Cassandra Crescenti
Ambulatorio Diabetologia-Endocrinologia, SOC Diabetologia, Azienda Sanitaria Firenze

La modifica dello stile di vita, in particolare l’implementazione dell’attività fisica moderata, è fondamentale nella prevenzione e cura del diabete mellito; eppure, di recente il DAWN Project Italia, patrocinato da Ministero della Salute, IDF e Diabete Italia, attraverso un’indagine demoscopica ha evidenziato che l’attività fisica è lo strumento terapeutico meno utilizzato per la prevenzione e la terapia del diabete mellito di tipo 2 dalle realtà assistenziali diabetologiche italiane (1).
Il dispendio energetico totale giornaliero umano (2) è dato anche dalla termogenesi dovuta ad attività non associabile all’esercizio fisico (acronimo anglosassone NEAT); NEAT rappresenta il dispendio energetico di tutte le attività fisiche diverse da quelle volontarie e programmate, p.e. camminare, muoversi, parlare, agitarsi, fare piccoli lavori, ecc. In pratica è il dispendio energetico legato a tutti i movimenti ordinari e quotidiani che sono eseguiti abitualmente; è intuitivo che sarebbe intanto da favorire un comportamento che dia la preferenza, nelle attività quotidiane, all’uso dei propri muscoli rinunciando all’uso di macchine (3).
Per “attività fisica” si intende il movimento corporeo dato dalla contrazione di muscoli scheletrici, che richiede una spesa energetica in eccesso rispetto alla spesa energetica a riposo, mentre è “esercizio fisico” il movimento corporeo programmato, strutturato e ripetuto, eseguito per migliorare o mantenere una o più componenti in buona forma fisica. Per “esercizio aerobico” si intende l’esecuzione di movimenti ritmici, ripetuti e continui degli stessi grandi gruppi muscolari per almeno 10 minuti ciascuno (p.e. camminare, andare in bicicletta, corsa lenta, nuoto, esercizi aerobici acquatici e molti sport); infine per “esercizio contro resistenza” si intende un’attività che utilizzi la forza muscolare per muovere un peso o lavorare contro un carico che offre resistenza (rapporto Surgeon General “Attivita fisica e salute”, 1996)(2).
Per migliorare il controllo glicemico, mantenere ottimale il peso corporeo e ridurre il rischio di malattia cardiovascolare sono consigliati almeno 150 minuti/settimana di attività fisica aerobica moderata (50-70% della frequenza cardiaca max) e/o almeno 90 minuti/settimana di esercizio fisico intenso (> 70% della frequenza cardiaca max). L’attività fisica deve essere distribuita in almeno 3 giorni/settimana, evitando più di 2 giorni consecutivi senza attività (livello della prova I, forza della raccomandazione A)(2).
Tutte le persone con diabete mellito di tipo 2 dovrebbero praticare una regolare attività fisica, prevalentemente aerobica, con un dispendio energetico di 200-300 kcal/die (livello della prova III, forza della raccomandazione B)(3). L’attività fisica aerobica consente uno sforzo costante ma non eccessivo, con meno rischi di ipoglicemia; quanto più prolungata è l'attività fisica, tanto più accentuata può essere la diminuzione della glicemia; di contro, il rischio di ipoglicemia diminuisce più l'attività è aerobica e migliore è l'allenamento (3).
Un diabetico di tipo 2 che pratica un’attività fisica di media intensità, 2-3 volte/settimana non necessita, specie se in sovrappeso, di variare il suo piano dietetico; sfrutta un ottimo strumento terapeutico per ridurre l’insulino-resistenza (per una modifica del rapporto massa grassa-massa magra), consentendo talvolta persino di diminuire il dosaggio dei farmaci ipoglicemizzanti. Inoltre, la costante pratica dell’attività fisica favorisce modifiche comportamentali, che permettono altre correzioni dello stile di vita (p.e. sospensione del fumo di sigaretta, maggiore aderenza dietetica); il tutto si traduce in una riduzione del rischio cardiovascolare globale (3). Non è raccomandato l’utilizzo del test da sforzo in soggetti asintomatici a basso rischio di coronaropatia, intenzionati a intraprendere un programma di attività fisica (livello della prova VI, forza della raccomandazione D) (2).
In particolare, per la persona con diabete mellito di tipo 1 è necessario evitare l'attività fisica in corso di chetosi o di iperglicemia marcata, conoscere le procedure per trattare possibili ipoglicemie intercorrenti o tardive post-esercizio fisico per mancato adeguamento dell'insulina o, di contro, iperglicemie paradosse.
In considerazione del maggior dispendio energetico talora anche legato al lavoro anaerobico (trattandosi di giovani) spesso a elevata performance fisica, è importante sapere che l’attività fisica determina un’incrementata captazione del glucosio a livello muscolare, che necessita di opportune integrazioni di carboidrati di circa 30-60 g/h (livello della prova I, forza della raccomandazione B). Se il compenso glico-metabolico non fosse ottimale, le aggiunte alimentari sarebbero inutili, in quanto i supplementi glucidici verrebbero persi sotto forma di glicosuria (3).
Una consapevole attività fisica moderata si può effettuare anche in presenza di eventuali iniziali complicanze diabete-correlate, per mantenere un’accettabile qualità di vita, evitando, però, di sovraccaricare o addirittura di danneggiare l’organo sede delle complicanze stesse (4).
Infine, l’abitudine a svolgere attività fisica, specie nei giovani insulino-dipendenti di maggior livello culturale, aumenta il senso di benessere e di sicurezza, riduce i livelli di ansia e di depressione, accresce la fiducia in sé stessi (autostima) e la sensazione di “potenza” nei confronti del diabete (4).

Bibliografia

1. De Feo P. Il decalogo dell'attività fisica. Diabete in movimento. Diabete Italia 2010.
2. Associazione Medici Diabetologi - Società Italiana di Diabetologia. Standard italiani per la cura del Diabete Mellito. 2014: 41-2; 42-6.
3. Gruppo di studio ADI-AMD-SID. La terapia medica nutrizionale nel diabete mellito. Raccomandazioni 2013-2014: 24-6; 114-9; 125-7.
4. Corigliano C. Attività sportiva e diabete; quali sport praticare. G. D'Anna, Messina-Firenze; articolo del mese n° 33.

Anna Maria Dalmasso e Donatella Gaviglio
Endocrinologia e Diabetologia, Ospedale S. Croce & Carle, Cuneo

Il Decreto Ministeriale 14 settembre 1994, n. 739 identifica l’infermiere come il responsabile dell’assistenza generale. Inoltre precisa che “l’assistenza infermieristica preventiva, curativa, palliativa e riabilitativa è di natura tecnica, relazionale ed educativa” (1).
Il Codice Deontologico IPASVI 1999 all’articolo 1.2 recita: “l’assistenza infermieristica è servizio alla persona e alla collettività. Si realizza attraverso interventi specifici, autonomi e complementari, di natura tecnica, relazionale ed educativa” (2).
In riferimento al profilo professionale e al codice deontologico, si può affermare che gli infermieri giocano un ruolo importante negli interventi centrati sul paziente, soprattutto attraverso l’educazione, facilitando l’aderenza al trattamento. Così facendo, si ha una più adeguata presa in carico della persona con diabete, al fine di portarla al raggiungimento di una maggiore autonomia nella gestione della vita quotidiana.
L’educazione terapeutica si rivolge a persone affette da una patologia. Esse sono portate a gestire la loro malattia, il loro trattamento e le loro cure quotidiane in collaborazione con i medici e i curanti per periodi più o meno lunghi, per certe malattie per tutta la vita. L'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) la definisce cosi: "L'educazione terapeutica del paziente deve renderlo capace di acquisire e mantenere abilità che gli consentano di gestire al meglio la propria vita di malato. Si tratta quindi di un processo continuo, integrato nell'assistenza sanitaria. È incentrato sul paziente; comprende una consapevolezza organizzata, l'informazione, l'apprendimento dell'auto-cura ed il supporto psicologico riguardo la malattia, i trattamenti prescritti, l'assistenza, l'ospedale e gli altri ambiti assistenziali, l'informazione organizzativa, i comportamenti legati alla salute ed alla malattia. Il suo scopo è di aiutare i pazienti e le famiglie a comprendere la malattia e il trattamento, a cooperare con gli operatori sanitari, a vivere in modo sano, a migliorare o mantenere la qualità della vita" (3).

Partendo da questa definizione si identificano diversi fattori:

• i progressi della medicina, che permettono di vivere più a lungo con una malattia, a condizione che i pazienti realizzino da soli alcune cure;
• la crescita del numero di pazienti affetti da malattie che rendono impossibile una presa in carico individuale continua. Delegare le competenze è diventata una necessità;
• la nozione secondo la quale tutti sono capaci di autonomia e di autodeterminazione. Attribuisce diritti al soggetto in qualità di malato, e gli conferisce capacità decisionali;
• la nozione stessa di salute, considerata come un bene di natura complesso, che conduce sempre più i pazienti a posizionarsi come “produttori di salute” che operano scelte terapeutiche che da ora in avanti ritengono che spettino a loro.

Gli Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito (4) forniscono le seguenti raccomandazioni:

• le persone affette da diabete devono ricevere un’educazione all’autogestione del diabete al momento della diagnosi, mantenuta in seguito per ottenere il maggior beneficio (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A);
• l’educazione è più efficace se pianificata e organizzata per piccoli gruppi di pazienti (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A);
• l’educazione all’autogestione del diabete va garantita, all’interno del team da parte delle diverse figure professionali (medico, infermiere, dietista, educatore socio-sanitario) specificamente qualificate sulla base di una formazione professionale continua all’attività educativa (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A);
• nel lavoro di team è importante che la pianificazione e la conduzione dell’attività educativa siano svolte mediante metodologie basate sui principi dell’educazione dell’adulto, che tengano conto dell’esperienza di vita della persona e della sua personale motivazione al cambiamento (Livello della prova IV, Forza della raccomandazione B);
• l’educazione all’autogestione del diabete va rivolta anche ai problemi psico-sociali, poiché il benessere emotivo è fortemente associato con gli esiti positivi per il diabete (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B);
• l’educazione all’autogestione del diabete deve essere adeguatamente riconosciuta e remunerata nell’ambito delle prestazioni fornite dal SSN, nell’ambito di un sistema integrato di interventi (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B).

Molti studi hanno riscontrato che l’educazione all’autogestione del diabete è associata a: miglioramento della conoscenza del diabete, miglioramento nelle modalità di autocura, miglioramento negli esiti, come la riduzione dell’HbA1c, calo ponderale riferito e miglioramento della qualità di vita. I migliori esiti nel medio termine sono stati riferiti con l’educazione all’autogestione del diabete di più lunga durata, che includeva un rinforzo educativo nel follow-up, ed era adattata alle esigenze e preferenze individuali e indirizzata ai problemi psico-sociali. L’evidenza attualmente disponibile in merito a specifici modelli educativi, tecniche e frequenza degli incontri indicano nel modello educativo-terapeutico di gruppo di lunga durata un approccio che ha dimostrato per il diabete tipo 2 efficacia nel migliorare alcuni parametri di controllo come l’HbA1C e la pressione arteriosa, oltre che le conoscenze sul diabete. La presenza di un’attività infermieristica nel coordinamento degli interventi educativi aumenta l’efficacia degli stessi a breve termine, vi sono inoltre studi che dimostrano come l’inserimento nell’attività clinica routinaria, coordinata da infermieri e dietisti, di modelli educativo-terapeutici di gruppo sia efficace a medio termine.

Le Linee Guida Canadesi (5) riassumono nei seguenti “key messages” le loro raccomandazioni:

• si raccomanda di attuare preferibilmente interventi di educazione terapeutica con modalità di coinvolgimento interattivo del paziente, in quanto si sono dimostrati più efficaci rispetto a tecniche di didattica tradizionale;
• il contenuto degli interventi educativi deve incorporare, oltre all’insegnamento delle abilità tecniche, anche la capacità di autogestione degli aspetti terapeutici in un’ottica di problem-solving;
• la progettazione dell’intervento educativo deve essere individualizzata, per portare il singolo paziente a responsabilizzarsi per il raggiungimento degli obiettivi di autocura;
• gli interventi educativi devono essere adattati al singolo paziente, in relazione al tipo di diabete, alla terapia, alle capacità e alla motivazione del paziente, al suo grado di istruzione e alla sua cultura;
• l’educazione terapeutica deve far parte integrante del percorso di cura e seguire il paziente di pari passo con l’assistenza sanitaria erogata nel corso della sua malattia.  

Per entrare nel dettaglio, illustriamo qui di seguito la pianificazione dell’intervento educativo per la gestione della patologia diabetica in un paziente anziano e fragile.
In prima battuta saranno individuati gli obiettivi educativi concordati con il paziente e, in caso di necessità, con il caregiver:

1. corretta assunzione/somministrazione della terapia;
2. autonomia nella determinazione della glicemia capillare ed interpretazione del dato;
3. prevenzione e riconoscimento dell’ipoglicemia con relativo trattamento;
4. pianificazione di alimentazione idonea.

L’intervento educativo dovrà essere effettuato in un setting ideale, cercando di evitare locali rumorosi e le interferenze di vario genere che distoglierebbero la fragile attenzione dell’utente. Inoltre sarà adattato alla fragilità della persona: occorre invitare l’assistito a portare con sé gli occhiali e, se utilizzato, l’apparecchio acustico; il linguaggio sarà semplice e adattato alla situazione e, soprattutto, le nozioni trasmesse dovranno essere poche e chiare. Gli strumenti e i metodi utilizzati, ad esempio, nell’educazione alla terapia insulinica possono essere molteplici: dimostrazione pratica con simulazione da parte del paziente (procedura a specchio), colloquio individuale, counselling motivazionale, lezione partecipata (se il numero e la tipologia dell’utente lo permette, es: paziente con più accompagnatori), rilascio di materiale informativo, utilizzo di schemi che facilitino la memorizzazione e la verifica degli orari delle terapie, consegna di check-list di facile consultazione per le tecniche insegnate.

Di seguito un esempio di check-list per la terapia insulinica.

Bibliografia

1. D.M. 739/94.
2. Federazione Nazionale Collegi IPASVI: Codice Deontologico, 2009.
3. D’Ivernois GF, Gagnayre R. Educare il paziente, un approccio pedagogico. McGraw Hill 2006.
4. AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito. 2014.
5. Canadian Diabetes Association. Clinical Practice Guidelines, Self-Management Education. Can J Diabetes 2013, 37: 26-30.

Insulinica

Altri anti-diabetici

Utilizzo delle terapie anti-diabetiche in combinazione

Iniettiva

Microinfusori e sistemi integrati

Vincenzo Fiore^1,2, Antonella Poggi¹, Antonella Di Pasquali^1,2, Massimo Marci¹, Rossella Dionisio³ & Emanuele Spreafico^4
1UOC Medicina-Geriatria, UO Diabetologia Clinica, Tivoli (Roma)
²UOC Medicina, Subiaco (Roma)
³UO Diabetologia, Ospedale S Carlo, Milano
⁴UO Diabetologia, Endocrinologia e Nutrizione Clinica, ASST di Monza - Presidio di Desio

(aggiornato al 20 luglio 2017)

INTRODUZIONE

Si deve a Frederick Banting, nel 1921, il primo tentativo di isolare un estratto pancreatico, dal cane, con proprietà ipoglicemizzanti; successivamente, furono commercializzate, in Canada e negli Stati Uniti, le prime insuline animali, con durata d’azione di circa 6-8 ore, confezionate a pH acido. Nel 1946, HC Hagedorn, con l’aggiunta di un additivo (protamina) a pH neutro, riuscì a ritardarne l’assorbimento (NPH), garantendo un’azione più prolungata. In seguito, utilizzando lo zinco come additivo, si ottenne un maggiore prolungamento della durata d’azione. Dopo ulteriori tentativi di purificazione, negli anni ’80, grazie alla biologia molecolare, vennero sintetizzate le prime insuline umane, cosiddette regolari, ad assorbimento più rapido ma con un profilo farmacocinetico ancora lontano da quello dell’insulina pancreatica. Solo a metà degli anni ‘90 furono messi a punto gli “analoghi dell’insulina”, sia a breve che a lunga durata d’azione con attività biologica simile all’insulina umana (1,2).

FARMACOCINETICA DELLE PREPARAZIONI INSULINICHE

Le preparazioni insuliniche attualmente disponibili sono prodotte con tecnologia basata su DNA ricombinante: insuline umane, cosiddette regolari, e analoghi. Le prime, pur essendo chimicamente simili, sono dotate di un profilo farmacocinetico più ampio rispetto all’ormone nativo. Nel caso degli analoghi, il profilo farmacocinetico tende a “mimare” quello dell’insulina endogena.
Le molecole di insulina in soluzione hanno la tendenza a formare dimeri a causa dei legami a idrogeno tra i residui C-terminali delle catene β; in alcune condizioni (es. presenza di ioni zinco), questi dimeri tendono ad associarsi formando esameri. Di conseguenza, i monomeri e i dimeri diffondono rapidamente nel sangue, mentre gli esameri lo fanno più lentamente (3,4). La solubilità condiziona quindi l’assorbimento e può essere ridotta tramite il legame con una proteina basica (protamina)(5) o facendo cristallizzare l’insulina in presenza di zinco. In quest’ultimo caso, a seconda del pH, si formano due tipi di preparazioni: a cristalli grandi e azione prolungata per ridotta solubilità (formulata in sospensione) o a microcristalli e più rapido assorbimento (formulata in soluzione)(6). Sulla solubilità dell’insulina incidono anche altri fattori (solvente, pH, ecc). L’assorbimento è anche funzione del volume iniettato e della concentrazione (diminuisce se questi aumentano) così come della sede di iniezione: più rapido nell’addome (da preferire per l’insulina prandiale), più lento nella coscia (da preferire per l’insulina ad azione ritardata)(7). L’assorbimento avviene per diffusione attraverso le pareti capillari, e la velocità dipende da flusso ematico, distanza inter-capillare, permeabilità e altri fattori:

• aumentata da calore, massaggio locale, esercizio fisico;
• diminuita da freddo, fumo e ß-bloccanti.

Tutti i preparati insulinici sono forniti oggi a pH neutro, il che migliora la stabilità e permette la conservazione a temperatura ambiente per periodi più lunghi (4,7).

TIPI DI INSULINA

L’insulina può essere somministrata tramite siringhe, dispositivi definiti “penne” (che semplificano l’uso, limitando la percentuale di errore) o mediante microinfusori.
La somministrazione sottocutanea dell’insulina differisce dalla secrezione fisiologica, perchè la diffusione avviene nella circolazione periferica anziché direttamente nel circolo portale, con ritardato allineamento all’omeostasi secretiva dell’ormone in risposta all’ingestione di sostanze nutritive (8).
Le preparazioni insuliniche sono classificate in relazione a inizio, durata d’azione e picco.

Insulina ad azione rapida
Insulina umana regolare (RHI)
È ottenuta per biosintesi da batteri o lieviti, con introduzione del gene della pro-insulina umana con tecnica del DNA ricombinante.
È solubile, a breve durata d’azione, tende ad aggregarsi in dimeri. Dall’unione di questi si ottiene un esamero, che è contenuto nei flaconi in commercio.
Nel sottocute, dopo iniezione pre-prandiale, l’insulina si dissocia lentamente in monomeri, con un modesto ma persistente incremento dell’insulinemia. Il profilo plasmatico è diverso dalla risposta fisiologica al pasto: un ritardo iniziale di circa 30’ (fino a 60’) è seguito da un picco dopo 2-3 ore e dal ritorno a livelli basali entro 6-8 ore. Questo ne condiziona l’orario di somministrazione (da 30’ a 45’ prima di un pasto) e, conseguentemente, genera un periodo di latenza nella “copertura” del picco glicemico prandiale, predisponendo a tardive ipoglicemie inter-prandiali e complessivamente ad ampie oscillazioni glicemiche nella giornata (9).

Analoghi dell’insulina ad azione ultrarapida
Sono molecole prodotte con la tecnica del DNA ricombinante e modificate nella loro struttura, al fine di ottenere un assorbimento il più possibile simile a quello fisiologico. Hanno minor tendenza ad associarsi in esameri, con più veloce solubilizzazione in molecole monomeriche; ciò permette un picco più precoce e una minor durata d’azione rispetto alla RHI, così da avvicinarsi alla fisiologica risposta al pasto. Il profilo d’azione è sostanzialmente sovrapponibile per i tre tipi di analogo: azione rapida (inizio tra 5’ e 15’), con picco tra 30-90’ e durata d’azione di circa 6 ore. Possono essere somministrate da immediatamente a 15 minuti prima o anche durante il pasto, permettendo una maggior flessibilità negli schemi alimentari e una migliore “copertura” delle escursioni glicemiche post-prandiali (10-12). Sono attualmente commercializzati tre analoghi ad azione ultrarapida:

• Lispro: ottenuta utilizzando un ceppo non patogeno di Escherichia Coli; si distingue dall’insulina umana per inversione di due aminoacidi nella catena β (Lisina-Prolina). Può essere utilizzata nel diabete gestazionale (11,13). Dal luglio 2016 è in commercio anche in una nuova formulazione più concentrata (200 U/mL) che è bio-equivalente rispetto alla concentrazione standard, per cui non c’è necessità di titolazione della dose ma eroga la stessa dose in metà volume di liquido.
• Aspart: ottenuta dalla sostituzione della Prolina con l’Acido Aspartico nella catena β dell’insulina umana. Riduce il rischio di ipoglicemie notturne nelle donne in gravidanza (11,14).
• Glulisina: ottenuta dalla sostituzione della Lisina con l’Acido Glutammico nella catena β dell’insulina umana, che ne accelera la frammentazione in monomeri dopo l’iniezione, e dell’Asparagina al posto della Lisina che permette la stabilizzazione dei monomeri (15).

Queste tre molecole appartengono alla categoria dei farmaci equivalenti, che hanno in comune il meccanismo d'azione e sono caratterizzati da un’efficacia clinica e un profilo di effetti indesiderati pressoché sovrapponibile, pur potendo diversificarsi per indicazioni terapeutiche aggiuntive. A tale proposito, le principali società scientifiche specialistiche ritengono che, a oggi, non esistano evidenze scientifiche significative che dimostrino differenze tra le insuline glulisina, lispro e aspart rispetto al principio sopra enunciato. Sono invece da segnalare differenze in termini di modalità di somministrazione e indicazioni terapeutiche in sottogruppi di pazienti o condizioni patologiche specifiche (16).

Insulina ad azione intermedia
Insulina protaminata (NPH)
L’aggiunta di un composto basico, la protamina, ha permesso la modificazione dell’assorbimento dell’insulina, garantendo le prime formulazioni ad azione protratta; la successiva aggiunta di sali di zinco permetteva di ottenere una formulazione più stabile (inizio d’azione tra 2-4 ore, con picco tra le 4-10 ore e durata variabile tra le 10-16 ore). Attualmente l’uso è stato soppiantato dagli analoghi a lunga durata d’azione (5).

Analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione
Presentano una struttura che permette un lento e costante rilascio nel tempo, riproducendo la fisiologica secrezione insulinica basale rispetto ai precedenti preparati di insulina umana, con un buon controllo glicemico negli intervalli tra i pasti e durante la notte.

• Glargine: è stata la prima formulazione di analogo ad azione protratta utilizzata nell’uomo. La sostituzione dell’Asparagina nella catena α con la Glicina e l’aggiunta di due residui di Arginina nella catena β modificano il punto isoelettrico, con conseguente formazione di precipitati nel tessuto sottocutaneo, che determinano un rallentamento nell’assorbimento. L’inserimento di cristalli di zinco stabilizza gli esameri, con rallentata dissociazione e diffusione in circolo. Si realizza un profilo farmacocinetico e farmacodinamico costante nelle 24 ore, con inizio d’azione dopo 1 ora ma senza picco. Comparata con NPH e le obsolete insuline ultralente, Glargine produce un decremento degli eventi ipoglicemici, sia come minori fluttuazioni giornaliere che come rischio di ipoglicemie notturne (17,18).
  Recentemente è stata approvata dalla FDA una nuova insulina glargine ad alta concentrazione (300 U/mL). Il farmaco è un’evoluzione dell’insulina glargine, della quale costituisce un miglioramento, perché la maggiore concentrazione facilita il trattamento dei soggetti fortemente obesi che necessitano di molte unità di insulina e perché il diverso profilo farmacinetico e farmacodinamico conferisce una durata d’azione superiore e il vantaggio di un volume di liquido da iniettare sottocute inferiore a quello della versione tradizionale (19). La nuova insulina ha assicurato un migliore controllo glicemico, con minore variabilità intra-giornaliera della glicemia e rischio inferiore di ipoglicemie notturne (20). Tuttavia, l'EMA ha osservato che per raggiungere gli obiettivi glicemici può essere necessaria una dose di Glargine ad alta concentrazione del 10-18% superiore alla normale glargine. Gli eventi avversi più frequenti con la nuova formulazione di insulina glargine, escluse le ipoglicemie, sono rinofaringiti e infezioni del tratto respiratorio superiore. Da gennaio 2016 è disponibile anche il biosimilare di insulina glargine (21).
• Detemir: ottenuta da un ceppo di lievito geneticamente modificato di Saccharomyces Cerevisiae. Le modificazioni nella struttura molecolare prevedono la delezione della Treonina nella catena β e l’acetilazione mediante aggiunta con legame covalente di Acido Miristico; questo facilita il legame reversibile con albumina nel sito sottocutaneo, che funzione come effetto “tampone”, rallentandone l’assorbimento. Il raggiungimento dello steady state è influenzato dal dosaggio, la durata d'azione è minore rispetto all’insulina Glargine (circa 17 ore) e necessita di due somministrazioni giornaliere. Evidenzia un miglior controllo nell’aumento di peso quando comparata con glargine e un minor rischio di ipoglicemie notturne nei confronti di NPH (22-24).
• Degludec è un analogo dell’insulina, che si differenzia dall’insulina umana per due diverse modificazioni strutturali: la delezione di una treonina in posizione B30 e l’aggiunta di una catena di acido grasso a 16 atomi di carbonio sulla lisina in posizione B29, interposte da un acido γ-glutammico. Si lega specificamente al recettore dell’insulina e induce gli stessi effetti farmacologici dell’insulina naturale. Degludec iniettata per via sottocutanea forma multi-esameri solubili. I monomeri di insulina si separano gradualmente dai multi-esameri, determinando così un rilascio nella circolazione lento e continuo (25). Con la somministrazione per via sottocutanea una volta al giorno, l’effetto ipoglicemizzante di Degludec è distribuito in modo uniforme durante le 24 ore, con una variabilità da giorno a giorno quattro volte inferiore rispetto a Glargine (26). In seguito alle prime somministrazioni di Degludec (emivita stimata intorno a 25 ore, durata 42 ore), i livelli d’insulina plasmatica aumentano progressivamente fino al raggiungimento dello steady-state dopo 2-3 giorni. Successivamente, le concentrazioni di insulina plasmatica rimangono stabili, risentendo in minor misura della tempistica di somministrazione. In tutti gli studi di confronto diretto in cui il comparatore attivo era Glargine, è stato raggiunto l’end-point primario di non inferiorità di Degludec rispetto a Glargine, sia per riduzione di emoglobina glicata che per eventi avversi. Per quanto riguarda la glicemia a digiuno, Degludec la riduceva costantemente più di Glargine o Detemir, raggiungendo la significatività statistica in vari studi, sia nel DM1 che nel DM2, con minor rischio di ipoglicemie notturne (27-28).
• Una nuova formulazione insulinica è rappresentata da degludec/liraglutide, una combinazione a dosi fisse di insulina lenta (degludec) e agonista recettoriale del GLP-1 (liraglutide). Già approvata dall’EMA nel 2014, è indicata per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2, per migliorarne il controllo glicemico in associazione a farmaci o molecole ipoglicemizzanti orali quando questi in monoterapia o in associazione con agonisti del recettore del GLP-1 o con insulina basale non permettano un controllo glicemico adeguato (29). La Commissione Europea ha approvato in data 1/9/2016 l’estensione di impiego nei pazienti con DMT2 e moderata IRC (eGFR 30-59 mL/min). L’approvazione è stata basata sugli esiti dello studio di fase 3b LIRA-RENAL, che ha riguardato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide verso placebo come add-on alle terapie con antidiabetici orali in atto, in pazienti con DMT2 e moderata IRC (30). È già disponibile in diversi paesi dell’Unione Europea e, seppur non ancora commercializzata in Italia, l’AIFA l’ha già registrata con l’ATC delle insuline basali.

Insuline bifasiche premiscelate
Sono formulazioni precostituite di due tipi di insulina in percentuali fisse (analogo rapido e analogo rapido con protamina che garantisce un’azione intermedia). In commercio sono disponibili premiscelate dell’analogo lispro e aspart, che contengono rispettivamente 25% e 30% dell’analogo rapido o parti uguali di questo e dell’analogo protaminato (50%) (vedi tabella).
Le insuline premiscelate non permettono la flessibilità della terapia insulinica ottenuta dall’aggiustamento separato delle dosi dei due tipi di insulina; vengono, generalmente, somministrate prima di colazione e cena per mantenere livelli basali di insulina e di risposta ai picchi glicemici prandiali. Queste formulazioni rappresentano un’evoluzione delle formulazione premiscelate costituite da parti fisse di insulina umana regolare e insuline a durata d’azione intermedia; espongono il paziente a ipoglicemie al mattino, a metà pomeriggio e nella parte iniziale della notte (31).

MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE

È importante non somministrare l’insulina nella stessa sede ed è preferibile ruotare per evitare la lipo-ipertrofia. Le zone in cui può essere somministrata l'insulina sono: braccia, addome, cosce e regione alta dei glutei (si rimanda alla sezione di terapia educazionale per approfondimenti) (32).

Impostazione della terapia insulinica nel DMT1
Nel DMT1 la somministrazione insulinica viene considerata una terapia ormonale sostitutiva “salva-vita” imprescindibile, che deve mimare la fisiologica secrezione dell’ormone. I pazienti devono iniziare la terapia insulinica immediatamente alla diagnosi, con un processo educazionale sull’uso dell’insulina, sulla gestione dell’ipoglicemia, sull’adeguamento terapeutico a seconda dell’introito calorico (conta dei carboidrati) e dell’attività fisica, e con un piano di autocontrollo domiciliare della malattia (LGC). È necessario garantire:

• un picco di insulina a ogni pasto, utilizzando preparazioni ad azione rapida ai pasti;
• un’insulinemia costante durante lo stato di digiuno, utilizzando preparazioni ad azione ritardata per la copertura inter-prandiale.

Quindi, la scelta terapeutica ottimale è quella indicata dagli studi DCCT/EDIC: schema “basal-bolus” (o utilizzo di microinfusore per insulina) o in alternativa la somministrazione al mattino e sera dell’analogo Detemir in aggiunta ai tre boli prandiali di analogo rapido. In confronto con l’insulina regolare, gli analoghi rapidi, in combinazione con un’adeguata insulina basale, migliorano la glicemia post-prandiale e l’HbA1c, minimizzando il rischio ipoglicemico. Gli analoghi a lunga durata d’azione (detemir e glargine) usati per l’insulinizzazione basale, in confronto con mono e bisomministrazione quotidiana di insulina NPH, ottengono una più efficace riduzione dell’iperglicemia a digiuno e delle ipoglicemie notturne. Il miscelamento di questi analoghi lenti con altre insuline, nella stessa siringa, potrebbe alterarne la farmacocinetica; pertanto non è raccomandato. L'utilizzo di dispositivi a penna facilita le somministrazioni multiple e sta progressivamente sostituendo l’uso delle siringhe.
L’ipoglicemia è il principale ostacolo al perseguimento di obiettivi glicemici ambiziosi, sovrapponibili alla fisiologia e compatibili con modelli terapeutici intensivi che rendono i pazienti riluttanti; perciò talvolta sono necessari obiettivi meno stringenti, soprattutto nei pazienti più complicati (33-37).

Impostazione della terapia insulinica nel DMT2
Le linee guida internazionali raccomandano l’avvio della terapia insulinica quando le modifiche dello stile di vita e l’uso degli ipoglicemizzanti non raggiungono l’obiettivo terapeutico, in presenza di HbA1c > 9% o nel trattamento dei pazienti di nuova diagnosi in fase di scompenso metabolico (38,39). Ne è previsto l’uso, inoltre, sempre più frequente, per fenotipi particolari e/o per qualsiasi fase della malattia, anche per periodi transitori (scompenso metabolico, gravidanza, stress, in corso di procedura chirurgica) o talvolta come efficace strategia transitoria al posto degli altri agenti anti-iperglicemici, in corso di iperglicemia sintomatica (poliuria, polidipsia e calo ponderale); ciò viene sottolineato negli Standard italiani per la cura del DM, ponendo nella flow-chart della terapia l’opzione insulinica come possibile in tutte le fasi della patologia diabetica (40).
Il trattamento insulinico può avvenire in associazione o meno con gli ipoglicemizzanti orali, ma la strategia iniziale è la “basalizzazione”, che garantisca una copertura uniforme delle 24 ore (bloccando la gluconeogenesi epatica notturna e inter-prandiale), tenendo presenti gli effetti indesiderati (aumento del peso corporeo, peggioramento dell’insulino-resistenza e dell’aterogenesi, aumento del rischio ipoglicemico). In effetti, una singola dose di insulina basale o di un analogo a lunga durata d’azione, in aggiunta a un agente ipoglicemizzante orale, spesso è sufficiente a controllare i livelli glicemici, senza indurre incremento di peso e con minor numero di eventi ipoglicemici rispetto all’uso di sola terapia insulinica in caso di fallimento alla terapia orale (41-44). Numero e “timing” delle iniezioni (da 1 a 4/die) variano in rapporto alle situazioni individuali e la riduzione di HbA1c dipende dalla dose totale quotidiana e dal numero di iniezioni (45). In generale, un regime insulinico basato sull’insulinizzazione basale o su uno schema che inserisce progressivamente analoghi rapidi ai pasti appare più efficace rispetto a schemi terapeutici basati su insuline bifasiche premiscelate (46-48).
In genere, una volta che è stato introdotto un bolo rapido di insulina, sia come quota separata ai pasti o come parte di un regime contenente bifasiche premiscelate, i farmaci insulino-secretagoghi (sulfaniluree, glinidi) dovrebbero essere sospesi. Dovrebbe invece essere continuata la concomitante terapia con metformina, perché contribuisce al controllo metabolico, con minor aumento di peso e minor rischio ipoglicemico (49). Rispetto al precedente position statement ADA/EASD del 2012, il documento del 2015 sottolinea l'efficacia dell'aggiunta all'insulina basale di un agonista del recettore del GLP-1 (sia quelli di breve durata che le nuove formulazioni settimanali), essendoci numerosi studi che dimostrano la non inferiorità/superiorità rispetto all'aggiunta di insulina prandiale, con il vantaggio del calo ponderale e di un minor rischio di ipoglicemia (50-52).

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Vincenzo Fiore^1,2, Antonella Poggi¹, Antonella Di Pasquali^1,2, Massimo Marci¹, Rossella Dionisio³ & Emanuele Spreafico^4
1UOC Medicina-Geriatria, UO Diabetologia Clinica, Tivoli (Roma)
²UOC Medicina, Subiaco (Roma)
³UO Diabetologia, Ospedale S Carlo, Milano
⁴UO Diabetologia, Endocrinologia e Nutrizione Clinica, ASST di Monza - Presidio di Desio

*Lispro: non controindicata in gravidanza e allattamento; non esistono aghi dedicati prodotti dall’azienda, con caratteristiche peculiari
**Aspart: in pazienti con insufficienza epatica la velocità di assorbimento risulta diminuita; gli aghi specificamente dedicati, previsti nella RCP, hanno un range di lunghezza limitato a 5-8 mm; potrebbero verificarsi problemi di stabilità nelle soluzioni infusionali per via endovenosa utilizzate oltre le 24 ore (es. pompe-siringhe)
**Glulisina: non vi è indicazione per l’uso in gravidanza e durante l’allattamento; non può essere infusa in soluzione glucosata o di Ringer; non vi è esperienza in pazienti con insufficienza epatica; non vi è esperienza in bambini al di sotto dei 6 anni; non è possibile somministrare mezze unità; non sono disponibili aghi specificamente dedicati
Glargine: non vi sono dati sul passaggio placentare. Ad oggi studi su piccoli campioni di nati esposti non segnalano effetti embrio-fetotossici. Cat C nella FDA
Detemir: non vi sono dati sul passaggio placentare. Ad oggi studi su piccoli campioni di nati esposti non segnalano effetti embrio-fetotossici. Cat B nella FDA.

Insulina ICODEC da iniettare settimanalmente (Awiqli)): nei pazienti già in terapia con insulina basale giornaliera, la dose raccomandata è la dose basale giornaliera totale moltiplicata per 7; solamente per la prima somministrazione si raccomanda un’ulteriore dose aggiuntiva del 50% di icodec, al fine di un raggiungimento più rapido del controllo glicemico. Nei pazienti naïve all’insulina, invece, la dose iniziale settimanale raccomandata è di 70 unità. La titolazione avviene mediante aggiustamento di circa ±20 unità, settimanali, sino al raggiungimento dell'obiettivo glicemico a digiuno.

Giuseppe Papa, Maria Piera Angela Iurato, Carmelo Licciardello, Diletta Moretti, Concetta Finocchiaro
Centro Catanese di Medicina e Chirurgia, Unità Funzionale di Malattie Endocrine e Dismetaboliche, Catania

Aggiornamento 3/2026 a cura di Cristina Gottero, Daniela Sansone, Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino

Introduzione
Negli ultimi sessant’anni, la tecnologia ha rivoluzionato la cura del DM1. Le prime pompe per insulina, sviluppate negli anni ’60, erano dispositivi sperimentali, ingombranti e privi di qualsiasi feed-back glicemico, pensati soprattutto per la ricerca.
Tra gli anni ’80 e ’90 comparvero i primi micro-infusori “smart”, più piccoli e programmabili, che permisero di modulare l’insulina basale e i boli in modo più flessibile. Il monitoraggio glicemico restava però separato dalla pompa e basato su misurazioni capillari intermittenti.
La vera svolta è arrivata con il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) e, successivamente, con l’integrazione tra sensore e micro-infusore. I moderni sistemi AID (Automated Insulin Delivery) combinano sensore, pompa e algoritmo per adattare automaticamente l’erogazione di insulina ai livelli glicemici, avvicinandosi sempre più al funzionamento del pancreas fisiologico e migliorando in modo significativo il controllo metabolico e la qualità di vita.

I presidi e gli aspetti pratici della terapia con micro-infusore
Il micro-infusore è un piccolo sistema computerizzato a batteria, che eroga in maniera continua analoghi insulinici ad azione rapida o ultra-rapida, contenuti in cartucce o appositi serbatoi (“reservoir”), secondo velocità basali pre-programmate, attraverso cannule sotto-cutanee ed eventualmente cateteri, che lo stesso paziente cambia periodicamente (ogni 3-7 giorni). Oltre al vantaggio per il paziente di avere in maniera immediata la possibilità di praticare boli per i pasti o per le correzioni, e di ridurre l’impatto sulla qualità di vita delle plurime somministrazioni sc, l’erogazione in continuo dell’analogo insulinico permette di mimare in maniera più fisiologica la secrezione insulinica “basale” delle ß-cellule pancreatiche, che normalmente immettono in circolo l’ormone in maniera continua e pulsatile, con ritmi differenti nei vari segmenti temporali.

Figura 1
Componenti del set infusionale e suo posizionamento (nella zona peri-addominale o alto gluteo)

Il set di infusione deve essere cambiato secondo le specifiche, per garantire il migliore assorbimento dell’insulina nel tessuto sotto-cutaneo.
Accanto ai micro-infusori con catetere, sono disponibili anche micro-infusori “patch” ( o “tubeless”), privi di catetere esterno. In questi dispositivi il serbatoio di insulina, il meccanismo di infusione e la cannula sono integrati in un unico modulo adesivo applicato direttamente sulla cute, generalmente in sede addominale, lombare o sulla parte posteriore del braccio. L’erogazione dell’insulina avviene in modo programmato e il controllo del dispositivo è gestito tramite un telecomando dedicato o tramite smartphone compatibile. Anche i sistemi patch devono essere sostituiti secondo le indicazioni del produttore (in genere ogni 2–3 giorni), ruotando i siti di inserzione per prevenire lipodistrofie e garantire un assorbimento ottimale dell’insulina.

Figura 2
Micro-infusore patch

Basale
L’insulinizzazione basale, che rappresenta di solito il 30-50% del dosaggio insulinico giornaliero per i soggetti con DM1, non si distribuisce in maniera uniforme nelle 24 ore, ma varia nell’arco della giornata, sia nei soggetti sani che nei pazienti diabetici. Le insuline basali oggi utilizzate sono caratterizzate da un profilo piatto, con emivita intorno alle 24 ore, che offre il vantaggio di avere cinetiche riproducibili e assenza di picco, cosa che si traduce in basso rischio ipoglicemico, inter-prandiale e notturno (1); il risvolto della medaglia, tuttavia, è il fatto che l’insulinizzazione basale spesso risulta non adeguata al risveglio e nel segmento temporale pomeridiano/serale.
Il picco glicemico al risveglio, il cosiddetto “fenomeno alba”, come anche l’iperglicemia pomeridiana (“fenomeno tramonto”), spesso condizionano il compenso glicemico nel paziente con DM1 (2) e non sono gestibili con i comuni schemi di terapia insulinica multi-iniettiva (fig 3A).

Figura 3
A: Distribuzione circadiana dell’insulina basale in una coorte di pazienti adulti con DM1
B: Profili farmaco-cinetici di infusione di glucosio di Degludec (I-Deg) e Glargine U100 (Gla-100)
C: Esempio di profilo insulinico basale con micro-infusore

Grazie all’utilizzo di un micro-infusore, il profilo insulinico piatto, come quello fornito dalle moderne insuline “basali” (fig 3B) lascia il posto a un andamento a “scalini”, che può essere ricreato solo attraverso una pompa insulinica (fig 3C).
La secrezione insulinica basale risente poi di molteplici variabili, spesso imprevedibili a priori, come modifiche comportamentali, attività fisica, pasti, precedente ipoglicemia, alternanza tra attività lavorativa e riposo, stress, infezioni, ecc (3). Ricreare uno o più profili secretori basali, o modulare temporaneamente la velocità di infusione, in maniera da adattare la terapia al soggetto che stiamo curando, nei suoi diversi ritmi di vita (es. giorni lavorativi e week-end, ciclo mestruale, turni di notte, attività fisica, ecc), è la sfida più grande ma anche più stimolante che i micro-infusori ci permettono di superare.

Boli
L’altra componente della terapia è il bolo insulinico, effettuato prima del pasto (bolo pasto) o per correggere un’eventuale iperglicemia (bolo di correzione). La somministrazione tramite pompa ricorda molto il bolo effettuato con la tradizionale penna pre-riempita, con la differenza non secondaria di non doversi pungere ogni volta che si mangia, ma di poter erogare l’insulina programmando la dose sul display della pompa o attraverso un controller remoto o una app sul proprio cellulare. Anche in questo caso abbiamo a disposizione elementi aggiuntivi, che possono migliorare l’efficacia e la sicurezza di questa somministrazione. Innanzitutto, gli strumenti sono dotati di un calcolatore del bolo, attraverso il quale, con l’inserimento della stima in grammi dei carboidrati che saranno consumati, il sistema consiglia il bolo da erogare, tenendo anche conto dei livelli glicemici pre-prandiali e dell’eventuale presenza di “insulina attiva” (ovvero stimando la quantità di insulina rapida o ultra-rapida ancora attiva nell’organismo dopo la somministrazione di un bolo, che non ha ancora completato il suo effetto farmaco-dinamico). Come normalmente è necessario anche con le penne, occorre aver precedentemente definito e impostato il fattore di sensibilità insulinica, ISF, e il rapporto insulina/carboidrati (4). L’altro elemento è la possibilità di usufruire dei cosiddetti “boli speciali”, a onda doppia e onda quadra, attraverso i quali possiamo suddividere l’erogazione del bolo in momenti differenti, allo scopo di ottimizzare e far collimare assorbimento insulinico con assorbimento dei carboidrati, in rapporto ai costituenti del pasto e del tempo in cui esso sarà consumato (5) (fig 4).

Figura 4
Diversi metodi per erogare un bolo
A: normale, con l’intera erogazione in pochi secondi;
B: prolungato (a onda quadra), con erogazione lenta e uniforme in un periodo di tempo stabilito dal paziente;
C: a onda doppia, con erogazione in una combinazione composta da un bolo normale immediato e un bolo successivo a onda prolungata (con le relative percentuali tra le due componenti che possono essere gestite dal paziente)

L’accuratezza di erogazione anche di basse quantità di insulina (da 0.01 fino a 0.025 U/h), ottenibile solo con questi strumenti, è un altro vantaggio particolarmente importante per chi necessita di dosaggi estremamente bassi (come i pazienti pediatrici o chi presenta un fabbisogno insulinico ridotto) (6).
Gli studi più datati hanno per lo più dimostrato che, anche in assenza di sensore glicemico, l’utilizzo di un micro-infusore da solo porta con sé molteplici benefici, come miglior controllo glicemico, riduzione della variabilità glicemica, minor frequenza di ipoglicemie gravi, riduzione del fabbisogno insulinico giornaliero e miglioramento della qualità di vita attraverso una maggiore flessibilità nello stile di vita (7-10).

Formazione all’impiego del micro-infusore
In generale, nessun dispositivo utilizzato nella gestione del diabete funziona in modo ottimale senza istruzione, formazione e supporto continuo: le linee guida cliniche raccomandano che le persone con DM1 che utilizzano micro-infusori, sensori o sistemi integrati devono ricevere educazione, formazione e supporto continuo per raggiungere e mantenere gli obiettivi glicemici individualizzati (11-13).
Il processo di educazione terapeutica include una formazione iniziale su uso dei dispositivi, interpretazione dei dati e trouble-shooting, oltre a un follow-up continuativo per ottimizzare l’auto-gestione. Ogni team diabetologico che prende in carico il paziente selezionato alla terapia con micro-infusore dovrebbe organizzare percorsi strutturati.
Dopo l’inizio della terapia con micro-infusore, è obbligatorio programmare un controllo a 15-20 giorni e successivamente rivalutazioni cadenzate, per consolidare le funzioni di base e acquisire quelle avanzate. È molto importante prevedere anche dei rinforzi periodici, sia tecnici che sui contenuti più strettamente educazionali. Nel percorso educazionale il centro si può avvalere di consulenze tecniche, per l’addestramento o particolari necessità, che saranno comunque sotto la supervisione del diabetologo.

Determinazione del profilo basale e dei boli
Prima di iniziare la terapia, devono essere determinate le dosi dell’infusione basale e dei boli.
La dose totale giornaliera (TDD-total daily dose) approssimativa di insulina che un paziente con DM1 richiede può essere calcolata moltiplicando il peso attuale del paziente in chilogrammi per un fattore pre-determinato pari a 0.7 (per esempio per una donna di 60 kg la richiesta insulinica giornaliera risulterebbe pari a 60 x 0.7 = 42 U). Gli adolescenti possono richiedere più insulina (~ 1 U/kg/die), mentre per i pazienti più anziani (che non sono più sensibili all'insulina, ma che producono meno glucosio endogeno) potrebbero essere necessarie solo 0.5 U/kg/die. Inoltre, se un paziente sta passando dalla terapia multi-iniettiva (MDI) a quella con micro-infusore, la TDD iniziale può essere derivata dalle dosi della MDI, ma riducendole dal 10% al 20% a causa delle differenze farmaco-cinetiche tra le modalità di somministrazione (14).
Un profilo basale adeguato mantiene i livelli glicemici stabili durante la notte. In generale, circa il 40-50% del fabbisogno giornaliero di insulina è dato come insulina basale, mentre il restante 50-60% viene fornito principalmente come boli pre-prandiali. Una volta stabilita la velocità basale iniziale, il resto della TDD insulinica può essere suddiviso in boli. Le dosi dei boli pre-prandiali sono determinate in base al livello glicemico pre-prandiale, al contenuto nutrizionale stimato del pasto (in particolare, ai carboidrati misurati in grammi), al livello di eventuale attività fisica prevista dopo aver mangiato, e in particolare al fabbisogno di insulina per pasto calcolato con il rapporto insulina/carboidrati o regola del 500 (14).

Rapporto insulina/carboidrati = 500/TDD = g di carboidrati coperti da 1 U di insulina
Bolo pre-prandiale= g di carboidrati del pasto/rapporto insulina/carboidrati
Esempio: donna di 40 anni, TDD = 39 U; rapporto insulina/carboidrati = 500/39 = 12.8. Conta carboidrati pasto = 120 g; Bolo pre-prandiale = 120/13 = 9 U

Una volta definiti i boli pre-prandiali, il paziente deve imparare a somministrare i boli supplementari di insulina, definiti anche boli di correzione, al fine di correggere valori glicemici fuori dal range desiderato. Per far questo, deve conoscere la propria sensibilità insulinica o regola del 1800 (14):

Fattore di sensibilità = 1800/TDD
Bolo supplementare = (glicemia misurata – glicemia desiderata)/fattore di sensibilità
Esempio: individuo con fabbisogno insulinico totale di 60 U/die. Glicemia misurata = 270 mg/dL; glicemia desiderata = 180 mg/dL; fattore di sensibilità = 1800/60 = 30. Bolo supplementare = (270-180)/30 = 3 U

Sistemi integrati e AID (Automated Insulin Delivery)
L’evoluzione tecnologica della terapia insulinica mediante micro-infusore può essere interpretata come un processo progressivo di integrazione tra monitoraggio glicemico e automazione terapeutica. Dalla semplice visualizzazione dei dati glicemici nei primi sistemi SAP (Sensor-Augmented Pump) si è progressivamente passati a soluzioni capaci di intervenire attivamente sull’erogazione insulinica, inizialmente con funzioni di sicurezza finalizzate alla prevenzione dell’ipoglicemia e successivamente con sistemi in grado di modulare automaticamente la terapia insulinica. Questo percorso ha condotto allo sviluppo dei moderni sistemi AID, oggi considerati la naturale evoluzione della terapia insulinica intensiva. Nei primi sistemi SAP il sensore affiancava la pompa insulinica, trasmettendo in tempo reale i valori glicemici, permettendo così alla persona di prendere decisioni terapeutiche sulla base dell’andamento del glucosio. Rispetto alla MDI, questo approccio ha dimostrato benefici significativi, sia nel miglioramento del compenso glicemico sia nella riduzione degli episodi ipoglicemici (15,16). L’integrazione del CGM ha quindi reso la terapia con micro-infusore più efficace e più sicura (17).
Con l’introduzione dei sistemi AID, dalla semplice associazione tra sensore e micro-infusore si è passati a una reale integrazione funzionale tra i dispositivi. La prima innovazione in questo ambito è stata la funzione Low Glucose Suspend (LGS), introdotta nel 2009 con il sistema MiniMed™ Paradigm Veo, che consentiva l’interruzione automatica dell’infusione insulinica al raggiungimento di una soglia ipoglicemica pre-impostata. Questo avanzamento tecnologico ha dimostrato di ridurre la durata delle ipoglicemie notturne, la frequenza degli eventi ipoglicemici gravi e il numero complessivo di episodi ipoglicemici (18-20).
Successivamente (nel 2015) è stata introdotta la funzione Predictive Low Glucose Suspend (PLGS) con MiniMed™ 640G, che ha rappresentato un’evoluzione significativa grazie alla capacità di prevenzione dell’ipoglicemia prima del suo verificarsi. Studi randomizzati controllati e dati real-world hanno dimostrato una riduzione del tempo trascorso in ipoglicemia (TBR) senza peggioramento del TIR né dell’HbA1c (21). Nel 2018 è stato approvato anche il sistema Tandem t:slim X2™ con tecnologia Basal-IQ™, dotato della medesima funzione preventiva (22).
Se le prime funzioni automatizzate erano prevalentemente orientate alla riduzione del rischio ipoglicemico, l’introduzione dei sistemi Hybrid Closed Loop (HCL) ha segnato il passaggio da tecnologie di protezione a sistemi di gestione dinamica della glicemia. Tra il 2016 e il 2018 è stato commercializzato il primo sistema HCL, MiniMed™ 670G, considerato il primo tentativo di pancreas artificiale. In questo sistema il controllo automatico dell’infusione insulinica basale avviene in modo continuo, pur richiedendo ancora l’intervento dell’utilizzatore per la gestione dei pasti. Studi clinici e real-world hanno documentato miglioramenti significativi del compenso glicemico, incremento del TIR e riduzione del TBR (23).
L’evoluzione successiva è rappresentata dai sistemi Advanced Hybrid Closed Loop (AHCL), che hanno ulteriormente ampliato il grado di automazione, perchè capaci non solo di modulare automaticamente la velocità basale ma anche di effettuare correzioni insuliniche automatiche, consentendo una progressiva riduzione dell’intervento richiesto all’utilizzatore e avvicinando il concetto tecnologico di pancreas artificiale alla pratica clinica quotidiana. Il sistema Tandem t:slim X2™ con tecnologia Control-IQ™, ad oggi integrato con sensori Dexcom® G6 o Dexcom® G7, consente la gestione automatizzata dell’infusione insulinica con modalità operative differenti selezionabili dall’utilizzatore, tra cui:

• modalità sleep, finalizzata all’ottimizzazione del controllo glicemico notturno;
• modalità exercise, progettata per ridurre il rischio ipoglicemico durante attività fisica.

Il sistema ha dimostrato un aumento del TIR, in particolare nelle ore notturne, senza incremento degli eventi ipoglicemici (24,25).
In Europa è stato approvato successivamente il sistema MiniMed™ 780G, disponibile in Italia dal 2020. Rispetto al modello precedente, introduce la funzione SmartGuard®, con correzioni insuliniche automatiche e maggiore automazione terapeutica. Il sistema prevede anche la possibilità di impostare un “obiettivo temporaneo” (fissato di default a 150 mg/dL), da utilizzare nelle situazioni di maggior rischio ipoglicemico, come durante l’attività fisica, e consente inoltre la visualizzazione dei dati glicemici su smartphone tramite connettività Bluetooth® e la condivisione remota mediante applicazione CareLink™ Connect (26-28).
Un ulteriore sistema AHCL, commercializzato in Italia nel 2021, è rappresentato dal micro-infusore Roche Accu-Chek Insight® associato all’algoritmo DBLG-1 (Diabeloop®) e al sensore Dexcom® G6. Il sistema offre supporto decisionale nella prevenzione delle ipoglicemie e include la modalità “Zen”, che consente un aumento temporaneo dell’obiettivo glicemico in situazioni selezionate dall’utilizzatore. Peculiare è la possibilità di gestione semplificata dei pasti tramite stima qualitativa dei carboidrati (29).
Dal 2022 è disponibile in Italia il sistema YpsoPump® con algoritmo CamAPS FX, che integra il micro-infusore con sensori Dexcom® G6 oppure Abbott FreeStyle Libre 3 / Libre 3 Plus tramite applicazione smartphone dedicata. Ad oggi è il sistema che permette il più ampio range di personalizzazione (obiettivo tra 80 e 189 mg/dL, differenti possibilità di gestione dei boli pasto), con la disponibilità di due modalità aggiuntive:

• ease-off, indicata ad esempio durante attività fisica o condizioni a rischio ipoglicemico;
• boost, utilizzabile in previsione di incremento glicemico.

Studi clinici e dati real-world hanno dimostrato miglioramenti significativi del TIR e dell’HbA1c, con elevato profilo di sicurezza anche in età pediatrica e in gravidanza, ambito per cui rappresenta il primo sistema AID approvato (30-32).
Il sistema Omnipod® 5, approvato dalla FDA nel 2022 e disponibile in Italia dal gennaio 2025, è il primo sistema HCL patch tubeless, attualmente integrato con sensori Dexcom® G6 o G7. Il dispositivo è gestito tramite applicazione mobile con obiettivo glicemico personalizzabile tra 110 e 150 mg/dL. Tra le modalità dedicate è disponibile la “Activity Feature”, che consente un temporaneo aumento dell’obiettivo glicemico per ridurre il rischio ipoglicemico durante attività fisica o situazioni particolari (33,34).
Infine, il sistema Medtrum TouchCare® Nano è un micro-infusore patch privo di catetere, integrabile con CGM proprietario Medtrum in una sistema AID. Il dispositivo consente la gestione automatizzata dell’insulina con controllo tramite smartphone dedicato e visualizzazione continua dei dati glicemici con notifiche di allarme. I dati preliminari clinici e real-world indicano miglioramento del TIR e riduzione degli episodi ipoglicemici anche in formato completamente tubeless (35).

Tipologie di algoritmi nei sistemi AID
La crescente diffusione dei sistemi AID disponibili in commercio riflette l’evoluzione parallela degli algoritmi di controllo, elemento centrale responsabile delle prestazioni cliniche di tali tecnologie. Sebbene le soluzioni implementate dai diversi produttori presentino caratteristiche specifiche, esse condividono principi comuni finalizzati all’ottimizzazione automatizzata della somministrazione insulinica e alla stabilizzazione del profilo glicemico. Gli attuali sistemi AID utilizzano differenti strategie matematiche di controllo automatico dell’erogazione insulinica. Le principali categorie comprendono:

• PID (Proportional-Integral-Derivative): utilizzati nei primi sistemi HCL, basati sulla correzione continua dello scostamento dall’obiettivo glicemico;
• MPC (Model Predictive Control): impiegano modelli predittivi per stimare l’andamento glicemico futuro e ottimizzare l’erogazione insulinica;
• algoritmi adattivi o learning systems: capaci di modificare progressivamente il comportamento sulla base dei dati individuali dell’utilizzatore;
• fuzzy-logic systems: applicano logiche decisionali simili al ragionamento clinico umano, gestendo condizioni intermedie e variabilità biologica;
• algoritmi ibridi multi-modello: combinano più strategie di controllo per migliorare stabilità e sicurezza.

Nonostante le differenze tecnologiche, tutti i sistemi condividono l’obiettivo di aumentare il TIR riducendo TAR e TBR e alleggerendo il carico decisionale della persona con diabete.

Le più recenti raccomandazioni dell’Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD) e degli ADA Standards of Care (11,12) e le linee guida Italiane (36) identificano i sistemi AID come lo standard tecnologico di riferimento nella terapia insulinica intensiva delle persone con DM1 candidabili all’utilizzo di micro-infusore CGM. Le evidenze disponibili dimostrano in modo consistente:

• incremento del TIR;
• riduzione del TBR;
• miglioramento dell’HbA1c;
• riduzione del peso decisionale quotidiano;
• elevata sicurezza anche in età pediatrica, gravidanza e popolazioni fragili.

Le LG sottolineano inoltre come l’efficacia dei sistemi AID dipenda in modo significativo da adeguata educazione terapeutica, continuità di utilizzo del sensore ed esperienza del team multi-disciplinare.

Limiti e barriere all’utilizzo
Problemi comuni che portano a una discontinuità non trascurabile (dal 3 al 30% secondo alcuni lavori) nell’uso del micro-infusore e/o del CGM (37) sono la necessità di dover indossare due diversi dispositivi, con ricadute sulla propria immagine corporea e sulla preservazione della privacy, sulla gestione dell’attività fisica e degli sport (soprattutto da contatto), le problematiche legate alle reazioni cutanee a cannule e cerotti (arrossamento, eritema, prurito, abrasioni, eczema, lividi, lipo/ipertrofia, lipo-atrofia) e lo stress di dover fronteggiare molteplici richieste e gestire svariati allarmi nell’arco della stessa giornata (38-40).
Altri ostacoli che riducono in maniera significativa la diffusione di questa tecnologia sono legati ai team di cura, che possono non avere esperienza sull’uso di questi dispositivi o non avere a disposizione tempo, personale e spazi adeguati per gestire le varie fasi di educazione e addestramento che il paziente deve percorrere per poi utilizzare in sicurezza tali strumenti (41).
Un ulteriore aspetto che limita l’uso dei dispositivi AID è il loro impatto economico, caratterizzato da un aumento dei costi diretti rispetto alle terapie convenzionali (iniezioni multiple o micro-infusori con CGM), a cui però corrisponde una maggiore costo-efficacia, grazie ai benefici clinici e alla riduzione delle complicanze diabetiche. Studi di valutazione economica a lungo termine hanno dimostrato che l’utilizzo di AID porta a un incremento di anni di vita aggiustati per la qualità (QALY) e a una diminuzione degli eventi acuti (ipoglicemie severe, cheto-acidosi e delle complicanze croniche, con un rapporto costo-efficacia favorevole rispetto alle soglie di accettabilità europee e statunitensi (11,42).
I sistemi vengono rimborsati dal SSN in relazione a prescrizioni effettuata dai centri definiti a livello regionale.

Prospettive future dei sistemi AID: verso il controllo completamente automatizzato e l’interoperabilità
Le future evoluzioni dei sistemi AID sono orientate verso lo sviluppo di soluzioni sempre più automatizzate, con l’obiettivo di ridurre ulteriormente il carico gestionale della persona con diabete. Una delle principali direzioni di ricerca riguarda il passaggio dagli attuali sistemi HCL a sistemi Fully Closed Loop, nei quali non sia più necessario l’annuncio dei pasti da parte dell’utilizzatore (43). Tali sistemi mirano a riconoscere automaticamente l’assunzione di carboidrati attraverso l’analisi combinata delle variazioni glicemiche, dei dati storici individuali e di modelli predittivi sempre più sofisticati, consentendo un adattamento autonomo della terapia insulinica anche nelle fasi post-prandiali.

Da Lakshman R et al (43)

Parallelamente, è da tempo in sviluppo l’approccio dei sistemi bi-ormonali, che prevedono la somministrazione combinata di insulina e glucagone (o analoghi del glucagone) mediante doppio serbatoio infusionale (44). Questa strategia intende riprodurre in modo più fisiologico la regolazione pancreatica, permettendo non solo la correzione dell’iperglicemia, ma anche la prevenzione attiva dell’ipoglicemia, con particolare potenziale beneficio nei soggetti con elevata variabilità glicemica o ridotta percezione dell’ipoglicemia. Al momento, in Italia non è commercializzato nessun dispositivo con queste caratteristiche.
Un ulteriore ambito di evoluzione tecnologica riguarda la crescente interoperabilità tra dispositivi, favorita dallo sviluppo di piattaforme aperte e standard di comunicazione condivisi tra produttori differenti. L’integrazione flessibile tra micro-infusori, sensori CGM e dispositivi di controllo (smartphone o controller dedicati) consente progressivamente di superare i sistemi “chiusi” proprietari, permettendo combinazioni personalizzabili di hardware e software. Questo paradigma potrebbe favorire una più rapida innovazione tecnologica, una maggiore adattabilità alle esigenze individuali e un ampliamento dell’accesso alle tecnologie AID.
Nel loro insieme, queste innovazioni delineano una transizione verso sistemi sempre più autonomi, personalizzati e integrati nell’ecosistema digitale sanitario, avvicinando progressivamente l’obiettivo di una gestione del diabete sempre meno dipendente dall’intervento quotidiano dell’utilizzatore.

Sistemi AID “Do-It-Yourself” (DIY-APS)
Accanto ai sistemi AID commerciali approvati dagli enti regolatori, è necessario considerare il fenomeno dei cosiddetti sistemi Do-It-Yourself Artificial Pancreas System (DIY-APS), sviluppati e utilizzati autonomamente da persone con DM1 e loro familiari. Tali soluzioni nascono all’interno di comunità internazionali di pazienti con elevate competenze tecnologiche, con l’obiettivo di anticipare la disponibilità di sistemi automatizzati di somministrazione insulinica e personalizzarne il funzionamento rispetto alle esigenze individuali.
I sistemi DIY-APS combinano generalmente:

• un micro-infusore insulinico compatibile (spesso modelli meno recenti ma tecnicamente controllabili da remoto);
• un sensore per CGM;
• un algoritmo open-source installato su smartphone o micro-computer;
• un’interfaccia software che consente la comunicazione tra i dispositivi.

Tra le piattaforme open-source maggiormente diffuse si includono OpenAPS, AndroidAPS, Loop e le più recenti evoluzioni algoritmiche come Trio, sviluppate attraverso processi collaborativi comunitari. Questi sistemi consentono differenti livelli di automazione terapeutica e includono funzioni avanzate di personalizzazione dei parametri insulinici, adattamento dinamico del fabbisogno e gestione automatizzata dell’infusione insulinica.
Il movimento DIY-APS si è sviluppato a partire dall’iniziativa internazionale #WeAreNotWaiting (45), che ha promosso la condivisione libera di soluzioni tecnologiche finalizzate a migliorare il controllo glicemico e ridurre il carico gestionale quotidiano della malattia. Negli ultimi anni il fenomeno ha acquisito crescente rilevanza clinica, con numerosi studi osservazionali e analisi real-world pubblicati nella letteratura scientifica internazionale (46-48) e indicizzati su PubMed, che documentano:

• incremento del TIR;
• riduzione dell’HbA1c,
• diminuzione degli episodi ipoglicemici;
• elevata soddisfazione degli utilizzatori e riduzione del carico terapeutico percepito.

A differenza dei sistemi commerciali, tuttavia, i DIY-APS non costituiscono dispositivi medicali approvati dalle autorità regolatorie e non seguono i tradizionali percorsi di certificazione industriale. L’integrazione tra micro-infusore, sensore e software avviene infatti mediante configurazioni non originariamente progettate per operare congiuntamente, con conseguenti implicazioni in termini di responsabilità clinica, sicurezza informatica e aspetti medico-legali. Le principali società scientifiche internazionali, pur non potendo raccomandarne formalmente l’utilizzo, riconoscono oggi l’esistenza del fenomeno e suggeriscono ai professionisti sanitari un approccio pragmatico e non stigmatizzante nei confronti delle persone che scelgono tali sistemi, privilegiando la sicurezza clinica, l’educazione terapeutica e il dialogo aperto con il team di cura (11,49).
Nel complesso, i sistemi DIY-APS rappresentano un esempio significativo di innovazione guidata dagli utenti, che ha contribuito ad accelerare lo sviluppo dei moderni sistemi AID commerciali e a orientare l’evoluzione futura verso soluzioni sempre più personalizzabili, interoperabili e centrate sui bisogni della persona con diabete.

Conclusioni
L’attuale panorama dei sistemi AID evidenzia come l’innovazione nella tecnologia diabetologica derivi oggi dall’interazione dinamica tra ricerca clinica, sviluppo industriale ed esperienza diretta degli utilizzatori. L’evoluzione verso sistemi completamente automatizzati, interoperabili e sempre più personalizzabili suggerisce una futura gestione del diabete caratterizzata da una progressiva riduzione del carico decisionale quotidiano e da un’integrazione sempre maggiore tra dispositivi medici e salute digitale.
In questo scenario, il ruolo del team diabetologico rimane centrale non solo nella scelta della tecnologia più appropriata, ma soprattutto nell’accompagnare la persona con diabete nell’utilizzo consapevole e sicuro di strumenti sempre più complessi e potenti.

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Biguanidi

Sulfaniluree e glinidi

Glitazonici

Incretino-simili

Agonisti GLP-1

Inibitori DPP-4

Doppi e tripli agonisti

Tirzepatide

Inibitori dell’assorbimento intestinale

Inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2

Aspetti comparativo–differenziali degli SGLT-2 inibitori

Altri

Martina Lazzara & Daniela Sansone
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino

(aggiornamento 2/2026)

È un ipoglicemizzante orale, appartenente alla classe delle biguanidi, che rappresenta l’agente farmacologico preferenziale iniziale nel diabete mellito di tipo 2, quando non sono sufficienti al controllo glicemico variazioni dello stile di vita (alimentazione e attività fisica).

Il meccanismo d’azione è complesso e non del tutto chiarito: agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosio; inoltre, riduce l’assorbimento intestinale di glucosio e ne aumenta l’utilizzazione periferica (1).

I motivi per l’ampio impiego globale della metformina sono:

• efficacia sul controllo glicemico;
• buon profilo di sicurezza (es. sul rischio di ipoglicemia);
• basso costo;
• azione sul peso corporeo (stabilizzante o in riduzione) (2).

Efficacia
La metformina riduce l’HbA1c fino a circa 1.5-2 punti percentuali (3). L’efficacia della metformina viene mantenuta anche quando utilizzata in associazione con altri ipoglicemizzanti (sulfaniluree, inibitori delle alfa-glucosidasi, glitazonici, inibitori DPP-4 e agonisti GLP-1, tirzepatide) e con l’insulina.
Lipidi: negli utilizzatori a lungo termine si è osservata una riduzione dei trigliceridi, e in minor misura anche del colesterolo totale (1).
Eventi CV: sebbene vi siano dati limitati ed evidenze deboli, alcuni studi hanno mostrato una riduzione di eventi CV e di mortalità per tutte le cause (3).
Peso: stabilizzazione o riduzione.

Gli effetti collaterali principali sono rappresentati da disturbi gastro-intestinali, in particolare nausea e diarrea, che possono essere ridotti iniziando con basse dosi con graduale titolazione e con l’assunzione post-prandiale.
Altro effetto collaterale possibile è l’induzione di un deficit di vitamina B12, per cui è raccomandato il periodico controllo dei livelli vitaminici e l’eventuale supplementazione, specialmente in caso di riscontro di anemia e/o neuropatia (2).
Seppur rara, l’acidosi lattica correlata all’uso di metformina è un importante e grave effetto collaterale. Fattori predisponenti sono rappresentati da insufficienza epatica, abuso di alcool, e tutte le situazioni di ipoperfusione tessutale.

La terapia con metformina deve essere titolata a dosaggi crescenti (1). È consigliabile iniziare con 500 mg/die o 500 mg x 2/die a stomaco pieno, per ridurne gli effetti collaterali. Si incrementa poi gradualmente il dosaggio ogni 1-2 settimane, sino alla dose efficace, che di solito è compresa tra 1.5 e 2 g/die (oltre il quale il guadagno in efficacia è modesto), con un massimo di 3 g/die.

Controindicazioni: insufficienza renale severa con GFR < 30 mL/min. La posologia va adeguata per riduzioni minori del filtrato renale. È controindicata, quindi, nelle condizioni a rischio di insufficienza renale acuta (es. shock), come pure nelle altre situazioni predisponenti ad acidosi lattica (ad es insufficienza cardiaca instabile o insufficienza respiratoria o epatica avanzata). Per tali motivi viene raccomandato il periodico controllo della funzionalità renale.

Ruolo della metformina
Secondo le ultime LG diabetologiche SID-AMD, costituisce il farmaco di prima linea in mono-terapia nei pazienti con DM2, senza pregressi eventi cardio-vascolari e con funzionalità renale preservata o lievemente ridotta. Anche nei pazienti che hanno già avuto un evento CV, ma non affetti da scompenso cardiaco, la metformina risulta una prima linea, insieme ad altri farmaci ipoglicemizzanti con dimostrato beneficio in termini di protezione CV (5).

Per gli aspetti tecnici vedi scheda farmaco.

Bibliografia

1. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996, 334: 574-9.
2. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022, 45: 2753-86.
3. Kalyani RR. Glucose-lowering drugs to reduce cardiovascular risk in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021, 384: 1248-60.
4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 1577-89.
5. LG SID-AMD. La terapia del diabete mellito di tipo 2. (aggiornamento ottobre 2025).

Gabriele Zardini¹ & Barbara Pirali^2
1UOC Medicina Generale ad indirizzo Endocrinologico, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona
²Ambulatori Endocrinologia e Diabetologia, Humanitas Mater Domini, Castellanza (VA)

Meccanismo d’azione
Agisce riducendo la produzione epatica di glucosio. Inoltre incrementa l’utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti periferici e ha effetto anti-lipolitico.

Indicazioni
Trattamento del DM tipo 2 negli adulti, in particolare in pazienti sovrappeso.

Contro-indicazioni
Ipersensibilità alla metformina.
Insufficienza renale: va sospesa per GFR < 30 60 mL/min, mentre tra 30 e 60 60 mL/min è possibile proseguirla ma a dosaggio ridotto e con regolare controllo della funzione renale.
Condizioni cliniche acute in grado di alterare la funzione renale, come disidratazione, infezione grave, shock.
Condizioni cliniche, acute o croniche, che possono determinare ipossia tessutale, come insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, infarto miocardico, shock, insufficienza epatica, alcolismo.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Si assume per bocca, preferenzialmente ai pasti, con titolazione a dosi crescenti, partendo da 250-500 mg x 2-3/die sino a 3 g/die (1000 x 3).

Compresse da:

• 500 mg: Glucophage, Metfonorm, Metforal, Metformina Accord, Metformina Aurobindo, Metformina DOC, Metformina EG, Metformina HEXAL, Metformina Mylan, Metformina Pensa, Metformina TEVA, Zuglimet
• 850 mg: Glucophage, Metfonorm, Metforal, Metformina Accord, Metformina Almus, Metformina Aurobindo, Metformina DOC, Metformina EG, Metformina HEXAL, Metformina Mylan, Metformina Pensa, Metformina TEVA, Zuglimet
• 1000 mg: Glucophage, Metfonorm, Metforal Mille, Metformina Accord, Metformina Almus, Metformina Aurobindo, Metformina DOC, Metformina EG, Metformina Hexal, Metformina Mylan, Metformina Pharmacare, Metformina Pensa, Metformina TEVA, Zuglimet

Compresse a rilascio prolungato (unica somministrazione giornaliera):

• 500 mg: Glucophage Unidie, Keymet, Metformina DOC, Metformina EG, Slowmet
• 750 mg: Glucophage Unidie, Keymet, Metformina DOC, Metformina EG, Slowmet
• 1000 mg: Glucophage Unidie, Keymet, Metformina DOC, Metformina EG, Slowmet

Per i preparati di associazione, vedi schede gliptine, sulfaniluree, glitazoni, gliflozine.

Effetti collaterali
Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, riduzione dell'appetito (compaiono perlopiù all'inizio del trattamento e perlopiù regrediscono spontaneamente). Si verificano fino nel 25% dei pazienti con la formulazione a rilascio immediato, portando alla sospensione del trattamento nel 5–10% dei casi, mentre la formulazione a rilascio prolungato offre migliore tollerabilità e minore incidenza di nausea iniziale.
Comune è l'alterazione del gusto.
Molto rari sono reazioni cutanee, riduzione dell'assorbimento di vitamina B12 (è indicato monitorarne il livello, in quanto la metformina ne può ridurre l’assorbimento intestinale, aumentando il rischio carenziale con necessità di supplementazione) e acidosi lattica. Quest'ultima è potenzialmente molto grave.

Precauzioni
È consigliabile la sospensione transitoria della terapia con metformina in occasione di un intervento chirurgico che preveda l’anestesia generale o di esami radiologici che prevedano l'utilizzo di mezzo di contrasto iodato quando il filtrato sia già in precedenza ridotto o in situazioni che potrebbero favorire deplezione volemica con insufficienza renale acuta secondaria.
Il monitoraggio dell’eGFR deve essere effettuato almeno annualmente, e ogni 3–6 mesi se < 60 mL/min/1.73 m².

Limitazioni prescrittive
Nessuna.

Martina Lazzara & Francesca Garino
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino

(aggiornamento 2/2026)

SULFANILUREE
Sono agenti ipoglicemizzanti orali “storici”, utilizzati nel trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Meccanismo d’azione: prevalentemente secretagogo, cioè stimolante la secrezione insulinica pancreatica. A livello molecolare, agiscono attraverso il legame a uno specifico recettore localizzato sulla superficie delle ß-cellule pancreatiche, comportando la chiusura di un canale del potassio ATP-dipendente, con successiva depolarizzazione della membrana, che determina aumentato ingresso di calcio e conseguente esocitosi dell’insulina contenuta nei granuli secretori (1).

Efficacia: è alta, con riduzione di HbA1c di circa 1.5-2 punti percentuali (2), con scarsa durabilità dell’effetto e progressiva perdita di efficacia (3). L’efficacia terapeutica è infatti strettamente legata alla presenza di una funzione cellulare pancreatica relativamente conservata. In considerazione del fatto che la malattia diabetica è cronica e progressiva, l’esaurimento della ß-cellula è un processo difficilmente evitabile nel tempo, tanto che, in genere, dopo 15 anni di diabete solo il 25-30% dei pazienti inizialmente trattati con sulfaniluree riesce a mantenere un compenso glicemico adeguato. È stato anche ipotizzato che la stessa stimolazione pancreatica indotta da questa categoria di farmaci possa portare ad accelerare il processo di esaurimento pancreatico.

Effetti collaterali: sono gravate da alto rischio ipoglicemico, che risulta glucosio-indipendente. L’ipoglicemia è spesso severa e prolungata, peggiore con l’utilizzo di glibenclamide (denominata anche gliburide), poiché ha lunga emivita (circa 17 ore) con prolungato legame recettoriale sulle ß-cellule (4). Il rischio di ipoglicemie è minore con gliclazide e glimepiride (per la minor insulinizzazione nella fase inter-prandiale).
Presentano diverse interazioni farmacologiche:

• l’effetto è potenziato (aumento del rischio di ipoglicemia) da acido acetilsalicilico, dicumarolici, allopurinolo;
• l’effetto è ridotto da rifampicina, barbiturici, diuretici tiazidici, difenilidantoina.

Altri aspetti negativi sono l’aumento di peso e il maggior rischio di frattura (5).
Eventi CV: una metanalisi che includeva sulfaniluree di 2° e 3° generazione (glipizide, glimepiride, glibenclamide) non ha mostrato aumentato rischio di morte CV o infarto (6).

Controindicazioni: GFR < 30 mL/min (adeguamento posologico in caso di GFR < 60 mL/min) e insufficienza epatica severa.

Per gli aspetti tecnici vedi scheda sulfaniluree

GLINIDI

Meccanismo d’azione: secretagogo.

La repaglinide (unica molecola della classe in commercio in Italia) si distingue dalle sulfaniluree per la più breve emivita e l’escrezione prevalentemente epatica (che la rende più fruibile nei pazienti con insufficienza renale cronica).

Efficacia: simile alla sulfaniluree con riduzione di Hba1c di 1.5-2 punti percentuali (2).

Effetti collaterali. Sono gli stessi delle sulfaniluree: rischio di ipoglicemia (seppur minore), aumento di peso e del rischio di frattura. Evitare l’associazione con gemfibrozil, in quanto questo fibrato è un inibitore dell’isoforma CYP3A4 del citocromo P450, responsabile della metabolizzazione della repaglinide, determinando il potenziamento dell’azione ipoglicemizzante (7).

Per gli aspetti tecnici vedi scheda glinidi

RUOLO DI SULFANILUREE E GLINIDI
Anche se a livello mondiale sono tuttora molto prescritte, per via del basso costo e della facile accessibilità, a causa dei rischi connessi alla terapia, le ultime LG italiane SID-AMD consigliano la deprescrizione di sulfaniluree e glinidi e/o la loro sostituzione con altri farmaci nei pazienti affetti da DM2 (8). Rimane invece l’indicazione a terapia con SU e più raramente glinidi per alcune forme monogeniche di diabete (es. da mutazione di HNF1alfa e HNF4alfa) (9).

BIBLIOGRAFIA

1. Zimmerman BR. Sulfonylureas. Endocrinol Metab Clin North Am 1997, 26: 511-22.
2. Kalyani RR. Glucose-lowering drugs to reduce cardiovascular risk in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021, 384: 1248-60.
3. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022, 45: 2753-86.
4. Van Staa T, Abenhaim L, Monette J. Rates of hypoglycemia in users of sulfanylureas. J Clin Epidemiol 1997, 50: 735-41.
5. Napoli N, Strotmeyer ES, Ensrud KE, et al. Fracture risk in diabetic elderly men: the MrOS study. Diabetologia 2014, 57: 2057-65.
6. Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, et al. The association between sulfonylurea use and all-cause and cardiovascular mortality: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized clinical trials. PLoS Med 2016, 13: e1001992.
7. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, et al. Effects of gemfibrozil, itraconazole and their combination on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide: potenzially hazardous interaction between gemfibrozil and repaglinide. Diabetologia 2003, 46: 347-51.
8. LG SID-AMD. La terapia del diabete mellito di tipo 2. (aggiornamento ottobre 2025).
9. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, et al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2022: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022, 23: 1188-211.

Anna Vacirca & Costanza Farabegoli
Medicina 2, Ospedale  di Imola (BO)

MECCANISMO D'AZIONE
Secretagogo insulinico ß-cellulare, tramite legame con i recettori SUR 1.

INDICAZIONI
Diabete tipo 2

CONTRO-INDICAZIONI
Severa epatopatia
Severa insufficienza renale
Ipersensibilità al farmaco o ai sulfamidici
Gravidanza e allattamento
Diabete tipo 1, diabete autoimmune dell’adulto, diabete tipo 2 in fase di esaurimento della funzione pancreatica

PREPARAZIONI, VIA DI SOMMINISTRAZIONE E POSOLOGIA
Le sulfaniluree sono sottoforma di compresse da assumersi per os.

Glibenclamide
Va somministrata ai pasti. La posologia minima giornaliera è 1.25 mg/die, la massima 15 mg die; in genere la posologia massima utilizzata è 7.5 mg/die, poichè, avendo lunga emivita ed elevata potenza farmacologica, dosi elevate espongono ad elevato rischio di ipoglicemia.
Cp 5 mg: Daonil, Gliben, Gliboral.

In combinazione con metformina:  

• 2.5 mg + 400 mg (Glibomet, Suguan M)
• 5 mg + 400 mg (Glibomet)
• 5 mg + 500 mg (Diaglimet, Gliconorm, Glicorest)
  

Gliclazide
Posologia: 80 mg, 1 cp ai 2 pasti principali, dose massima 320 mg/die. Per le formulazioni a lento rilascio: gliclazide 30 mg, 1-3 cp da assumersi al mattino al primo pasto, dose massima 120 mg. In caso di insufficienza renale lieve moderata è possibile mantenere lo stesso schema posologico dei pazienti con una funzionalità renale normale.

• cp 80 mg: Diabrezide, Gliclazide DOC, Gliclazide EG, Gliclazide Molteni, Gliclazide Pensa, Gliclazide Zentiva
• cp a rilascio modificato 30 mg: Diamicron, Dramion, Gleukos, Gliclazide Aurobindo, Gliclazide DOC, Gliclazide EG, Gliclazide KRKA, Gliclazide Mylan, Gliclazide Sandoz, Gliclazide Tecnigen, Gliclazide Teva, Gliclazide Zentiva
• cp a rilascio modificato 60 mg: Diamicron, Dramion, Gleukos, Gliclazide Aurobindo, Gliclazide DOC, Gliclazide EG, Gliclazide KRKA, Gliclazide Sandoz, Gliclazide Tecnigen, Gliclazide Teva
• cp a rilascio modificato 90 mg: Gliclazide KRKA

Glimepiride
Posologia: 1-2 mg una volta al giorno da assumere a colazione o prima del pasto principale. La posologia può essere progressivamente incrementata fino a un massimo di 6-8 mg/die.

• cp 2 mg: Amaryl, Glimepiride Accord, Glimepiride Aurobindo, Glimepiride Sandoz, Solosa
• cp 3 mg: Amaryl, Glimepiride Accord, Glimepiride Aurobindo, Glimepiride Sandoz, Solosa
• cp 4 mg: Amaryl, Glimepiride Accord, Glimepiride Aurobindo, Glimepiride Sandoz, Solosa

In associazione con pioglitazone: 2 mg + 30 mg, 4 mg + 30 mg, 4 mg + 45 mg (Tandemact)

Può essere prescritta in associazione con metformina o insulina.
Durata di azione 24 ore, picco raggiunto a 2-3 ore.
Assorbimento 100%, ridotto se assunto con il cibo. Legame alle proteine di trasporto > 99.5%. Metabolismo epatico attraverso l'ossidazione attraverso la via del citocromo CYP2C9: il primo catabolita presenta circa il 33% dell'attività del composto iniziale, ulteriori processi ossidativi conducono a un metabolita inattivo. Inoltre il primo metabolita subisce un’escrezione urinaria nel 60% e attraverso le feci nel 40%, il metabolita inattivo subisce un’escrezione urinaria dall'80 al 90% e con le feci nel 70%.

Glipizide
Cp 5 mg: Minidiab

Gliquidone
Viene rapidamente assorbito a livello intestinale, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica dopo circa 60–90 minuti e persistendo per circa 3–4 ore, al termine delle quali, viene metabolizzato a livello epatico in una serie di metaboliti inattivi, eliminati principalmente per via biliare.
La dose giornaliera oscilla tra 30 e 120 mg/die. Una condizione di insufficienza renale lieve-moderata non richiede aggiustamento posologico.
Cp 30 mg: Glurenor

EFFETTI COLLATERALI
Ipoglicemia
Incremento ponderale
Rarissimi: cefalea, vertigini, epigastralgie, nausea e vomito, diarrea, eruzione cutanea dopo assunzione di alcolici, ittero colestatico, epatite tossica, ritenzione idrosalina, discrasie ematiche (anemia emolitica o leucopenia)

PRECAUZIONI
Pazienti con deficit di 6 glucosio-fosfato-deidrogenasi possono essere esposti a maggior rischio di anemia emolitica indotta dalla sulfanilurea.
Insufficienza epatica e renale moderata.
Attenzione in pazienti che assumono farmaci che possono aumentare il rischio di ipoglicemia: ß-bloccanti, cimetidina, anti-depressivi triciclici, fluconazolo, GLP-1 agonisti, diuretici dell'ansa, MAO-inibitori, miconazolo, pegvisomant, chinolonici, ranitidina, salicilato, SSRI, derivati sulfamidici.
Attenzione in pazienti con abuso etilico e nella popolazione anziana (per l’aumentato rischio di ipoglicemie).

LIMITAZIONI PRESCRITTIVE
No

Vedi Sulfaniluree e Glinidi

Anna Vacirca & Costanza Farabegoli
Medicina 2, Ospedale  di Imola (BO)

In Italia è in commercio solo la repaglinide.

Meccanismo d’azione
Azione secretagoga: la stimolazione della secrezione insulinica avviene per un legame recettoriale sulla ß-cellula pancreatica, a seguito del quale avviene la chiusura dei canali del potassio ATP-dipendenti, con successiva apertura dei canali del calcio ed esocitosi di insulina. La repaglinide ha una cinetica di legame più rapida rispetto alle sulfaniluree, con emivita di circa 30 minuti e durata di azione di 5-7 ore.

Indicazioni
Diabete tipo 2 non in fase di chetoacidosi o di fallimento pancreatico secondario.

Contro-indicazioni
Diabete tipo 1
Gravidanza e allattamento
Grave insufficienza epatica

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Il farmaco è sottoforma di compresse, va assunto per os tre volte al giorno, ai pasti principali, fino a 30 minuti precedenti. La posologia va da 0.5 mg/die fino alla dose massima di 16 mg/die.

• cp 0.5 mg: Glicam, Novonorm, Repaglinide Accord, Repaglinide Aurobindo, Repaglinide DOC, Repaglinide EG, Repaglinide KRKA, Repaglinide Mylan, Repaglinide Pensa, Repaglinide Sandoz, Repaglinide Teva, Repaglinide Zentiva, Theroflan
• cp 1 mg: Glicam, Novonorm, Repaglinide Accord, Repaglinide Aurobindo, Repaglinide DOC, Repaglinide EG, Repaglinide KRKA, Repaglinide Mylan, Repaglinide Pensa, Repaglinide Sandoz, Repaglinide Teva, Repaglinide Zentiva, Theroflan
• cp 2 mg: Glicam, Novonorm, Repaglinide Aurobindo, Repaglinide DOC, Repaglinide EG, Repaglinide KRKA, Repaglinide Mylan, Repaglinide Pensa, Repaglinide Sandoz, Repaglinide Teva, Repaglinide Zentiva.

La posologia iniziale abituale di repaglinide in pazienti che non hanno mai assunto ipoglicemizzanti può essere di 0.5 mg prima del pasto e può essere incrementata fino ad un massimo di 4 mg prima di ogni pasto.
La repaglinide è principalmente metabolizzata dal fegato e meno del 10% è escreta a livello renale, pertanto può essere somministrata in presenza di insufficienza renale moderata (fino a 20-30 mL/min/1.73 m²) senza necessità di modificare la dose.
La nateglinide (non in commercio in Italia), essendo in parte escreta con le urine come i suoi metaboliti, comporta un aumentato rischio di ipoglicemia nelle fasi di maggiore compromissione della funzione renale. La posologia iniziale di nateglinide è di 120 mg.

Effetti collaterali
Ipoglicemia: più comune
Allergia
Incremento ponderale

Precauzioni
Non impiegare in soggetti di età inferiore ai 18 anni e superiore ai 75 anni, poichè non è stato studiato in queste fasce d'età.
Evitare in pazienti in terapia con gemfibrozil.

Limitazioni prescrittive
No

Martina Lazzara & Francesca Garino
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL città di Torino

(aggiornamento 2/2026)

I tiazolidinedioni (anche denominati glitazoni) sono ipoglicemizzanti orali che agiscono principalmente migliorando la sensibilità insulinica. L’unico farmaco di questa classe disponibile in Italia è il pioglitazone, di costo contenuto. Il rosiglitazone è stato sospeso dall’EMA nel 2010 a causa di un allarme sul profilo di sicurezza cardio-vascolare; da allora per l’approvazione di novi farmaci diabetologici è diventata imprescindibile la presenza di studi dedicati di sicurezza CV (CVOT), con esito quantomeno di neutralità.

Meccanismo d’azione
Sono ligandi selettivi del recettore nucleare di trascrizione attivato da proliferatori perossisomiali di tipo gamma (PPAR-γ), e agiscono principalmente sul tessuto adiposo, muscolo e fegato. Riducono la glicemia a digiuno e post-prandiale e riducono gli acidi grassi liberi circolanti, promuovendone l’accumulo nel tessuto adiposo. Inoltre, sembrano avere un’azione indiretta insulino-sensibilizzante, modulando l’espressione genica delle adipochine (1). Sono caratterizzati anche dalla durabilità dell’effetto, verosimilmente mediata dalla preservazione della funzione ß-cellulare pancreatica (2).

Efficacia.
La riduzione dell’Hb glicata in corso di trattamento è stimata di 0.5-1.5 punti percentuali (3). Può essere utilizzato in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali e con l’insulina. Esplica il pieno effetto sulla glicemia tra 6 e 12 settimane.
Assetto lipidico: riduzione dei trigliceridi, aumento del colesterolo HDL, riduzione del rapporto LDL/HDL (4).
Eventi cardio-vascolari: riduzione del rischio di ulteriori eventi in pazienti ad alto rischio CV o con storia di ictus o infarto (4).
Epatopatia: benefici sulla MASLD (5).

Effetti avversi
ritenzione idrica con edema periferico (che può precipitare scompenso cardiaco), conseguente aumento del peso corporeo; aumentato rischio di fratture. Sono stati segnalati casi di epato-tossicità e insorgenza/peggioramento dell’edema maculare. Controverso è l’aumentato rischio di carcinoma vescicale.
Per questi motivi, il pioglitazone è controindicato nello scompenso cardiaco, nell’insufficienza epatica e nei casi di sospetta/accertata neoplasia vescicale (es. ematuria di ndd).
Non richiede aggiustamento per filtrato renale, tuttavia generalmente non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale severa, per il potenziale rischio di ritenzione idrica (2).

Ruolo del pioglitazone
Secondo le ultime LG AMD-SID il pioglitazone è un farmaco di terza scelta per i pazienti con DM2 con o senza storia di eventi CV, con o senza funzione renale ridotta, controindicato nei casi di scompenso cardiaco.

Per gli aspetti tecnici vedi scheda pioglitazone

Bibliografia

1. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004, 351: 1106-18.
2. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022, 45: 2753-86.
3. Kalyani RR. Glucose-lowering drugs to reduce cardiovascular risk in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021, 384: 1248-60.
4. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005, 366: 1279-89.
5. Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med 2016, 165: 305-15.

Gabriele Zardini
UOC Medicina Generale ad indirizzo Endocrinologico, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona

Meccanismo d’azione
Aumenta l’utilizzazione di glucosio nel tessuto adiposo, fegato e muscolo scheletrico; inoltre riduce la produzione di glucosio.

Indicazioni
Trattamento di seconda o terza linea per il DM tipo 2:

• sia in monoterapia, in pazienti adulti, in particolare in sovrappeso, nei quali la metformina è controindicata o non tollerata
• sia in terapia combinata con metformina, in pazienti adulti, in particolare in sovrappeso, nei quali la massima dose tollerata di metformina non raggiunge controlli glicemici sufficienti oppure con sulfanilurea da sola o in triplice combinazione con metformina o ancora in combinazione con insulina se metformina è controindicata o non tollerata

Contro-indicazioni
Ipersensibilità
Insufficienza cardiaca o anamnesi di insufficienza cardiaca
Insufficienza epatica
Chetoacidosi diabetica
Carcinoma della vescica o anamnesi positiva per carcinoma vescicale
Ematuria non accertata

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Compresse da assumere per bocca una volta al giorno (a qualsiasi ora), cominciando con 15 o 30 mg; la dose può essere aumentata sino a 45 mg.  

• cp 15 mg: Actos, Pioglitazone Accord, Pioglitazone Aurobindo, Pioglitazone DOC, Pioglitazone Mylan, Pioglitazone Zentiva
• cp 30 mg: Actos, Pioglitazone Accord, Pioglitazone Aurobindo, Pioglitazone DOC, Pioglitazone Mylan, Pioglitazone Zentiva
• cp 45 mg: Actos, Pioglitazone Accord, Pioglitazone Tecnigen

In associazione a:

• metformina: 15 mg + 850 mg (Competact, pioglitazone e metformina Aristo, pioglitazone e metformina Docgen, pioglitazone e metformina EG, pioglitazone e metformina TEVA);
• glimepiride: 30 mg + 2 mg, 30 mg + 4 mg, 45 mg + 4 mg (Tandemact)
• alogliptin: 30 mg + 12.5 mg, 30 mg + 25 mg, 45 mg + 12.5 mg, 45 mg + 25 mg (Incresync). 

Effetti collaterali
Comuni: aumento ponderale, ritenzione idrica, fratture ossee (arti) nel sesso femminile, infezioni delle vie aeree superiori, ipoestesia.
Non comuni: carcinoma della vescica, edema maculare, sinusite.

Limitazioni prescrittive
È indicato solo come trattamento di seconda o terza linea
Interruzione del trattamento se non si registra risposta adeguata
Prescrizione in continuità di terapia ospedale-territorio (h-t)

Agonisti GLP-1

Inibitori DPP-4

Nadia Bonelli, Daniela Sansone & Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino

(aggiornamento 2/2026)

Gli agonisti del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RA) sono una classe di farmaci incretinici ampiamente consolidata nella terapia del diabete mellito di tipo 2 (DM2) e, più recentemente, dell’obesità. Il sistema delle incretine comprende principalmente due ormoni intestinali, il GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) e il GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1), responsabili di una quota rilevante della secrezione insulinica post-prandiale e coinvolti nella regolazione dell’omeostasi glucidica, dell’appetito e del peso corporeo (1,2).

Meccanismo d’azione
I GLP-1 RA mimano l’azione del GLP-1 endogeno, legandosi al suo recettore e determinando stimolazione glucosio-dipendente della secrezione insulinica, inibizione della secrezione di glucagone, rallentamento dello svuotamento gastrico e riduzione dell’introito calorico attraverso un’azione centrale sul senso di sazietà. A differenza degli inibitori della DPP-4 , i GLP-1 RA raggiungono concentrazioni farmacologiche tali da determinare effetti metabolici e ponderali clinicamente rilevanti.

Farmacologia
I GLP-1 RA possono essere distinti in due grandi gruppi:

• derivati dall’exendina-4, come exenatide e lixisenatide;
• analoghi del GLP-1 umano, tra cui liraglutide, albiglutide, dulaglutide e semaglutide.

Una differenza importante riguarda la durata d’azione (3,4):

• i farmaci a breve durata d’azione (exenatide BID, lixisenatide QD) agiscono prevalentemente sulla glicemia post-prandiale;
• i farmaci a lunga durata d’azione (liraglutide QD, dulaglutide QW, semaglutide QW, exenatide LAR) esercitano un effetto più marcato sulla glicemia a digiuno e sull’HbA1c globale.

La somministrazione può essere sia sottocutanea (con frequenza variabile da una a due volte al giorno per i farmaci a breve durata d’azione, fino a una volta alla settimana per quelli a lunga durata d’azione) sia orale (semaglutide quotidiana) (5).

Efficacia
Numerosi studi hanno dimostrato che i GLP-1 RA permettono una riduzione significativa dell’HbA1c, mediamente compresa tra 1.0 e 1.8 punti percentuali, con risultati maggiori per le molecole long-acting, in particolare la semaglutide (2,6,7).
Parallelamente, il beneficio sul peso corporeo è consistente: le perdite medie oscillano tra 3 e 6 kg, con percentuali di riduzione ≥ 10% in una quota significativa dei pazienti trattati con semaglutide (7–9). Questi effetti sono correlati sia al rallentamento dello svuotamento gastrico sia all’azione centrale sul senso di sazietà, contribuendo al miglioramento complessivo della composizione corporea, con riduzione dell’adiposità addominale.

Effetti cardio-vascolari: studi di esito CV hanno evidenziato risultati differenziati a seconda della molecola:

• lo studio LEADER ha documentato una riduzione significativa di eventi CV maggiori (MACE) e mortalità totale con liraglutide (8);
• semaglutide nello studio SUSTAIN-6 ha ridotto MACE e ictus non fatale (7);
• dulaglutide nello studio REWIND ha mostrato beneficio anche in prevenzione primaria (10);
• lixisenatide nello studio ELIXA ha evidenziato neutralità CV (11).

Questi dati sottolineano come il beneficio CV sia in parte molecola-specifico, pur appartenendo alla stessa classe farmacologica.

Sicurezza
I GLP-1 RA presentano un rischio minimo di ipoglicemia, che si manifesta solo in associazione con sulfaniluree o insulina (1). Gli effetti collaterali più comuni riguardano il tratto gastro-intestinale: nausea, vomito e diarrea, di solito dose-dipendenti e transitori (4,12). La possibilità di pancreatite o neoplasie pancreatiche non è stata confermata da grandi studi osservazionali e metanalisi (13). La somministrazione settimanale delle molecole long-acting migliora l’aderenza, riducendo l’impatto di eventi avversi transitori (14).

Ruolo dei GLP-1 RA
Secondo le linee guida ADA/EASD 2024–2025, i GLP-1 RA nei pazienti con DM2 sono raccomandati:

• come opzione prioritaria in caso di:
  • cardiopatia aterosclerotica o alto rischio CV, per ridurre MACE e mortalità (8,10,11);
  • sovrappeso/obesità significativa, dove la perdita ponderale è obiettivo terapeutico (7–9);
  • necessità di minimizzare il rischio di ipoglicemia o evitare aumento di peso (8,10);
• come alternativa all’insulina basale in pazienti che necessitano di maggiore efficacia glicemica senza intensificazione multi-iniettiva;
• in combinazione con SGLT-2 inibitori per un effetto complementare su peso, pressione arteriosa e rischio CV (3).

Scelta della molecola più appropriata
La letteratura dispone di diversi confronti testa a testa che permettono di orientarsi.

• Nello studio LEAD-6, liraglutide 1.8 mg/die ha dimostrato una riduzione di HbA1c più marcata rispetto a exenatide BID (−1.12% vs −0.79%), con miglior controllo della glicemia a digiuno, maggiore perdita ponderale e minori disturbi gastro-intestinali (15).
• Confronti con lixisenatide mostrano una superiorità di liraglutide sul controllo glicemico globale, mentre lixisenatide esercita un effetto più evidente sulla glicemia post-prandiale; gli effetti su peso e sicurezza risultano sovrapponibili (11).
• Dulaglutide, studiato nel programma AWARD, si è dimostrato superiore a exenatide BID e sitagliptin nella riduzione di HbA1c e non inferiore a liraglutide 1.8 mg/die, con il vantaggio di una somministrazione settimanale che favorisce l’aderenza (12,16).
• Semaglutide, infine, ha confermato la maggiore efficacia nel controllo glicemico e nella perdita di peso rispetto a exenatide LAR, dulaglutide e liraglutide, sebbene associata a maggiore incidenza iniziale di nausea, generalmente transitoria (17-19).

La scelta della molecola deve quindi essere guidata dal profilo CV, dagli obiettivi ponderali, dalle preferenze del paziente e dalla tolleranza gastro-intestinale, con preferenza per le molecole long-acting nei pazienti che richiedono maggiore efficacia e aderenza.

Per gli aspetti tecnici vedi scheda farmaci.

Bibliografia

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2. Bloomgarden ZT, Blonde L, Garber AJ, Wysham CH. Current issues in GLP-1 receptor agonist therapy for type 2 diabetes. Endocr Pract 2012, 18 suppl 3: 6–26.
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7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al; SUSTAINS-6 investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, 375:1834-44.
8. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, 375: 311-22.
9. Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013, 381: 117-24.
10. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019, 394: 121-30.
11. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al; ELIXA investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015, 373: 2247–57.
12. Dungan KM, Povedano ST, Forst T, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2014, 384: 1349-57.
13. Storgaard H, Cold F, Gluud LL, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2017, 19: 906-8.
14. Qiao Q, Ouwens MJNM, Grandy S, et al. Adherence to GLP-1 receptor agonist therapy administered by once-weekly versus once-daily injection in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2016, 9: 201-5.
15. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009, 374: 39-47.
16. Wysham C, Blevins T, Arakaki R, et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care 2014, 37: 2159-67.
17. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6: 275-86.
18. Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg versus once-daily liraglutide 1.2 mg (SUSTAIN 10). Diabetes Metab 2020, 46: 100-9.
19. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial. Diabetes Care 2018, 41: 258-66.

Maurizio Poggi¹, Rossella Dionisio², Emanuele Spreafico³ & Barbara Pirali^4
1AO Sant’Andrea, Roma
²UO Diabetologia, Ospedale S Carlo, Milano
³UO Diabetologia, Endocrinologia e Nutrizione Clinica, ASST di Monza - Presidio di Desio
⁴Ambulatori Endocrinologia e Diabetologia, Humanitas Mater Domini, Castellanza (VA)

Meccanismo d’azione
Legame con il recettore del GLP-1 (famiglia delle G-protein) presente su pancreas, cervello, ipotalamo, polmone, stomaco, cuore, intestino e rene. L'aumento dell'azione del GLP-1 (sia attraverso l'uso di un analogo che attraverso un agonista del recettore) determina:

• miglior lavoro della ß-cellula in modo glucosio-dipendente;
• soppressione della secrezione di glucagone.

Indicazioni
DMT2 in non adeguato compenso con modifiche dello stile di vita, in fallimento alla terapia con metformina e/o altri farmaci ipoglicemizzanti orali.
Possono essere associati a metformina, sulfaniluree, glitazoni, insulina.

Contro-indicazioni
Cautela in caso di pregresse pancreatiti, uso abituale di alcool, importante ipertrigliceridemia.

Precauzioni in caso di insufficienza renale
Exenatide: nei pazienti con compromissione renale lieve (GFR 50-80 mL/min/1.73 m²) non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (GFR 30-50 mL/min/1.73 m²) l’incremento di dose da 5 µg a 10 µg deve essere effettuato con cautela. Exenatide non è consigliata per l’uso in pazienti con malattia renale in stadio terminale o con compromissione renale severa (GFR < 30 mL/min/1.73 m²).
Exenatide LAR: non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con danno renale lieve (GFR 50-80 mL/min/1.73 m²). L’esperienza clinica nei pazienti con danno renale moderato (GFR 30-50 mL/min/1.73 m²) è limitata), per cui l’uso non è raccomandato in questi pazienti, né in quelli con malattia renale in stadio terminale o con danno renale severo (GFR < 30 mL/min/1.73 m²).
Liraglutide, semaglutide e dulaglutide: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da compromissione renale lieve, moderata o severa (eGFR fino a 15 mL/min/1.73 m²). L’esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (< 15 mL/min/1.73 m²) è molto limitata, perciò l’uso non può essere raccomandato in questi pazienti.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Tutti somministrabili per via sottocutanea (arriverà a breve sul mercato semaglutide orale).

Exenatide:

• Byetta (penna pre-riempita da 5 µg e 10 µg). Iniziare con 5 µg nei 60 minuti prima del pasto della mattina e della sera (non dopo i pasti), aumentabile a 10 µg x 2 dopo un mese.
• Bydureon (penna pre-riempita 2 mg e kit polvere e solvente da ricostituire 2 mg) da somministrare una volta alla settimana, indipendentemente dai pasti.

Liraglutide: Victoza (penna pre-riempita da 3 mL contenente 6 mg/mL). Iniziare con 0.6 mg una volta al giorno, aumentabile a 1.2 mg dopo una settimana e a 1.8 mg (dose max) dopo un’altra settimana, indipendentemente dai pasti

Lixisenatide: Lyxumia (penna pre-riempita da 10 µg e 20 µg). Iniziare con 10 µg una volta al giorno (prima di un pasto), aumentabile a 20 µg dopo 2 settimane.

Dulaglutide: Trulicity (penna pre-riempita da 0.75 mg, 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg). Dose raccomandata 1.5 mg una volta alla settimana in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dal pasto. È consigliabile usare 0.75 mg come dosaggio iniziale in alcune popolazioni speciali, compresi i pazienti > 75 anni o in monoterapia (non rimborsabile).

Albiglutide: Eperzan (penna con polvere e solvente da ricostituire da 30 mg/0.5 mL e 50 mg/0.5 mL) da somministrare una volta a settimana, indipendentemente dal pasto. Iniziare con la dose di 30 mg, aumentabile a 50 mg sulla base della risposta glicemica individuale. Non è più in commercio.

Semaglutide:

• Ozempic (penna pre-riempita da 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.34 mg)
• Rybelsus (cp 3 mg, 7 mg, 14 mg) con somministrazione quotidiana, a digiuno, con poca acqua e attesa prima della colazione.

Prodotti di combinazione con insulina

• Liraglutide con insulina degludec: Xultophy (penna pre-riempita da 3.6 mg + 100 U).
• Lixisenatide con insulina glargine: Suliqua (penna pre-riempita da 33 o 50 µg + 100 U). 

Effetti collaterali
Possibile comparsa di nausea e vomito, che di solito regrediscono dopo le prime settimane di terapia.

Limitazioni prescrittive
Nota 100.

Maurizio Poggi¹, Rossella Dionisio² & Emanuele Spreafico^3
1AO Sant’Andrea, Roma
²UO Diabetologia, Ospedale S Carlo, Milano
³UO Diabetologia, Endocrinologia e Nutrizione Clinica, ASST di Monza - Presidio di Desio

(aggiornato al 4 maggio 2017)

Gli inibitori della DDP-4 sono una classe di farmaci, di recente introduzione, appartenenti al gruppo delle incretine, sistema costituito fondamentalmente da due ormoni intestinali: il GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) e il GLP-1 (Glucagon Like Peptide – 1). Questo sistema, responsabile del 70% della secrezione insulinica post-prandiale, riveste un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi glucidica (1).
Alla classe degli inibitori della DPP-4 appartengono molecole che, differentemente dagli analoghi del GLP-1, sono caratterizzate dalla somministrazione orale (in mono o doppia dose giornaliera). Pur se con alcune sfumature, riguardo selettività e potenza di affinità recettoriale, tutte le molecole attualmente disponibili (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin e alogliptin) non sembrerebbero avere significative differenze nell’efficacia clinica (2). Un’importante differenza che potrebbe orientare le scelte terapeutiche, specie in pazienti spesso complicati come quelli affetti da DMT2, è la metabolizzazione e l’escrezione del farmaco (3). Queste sono:

• prevalentemente per via renale per sitagliptin, vildagliptin, alogliptin e saxagliptin;
• prevalentemente epatica nel linagliptin.

Questo aspetto suggerisce delle considerazioni significative alla luce dell’alta incidenza di compromissione della funzione renale in soggetti affetti da DMT2 (vedi capitolo diabete e insufficienza renale per le modificazioni di dosaggio)(4).
Una delle caratteristiche più significative di questa classe di farmaci è la loro azione ed efficacia, strettamente glucosio-dipendente (5). Questo fa sì che la possibilità di incorrere in crisi ipoglicemiche, una delle più frequenti e temibili complicanze acute delle comuni terapie ipoglicemizzanti, non si verifichi con questa classe di farmaci, con ricadute notevoli sia in termini di compliance che di safety per il paziente. Importanti inoltre le ripercussioni positive in termini economici, per il risparmio derivante dal possibile abbattimento delle spese sostenute dal Sistema Sanitario a causa dell'alto numero di accessi in Pronto Soccorso a causa delle temibili crisi ipoglicemiche.
Riguardo l’efficacia sul controllo gluco-metabolico, numerosi sono ormai i lavori che hanno mostrato come questa classe di farmaci sia dotata di una buona efficacia, in termini di riduzione di HbA1c, sia in monoterapia che in aggiunta ad altro farmaco (6,7). L’efficacia è migliore rispetto sia a metformina che alle sulfaniluree o pioglitazone, considerata la migliore durability (aspetto cruciale, vista la cronicità e l’evolutività della malattia) come pure il profilo di sicurezza (8). Inoltre, cosa molto importante nel paziente diabetico, questa classe di farmaci sembra avere un effetto assolutamente neutro sul peso corporeo e addirittura positivo quando associata a metformina (6). Riguardo invece all’impatto diretto sul profilo di rischio cardio-vascolare (CV), tutte le molecole presenti in commercio sembrerebbero essere neutre (9-11).
Tre recenti trial, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE e TECOS, condotti rispettivamente con saxagliptin, alogliptin e sitagliptin confrontati con placebo, hanno valutato la sicurezza CV delle gliptine (12-14). In nessuno dei tre studi si è osservata alcuna differenza rispetto al placebo nell’incidenza di eventi CV maggiori o nella mortalità CV, confermando la sicurezza CV complessiva di questa classe di farmaci. Nello studio SAVOR-TIMI53, il trattamento con saxagliptin è risultato associato a un aumento, modesto ma significativo, dell’incidenza di ricovero per scompenso cardiaco, senza differenze nella mortalità specifica (12); un analogo trend, seppure non significativo, è stato osservato nello studio EXAMINE con alogliptin (15), mentre nessun segnale di rischio è emerso nello studio TECOS con sitagliptin (14). Due recenti studi osservazionali su coorti multiple condotti su un’ampia coorte di pazienti non hanno confermato un maggior rischio di scompenso cardiaco nei pazienti in terapia con inibitori del DPP-4 rispetto alle altri classi di ipoglicemizzanti orali (16-17).
In aggiunta a quanto detto riguardo al minor rischio di ipoglicemie, questi farmaci mostrano un ottimo profilo di tollerabilità (7). I problemi più frequentemente riferiti, a carico dell’apparato gastrointestinale, sono minimi e inferiori rispetto a quanto mostrato da altre terapie ipoglicemizzanti (18).
Molto si è discusso, infine, per la sicurezza di questi farmaci riguardo la possibile induzione di episodi di pancreatite e/o neoplasie del pancreas. L’aumento di questi eventi, segnalato dal registro della FDA statunitense in soggetti in terapia con inibitori del DPP-4, non sembra essere confermato da studi e metanalisi successive. In una metanalisi di studi clinici randomizzati di durata > 12 settimane in cui sono stati inclusi 109 trial, con un’esposizione di 45.239 pazienti-anno, il trattamento con gliptine non era associato a un incremento dei casi di pancreatite rispetto al gruppo di controllo (19). Futuri studi potranno sicuramente fare ancora più chiarezza su questi aspetti, specialmente con le nuovissime molecole come linagliptin e alogliptin.
Riguardo, invece, al ruolo dei DPP-4 nella risposta immune e nel conseguente rischio di aumento di episodi infettivi (specie vie aeree superiori), recenti metanalisi non sembrerebbero confermare questo rischio. Solo sitagliptin sembrerebbe essere associato a un lieve incremento di episodi di rino-faringite.
Nella nostra realtà clinica assistenziale, i dati del monitoraggio AIFA (20) hanno evidenziato come, nell’esperienza pratica quotidiana, il tipo e l’entità delle reazioni avverse è risultato in linea con gli studi registrativi e con i dati della letteratura.

Bibliografia

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18. Karagiannis T, et al. Safety of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors: a perspective review. Ther Adv Drug Saf 2014, 5: 138–46
19. Monami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and pancreatitis risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2014, 16: 48-56.
20. Agenzia Italiana del Farmaco. Il diabete. Stato dell’arte della cura farmacologica in Italia. Focus specifico sulle incretine. 2012.