrenectomia e la terapia medica. La terapia medica può inoltre trovare indicazione nei pazienti con sindrome di Cushing sia in preparazione all’intervento chirurgico (ipofisario ed extra-ipofisario) per un migliore controllo delle comorbilità associate, sia, nelle forme ipofisarie, dopo radioterapia/radiochirurgia ipofisaria in attesa degli effetti benefici di quest’ultima (2).

Bibliografia

  1. Clayton RN, Raskauskiene D, Reulen RC, Jones PW. Mortality and Morbidity in Cushing's Disease over 50 Years in Stoke-on-Trent, UK: Audit and Meta-Analysis of Literature. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 632–42.
  2. Arnaldi G, Mancini T, Tirabassi G, et al. Advances in the epidemiology, pathogenesis, and management of Cushing's syndrome complications. J Endocrinol Invest 2012, 35: 434-48
  3. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2009, 93: 2454–62.
  4. Patil CG, Veeravagu A, Prevedello DM, et al. Outcomes after repeat transsphenoidal surgery for recurrent Cushing's disease. Neurosurgery 2008, 63: 266-70.
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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

Obiettivo
Il trattamento elettivo nella malattia di Cushing rimane l'exeresi chirurgica per via trans-naso-sfenoidale, sia con tecnica microscopica che endoscopica. Questo consente idealmente la guarigione dall'ipercortisolismo e la preservazione della normale funzionalità ipofisaria.

Preparazione all’intervento
I pazienti con malattia di Cushing presentano un elevato rischio cardiovascolare. Per questo motivo è molto importante un controllo farmacologico delle comorbilità cardiovascolari per ridurre il rischio operatorio. Alcuni autori suggeriscono un trattamento medico pre-operatorio in grado di ridurre l'ipercortisolismo o per normalizzare i livelli di cortisolo. Non vi sono però studi che abbiano valutato questa strategia terapeutica che in molti casi si basa sull'esperienza dei singoli autori.
A causa della trombofilia, correlata all'ipercortisolismo, i pazienti con sindrome di Cushing nell'immediato post-operatorio devono essere sottoposti a profilassi con eparina (1). Seppure non vi siano protocolli standardizzati, si consiglia di utilizzare sempre calze anti-trombo e dopo 24 ore dall'intervento chirurgico, di somministrare 4000 U di enoxiparina; questa terapia andrà proseguita per circa 15-20 giorni, ma questo schema andrà modificato in funzione degli altri fattori di rischio presenti. La ricerca di fattori di rischio trombotico aggiuntivi consente di identificare quei pazienti ad alto rischio che richiedono un’attenzione particolare. In altri termini, è necessario stratificare i pazienti per il rischio trombo-embolico.
Il trattamento steroideo non è indicato prima e durante l'intervento chirurgico, ma è necessario nell'immediato post-operatorio, anche se alcuni centri con particolare esperienza iniziano il trattamento sostitutivo solo dopo aver verificato la presenza di ipocortisolismo o di sintomatologia. E' molto importante, però, ricordare che questa strategia richiede una valutazione molto attenta del paziente nel periodo post-operatorio.

Risultati della chirurgia
I fattori principali che influenzano la guarigione sono l’esperienza del neurochirurgo e le caratteristiche del tumore ipofisario. I migliori risultati si hanno nei microadenomi non invasivi. Le casistiche migliori riportano a breve termine una remissione globale del 66-80%, rispettivamente dell’80-90% nei casi di microadenoma intra-sellare e del 20-25% nei macroadenomi) (1).
Tuttavia, le recidive sono molto frequenti quando il follow-up si estende a lungo termine (2-10): dopo circa 2-7 anni dall’intervento chirurgico circa il 25-30% dei pazienti ha una recidiva di malattia, ma in alcuni casi le recidive si presentano dopo oltre dieci anni. La valutazione del rischio di recidiva è condizionata dall’impossibilità di distinguere i pazienti “guariti” da quelli in “remissione”. L’alto rischio di recidiva di questi pazienti, quindi, impone un controllo periodico e prolungato, probabilmente indefinito.

Valutazione del risultato
Una cortisolemia molto bassa (< 2 µg/dL al mattino) dopo 2-15 giorni dall’intervento rappresenta probabilmente il miglior indice di remissione della malattia (1). In questo caso, il rischio di recidiva è basso (circa 10-15% a dieci anni). Il paziente può essere considerato in remissione quando la cortisolemia è compresa tra 2 e 5 µg/dL. In questi casi, però, il paziente deve essere attentamente rivalutato, anche se il numero di recidive non sembra essere superiore rispetto ai pazienti che hanno il cortisolo indosabile. In alcuni casi, il cortisolo può ridursi più lentamente nelle settimane successive all’intervento (fino a 20-60 giorni), con la comparsa di veri episodi di insufficienza surrenalica clinica. Questi pazienti, però, sono a maggior rischio di recidiva. Nessun cut-off di cortisolo esclude la possibilità di una recidiva a lungo termine (11).
Oltre alla cortisolemia, molti sono i parametri ormonali che nell’immediato post-operatorio possono essere predittivi di guarigione: ACTH, cortisolo salivare notturno, cortisolo e ACTH dopo test al CRH e desmopressina, cortisolo dopo soppressione con desametasone. Alti livelli urinari di cortisolo sembrano essere un fattore prognostico negativo, almeno in alcuni studi. Anche in questo caso, nessun cut-off può escludere la possibilità di recidive. Fattori di rischio per una possibile recidiva sono le dimensioni e l’invasività del tumore (12-18).
La visualizzazione del tumore al momento dell’intervento sembra migliorare la prognosi, contrariamente alla sua localizzazione RMN. La conferma istologica sembra essere un fattore prognostico positivo, ma in alcuni casi si ottiene una remissione/guarigione anche in casi con istologia negativa. Alcuni studi hanno indicato altri fattori prognostici quali l’età (peggiore prognosi per i giovani), la presenza di depressione maggiore e la necessità del trattamento sostitutivo (prognosi migliore quando necessaria per lungo tempo). I pazienti con ipercortisolismo ciclico presentano un particolare rischio di recidiva.
Infine, vanno ricordate le possibili complicanze della neurochirurgia.

Bibliografia

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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

Oggi l'approccio laparoscopico rappresenta l'intervento di scelta per eseguire la surrenectomia (1, 2).

L'asportazione del tumore surrenalico cortisolo-secernente consente di curare i pazienti con sindrome di Cushing surrenalica (2, 3). Gli effetti sull'ipercortisolismo sono immediati ed il paziente deve iniziare il trattamento sostitutivo surrenalico immediatamente. I tempi necessari perchè l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene riprenda il normale funzionamento sono molto variabili (settimane-anni). La terapia sostitutiva steroidea può richiedere inizialmente dosi di steroide maggiori di quelle fisiologiche come terapia sostitutiva (cortisone acetato 37.5-50 mg/die in 2-3 somministrazioni) in quanto l'organismo è abituato a livelli elevati di cortisolo. Per questo motivo la dose fisiologica usuale di steroidi viene avvertita come insufficiente, con sintomi tipici da iposurrenalismo, in particolare astenia. La dose di steroide viene progressivamente ridotta, fino alla sua sospensione nella maggior parte dei casi. La riduzione del farmaco si basa principalmente sulla clinica, sui valori pressori e sui livelli glicemici; i livelli di cortisolo dopo stimolo con ACTH 1 µg sono un ulteriore elemento da utilizzare per questa decisione. 

La surrenectomia bilaterale rappresenta la scelta chirurgica necessaria per la maggior parte delle sindromi di Cushing ACTH-indipendenti (AIMAH e PPNAD), anche se la monosurrenectomia consente in alcuni casi un controllo dell'ipercortisolismo per molto tempo.

La bisurrenectomia, infine, rappresenta l'opzione terapeutica per i pazienti con malattia di Cushing che non hanno risposto ai precedenti trattamenti o nei pazienti con ACTH ectopico occulto e severo ipercortisolismo (1, 3-5).

Il paziente bisurrenectomizzato necessita di un trattamento sostitutivo glucocorticoide e mineralcorticoide a vita. Ovviamente, gli effetti sull'ipercortisolismo sono rapidi ed il paziente deve iniziare il trattamento sostitutivo cortisonico immediatamente.

In caso di malattia di Cushing, il rischio maggiore della surrenectomia bilaterale è la comparsa di una sindrome di Nelson (6).

Bibliografia

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  3. Guerrieri M, Campagnacci R, Patrizi A, et al. Primary adrenal hypercortisolism: minimally invasive surgical treatment or medical therapy? A retrospective study with long-term follow-up evaluation. Surg Endosc 2010, 24: 2542-6.
  4. Chow JT, Thompson GB, Grant CS, et al. Bilateral laparoscopic adrenalectomy for corticotrophin-dependent Cushing’s syndrome: a review of the Mayo Clinic experience. Clin Endocrinol (Oxf) 2008, 68: 513–9.
  5. Thompson SK, Hayman AV, Ludlam WH, et al. Improved quality of life after bilateral laparoscopic adrenalectomy for Cushing’s disease: a 10-year experience. Ann Surg 2007, 245: 790–4.
  6. Assiè G, Bahurel H, Coste J, et al. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing’s disease: a reappraisal of Nelson’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 172–9.
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Riportiamo integralmente il testo ITALIAN EXPERT POSITION SULLA TERAPIA MEDICA NELLA SINDROME DI CUSHING (forme ACTH-dipendenti e ACTH-indipendenti) pubblicato come AME Flash n 15/2015

Vincenzo Toscano1, Massimo Terzolo2, Massimo Mannelli3, Marco Boscaro4, Francesca Pecori Giraldi5, Antonio Stigliano1
1UOC Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, La Sapienza Università di Roma, AO S. Andrea; 2Divisione di Medicina Interna I, Ospedale San Luigi, Orbassano, Università di Torino; 3Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Università di Firenze; 4Endocrinologia, Dipartimento di Medicina DIMED, Ospedale Universitario di Padova; 5Dipartimento di Scienze Cliniche e di Salute Comunitaria, Università di Milano

 

PREMESSE
La sindrome di Cushing (CS), che comprende forme ACTH-dipendenti (causate dall’ipersecrezione di ACTH da un adenoma ipofisario, malattia di Cushing – CD –, o da un tumore ectopico) e forme ACTH-indipendenti, è una malattia rara, la cui gestione terapeutica va riservata ai centri che si occupano specificamente di questa patologia.
L’approccio terapeutico alla CS è prevalentemente chirurgico, mentre il trattamento farmacologico viene considerato nelle fasi pre- o post-chirurgiche, nelle recidive e nei casi non suscettibili di terapia chirurgica.
Finora i farmaci impiegati in tali patologie venivano utilizzati in accordo alla legge 648/96, che consente di erogare a carico del Sistema Sanitario Nazionale, quando non vi è alternativa terapeutica valida, previo parere della Commissione consultiva Tecnico-Scientifica dell’AIFA, medicinali:

  • innovativi in commercio in altri Stati, ma non sul territorio nazionale;
  • ancora non autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione clinica;
  • da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata.

Oggi ci sono farmaci con indicazione specifica nell’ambito della CS (sia per le forme ACTH-dipendenti che ACTH-indipendenti) e lo specialista si trova a poter operare scelte di trattamento guidate soprattutto dall’eziologia della sindrome, ma anche da molti altri fattori dipendenti dalle caratteristiche individuali del paziente. La terapia farmacologica della CS è quindi destinata a divenire negli anni una terapia personalizzata.
Il presente documento non ha la pretesa di fornire schemi di trattamento, ma piuttosto di proporre le basi scientifiche ed eventuali suggerimenti nell’impiego dei farmaci disponibili.

 

INTRODUZIONE

Epidemiologia sul territorio italiano
In Italia non sono disponibili dati epidemiologici aggiornati sull’ipercortisolismo ACTH-indipendente (CS), mentre è disponibile un numero maggiore di dati sull’ipercortisolismo ACTH-dipendente (CD), la forma più frequente.
Una pubblicazione risalente a più di venti anni fa stimava per l'Italia settentrionale un tasso d’incidenza per il CD di 0.7 casi/milione/anno (1); sulla base di altri studi condotti in Europa, si può stimare, per la CS, un’incidenza variabile da 0.7 a 2.4 casi/milione/anno (2,3). Per quanto riguarda la prevalenza, sono disponibili dati sul CD (stima di 39.1 casi/milione) (3), mentre per la CS è riportata nel portale delle Malattie Orfane (Orphanet) una prevalenza molto variabile (10-90 casi/milione) (4). Il Registro Europeo Ercusyn (European Register on Cushing's Syndrome) indica che la percentuale dei casi attribuibile al CD è pari al 66% del totale (5). In Italia si può quindi stimare che ci siano circa 120-150 nuovi casi/anno di CS, con una prevalenza di circa 2.537 pazienti.
Alla luce dei dati epidemiologici, la CS è considerata una malattia rara (prevalenza < 5 casi/10.000).
Secondo Ercusyn il rapporto M/F è di 1:4 e l’età media alla diagnosi è di 47 ± 14 anni (range: 15–75 anni) per gli uomini e 44 ± 14 anni (range: 15–84) nelle donne (5).
Il trend epidemiologico della CS sembra in aumento, probabilmente grazie a un miglioramento delle capacità diagnostiche (6). Mentre le forme floride sono rare, quelle lievi sono più frequenti e spesso misconosciute, nascoste tra casi di ipertensione arteriosa resistente alla terapia, forme di diabete tipo 2 in pazienti senza familiarità e con scarso compenso metabolico, casi di osteoporosi con crolli vertebrali precoci o di irsutismo ingravescente in pazienti di sesso femminile.

Classificazione eziologica
La produzione eccessiva di gluco-corticoidi da parte della corteccia surrenalica può essere dovuta a diverse cause (7-10) (tabella 1).

Tabella 1
Distribuzione eziologica delle diverse forme di sindrome di Cushing
TipoSottotipoFrequenza
Iperproduzione di ACTH                                                                         85%
Adenoma ipofisario ACTH-secernente (CD)circa 70%
Tumore ACTH-secernente extra-ipofisariocirca 15%
Tumore secernente CRHmolto raro
Forme ACTH-indipendenti15-20%        
Adenoma del corticosurrenecirca 10%
Carcinoma del corticosurrenecirca 5%

Iperplasie cortico-surrenaliche:

rare

Da ricordare che le CS ACTH-indipendenti più frequentemente incontrate nella pratica clinica sono, in realtà, forme iatrogene da terapia cortico-steroidea.

Clinica
Le manifestazioni della CS sono dovute all’esposizione a un’eccessiva secrezione endogena prolungata di cortisolo. La CS è caratterizzata dall’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (ad eccezione delle forme ACTH- o CRH-secernenti) e, in generale, dalla perdita del normale ritmo di secrezione circadiano del cortisolo.
Alcuni segni clinici sono patognomonici di tutte le forme di ipercortisolismo:

  • facies a luna piena
  • striae rubrae
  • disposizione centripeta dell’adipe
  • ridotto trofismo della muscolatura degli arti.

Altre volte la presentazione della patologia è meno specifica e spesso può essere variabile da soggetto a soggetto.
Dal punto di vista metabolico queste forme sono caratterizzate da: intolleranza al glucosio, o franco diabete e, nei bambini, aumento di peso con arresto accrescitivo.
La patologia è poi gravata da un insieme variegato di segni/sintomi, che possono portare il paziente a consultare diverse figure specialistiche, prima di arrivare all’attenzione dell’endocrinologo. Tra quelli più frequenti sono annoverabili:

  • a livello cutaneo: riduzione dello spessore del derma, ecchimosi, acne, irsutismo e alopecia;
  • a livello neuro-psichiatrico: depressione maggiore, disturbi del sonno, aggressività, alterazioni della sfera cognitiva, tendenze suicidarie (11);
  • a livello riproduttivo: irregolarità mestruali nelle femmine, disfunzione erettile nei maschi, calo della libido in ambedue i sessi;
  • a livello muscolo-scheletrico: cifo-scoliosi per fratture vertebrali, osteoporosi non correlata all’età, debolezza muscolare prossimale con amiotrofia;
  • a livello urologico: nefrolitiasi;
  • a livello immunitario: sensibilità alle infezioni e aumentato rischio di sepsi;
  • a livello cardio-vascolare: ipertensione arteriosa, alterazione del quadro lipidico, ateromasia, disionia (principalmente ipokaliemia), elevato rischio trombo-embolico per alterazione parametri emo-coagulativi.

Percorsi diagnostici
La diagnosi dell’ipercortisolismo e l’individuazione dell’eziologia che ne sottende, sono percorsi complessi che sono stati analizzati da precedenti Consensus Internazionali cui si fa riferimento (12-14).

 

TERAPIA MEDICA
Dal punto di vista farmacologico le molecole storicamente impiegate nel trattamento dell’ipercortisolismo possono essere classificate come riportato in tabella 2.

Tabella 2
Classificazione dei farmaci per sede e meccanismo d’azione
Attivi a livello ipotalamo ipofisarioNeuro-modulatoriAntagonisti della serotonina: ciproeptadina, ketanserina, ritanserina
GABA-agonisti: acido valproico
Ad azione diretta sul tumoreAgonisti della dopamina: bromocriptina, cabergolina
Analoghi della somatostatina: pasireotide, octreotide, lanreotide
Attivi a livello surrenalicoInibitori della steroidogenesi con effetto citotossicoMitotano
Inibitori della steroidogenesiMetirapone, aminoglutetimide, chetoconazolo, etomidate
Attivi a livello del recettore periferico dei gluco-corticoidiAntagonisti dei glucocorticoidiMifepristone

 

SCHEDE SULLE OPZIONI FARMACOLOGICHE
In Italia tre farmaci sono approvati per il trattamento medico dell’ipercortisolismo:

  • chetoconazolo (Ketoconazole HRA®)
  • metirapone (Cormeto®)
  • pasireotide (Signifor®),

per le cui specifiche indicazioni si fa riferimento alle successive schede del farmaco, costituite da estratti letterali delle RCP (Riassunto delle caratteristiche di prodotto) approvate da AIFA.
Il mitotano (Lysodren®) è un farmaco autorizzato nell’indicazione per il trattamento sintomatico del carcinoma cortico-surrenalico avanzato (non resecabile, metastatico o recidivo), ma è disponibile in Italia, in accordo alla legge 648/96, anche per la CS grave.
Altri farmaci utilizzati per la CS, ma attualmente non disponibili in Italia, sono mifepristone ed etomidate.
La scelta del farmaco è effettuata sulla base del diverso meccanismo d’azione, dell’efficacia, della rapidità di azione ricercata e sulla scorta dei possibili eventi avversi.

 

Chetoconazolo (15)(Ketoconazole HRA®, RCP in extenso)
Il chetoconazolo è un inibitore della steroidogenesi, è un potente inibitore della sintesi del cortisolo perchè inibisce diversi enzimi del citocromo P450 a livello surrenalico; inibisce anche la sintesi di aldosterone e degli androgeni, a livello delle cellule di Leydig.
Il chetoconazolo può avere effetti diretti anche sulle cellule tumorali ACTH-secernenti in pazienti con CD.
Il chetoconazolo è registrato in Europa espressamente per il trattamento di pazienti affetti da ipercortisolismo, è commercializzato in compresse da 200 mg, in confezioni da 60 compresse, ed ha l’indicazione: trattamento del CS endogeno in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da endocrinologi esperti; la dose deve essere adeguata in modo da normalizzare la cortisoluria (CLU) 24 ore.
La dose raccomandata all’inizio del trattamento è 400-600 mg/die, per via orale, suddivisa in due o tre somministrazioni. Questa dose può essere aumentata rapidamente a 800-1200 mg/die.
La dose giornaliera di chetoconazolo deve essere adeguata periodicamente su base individuale.
I livelli di CLU vengono normalizzati nel 50% circa dei pazienti trattati (range 43-80%). Circa il 75% dei pazienti ha ottenuto una riduzione > 50% dei livelli di CLU.
In uno studio retrospettivo condotto su 200 pazienti con CD, il 4.3% era controllato, il 23.4% mostrava un controllo parziale con una riduzione almeno del 50% di CLU (senza normalizzazione) e il 27.2% mostrava livelli di CLU inalterati. Un miglioramento dei segni clinici era presente complessivamente nel 55.2% dei pazienti.
Sono stati trattati con chetoconazolo anche pazienti con CS da ACTH ectopico. In uno studio canadese su 12 pazienti, 10 mostravano una riduzione dei livelli di CLU, mentre 5 presentavano una risoluzione completa con dosi di 400-1200 mg/die.
Si è verificato un miglioramento clinico anche in assenza di risposta ormonale completa.
Il farmaco è stato impiegato anche in alcuni pazienti con tumore surrenalico, con iperplasia adrenocorticale nodulare (NAH) primaria. Nella maggior parte dei pazienti il trattamento ha migliorato i sintomi clinici.

Dati di cinetica
Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 1-2 ore dopo somministrazione orale di 200 mg assunti durante i pasti.
L’emivita del chetoconazolo aumenta con la dose e la durata del trattamento. A dosi > 400 mg/die, sono state riferite emivite da 3 a 10 ore. Circa il 13% della dose è escreto nelle urine. La principale via di eliminazione è attraverso la bile nel tratto intestinale.

Precauzioni e avvertenze
Nel 10-15% dei pazienti si osserva un fenomeno di escape che ribadisce la necessità del controllo clinico e biochimico a lungo termine. In questi casi può essere necessario un aumento della dose per mantenere l’efficacia terapeutica.
Prima di iniziare il trattamento è obbligatorio misurare gli enzimi epatici (transaminasi, gamma-GT e fosfatasi alcalina) e la bilirubina. A causa della sua epato-tossicità, il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici > 2x il limite superiore di normalità (LSN).
Durante il trattamento vanno misurati gli enzimi epatici e la bilirubina:

  • ogni settimana il primo mese
  • mensilmente per 6 mesi
  • ogni settimana per un mese allorché si aumenta la dose.

In caso di aumento degli enzimi epatici ≥ 3x LSN, chetoconazolo deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di grave epatotossicità.
Chetoconazolo deve essere interrotto senza esitazione se si sviluppano sintomi clinici.
Sebbene l’epato-tossicità si osservi generalmente all’inizio del trattamento ed entro i primi sei mesi di terapia, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere effettuato secondo criterio clinico.
Il cortisolo plasmatico e/o salivare e/o il CLU devono essere monitorati almeno entro la prima settimana di trattamento e poi periodicamente a intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento può manifestarsi insufficienza surrenalica.
È consigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti del farmaco sull’intervallo QTc (ECG basale, dopo la prima settimana, in seguito quando clinicamente indicato).
Il chetoconazolo è metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. I farmaci induttori enzimatici (carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina, rifampicina) possono ridurne significativamente la bio-disponibilità. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (anti-depressivi, cimetidina, claritromicina, dilitiazem, eritromicina, inibitori delle proteasi) possono aumentarne la bio-disponibilità. Chetoconazolo è un inibitore potente di CYP3A4 e può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima (calcio-antagonisti, alprazolam, astemizolo), con potenziamento dei loro effetti. Il chetoconazolo può inibire il trasporto di farmaci da parte della P-gp, causando un possibile aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali.
Il chetoconazolo è controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.

 

Metirapone (16) (Cormeto®, RCP in extenso)
Metirapone inibisce la sintesi di cortisolo e corticosterone bloccando la 11ß-idrossilasi surrenalica. La riduzione della cortisolemia determina un aumento riflesso di ACTH, con un aumento marcato della secrezione surrenalica dei precursori, 11-desossicortisolo e desossicorticosterone, e un corrispondente aumento dei livelli plasmatici di questi steroidi e dei loro metaboliti nelle urine.
Il metirapone autorizzato in Italia è commercializzato in capsule molli da 250 mg, in confezioni da 50 capsule (Cormeto®) ed è indicato per la gestione dei pazienti con CS. Il farmaco va assunto per via orale.
La dose iniziale di metirapone per la gestione della CS può variare da 250 a 1.000 mg/die, a seconda della gravità dell’ipercortisolismo e della causa della CS.
Dopo i primi giorni di trattamento la dose giornaliera deve essere aggiustata per abbassare i livelli medi della cortisolemia e/o di livelli di CLU a un valore target normale o fino a raggiungere la dose massima tollerata di metirapone. Il periodo di aggiustamento della dose è solitamente di 1-4 settimane.
Una volta ottenuta la soppressione completa della produzione di cortisolo, è possibile aggiungere una terapia sostitutiva cortico-steroidea fisiologica. La terapia sostitutiva va iniziata quando il livello sierico o urinario di cortisolo è nell’intervallo normale e le dosi di metirapone vengono aumentate per ottenere la soppressione totale della secrezione di cortisolo.
Il prodotto deve essere usato solo sotto la supervisione di specialisti che abbiano a disposizione la strumentazione adeguata per il monitoraggio delle risposte cliniche e biochimiche. Il trattamento con Cormeto® determina una riduzione rapida dei livelli di cortisolemia con potenziale iposurrenalismo.
I pazienti vanno quindi informati su come riconoscere i segni e i sintomi di iposurrenalismo (debolezza, astenia, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatremia, ipoglicemia). Quando l’iposurrenalismo viene documentato, può essere necessaria una terapia sostitutiva temporanea con cortico-steroidi e/o la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Cormeto®.

Dati di cinetica
Il metirapone è assorbito rapidamente (picco di concentrazioni plasmatiche un’ora dopo la somministrazione orale) ed eliminato rapidamente dal plasma. L’emivita di eliminazione plasmatica di metirapone è di circa 2 ore dopo somministrazione orale.

Precauzioni e avvertenze
I pazienti con CS ectopica sono a rischio di infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jirovecii. Per questa popolazione è possibile valutare un trattamento profilattico appropriato.
Il trattamento cronico con Cormeto® può provocare ipertensione a seguito di un’eccessiva secrezione di desossicorticosterone.
Reazioni avverse: capogiri, sedazione, cefalea, nausea e vomito, rare irsutismo e dermatite allergica.
Cormeto può potenziare la tossicità del paracetamolo nell’uomo.
Dati relativi all’uso di metirapone in donne in gravidanza sono limitati, per cui Cormeto® non è raccomandato in gravidanza salvo in caso di chiara necessità (con monitoraggio della pressione arteriosa e sua gestione con misure appropriate) e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

 

Pasireotide (17)(Signifor®, RCP in extenso)
Il pasireotide è un analogo della somatostatina che esercita la sua attività legandosi ai recettori della somatostatina (RS). Gli analoghi della somatostatina si legano ai RS con diversi gradi di affinità. Il pasireotide si lega con alta affinità a quattro dei cinque RS. Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule dei tumori ACTH-secernenti dei pazienti con CD hanno un’alta espressione di RS5. Il pasireotide negli adenomi ipofisari ACTH-secernenti attiva quattro dei cinque RS, specialmente RS5, con conseguente inibizione della secrezione di ACTH.
Il pasireotide (Signifor®) è commercializzato in fiale da 1 mL contenenti 0.3-0.6-0.9 mg di pasireotide diaspartato, in diverse confezioni contenenti fiale multiple (6,18,30,60 fiale), ed è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CD per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o si è rivelato inefficace. Il farmaco va iniettato sc due volte al giorno.
Due mesi dopo l’inizio della terapia di Signifor® i pazienti devono essere valutati per il beneficio clinico e per quelli che non rispondono dopo due mesi di questo trattamento deve essere considerata l’interruzione.
Uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Signifor®: 162 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Signifor® sc 0.6 mg o 0.9 mg x 2/die. Dopo 6 mesi, la normalizzazione di CLU è stata osservata nel 14.6% (95% CI 7.0-22.3) e nel 26.3% (95% CI 16.6-35.9) dei pazienti trattati con pasireotide 0.6 mg e 0.9 mg x 2/die, rispettivamente.

Dati di cinetica
In volontari sani, pasireotide è rapidamente assorbito e il picco nel plasma è raggiunto entro 0.25-0.5 h. La Cmax e l’AUC sono approssimativamente proporzionali alla dose dopo dosi singole e multiple. Nei pazienti con CD, pasireotide dimostra una farmacocinetica lineare e tempo-indipendente nel range di dose da 0.3 mg a 1.2 mg due volte al giorno. L’analisi farmacocinetica suggerisce che, sulla base della Cmax e AUC, il 90% dello stato stazionario nei pazienti con CD si raggiunge dopo circa 1.5 e 15 giorni, rispettivamente.
Pasireotide è eliminato principalmente per via epatica (escrezione biliare), con un minimo contributo della via renale.

Precauzioni e avvertenze
Alterazioni della glicemia sono state riportate frequentemente; il grado di iperglicemia sembrava essere più elevato nei pazienti con condizioni pre-diabetiche o con diabete mellito concomitante. Durante lo studio registrativo i livelli di HbA1c aumentavano significativamente e si stabilizzavano, ma non ritornavano ai valori basali. I pazienti con CD con scarso controllo glicemico (HbA1c > 8% in terapia anti-diabetica) sono a maggior rischio di sviluppare una iperglicemia severa e complicanze associate (ad esempio chetoacidosi). Ventotto giorni dopo l’interruzione del pasireotide, i valori della glicemia a digiuno e dell’HbA1c generalmente diminuiscono ma rimangono al di sopra dei valori basali.
Prima di iniziare il trattamento deve essere valutato lo stato glicemico (glicemia a digiuno/HbA1c).
Il monitoraggio della funzionalità epatica è raccomandato prima del trattamento e in trattamento dopo una, due, quattro, otto e dodici settimane. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato.
Durante il trattamento è stata riportata frequentemente colelitiasi, per cui viene raccomandata un’ecografia della colecisti prima e in corso di terapia.
Prima di iniziare la terapia e durante il trattamento con Signifor® deve essere eseguito il controllo ECG per l’effetto sull’intervallo QTc. Nei pazienti a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio essere attentamente valutato.
Nei pazienti con CD il trattamento con Signifor® porta a una rapida soppressione della secrezione di ACTH. Una soppressione rapida, completa o quasi completa di ACTH può portare a una diminuzione della cortisolemia e potenzialmente a un transitorio iposurrenalismo.
Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dall’ACTH. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (TSH/FT4, GH/IGF-1) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor® deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.
Signifor® non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

 

In tabella 3 sono sintetizzate le indicazioni, le principali precauzioni/avvertenze e gli eventi avversi più comuni/comuni dei tre farmaci autorizzati.

Tabella 3
Sintesi da Riassunto delle caratteristiche di Prodotto
 PasireotideMetiraponeChetoconazolo
Indicazioni da RCPTrattamento di pazienti adulti con CD per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o si è rivelato inefficace.Per la gestione dei pazienti con CS endogena.
Test diagnostico per il deficit di ACTH e nella diagnosi differenziale della CS ACTH-dipendente.
Trattamento della CS endogena in adulti e adolescenti > 12 anni.
Monitoraggio e avvertenzeGlicemia a digiuno/HbA1c prima di iniziare il trattamento.
Monitoraggio della funzionalità epatica. Ecografia addominale prima e durante il trattamento.
ECG prima del trattamento, poi periodicamente per l’effetto sull’intervallo QTc.
Monitoraggio delle funzioni ipofisarie: TSH/FT4, GH/IGF-1 prima e periodicamente durante la terapia.
Monitoraggio delle risposte cliniche e biochimiche.
Rischio di infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Può potenziare la tossicità del paracetamolo.
Epatotossicità: il trattamento non deve essere iniziato se livelli di enzimi epatici > 2 LSN.
Durante il trattamento monitoraggio epatico periodico.
La funzionalità surrenalica deve essere monitorata a intervalli regolari.
Monitoraggio per l’effetto sull’intervallo QTc, con ECG prima dell’inizio della terapia ed entro una settimana dall’inizio del trattamento.
Interazioni farmacologiche multiple.
Eventi avversi comuni o molto comuniInsufficienza surrenalica, iperglicemia, diminuzione dell’appetito, diabete mellito di tipo 2, aumento dell’A1C, GGT, delle transaminasi,  delle lipasi,  delle amilasi, prolungamento del tempo di protrombina, cefalea, bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo QT, ipotensione, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, dolore addominale alto, colelitiasi, alopecia, prurito, mialgia, artralgia, reazione in sede di iniezione, affaticamento.Capogiri, sedazione, cefalea, ipotensione, nausea, vomito.Nausea, dolore addominale, vomito, diarrea, insufficienza surrenalica, alterazione test di funzionalità epatica, prurito, eruzione cutanea.

 

PERCORSI DI UTILIZZO DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
Obiettivo primario del trattamento è normalizzare i livelli di cortisolo per correggere le manifestazioni cliniche da ipercortisolismo.

La terapia chirurgica, quando possibile, è l’approccio primario nel trattamento della CS (forme ACTH-dipendenti e -indipendenti), mediante chirurgia ipofisaria (14), del surrene o del tumore secernente ACTH, in relazione alle diverse forme eziologiche. La diminuzione del cortisolo conseguente al trattamento è un indice prognostico di remissione dell’ipercortisolismo.
Ponendo quindi la centralità dell’approccio chirurgico quale terapia eziologica primaria, nell’ambito del trattamento medico si possono distinguere due momenti:

  • in fase pre-chirurgica
  • in fase post-chirurgica

Talvolta il trattamento chirurgico non è eseguibile tempestivamente o non è risolutivo a lungo termine, oppure presenta delle controindicazioni legate alle scadenti condizioni cliniche del paziente. In questi casi è necessario trattare il paziente farmacologicamente, in ragione delle condizioni cliniche del paziente. I tre scenari sono brevemente analizzati di seguito.

 

Trattamento medico in fase pre-chirurgica
Il trattamento medico pre-chirurgico è solitamente di breve durata, con l’obiettivo di ridurre l’ipercortisolemia e i sintomi collegati, per preparare adeguatamente il paziente all’atto operatorio. Diversi fattori ne influenzano la scelta:

  1. la forma eziologica di base;
  2. le condizioni cliniche generali e lo stato di gravità clinica del paziente;
  3. la rapidità d’azione da parte del farmaco nel ridurre i livelli di cortisolo, fattore che riveste una particolare importanza nel ridurre i tempi necessari a rendere il paziente candidabile all’intervento chirurgico.

La necessità di correggere o ridurre rapidamente le alterazioni metaboliche indotte dall’ipercortisolismo (soprattutto ipertensione, diabete, difetti della coagulazione, suscettibilità alle infezioni, psicosi) è particolarmente importante nei casi gravi, in cui i pazienti arrivano all’attenzione del centro specialistico frequentemente con un notevole ritardo diagnostico, o nelle forme da secrezione ectopica di ACTH, che presentano repentini aumenti di cortisolo, o ancora nelle forme surrenaliche più gravi.
Nel caso in cui non sia possibile accedere in tempi brevi alla terapia chirurgica, il trattamento medico può servire a mantenere stabilizzato il paziente.
Secondo un consensus statement sulle forme di CS ACTH-dipendenti (14), la maggior parte delle esperienze nella terapia medica pre-chirurgica è stata acquisita con gli inibitori della steroidogenesi (chetoconazolo e metirapone). Questi farmaci risultano efficaci, in maniera dose-dipendente, nella maggior parte dei pazienti, e nella maggior parte dei casi sono utili nel mitigare rapidamente i sintomi gravi della malattia di base. In particolare, la rapidità d’azione e la maneggevolezza del metirapone sono utili nei casi di forme con ipercortisolemia severa. Ai fini di una rapida gestione pre-operatoria bisogna considerare la necessità di monitoraggio epatico intensivo, richiesto per il chetoconazolo.

 

Trattamento medico in fase post-chirurgica
Malgrado l’intervento chirurgico, possono presentarsi recidive:

Le recidive sono molto rare nel caso di adenoma surrenalico, mentre possono presentarsi nei casi di carcinoma surrenalico o anche nei casi da ACTH ectopico. Nel CD il 25-35% dei casi sottoposti a intervento chirurgico viene trattato farmacologicamente dopo la chirurgia per recidiva o persistenza di malattia. In questi casi pasireotide ha la sua indicazione d’elezione.
Nella fase post-chirurgica la scelta del farmaco è influenzata dalle condizioni cliniche del paziente, ma risente della durata prevista del trattamento. Con gli inibitori della steroidogenesi (metirapone, chetoconazolo) sono riportati follow-up anche di anni, che mantengono il controllo sulla produzione di cortisolo. Nei soggetti di sesso maschile, l’inibizione cronica della sintesi degli androgeni causata dal chetoconazolo causa effetti estrogenizzanti.
I farmaci sono utilizzabili anche in combinazione, sia per ridurre più efficacemente l’ipercortisolemia bloccando la cascata sintetica enzimatica a più livelli, sia per impiegare un dosaggio inferiore dei singoli farmaci, minimizzandone gli effetti collaterali.
Nelle forme ipofisarie la terapia farmacologica può essere utilizzata anche nell’attesa dell’efficacia, di durata variabile, della terapia radiante (18).

 

Trattamento medico come unica terapia
Pur essendo il trattamento chirurgico centrale nella gestione del paziente con CS, alcuni pazienti non possono essere sottoposti all’intervento e vengono trattati solo con terapia medica, come nei casi con una massa tumorale non accessibile, nelle forme neoplastiche metastatiche di stadio avanzato, nei casi in cui le condizioni generali del paziente appaiono compromesse e, infine, nel caso in cui il paziente rifiuti o non sia candidabile all’intervento chirurgico (19).
La scelta della terapia farmacologica si basa sulla forma eziologica, sulle condizioni generali del paziente, sulla gravità della forma clinica, sulla rapidità d’azione e sulla tollerabilità dei farmaci, in considerazione di un possibile trattamento prolungato nel tempo.
Nei pazienti responder può essere valutata la prosecuzione del trattamento a dosaggi più bassi.
Nei pazienti non responder, o pauci-responsivi o che nel tempo subiscono un escape, il farmaco di prima scelta può essere sostituito o associato a un altro farmaco.
Il trattamento farmacologico può essere modificato anche in caso di problemi di tollerabilità.
La sostituzione o l’associazione farmacologica sono decise su base individuale.
La poli-terapia potrebbe trovare indicazione qualora il tentativo con un secondo preparato farmacologico risulti poco efficace. L’associazione potrebbe considerare l’abbinamento di farmaci con diversa rapidità d’azione, ad esempio farmaci a rapido effetto (metirapone e/o chetoconazolo) associati a farmaci più lenti (come mitotano) (20), come è stato verificato in un gruppo di pazienti con CD.
Nel CD è stata sperimentata l’associazione tra farmaci con meccanismi d’azione diversi come chetoconazolo (farmaco inibitore della steroidogenesi) associato a cabergolina e pasireotide (farmaco ad azione diretta sul tumore) (21).

 

CONCLUSIONI
Il trattamento dell’ipercortisolismo endogeno (ACTH-dipendente e –indipendente) sta vivendo un periodo di rinnovamento grazie alla presenza di nuove opzioni terapeutiche autorizzate per la specifica indicazione.
La gestione terapeutica è riservata ai centri specialistici. Le molecole oggi a disposizione del medico hanno proprietà farmacologiche e meccanismi d’azione molto diversi, così come controindicazioni, in alcuni casi, peculiari. Tutto ciò porta a un utilizzo “personalizzato” della terapia farmacologica, in base alle caratteristiche cliniche e al momento della storia clinica del paziente in cui deve agire il trattamento medico.
Ruotando attorno all’atto chirurgico, momento centrale della gestione del paziente, sono particolarmente delicati il periodo pre-operatorio, post-operatorio, e, ovviamente, il trattamento dei casi che, per diverse ragioni, non sono affrontabili chirurgicamente.
Le difficoltà e il ritardo diagnostico fanno arrivare all’atto chirurgico pazienti con complicanze internistiche spesso rilevanti. La possibilità di “controllare” la malattia e i suoi sintomi prima dell’intervento chirurgico, in tempi rapidi, è quindi di fondamentale importanza.
Nel caso delle recidive post-chirurgiche, il trattamento farmacologico deve poter rispondere a esigenze di durata del trattamento molto variabili, essendo utilizzato in attesa di un secondo intervento o dell’effetto terapeutico della terapia radiante, o, addirittura, come unica opzione.
La terapia farmacologica assume infine un ruolo centrale, laddove rappresenta l’unica possibilità percorribile.
Infine nei casi non responder o di escape al trattamento medico, la presenza di più opzioni farmacologiche, diverse tra loro, permette eventuali combinazioni o sostituzioni, come nel caso di effetti collaterali non gestibili.

Tabella 4
Riassunto delle possibili applicazioni dei farmaci attualmente approvati in Italia nei diversi percorsi di utilizzo
 PAZIENTI CON IPER- CORTISO- LISMOCATEGORIE SPECIALI
Donne con irsutismoPre- esistente danno epaticoTrattamento immediato per iper- cortisolismo severoGravidanzaPediatria
Fase pre- chirurgicaForme ectopiche      
Forme ipofisarie      
Forme surrenaliche      
Fase post- chirurgicaForme ectopiche      
Forme ipofisarie      
Forme surrenaliche      
Tratta- mento medico esclusivo*Forme ectopiche      
Forme ipofisarie      
Forme surrenaliche      

*in caso di trattamento chirurgico non eseguibile o rifiuto del paziente

PasireotideChetoconazolo/metiraponeMetiraponeChetoconazolo

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Ambrosi B, Faglia G & Multicenter Pituitary Tumor Study Group, Lombardia Region. Epidemiology of pituitary tumors. In: Pituitary Adenomas: new trends in basic and clinical research; Eds Faglia G, Beck-Peccoz P, Ambrosi B, Travaglini P & Spada A. Excerpta Medica, Amsterdam 1991, vol 5: pp 159–168.
  2. Lindholm J, Juul S, Jørgensen JO, et al. Incidence and late prognosis of Cushing's syndrome: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 117-23.
  3. Etxabe J, Vazquez JA. Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol 1994, 40: 479-84.
  4. Sindrome di Cushing. Orphanet (ultimo aggiornamento 2012).
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  6. Guaraldi F, Salvatori R. Cushing syndrome: maybe not so uncommon of an endocrine disease. J Am Board Fam Med 2012, 25: 199-208.
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  8. Orth DN. Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1995, 332: 791–803.
  9. Bertagna X, Raux-Demay MC, Guilhaume B, et al. Cushing’s disease. In: Melmed S, ed. The pituitary, 2nd ed. Blackwell, Malden (MA) 2002: 592–612.
  10. Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sonino N. Cushing’s syndrome. Lancet 2001, 357: 783–91.
  11. Guldiken S, Guldiken B. Subclinical Cushing's syndrome is a potential cause of metabolic dementia and rapidly progressive Alzheimer-type dementia. Med Hypotheses 2008, 71: 703-5.
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  13. Guignat L, Bertherat J. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline: commentary from a European perspective. Eur J Endocrinol 2010, 163: 9-13.
  14. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2454–62.
  15. RCP Ketoconazole HRA.
  16. RCP Cormeto.
  17. RCP Signifor.
  18. Bertagna X, Guignat L. Approach to the Cushing's disease patient with persistent/recurrent hypercortisolism after pituitary surgery. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98: 1307-18.
  19. Nieman LK. Update in the medical therapy of Cushing's disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013, 20: 330-4.
  20. Kamenicky P, Droumaguet C, Salenave S, et al. Mitotane, metyrapone, and ketoconazole combination therapy as an alternative to rescue adrenalectomy for severe ACTH-dependent Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 2796-804.
  21. Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing’s disease. N Engl J Med 2010, 362: 1846–8.
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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

Meccanismo d’azione
Il chetoconazolo (Ketoconazole HRA), anti-micotico derivato imidazolico, è in grado di inibire la steroidogenesi. La sua azione è rapida, dose-dipendente e reversibile.
Il chetoconazolo interferisce con l’attività del citocromo CYP3A in diversi organi (corticosurrene, testicolo, ovaio, fegato, rene). La sua azione inibitoria riguarda la scc, la 11β/18-idrossilasi e, soprattutto, la 17-idrossilasi/C17-20 liasi, enzima coinvolto nella sintesi degli ormoni sessuali. Per questa ragione, il farmaco possiede proprietà anti-androgena che può essere utile in presenza di irsutismo ma, nell’uomo, può causare ipogonadismo e ginecomastia, soprattutto se utilizzato in alte dosi.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Farmaco per uso orale in capsule da 200 mg. Le capsule devono essere assunte a stomaco pieno.
Per la terapia della sindrome di Cushing, generalmente sono necessari 600-800 mg/die in dosi frazionate. Il dosaggio deve però essere aggiustato sulla base delle necessità del paziente e della tollerabilità. Si consiglia di iniziare con una dose di 200 mg per due volte al giorno, aumentando la dose fino ad un massimo di 1000 mg/die con l’obiettivo di normalizzare il cortisolo urinario. La decisione di aumentare la dose deve essere presa in base al giudizio clinico, alla tollerabilità e al grado di miglioramento delle manifestazioni cliniche dell’ipercortisolismo.

Indicazioni
Tutti i pazienti > 12 anni con sindrome di Cushing endogena, in particolare in pazienti con:

Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica. Ipersensibilità al chetoconazolo.
Insufficienza renale (clearance creatinina < 60 mL/min) ed epatica. Cirrosi epatica.
Gravidanza. Allattamento.

Effetti collaterali
Nel 10-20% dei casi si osserva un rialzo delle transaminasi e un aumento degli indici di colestasi, che si normalizzano alla sospensione della terapia. Per questo motivo, la funzione epatica deve essere regolarmente controllata. In particolare, gli enzimi epatici andranno controllati prima dell’inizio della terapia e poi dopo 1, 2, 4 e 8 settimane. In seguito, la funzione epatica andrà ricontrollata a giudizio clinico.
Se il paziente sviluppa ittero o un aumento importante delle transaminasi (> 5 volte) o un aumento delle transaminasi > 3 volte con aumento della bilirubina, il farmaco andrà sospeso. Andrà poi verificata la normalizzazione degli indici dopo la sospensione.
Nell'uomo, può causare ipogonadismo e ginecomastia.
Anche se sono stati riportati altri eventi avversi (eruzioni cutanee, disturbi gastro-intestinali, alterazioni del metabolismo della vitamina D), il chetoconazolo è ben tollerato anche a dosi medio-alte.
Pur essendo stati segnalati rari casi di iposurrenalismo, il chetoconazolo non richiede un trattamento sostitutivo associato.
I medici e i pazienti dovrebbero essere educati a riconoscere i segni ed i sintomi dell’ipocortisolismo (debolezza muscolare, astenia, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). L’ipocortisolismo deve sempre essere riconosciuto e può essere adeguatamente fronteggiato nella maggior parte dei casi riducendo la dose del chetoconazolo, oppure sospendendolo temporaneamente. In alcuni casi può essere somministrato un trattamento glucocorticoide sostitutivo per un breve periodo di tempo.
Inoltre, il chetoconazolo può aumentare l’intervallo QT, sia per un’azione diretta sia perchè, inibendo il CYP3A4, aumenta la concentrazione di altri farmaci che prolungano il QT (eseguire ECG entro una settimana dall'inizio del trattamento e poi periodicamente).

Limitazioni prescrittive
Dopo alterne vicende, è di nuovo regolarmente in commercio, con ricetta (RNLR) rinnovabile volta per volta, su prescrizione di centri ospedalieri o specialista endocrinologo o internista, rimborsato SSN. Il farmaco è stato inserito nell’elenco del Prontuario per la continuità Ospedale-Territorio (PHT), ossia quei farmaci che possono essere erogati in distribuzione per conto (DPC) o direttamente.
Va segnalato che ogni Regione potrebbe avere adottato un proprio provvedimento in merito all’erogazione del farmaco. Si consiglia pertanto di informarsi sulle normative esistenti a livello della propria Regione.

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Meccanismo d’azione
Multiligando analogo della somatostatina, attivo su 4 dei 5 sottotipi recettoriali (sst1, sst2, stt3, sst5) e con affinità maggiore per sst–5

 

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Il pasireotide (Signifor) è disponibile in fiale in diverse dosi:

  • 3 mg, 0.6 mg, 0.9 mg per uso sottocutaneo (Cushing);
  • 20 mg, 40 mg, 60 mg per uso intramuscolare (acromegalia).

La dose raccomandata è una fiala da 0.6 mg per due volte al giorno nel Cushing e 40 mg ogni 28 gg nell’acromegalia. In funzione dell'efficacia basandosi sui parametri ormonali e clinici, è possibile proseguire con questa dose o aumentarla a 0.9 mg due volte al giorno nel Cushing e 60 mg ogni 28 gg nell’acromegalia. Se si manifestano effetti indesiderati, è consigliabile ridurre la dose a 0.3 mg per iniezione temporaneamente nel Cushing o a 20 mg ogni 28 gg nell’acromegalia.

 

Indicazioni
Il pasireotide short-acting trova indicazione nei pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente, ma il suo uso è stato approvato solo per i pazienti adulti con malattia di Cushing per i quali la chirurgia non è indicata o è stata inefficace.
Il pasireotide long-acting è indicato nel trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o non è stato risolutivo e che non sono adeguatamente controllati con il trattamento con un altro analogo della somatostatina.

 

Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica. Ipersensibilità al pasireotide.
Gravidanza, allattamento,

 

Effetti collaterali
Il profilo di sicurezza del pasireotide si è dimostrato simile a quello di octreotide e lanreotide, con l’eccezione dell’iperglicemia, più frequente con il pasireotide. Gli eventi avversi più comunemente riportati (incidenza ≥ 10%) includono diarrea, nausea, dolori addominali, colelitiasi, reazioni cutanee nel sito di iniezione, iperglicemia, diabete mellito, astenia ed aumento dell’emoglobina glicata.
Eventi avversi di Grado 1 e 2, secondo la classificazione NCI-CTC AE, sono stati segnalati nel 57.4% dei pazienti, mentre eventi avversi di Grado 3 e Grado 4 erano presenti rispettivamente nel 35.8% e nel 2.5% dei casi. L’iperglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente responsabile dell’evento di Grado 3 e Grado 4.
Nello studio registrativo, il 72.8% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso e il 6.2% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa dell’iperglicemia. Condizioni di diabete pre-esistente o ridotta tolleranza ai carboidrati aumentano il rischio di iperglicemia e anche il grado di iperglicemia risulta essere peggiore nei pazienti con condizioni di pre-diabete o diabete conclamato. La glicemia, in genere, aumenta entro il primo mese di trattamento, con riduzione e stabilizzazione nei successivi mesi. L'iperglicemia va gestita con diagnosi precoce e intervento adeguato, secondo quanto stabilito dalle linee guida di trattamento. Se si sviluppa iperglicemia, è raccomandato l'inizio o una modifica del trattamento ipoglicemizzante se già in uso. Se l'iperglicemia persiste nonostante adeguata terapia medica, la dose di pasireotide deve essere ridotta o il trattamento interrotto. Come trattamento ipoglicemico, viene suggerito l'impiego di metformina, inibitori del DPP-4 e agonisti del GLP-1.
Deve essere sottolineato che la terapia con pasireotide può causare ipocortisolismo (nell'8% dei casi trattati) in alcuni pazienti particolarmente sensibili al farmaco. La cortisoluria può risultare in modo transitorio inferiore alla norma, senza per questo causare sintomi da insufficienza surrenalica. Tutti i pazienti dovrebbero essere educati a riconoscere i segni ed i sintomi dell’ipocortisolismo (debolezza muscolare, astenia, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). L’ipocortisolismo deve sempre essere riconosciuto e può essere adeguatamente fronteggiato nella maggior parte dei casi riducendo la dose del pasireotide, mantenendo così l’efficacia del farmaco.

  • La dose può essere ridotta di 0.3 mg/bid
  • Il trattamento con pasireotide può essere temporaneamente interrotto se la riduzione della dose non è stata sufficiente per normalizzare i livelli di cortisolo  e/o in caso di persistenza dei segni e sintomi di ipocortisolismo.
  • Naturalmente, in alcuni casi può essere somministarto un trattamento glucocorticoide sostitutivo per un breve periodo di tempo.

 

Limitazioni prescrittive
Pazienti adulti (> 18 anni) con malattia di Cushing o acromegalia. Prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialista endocrinologo o internista (RNRL).

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Meccanismo d’azione
Blocco 11-idrossilasi

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Capsule molli da 250 mg (Cormeto)
Cominciare con 1-4 cp/die (secondo gravità), aggiustando il dosaggio entro una settimana sulla base di cortisolemia/uria
Al raggiungimento di valori normali, può essere necessario aggiungere terapia sostitutiva surrenalica

Indicazioni
Trattamento dell’ipercortisolismo endogeno
Test diagnostico per la carenza di ACTH
Test diagnosi differenziale Cushing ACTH-dipendente

Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica primaria

Effetti collaterali
Insufficienza surrenalica
Capogiri, sedazione, cefalea
Ipertensione (per accumulo di DOC)
Ipopotassiemia
Può potenziare tossicità paracetamolo
Rischio di infezioni opportunistiche (polmonite da Pneumocystis)

Limitazioni prescrittive
Disponibile in classe di rimborsabilità A (dispensabile anche in farmacia al pubblico)
Ricetta rinnovabile volta per volta (RNRL), limitativa e su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti

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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

 

La radioterapia rappresenta una seconda scelta terapeutica nei casi in cui la chirurgia ha fallito. Può essere eseguita con tecnica frazionata o con stereotassi radiochirurgica. Può essere particolarmente indicata nei pazienti sottoposti a surrenectomia bilaterale che sviluppano sindrome di Nelson.
Effetti positivi possono esserci sulle dimensioni del tumore (stabilizzato o diminuito nel 80-90% dei casi) e sulla secrezione ormonale (ridotta nel 50% dei casi). Consente di ottenere la remissione in circa il 50-60% dei pazienti dopo 3-5 anni (1-4). Purtroppo, anche nei pazienti considerati responsivi ed in remissione si sono avute recidive dopo molti anni (5, 6). 

Uno dei problemi legati a questa soluzione terapeutica è però il ritardo con cui si vedono gli effetti positivi ed il rischio molto elevato di sviluppare ipopituitarismo a lungo termine (fino al 70% dei casi in alcune casistiche). Il rischio di ipopituitarismo sembra simile tra le tecniche frazionate e quelle radiochirurgiche, anche se recenti studi hanno mostrato un minor rischio con queste ultime tecniche (4). La radioterapia convenzionale è stata associata ad un maggior rischio di eventi cerebrovascolari e disturbi cognitivi. Questi rischi sembrerebbero essere minori con le tecniche di radiochirurgia, ma al momento non vi sono dati su larghe casistiche e con lungo periodo di osservazione (6, 7).

Seppure non si possa affermare che i tumori ACTH-secernenti abbiano una maggiore radiosensibilità, alcuni studi hanno mostrato in questi tumori una più rapida comparsa degli effetti anti-secretivi rispetto ai tumori GH-secernenti e PRL-secernenti (8).

I pazienti radiotrattati dovranno essere seguiti per moltissimo tempo e valutati periodicamente, sia per la possibile comparsa di deficit ipofisari che per la possibile remissione/guarigione ormonale e i cambiamenti tumorali. In genere gli effetti si manifestano gradualmente ed il rischio di ipopituitarismo dipende da molti fattori (dose impiegata, localizzazione del residuo, distanza dal peduncolo, precedente chirurgia o radioterapia). Generalmente la valutazione ormonale ipofisaria deve avvenire annualmente. La RMN di controllo viene consigliata dopo 3 mesi dal trattamento e poi annualmente. Nel tempo necessario affinchè la radioterapia sia efficace, sarà necessario iniziare e/o proseguire la terapia medica per il controllo dell'ipercortisolismo.

Bibliografia

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  4. Mortini P, Losa M, Barzaghi R, et al. Results of transsphenoidal surgery in a large series of patients with pituitary adenoma. Neurosurgery 2005, 56: 1222-33.
  5. Ronchi CL, Attanasio R, Verrua E, et al. Efficacy and tolerability of gamma knife radiosurgery in acromegaly: a 10-year follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf) 2009, 71: 846-52
  6. Castinetti F, Nagai M, Morange I, et al. Long-term results of stereotactic radiosurgery in secretory pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 3400-7.
  7. Castinetti F, Brue T. Gamma Knife radiosurgery in pituitary adenomas: Why, who, and how to treat? Discov Med 2010, 10: 107-11.
  8. Jagannathan J, Yen CP, Pouratian N, Laws ER, Sheehan JP. Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: a comprehensive review of indications, techniques and long-term results using the Gamma Knife. J Neurooncol 2009, 92: 345-56.
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Clinica e diagnostica

Terapia

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Chiara Sabbadin
Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova
Aggiornato al 17/12/2018

 

Nonostante l’impatto negativo della malattia sulla fertilità, non è infrequente l’insorgenza di una gravidanza in una paziente affetta e la sua gestione diventa ancora più difficile non solo per le possibili complicanze materno-fetali legate all’ipercortisolismo, ma anche per la gestione diagnostico-terapeutica, limitata dai possibili effetti teratogeni (1,2).

Epidemiologia della s. di Cushing diagnosticata in gravidanza
Si tratta di una condizione molto rara, con meno di 200 casi riportati in letteratura. A differenza dei quadri insorti al di fuori della gravidanza, la causa più frequente in gravidanza è l’adenoma surrenalico (40-60% dei casi), mentre l’adenoma ipofisario riguarda circa un terzo dei casi e il carcinoma surrenalico < 10%. Questa diversa distribuzione dipende probabilmente dal fatto che le forme ACTH-dipendenti si associano anche a iperandrogenismo, con conseguente maggior interferenza sull'asse gonadotropo.

La diagnosi di s. di Cushing in gravidanza
La diagnosi clinica è resa più difficile perché molti segni della gravidanza fisiologica, quali aumento ponderale, smagliature anche rubrae, irsutismo, acne, astenia e instabilità emotiva, mimano uno pseudo-Cushing. Anche ipertensione e iperglicemia possono essere frequenti complicanze gravidiche e l’ipokaliemia può esser legata all’iperemesi del I trimestre o alla fisiologica iperattivazione dell'asse renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In gravidanza solo la concomitante presenza di ipertensione, ecchimosi e debolezza muscolare o l’insorgenza di fratture da fragilità sembra fortemente predittiva di una vera s. di Cushing.
La diagnosi biochimica è resa altrettanto difficoltosa dalle modificazioni ormonali fisiologiche correlate all’instaurarsi della gravidanza, quali l’attivazione dell’asse corticotropo e del RAAS. In particolare, sin dal I trimestre aumentano i livelli di cortisolemia totale a causa dell’aumento delle proteine leganti il cortisolo (corticosteroid-binding globulin), secondario all’aumento degli estrogeni e alla crescente produzione placentare di CRH e ACTH già dalla 7° settimana gestazionale. Tale aumento della cortisolemia rende inaffidabile il test di soppressione con desametasone 1 mg, cui solo il 40% delle donne sane in gravidanza sembra rispondere con livelli di cortisolo < 50 nmol/L (3). Anche la cortisoluria delle 24 h aumenta di 1.4 e 1.6 volte nel II e III trimestre, rispettivamente, e solo un aumento che supera di 2-3 volte il limite maggiore di norma può essere considerato suggestivo di Cushing, soprattutto se eseguito con le metodiche più accurate di cromatografia e spettrometria di massa (4). Solo il ritmo circadiano del cortisolo sembra conservato, sebbene presenti livelli più alti di quelli normalmente attesi, soprattutto nel III trimestre. Pertanto, il cortisolo salivare notturno, se disponibile, è lo strumento più utile, almeno fino al II trimestre, per la diagnosi differenziale tra ipercortisolismo fisiologico e patologico in gravidanza.
Anche la diagnosi eziologica è resa difficile dalla mancanza in tale categoria di pazienti di dati sui test di II livello (stimolazione con CRH o desmopressina e soppressione con desametasone 8 mg). La produzione placentare di CRH e ACTH, infatti, si associa a livelli di ACTH non soppressi nel 50% delle donne con Cushing surrenalico (5). Infine, la diagnostica strumentale è limitata per i rischi teratogeni e può avvalersi solo dell’ecografia surrenalica o della RM senza mezzo di contrasto (5).

Diagnosi differenziale di ipertensione in gravidanza
L’ipertensione riscontrata durante il I trimestre di gravidanza è considerata pre-esistente e pertanto cronica, a differenza delle forme di ipertensione gestazionale e pre-eclampsia che compaiono dopo la 20° settimana gestazionale.
In gravidanza le forme secondarie di ipertensione sono molto rare e prevalentemente legate a malattie renali croniche, stenosi delle arterie renali, apnea ostruttiva notturna oltre che a forme endocrine.
Il feocromocitoma, che è la più comune causa endocrina di ipertensione in gravidanza, si associa ad alta mortalità materno-fetale (> 50% se non riconosciuta precocemente). Dal punto di vista clinico, rispetto alla s. di Cushing, non si associa ad aumento ponderale, ma può presentare ipokaliemia, iperglicemia e proteinuria. Per la diagnosi è raccomandato il dosaggio delle metanefrine libere urinarie (6).
Anche l’iperaldosteronismo primario può essere causa di ipertensione gestazionale secondaria, seppur con diversi gradi di severità per l’effetto antagonista degli elevati livelli di progesterone. Dal punto di vista clinico, oltre all’ipokaliemia, solitamente non si associa ad altri segni tipici di ipercortisolismo. La diagnosi è in parte resa difficile dalla fisiologica attivazione del RAAS durante la gravidanza, dovuta all’aumento degli estrogeni e della renina placentare, che determinano livelli di aldosterone plasmatico fino a 8-10 volte maggiori del range di normalità. Tuttavia, il riscontro in gravidanza di livelli di renina bassa o soppressa può considerarsi fortemente predittivo di iperaldosteronismo primitivo (7).

Le complicanze materne
La s. di Cushing florida o in non ottimale controllo terapeutico si associa ad alto tasso di complicanze materne: ipertensione (68%), diabete e pre-diabete (25%), pre-eclampsia (14%), osteoporosi e fratture (5%), disturbi psichiatrici (4%), scompenso cardiaco (3%), maggior facilità di infezioni delle ferite e morte (2%).

Le complicanze fetali
Il feto è protetto dagli effetti dei glucocorticoidi materni dall’aumentata espressione placentare dell’enzima 11ß-idrossi-steroido-deidrogenasi di tipo 2, che inattiva il cortisolo in cortisone. Tuttavia, nella s. di Cushing l’attività di tale enzima risulta saturata dagli elevati livelli di cortisolo, comportando un’elevata morbilità anche del feto, dovuta soprattutto a parto prematuro (43%), ritardo di crescita intra-uterina (21%), aborto o morte intra-uterina (5%) e insufficienza surrenalica post-partum (2%). Il tempestivo trattamento medico o chirurgico della madre affetta diventa, pertanto, fondamentale per ridurre il rischio di complicanze sia materne sia fetali.

Quando sospettare la presenza di recettori aberranti
In letteratura sono riportati alcuni casi di donne con s. di Cushing surrenalica indotta dalla gravidanza, per la presenza di recettori aberranti per LH e hCG, con un quadro clinico e biochimico che sfumava spontaneamente dopo il parto. Tali report sono molto intriganti per le possibili implicazioni terapeutiche, che sono però limitate dalla rarità e dal particolare stato della paziente affetta.

Il trattamento medico-chirurgico durante la gravidanza
Mancano dati solidi in letteratura sul miglior approccio finalizzato a ridurre l'ipercortisolismo in gravidanza.
La chirurgia, sia ipofisaria sia surrenalica, rimane la terapia di prima linea, da programmare durante il II trimestre, entro la 24° settimana gestazionale, per limitare il possibile rischio di parto prematuro e ritardo di crescita intra-uterina. Dopo l’intervento, dovrà essere sempre instaurata un’adeguata terapia sostitutiva con glucocorticoidi, da modulare secondo necessità, in particolare al momento del travaglio e del parto, per il possibile rischio di crisi surrenalica.
Nel caso in cui la chirurgia sia contro-indicata, tra i farmaci ad azione surrenalica, il metirapone sembra il più sicuro, sebbene possa peggiorare l'ipertensione e il rischio di pre-eclampsia e possa passare la barriera placentare, alterando la steroidogenesi fetale. Classicamente contro-indicati per il rischio teratogeno risultano, invece, mitotane e chetoconazolo, sebbene per quest'ultimo siano stati riportati alcuni casi di buona efficacia e tollerabilità materno-fetale. Tra i farmaci ad azione centrale, invece, attualmente solo la cabergolina potrebbe rappresentare un'opzione terapeutica efficace e sicura. Ad ogni modo, soprattutto nei casi diagnosticati tardivamente, può essere anche preso in considerazione solo un approccio conservativo mirato a trattare e ridurre le comorbilità, quali ipertensione e diabete, impostando una terapia mirata solo dopo il parto.

Il follow-up della paziente dopo il parto
Dopo il parto, la paziente operata andrà controllata periodicamente per valutare l'eventuale ripresa dell'asse corticotropo, ma anche la possibile recidiva di malattia nelle forme ipofisarie. Queste ultime, se non trattate durante la gravidanza, andranno anche rivalutate radiologicamente con RM ipofisi a 3-6 mesi dal parto. Questa è indicata anche nelle pazienti precedentemente sottoposte a bisurrenectomia per m. di Cushing, per quanto la gravidanza non sembri aumentare il rischio di s. di Nelson.

Problemi diagnostico-terapeutici del carcinoma surrenalico in gravidanza
Il carcinoma surrenalico rappresenta meno del 10% delle cause di s. di Cushing in gravidanza, con prognosi ancora più infausta rispetto alle forme diagnosticate al di fuori della gravidanza, a causa di un maggior ritardo diagnostico, di un possibile stimolo proliferativo sostenuto dagli elevati livelli di ormoni sessuali e di un minor tasso di radicalità chirurgica. La diagnosi clinica si basa solitamente sull'insorgenza di segni clinici da ipersecrezione ormonale e da compressione delle strutture adiacenti (dolore, sensazione di pienezza e gonfiore addominale). La diagnosi radiologica si basa solo su ecografia o RM diretta. La terapia è chirurgica e può esser preceduta da un breve periodo di trattamento farmacologico per ridurre l’ipercortisolismo, sempre se possibile evitando l’uso del mitotane per il suo effetto teratogeno.

La gestione della terapia contraccettiva nella donna con s. di Cushing
Considerati tutti i possibili rischi di una gravidanza, seppur rara, in corso di sindrome di Cushing, è raccomandato l’utilizzo di metodi contraccettivi a tutte le pazienti giovani ad alto rischio, soprattutto se in buon controllo farmacologico o nel post-intervento. Dato lo stato trombofilico, che può persistere anche a un anno dalla chirurgia, sono contro-indicate le classiche pillole estro-progestiniche, a favore di pillole con minor impatto sul profilo coagulativo (estrogeni naturali, solo progestinici) o di metodi barriera.

Conclusioni
La diagnosi de novo di Cushing in gravidanza è resa difficile dalle modifiche ormonali correlate alla gravidanza, che falsano gli abituali test diagnostici di primo livello, con la sola eccezione del cortisolo salivare notturno, che sembra il più affidabile. Anche la gestione della malattia durante la gravidanza è gravata da molteplici complicanze materno-fetali e contro-indicazioni (principalmente per rischio teratogeno) alla maggior parte degli abituali approcci farmacologici e chirurgici dell’ipercortisolismo. Per tali motivi, andrebbe sconsigliata la gravidanza nelle pazienti con malattia attiva, in buon controllo farmacologico o in remissione da meno di un anno.

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Paolo Beck-Peccoz1 e Luca Persani2
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano; 1Fondazione IRCCS Cà Granda Policlinico e 2IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano

 

Introduzione
L’ipertiroidismo secondario ad adenomi ipofisari TSH-secernenti (TSHomi) è estremamente raro, ma facilmente riconoscibile in base al quadro biochimico (1-4). Infatti, si caratterizza per il riscontro di elevati livelli di FT4 ed FT3, non dissimili da quelli reperibili in altre forme di ipertiroidismo, ma in presenza di livelli circolanti di TSH non soppressi, anzi a volte elevati. A questo particolare quadro biochimico venne dato nome di inappropriata secrezione di TSH, nel senso che rispetto ai quadri “classici” di ipertiroidismo in cui il TSH è sempre indosabile, nei TSHomi il TSH è chiaramente dosabile. Si preferisce oggi chiamare tale quadro “ipertiroidismo centrale”, dato che è decisamente appropriato per un adenoma produrre l’ormone in maniera autonoma e totalmente sganciata dal classico meccanismo di feed-back negativo (3).
È ovvio che prima di procedere nell’iter diagnostico, bisogna escludere possibili interferenze di fattori circolanti che possano dare risultati falsamente elevati sia nel dosaggio degli ormoni tiroidei che del TSH, come anticorpi anti-TSH, o quelli anti-T4 e/o anti-T3, o forme anomale di albumina o transtiretina (1, 5).
La diagnosi differenziale più impegnativa è quella tra TSHomi e sindromi da resistenza all’azione degli ormoni tiroidei (RTH), dato che questi ultimi presentano lo stesso quadro biochimico (6, 7). Il mancato riconoscimento di tali disordini tiroidei può condurre a drammatiche conseguenze, quali una improvvida tiroidectomia in pazienti con TSHoma o una inutile chirurgia ipofisaria in quelli con RTH.
La prevalenza dei TSHomi è stimata a circa 1 caso per milione (3). Non vi è dubbio che l’introduzione del dosaggio ultrasensibile del TSH e di quello diretto degli ormoni tiroidei liberi abbia comportato il riconoscimento di un notevole numero di pazienti con TSHoma, situazione che in passato è stata troppe volte confusa con la presenza di un morbo di Graves-Basedow e, di conseguenza, trattata in maniera incorretta. Dai dati della letteratura si desume che la tiroidectomia ha un effetto deleterio sulla crescita del TSHoma, con una significativa maggior frequenza di lesione macroinvasive rispetto ai pazienti non tiroidectomizzati (fig. 1).

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Figura 1
Effetti della tiroidectomia sul volume dei TSHomi.
I dati sono stati calcolati da 264 pazienti riportati in letteratura (95 tiroidectomizzati e 169 intonsi). “Intrasellari” indica sia i micro- che i macro-adenomi intrasellari, “Extrasellari” sono i macroadenomi sovrasellari e “Invasivi” sono i macroadenomi altamente invasivi. Gli adenomi “invasivi” sono statistica-mente molto più frequenti nei pazienti tiroidectomizzati, mentre quelli “intrasellari” sono significativamente più frequenti nei pazienti intonsi (Fisher’s exact test).

 

Nella maggior parte dei TSHomi, l’ipersecrezione ormonale riguarda il solo TSH, i cosiddetti TSHomi “puri”. Nel 25% dei casi, i TSHomi sono tumori “misti”, potendo cosecernere GH o PRL o gonadotropine, così associando all’ipertiroidismo segni clinici di acromegalia, di amenorrea, di galattorrea, di disfunzione erettile e di infertilità.
I TSHomi sono nell’80% dei casi macroadenomi (diametro > 1 cm), anche se i recenti metodi di dosaggio ormonale e le nuove tecniche neuroradiologiche permettono oggi il riconoscimento di un numero crescente di microadenomi (2). Rarissimi sono i casi di carcinoma TSH-secernente, così come i TSHomi ectopici riscontrati in regione faringea.
Come per gli altri adenomi ipofisari, molto poco si sa sull’eziopatogenesi dei TSHomi. Gli studi più recenti hanno escluso mutazioni attivanti vari proto-oncogeni o la perdita di geni onco-soppressori (8-10), ma hanno dimostrato in qualche TSHoma la presenza di mutazioni somatiche del recettore ß degli ormoni tiroidei, che potrebbe spiegare la perdita di sensibilità al feed-back negativo degli ormoni tiroidei da parte delle cellule tumorali (11).

Clinica e diagnostica
I sintomi e i segni clinici dell’ipertiroidismo da TSHoma possono essere a volte sfumati come conseguenza di una lentissima insorgenza della malattia (1-4). A volte possono essere mascherati dalla contemporanea ipersecrezione di altri ormoni ipofisari, in particolare in caso di acromegalia (tumori misti TSH/GH), ma anche dal deficit di altri ormoni ipofisari per compressione del parenchima normale da parte di un macroadenoma TSH-secernente (1-3, 8). In tale situazione, è frequente che i segni neurologici, quali la cefalea e il restringimento del campo visivo, compaiano prima di quelli dell’ipertiroidismo.
Il gozzo è quasi sempre presente, anche in pazienti sottoposti a tiroidectomia subtotale, dato il continuo stimolo del TSH sulla replicazione delle cellule tiroidee. Può essere uni- o multinodulare, raramente pretossico o tossico (12). L’associazione tra TSHoma e carcinoma differenziato della tiroide è stata descritta in soli 5 casi. La presenza di oftalmopatia è stata descritta in pochissimi casi che avevano sviluppato un morbo di Graves-Basedow, mentre in soli 3 casi risultava secondaria ad invasione tumorale dell’orbita.
Disturbi mestruali sono stati reperiti in 1 donna su 4. Ipopituitarismo parziale è riportato nel 25% dei casi. Galattorrea e acromegalia sono stati documentati in tumori misti TSH/PRL e TSH/GH (3).
Come già accennato, la diagnosi si basa essenzialmente sul reperto di concentrazioni dosabili di TSH in presenza di livelli di FT4 e di FT3 elevati. Contrariamente a quanto descritto per altri tumori ipofisari (GH e PRL), non esiste per i TSHomi una correlazione tra volume del tumore ed ipersecrezione dell’ormone ipofisario (1). Ciò è in parte dovuto al fatto che l’attività biologica del TSH secreto è variabile, potendo essere aumentata, normale o ridotta. Tale variabilità è causata da modificazioni dei processi di glicosilazione delle molecole di TSH (13).
Utile alla diagnosi di TSHoma (ma disponibile solo in alcuni centri)  è anche la misurazione della subunità alfa delle glicoproteine (alfa-GSU) e del rapporto molare alfa-GSU/TSH. Questo si ottiene dividendo l’alfa-GSU in µg/L per il TSH in mU/L, e moltiplicando poi per 10 (3, 4, 14). I valori di normalità di questi due parametri variano a seconda del sesso, dell’età e dei livelli circolanti dei vari ormoni glicoproteici (TSH, LH, FSH e hCG) (15). Elevati livelli di alfa-GSU sono presenti in circa il 60% dei casi, anche se nei microadenomi tale frequenza si riduce a circa il 10%. Il rapporto molare risulta elevato in circa il 70% dei casi. Va ricordato, comunque, che l’alfa-GSU può essere ipersecreta da quasi tutti gli adenomi ipofisari funzionanti e non funzionanti, con l’esclusione degli ACTHomi.
Nella diagnostica dei TSHomi, soprattutto per la diagnosi differenziale con l’RTH, un posto rilevante assume la misurazione dei parametri che valutano l’azione degli ormoni tiroidei a livello periferico. Tra questi, i più utili si sono dimostrati l’SHBG (sex hormone-binding globulin), l’ACE (angiotensin-converting enzyme), l’ICTP (carboxy-terminal telopeptide of type 1 collagen), l’osteocalcina ed il sIL-2R (soluble interleukin-2 receptor). Nella maggior parte dei casi di TSHoma, i valori di tali parametri risultano nel range dell’ipertiroidismo, mentre nella RTH sono nel range normale (16, 17).
Le prove dinamiche di stimolazione o inibizione della secrezione di TSH possono aumentare notevolmente la sensibilità e la specificità della diagnosi di TSHoma. Il test con TRH (200 µg ev) dimostra una assenza o insufficiente risposta del TSH in circa il 90% dei casi. Il test di inibizione della secrezione di TSH con T3 (80-100 µg/die per 8-10 giorni, T3 da somministrare ogni 8 ore) non ha mai causato una totale inibizione dei livelli circolanti di TSH nei pazienti con TSHoma sottoposti a tale test.
Recentemente, noi abbiamo sperimentato una nuova via per documentare la presenza di un TSHoma e per distinguere il TSHoma da una sindrome da resistenza all’azione degli ormoni tiroidei (18). Si tratta il paziente per 2-3 mesi con analoghi della somatostatina a lunga durata d’azione (octreotide LAR 20 mg ogni 28 giorni; lanreotide Autogel 90 mg ogni 28 giorni): in caso di TSHoma si assisterà nel 95% dei casi ad una riduzione o addirittura ad una normalizzazione dei livelli circolanti di FT4 ed FT3, mentre nell’RTH il quadro biochimico rimarrà invariato.
Infine, l’esecuzione di una risonanza magnetica nucleare o di una tomografia assiale computerizzata della regione ipotalamo-ipofisaria è obbligatoria nel sospetto di un TSHoma. È utile ricordare che in 3 differenti pazienti sono state descritte lesioni ectopiche nella sede della cosiddetta “ipofisi faringea”.
Del tutto inutile appare lo studio scintigrafico con octreotide marcata, data la poca sensibilità di tale metodologia che non distingue l’ipofisi normale da quasi tutti gli adenomi ipofisari funzionanti o non funzionanti.

Diagnostica differenziale
La diagnosi differenziale con le forme “classiche” di ipertiroidismo si basa sul reperto biochimico di TSH dosabile in presenza di elevate concentrazioni di FT4 e di FT3. Per quanto riguarda la diagnosi con le sindromi da resistenza all’azione degli ormoni tiroidei, si rimanda al capitolo specifico. Nella figura 2, sono, comunque, sintetizzate le maggiori differenze tra TSHomi ed RTH.

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Figura 2.
Flow-chart della diagnosi differenziale tra TSHomi ed RTH.
Per una accurata descrizione si rimanda al Capitolo sulla resistenza all’azione degli ormoni tiroidei.

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