Giorgio Borretta
Endocrinologia, AO S Croce e Carle, Cuneo

(aggiornato al 7 gennaio 2020)

Le complicanze croniche del diabete costituiscono la principale causa di morbilità e mortalità nei pazienti diabetici. Esse comprendono la malattia cardio-vascolare, anche definita macro-angiopatia diabetica, e le classiche complicanze micro-vascolari, quali nefropatia, retinopatia e neuropatia diabetiche. Tra le complicanze croniche del diabete vanno annoverate anche la disfunzione erettile e le complicanze del piede, che riconoscono una patogenesi mista, su base vasculopatica e neuropatica.
Le conseguenze delle complicanze croniche del diabete in fase avanzata sono altamente invalidanti, con pesanti conseguenze anche in termini di economia socio-sanitaria. Inoltre, in molti casi, i sintomi correlati alle complicanze si manifestano tardivamente, limitando così possibilità ed efficacia delle cure. Di conseguenza, le misure di prevenzione e lo screening per la diagnosi precoce delle complicanze croniche del diabete rivestono un ruolo di assoluta e primaria importanza. L’ottimizzazione del compenso glicemico e il controllo dei principali fattori di rischio “modificabili”, come l’ipertensione arteriosa, l'obesità, le dislipidemie e il fumo, consentono di ridurre significativamente il rischio di sviluppare le principali complicanze del diabete e di rallentarne la progressione verso gli stadi più avanzati e invalidanti. Nel contempo, l’applicazione su vasta scala dello screening, con indagini per lo più poco costose, facilmente accessibili e da effettuare periodicamente in tutti i pazienti diabetici, permette di riconoscere precocemente le alterazioni subcliniche delle complicanze diabetiche in fase iniziale. La diagnosi precoce consente in primo luogo di rafforzare le misure per il controllo ottimale dei fattori di rischio e, in secondo luogo, di mettere in atto gli interventi terapeutici che, a secondo del tipo di complicanze, si sono dimostrati efficaci nell’arrestare o perlomeno nel ritardare la progressione delle stesse complicanze, con guadagno significativo in termini di salute, qualità di vita e di economia socio-sanitaria.
Infine, come dimostrato da recenti trial di intervento, anche il trattamento con nuovi farmaci euglicemizzanti è in grado di ritardare o ridurre l’incidenza di complicanze croniche micro- e macro-vascolari.
Tuttavia, come evidenziato in recenti survey nazionali e internazionali, pur con differenze da paese a paese, la percentuale di pazienti diabetici sottoposti con regolarità allo screening precoce delle complicanze croniche del diabete risulta ancora largamente inadeguata. Si rende quindi necessario, come sottolineato dalle società scientifiche del settore, uno sforzo aggiuntivo per estendere le misure di intervento efficaci nel ridurre incidenza e gravità delle complicanze croniche del diabete e i costi ad esse correlate, anche mediante il ricorso a nuove tecnologie, come la tele-medicina.
Le principali linee guida nazionali e internazionali (1,2) aggiornano periodicamente, sulla base delle migliori e più recenti evidenze scientifiche, le raccomandazioni per un'appropriata gestione clinica del diabete e delle sue complicanze. Lo screening e il trattamento delle complicanze croniche del diabete sono trattati approfonditamente in appositi capitoli redatti da autori di consolidata esperienza nell’assistenza al paziente diabetico.

Bibliografia

1. AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito. 2018.
2. Diabetes Care in the Hospital. Standard of Medical Care in Diabetes - 2020. Diabetes Care 2020, 43 suppl 1.

Classificazione

Clinica e diagnostica

Terapia e follow-up

Carmine G Fanelli¹, Lorenza Gagliardi² & Giuseppe Santino^3
1Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche, Dipartimento di Medicina, AOU Perugia
²UOC Endocrinologia e Malattie Metaboliche & ³UO di Oculistica, Ospedale Morgagni-Pierantoni, Forlì

(aggiornato al 1° maggio 2022)

Epidemiologia e patogenesi
La retinopatia diabetica (RD) è la più importante complicanza oculare del diabete mellito (DM) e rappresenta, nei paesi industrializzati, la principale causa di cecità legale tra i soggetti in età lavorativa. Si prevede che, nei prossimi decenni, l’incidenza del DM con le relative complicanze sia destinata ad incrementarsi in tutto il mondo, con conseguente importante impatto socio-economico.
Una metanalisi sui più importanti studi internazionali di prevalenza, basati su casistiche di registri, ha dimostrato, su un totale di 35 studi con dati di 22 896 pazienti con DM, una prevalenza di RD complessiva del 34.6%, di RD proliferante (RDP) del 6.96%, di edema maculare diabetico (DME) del 6.81% e di RD ad alto rischio di cecità del 10.2%.
La prevalenza della RD è trascurabile nei giovani con DM di durata < 5 anni e in età pre-pubere. Quando il DM è diagnosticato dopo i 30 anni, la prevalenza di RD è del 20% dopo 5 anni di malattia, 40-50% dopo 10 anni e > 90% dopo i 20 anni (1-3). L’incidenza cumulativa di RD in un periodo di osservazione di 4 anni varia dal 34% al 59%, a seconda che si tratti rispettivamente di anziani trattati con sola dieta o di giovani insulino-dipendenti (2,3). Il Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) (4), che rappresenta la più importante survey epidemiologica sulla RD (raccoglie dati relativi a 25 anni di follow-up), evidenzia, in un campione di 955 pazienti con DM1 residenti nel Wisconsin meridionale, che la progressione cumulativa della RD è dell’83% e quella della RD proliferante del 42%.
A livello nazionale non esistono dati relativi a prevalenza ed incidenza della cecità legale nei pazienti con DM. I pochi dati disponibili, basati su studi epidemiologici effettuati in alcune province, evidenziano che la RD è responsabile dell’8.2-13% dei casi di cecità (5,6).
Il WESDR fornisce dati incoraggianti riguardo la prognosi visiva dei pazienti con RD: l’acuità visiva risultava progressivamente migliore nelle coorti di pazienti con DM1 con diagnosi avvenuta negli anni più recenti, anche dopo correzione per HbA1c, pressione arteriosa e altri fattori di rischio. Gli autori interpretano questo dato come il possibile risultato di una ridotta incidenza di RDP, dovuta al miglioramento del controllo metabolico e al trattamento farmacologico più tempestivo e mirato nei pazienti con diagnosi più recente di DM1 (7).
I principali fattori di rischio associati all’insorgenza e progressione della RD sono la durata del diabete, l’iperglicemia cronica, l’ipertensione arteriosa e l’essere affetti da DM1 piuttosto che da DM2 (1,8).
La patogenesi della RD è multi-fattoriale, ma è causata principalmente dagli effetti metabolici di iperglicemia cronica e dalla formazione di prodotti di glicazione avanzata (AGE), che determinano alterazioni vascolari e ischemia retinica. L’ischemia retinica, a sua volta, porta alla produzione di fattori di crescita endoteliale, tra cui il più importante è il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), responsabile della neo-vascolarizzazione retinica (9).

Classificazione della retinopatia diabetica
La RD è distinta in due stadi successivi: la RD non proliferante (chiamata anche background) e la RD proliferante (figura 1 e tabella 1).

Figura 1. Classificazione della retinopatia diabetica (RD)

Dal punto di vista anatomo-patologico, nella RD non proliferante il danno è contenuto ai vasi retinici, mentre nella RD proliferante si estende al corpo vitreo. Questa classificazione permette di mantenere distinti quadri clinici con caratteristiche differenti sia dal punto di vista terapeutico che prognostico. La RD non proliferante viene ulteriormente distinta in tre stadi che presentano una gravità crescente: lieve, moderata e grave (o pre-proliferante), in relazione a tipo e numero di lesioni presenti (10).

Le lesioni principali della RD non proliferante sono:

• i micro-aneurismi, che rappresentano il più precoce segno visibile di RD (fig 2);
• le emorragie (in genere a chiazze), causate dalla rottura di piccoli vasi negli strati più profondi della retina (fig 3);
• gli essudati (duri), dovuti alla fuoriuscita di plasma dai capillari, che appaiono come lesioni bianco-giallastre a margini ben definiti (fig 4).

Figura 2. Fotografia a colori del fondo oculare che evidenzia la presenza di micro-aneurismi

Figura 3. Fotografia a colori del fondo oculare che evidenzia la presenza di micro-aneurismi ed emorragie

Figura 4. Fotografia a colori del fondo oculare che evidenzia la presenza di essudati duri

La RD non proliferante grave (o pre-proliferante) è caratterizzata dalla presenza di numerosi micro-aneurismi, emorragie multiple profonde, essudati cotonosi, anomalie micro-vascolari intra-retiniche (IRMA) e anomalie del calibro venoso (vene a corona di rosario) (fig 5). L’identificazione della retinopatia non proliferante grave è importante, in quanto in circa la metà dei casi evolve entro 12 mesi in retinopatia proliferante.

Figura 5. Fotografia a colori del fondo oculare che evidenzia la presenza di essudati cotonosi, emorragie e anomalie micro-vascolari intra-retiniche

La RD proliferante è caratterizzata dalla presenza di neovasi, che si formano per effetto dell’ischemia retinica nel tentativo di supplire alla ridotta perfusione (fig 6). I neovasi sono strutturalmente fragili, perché costituiti prevalentemente da solo endotelio, tendono ad estendersi nello spazio tra retina e vitreo e sono associati a matrice fibrosa che per trazione può determinare distacco di retina.

Figura 6. Fotografia a colori del fondo oculare che evidenzia la presenza di neovasi irregolari nel disco, emorragie a chiazza sparse su tutta la retina ed essudati duri

La RD proliferante avanzata è caratterizzata da estese emorragie pre-retiniche ed estese aree di neo-vascolarizzazione. I processi di neo-vascolarizzazione possono estendersi anche all’iride (rubeosi retinica) e all’angolo della camera anteriore, con sviluppo di glaucoma acuto neo-vascolare.
Sia la RD non proliferante che quella proliferante possono essere complicate da un danno, di tipo edematoso e/o ischemico, della macula (maculopatia), che rappresenta la parte centrale della retina, con conseguente grave compromissione delle funzioni visive, in particolare dell’acuità visiva e della percezione dei colori.
Una complicanza particolarmente temibile è rappresentata dall’edema maculare (DME), caratterizzato da ispessimento della retina (fig 7,8) che colpisce maggiormente i pazienti con DM2.

Figura 7. La scansione OCT evidenzia aumento dello spessore retinico (edema maculare diffuso). Sono presenti anche piccole cisti riferibili alla presenza di edema ed essudati duri

Figura 8. La scansione OCT evidenzia aumento dello spessore retinico con scomparsa della fovea. Sono presenti ampie cisti intra-retiniche, riferibili alla presenza di edema (edema maculare cistoide) ed essudati duri

Allo scopo di identificare le forme più gravi di edema maculare, correlate a rischio maggiore di perdita visiva, l’ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (11) ha coniato il termine “DME clinicamente significativo” per tutte quelle forme di ispessimento retinico che interessano o minacciano di coinvolgere la fovea, per le quali è necessario il trattamento. Nel DME “clinicamente significativo” (CSDME) deve essere presente una delle seguenti caratteristiche:

• ispessimento della retina entro 500 micron dal centro della macula;
• presenza di essudati duri associati a ispessimento retinico entro i 500 micron dal centro della macula;
• aree di ispessimento retinico ampie almeno 1 diametro papillare, a distanza ≤ 1 diametro papillare dal centro della macula.

Bibliografia

1. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, et al, on behalf of the Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and major risk factor of diabetic retinopathy. Diabetes Care 2012, 35: 556-64.
2. Klein R, Klein BEK, Moss SE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of diabetic retinopathy II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1984, 102: 520-6.
3. Klein R, Klein BEK, Moss SE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of diabetic retinopathy III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years. Arch Ophthalmol 1984, 102: 527-32.
4. Klein R, Knudtson MD, Lee KE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XXII the twenty-five-year progression of retinopathy in person with type 1 diabetes. Ophthalmology 2008, 115: 1859-68.
5. Cruciani F, Amore F, Albanese G, Anzidei R. Investigation about causes of blindness and low vision among members of Blind and Visually Impaired Italian Union (UICI). Clin Ter 2011, 162: e35-42.
6. Porta M, Tomalino MG, Santoro F, et al. Diabetic retinopathy as a cause of blindness in the province of Turin, North-west Italy, in 1967-1991. Diabet Med 1995, 12: 355-61.
7. Klein R, Lee KE, Knudtson MD, et al. Change in visual impairment prevalence by period of diagnosis of diabetes: the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. Ophthalmology 2009, 116: 1937-942.
8. Klein R, Klein BE, Moss SE, Cruickshanks KJ. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XVII. The 14-year incidence and progression of diabetic retinopathy and associated risk factors in type 1 diabetes. Ophthalmology 1998, 105: 1801-15.
9. Simó R, Sundstrom JM, Antonetti DA. Ocular anti-VEGF therapy for diabetic retinopathy: the role of VEGF in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Diabetes Care 2014, 37: 893-9.
10. Gruppo di Studio Complicanze Oculari della Società Italiana di Diabetologia. Linee guida per lo screening, la diagnostica e il trattamento della retinopatia diabetica in Italia. Revisione e aggiornamento a cura del Gruppo di Studio Complicanze Oculari della Società Italiana di Diabetologia. Revisione e aggiornamento 2015 della versione 2013.
11. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 1: Photocoagulation for diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 1985, 103: 1796-806.

Carmine G Fanelli¹, Lorenza Gagliardi² & Giuseppe Santino^3
1Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche, Dipartimento di Medicina, AOU Perugia
²UOC Endocrinologia e Malattie Metaboliche & ³UO di Oculistica, Ospedale Morgagni-Pierantoni, Forlì

(aggiornato al 1° maggio 2022)

La RD sia non proliferante che proliferante può essere del tutto asintomatica, a meno che non vi sia coinvolgimento maculare.
Nella RD non proliferante la presenza di emorragie, essudati ed edema può comportare una graduale riduzione dell’acuità visiva (mai abbassamento brusco).
Nella RD proliferante, a causa della formazione di neovasi, l’acuità visiva può subire un grave e brusco abbassamento (generalmente secondario ad emorragia intra-vitreale o distacco di retina).
L’estensione della proliferazione fibrosa e vascolare all’iride e all’angolo della camera anteriore può determinare l’occlusione del trabecolato sclero-corneale e una grave forma di glaucoma acuto, responsabile di una violenta sintomatologia dolorosa.
La diagnostica della retinopatia diabetica si basa sull’esecuzione di una visita oculistica completa. Le parti essenziali della visita riguardano:

• valutazione dell’acuità visiva;
• tonometria;
• esame bio-microscopico con lampada a fessura per la valutazione del segmento anteriore, ma anche del fundus. Particolare attenzione va posta all’eventuale presenza di neovasi a livello dell’iride (rubeosis iridis);
• esame in midriasi del segmento posteriore, eseguito con oftalmoscopia diretta e/o indiretta.

A discrezione dell’oculista possono essere impiegati ulteriori esami, ai fini di una più precisa definizione diagnostica:

• tomografia oculare a luce coerente (OCT), che permette di ottenere una dettagliata valutazione dell’edema intra-retinico;
• ecografia oculare, molto utile quando non è possibile un’esplorazione diretta delle strutture interne dell’occhio, ad esempio a causa di opacità corneali, cataratta avanzata o emovitreo;
• retinografia che produce un’immagine a colori del fondo oculare, utilizzata solitamente per lo screening della RD o per il monitoraggio;
• microperimetria (MP).

Un ulteriore esame è rappresentato dalla fluorangiografia (FAG), che non è impiegato nella diagnosi e ancor meno nello screening della RD. Tuttavia, è un esame importante, perché permette di evidenziare in maniera specifica le alterazioni della circolazione retinica, in particolare, sia le lesioni vascolari responsabili delle lesioni edematose, sia le zone di ischemia retinica che causano la formazione di neovasi (fig 1-3). La FAG costituisce una guida fondamentale per l’esecuzione del trattamento mediante foto-coagulazione laser.

Figura 1. Immagine fluorangiografica di RD non proliferante di grado moderato

Figura 2. Immagine fluorangiografica di RD non proliferante di grado grave

Figura 3. Immagine fluorangiografica di RD proliferante

Bibliografia

• Gruppo di Studio Complicanze Oculari della Società Italiana di Diabetologia. Linee guida per lo screening, la diagnostica e il trattamento della retinopatia diabetica in Italia. Revisione e aggiornamento a cura del Gruppo di Studio Complicanze Oculari della Società Italiana di Diabetologia. Revisione e aggiornamento 2015 della versione 2013.

Carmine G Fanelli¹, Lorenza Gagliardi² & Giuseppe Santino^3
1Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche, Dipartimento di Medicina, AOU Perugia
²UOC Endocrinologia e Malattie Metaboliche & ³UO di Oculistica, Ospedale Morgagni-Pierantoni, Forlì

(aggiornato al 1° maggio 2022)

Terapia

La terapia della RD si basa sostanzialmente su due cardini: adeguato controllo glicemico e di altri fattori di rischio e trattamento specifico della RD.
Raggiungere e mantenere un buon controllo glicemico, è fondamentale per ridurre il rischio di comparsa e/o di progressione della RD e della perdita della vista a causa dell’edema maculare diabetico (DME). Infatti, il DCTT (Diabetes Control and Complications Trial) (1) e l’UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) (2) e i rispettivi studi di follow-up (3,4) hanno dimostrato come il controllo intensivo della glicemia sia in grado di ridurre il rischio di incidenza (76%) e di progressione di RD (54%), di necessità di terapia laser (56%) e di sviluppo di DME (23%). Tuttavia, va evidenziato che nei pazienti con RD non proliferante moderata o grave, l’intensificazione della terapia e il rapido miglioramento del controllo glicemico possono indurre inizialmente un peggioramento della RD (1). Quindi, in questi casi il buon controllo glicemico deve essere raggiunto gradualmente, per evitare la progressione verso una forma di RD proliferante.
Una recente meta-analisi dei dati derivati dagli studi sugli esiti cardio-vascolari non ha dimostrato associazione tra il trattamento con gli agonisti dei recettori del GLP-1 (GLP-1 RA) e la RD di per sé. Tuttavia, è stato evidenziato un peggioramento della RD correlabile alla riduzione media di HbA1c dopo tre mesi e dopo un anno dall’inizio della terapia con GLP-1 RA. Questi studi non hanno valutato l’impatto a lungo termine sulla RD del miglior controllo glicemico. È opportuno valutare lo stato della RD quando si intensificano le terapie ipoglicemizzanti, come quelle che utilizzano i GLP-1 RA (5).
Un altro fattore importante che può determinare il peggioramento della RD è l’ipertensione arteriosa. Infatti, i diabetici ipertesi hanno un rischio elevato di sviluppare RD, DME e una maggiore rapidità di progressione della RD (6). Nell’UKPDS (7) il controllo intensivo della pressione arteriosa, dopo 9 anni di follow-up, determinava riduzione del 34% della progressione della RD e del 47% del rischio totale di peggioramento dell’acuità visiva. Si ritiene che il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) sia implicato nella patogenesi delle alterazioni micro-vascolari che si riscontrano nella RD (8). Effettivamente, i farmaci attivi sul RAAS si sono dimostrati efficaci nel prevenire l’insorgenza e nel ridurre la progressione della RD nei pazienti normotesi con DM1 (9) e anche di indurre la regressione della RD lieve o moderata (del 34%) nei pazienti con DM2 normoalbuminurici (10). Infine, alcuni studi hanno evidenziato un effetto favorevole del fenofibrato sulla RD. Nei soggetti con DM2 e RD il trattamento con fenofibrato (200 mg vs placebo) nello studio FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) (11) riduceva la necessità di trattamento laser, anche se il meccanismo di questo effetto non era correlato alle concentrazioni plasmatiche dei lipidi. Risultati analoghi sono stati ottenuti nello studio ACCORD-Eye (12) in pazienti con DM2, in cui l’associazione con fenofibrato e statine rispetto a quella con placebo e statine determinava la riduzione nella progressione della RD. Nonostante questi risultati favorevoli, il fenofibrato non è attualmente utilizzato nel trattamento della RD.
La foto-coagulazione laser ha rappresentato per oltre tre decenni il trattamento standard per il DME e per la RD. Nella RD non proliferante il trattamento laser ha l’obiettivo di arrestare le anomalie vascolari responsabili dell’edema e dell’essudazione. Nella RD proliferante, invece, l’azione è diretta a distruggere le zone di retina ischemica, con regressione della neo-vascolarizzazione retinica. La foto-coagulazione laser è il trattamento di scelta per la RD proliferante (fig). Gli effetti collaterali più comuni del trattamento laser sono dolore (in genere lieve), fotofobia, arrossamento dell’occhio, comparsa di scotomi ed eventuale riduzione di ampiezza del campo visivo, come conseguenza del trattamento che comporta la distruzione delle aree retiniche ischemiche.
 

Immagine fluorangiografica di RD proliferante con neovascolarizzazione ed edema maculare. Sono presenti lesioni corio-retiniche esito di trattamento laser

Nella retinopatia avanzata può essere necessario l’intervento chirurgico di vitrectomia, per rimuovere i tralci fibro-vascolari che causano trazione retinica (13) (tabella 1).

Nei pazienti con DME i corticosteroidi inibiscono l'espressione di VEGF e diminuiscono la neo-vascolarizzazione. Iniezioni intra-vitreali di steroidi sono efficaci, ma gravate da complicanze maggiori, come cataratta e glaucoma. Sono anche possibili endoftalmite (sia infettiva che sterile), emorragia del vitreo e distacco di retina.
Attualmente l’interesse per la cura del DME è rivolto in particolare ai farmaci anti-angiogenici (anti-VEGF) (14). Grazie alla loro azione di inibizione dell’angiogenesi e di riduzione della permeabilità vascolare, rappresentano una potenziale strategia terapeutica anche nel DME e nella RD proliferante, nella cui patogenesi la neo-vascolarizzazione riveste un ruolo importante. In generale, i farmaci anti-VEGF si stanno dimostrando superiori al trattamento laser e sono in grado di migliorare la visione, con marcati vantaggi sia anatomici che funzionali (13) (tabella 2).

Inoltre, le complicanze che si osservano con le iniezioni intra-vitreali di corticosteroidi, come il glaucoma e la cataratta, possono essere evitate con l'uso di anti-VEGF. Attualmente per il trattamento del DME, le molecole anti-VEGF disponibili per uso intra-vitreale autorizzate da AIFA e rimborsabili in base alla nota 98 sono: Ranibizumab (frammento di anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato), Bevacizumab (anticorpo monoclonale umanizzato), Aflibercept (proteina di fusione completamente umana).
È comunque importante evidenziare che le patologie retiniche rappresentano un continuum, quindi le scelte terapeutiche non devono mai essere considerate rigide, ma vanno effettuate in base alla storia naturale della patologia.

Flow-chart esemplificativa per il trattamento della RD

Screening e follow-up della retinopatia diabetica
Le evidenze scientifiche oggi disponibili hanno ampiamente dimostrato che, attraverso l’impiego di programmi di screening e trattamento della RD, è possibile ridurre in maniera sostanziale la cecità causata dal DM.
Nei Paesi in cui vengono applicati protocolli di screening della RD si assiste alla costante riduzione dell’incidenza annua di cecità (15), con un favorevole rapporto costo/efficacia (16).
L’obiettivo dello screening è individuare pazienti con lesioni indicative di RD ad alto rischio di perdita della vista (RD proliferante, segni e/o sintomi suggestivi di DME) e con lesioni caratteristiche della RD non proliferante grave (ad alto rischio per evoluzione verso RD proliferante). Questa tipologia di paziente necessita di ulteriori indagini e/o di trattamento a breve termine per prevenire la progressione della RD o della cecità (13) (tabella 3).
L’individuazione delle forme lievi e moderate di RD non è un obiettivo primario dello screening, ma rappresenta un utile strumento per identificare i pazienti a rischio non immediato, ma che richiedono comunque un follow-up più attento.

Lo screening si avvale di metodiche disponibili per lo studio della retina, come:

• oftalmoscopia: poco costosa ed eseguibile con uno strumento facilmente trasportabile, ma richiede l’utilizzo di personale qualificato e non consente l’archiviazione di dati oggettivi;
• biomicroscopia con lampada a fessura: permette un’analisi più accurata del polo posteriore rispetto all’oftalmoscopia, ma la valutazione è soggettiva e non archiviabile (costi elevati e difficoltà per il trasferimento dell’apparecchiatura);
• fotografia del fondo oculare: consente di ottenere immagini in genere di qualità e garantisce una documentazione obiettiva archiviabile. È inoltre possibile delegare personale tecnico o infermieristico alla sua esecuzione routinaria, riservando agli specialisti l’interpretazione delle immagini, che può avvenire anche a distanza. Tale metodica può essere utilizzata per fornire servizi di screening anche in territori periferici, in cui non sono prontamente disponibili gli oculisti.

In generale, tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a una visita oculistica al momento della diagnosi. Successivamente, la periodicità dello screening dipende dal buon controllo metabolico, dal tipo di DM e dall’assenza di RD all’esame iniziale (13,17) (tabella 4).

In considerazione del fatto che la maggior parte dei pazienti che sviluppano RD non ha sintomi fino a quando compaiono la RD proliferante e il DME, e che queste condizioni possono essere trattate favorevolmente con la foto-coagulazione laser ed attualmente anche con la somministrazione intra-vitreale di corticosteroidi e inibitori del VEGF, di comprovata efficacia nella prevenzione della perdita visiva, è evidente che l’identificazione precoce della RD mediante uno screening sulla popolazione diabetica attraverso un esame oftalmoscopico e/o foto del fondo oculare, il controllo dei fattori di rischio (glicemia, ipertensione arteriosa), il trattamento delle forme a rischio di cecità e un adeguato follow-up nel tempo, possono migliorare la prognosi visiva e ridurre i costi di gestione della malattia. Quindi, per prevenire i danni visivi prodotti dalla RD sono elementi essenziali la diagnosi precoce attraverso programmi di screening e interventi di terapia altrettanto precoci e mirati.

Bibliografia

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3. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA 2002, 287: 2563-9.
4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et el. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 1577-89.
5. Bethel MA, Diaz R et al. HbA_1C change and diabetic retinopathy during GLP-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials: a meta-analysis and meta-regression. Diabetes Care 2021, 44: 290-6.
6. Marshall G, Garg SK, Jackson WE, et al. Factors influencing the onset and progression of diabetic retinopathy in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus. Ophthalmology 1993, 100: 1133–9.
7. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998, 317: 703-13.
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12. Chew EY, Davis MD, Danis RP, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Eye Study Research Group. The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye Study. Ophthalmology 2014, 121: 2443-51.
13. Gruppo di Studio Complicanze Oculari della Società Italiana di Diabetologia. Linee guida per lo screening, la diagnostica e il trattamento della retinopatia diabetica in Italia. Revisione e aggiornamento a cura del Gruppo di Studio Complicanze Oculari della Società Italiana di Diabetologia. Revisione e aggiornamento 2015 della versione 2013.
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16. Javitt JC, Aiello LP. Cost-effectiveness of detecting and treating diabetic retinopathy. Ann Intern Med 1996, 124: 164-9.
17. Porta M, Maurino M, Severini S, et al. Clinical characteristics influence screening intervals for diabetic retinopathy. Diabetologia 2013, 56: 2147-52.

Classificazione

Clinica e diagnostica

Terapia e follow-up

Barbara Pirali
Ambulatori Endocrinologia e Diabetologia, Humanitas Mater Domini, Castellanza (VA)

(aggiornato al 12 ottobre 2015)

La neuropatia diabetica è una patologia eterogenea con diverse forme cliniche. In essa possiamo distinguere:

• polineuropatie simmetriche, suddivise in:
• sensitivo-motoria cronica;
• dolorosa acuta;
• vegetativa;
• neuropatie focali e multifocali, comprendenti:
• mononeuropatie;
• radiculopatie toraco-addominali;
• amiotrofia;
• neuropatia autonomica.

Bibliografia

• Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Associatio. Diabetes Care 2005, 28: 956-62.
• AMD-SID. Standard Italiani per la cura del diabete mellito. 2014.

Barbara Pirali
Ambulatori Endocrinologia e Diabetologia, Humanitas Mater Domini, Castellanza (VA)

(aggiornato al 12 ottobre 2015)

POLINEUROPATIA DIABETICA SENSITIVO-MOTORIA (DPN)

Epidemiologia e patogenesi
La DPN è la forma più frequente di neuropatia diabetica, con una prevalenza nei diabetici adulti tra il 20% e il 30% (1,2). Può essere documentata anche in pazienti in età giovanile.
È una polineuropatia simmetrica sensitivo-motoria lunghezza-dipendente, attribuibile ad alterazioni metaboliche e micro-vascolari, conseguenti all’esposizione a iperglicemia cronica e a cofattori di rischio cardio-vascolare.
Fattori di rischio: scarso compenso metabolico, ipertensione arteriosa, dislipidemia, durata del diabete, indice di massa corporea, fumo di sigaretta e consumo di alcol (3).

Clinica
Deficit di sensibilità a distribuzione simmetrica e distale con o senza sintomi neuropatici tipici sono altamente suggestivi di DPN.
Sintomi neuropatici positivi: parestesie e dolore agli arti inferiori, spesso descritto come urente, iperestesia e allodinia.
Sintomi neuropatici negativi: intorpidimento, anestesia, perdita della sensibilità termica, andatura barcollante con frequenti cadute. Ciò può portare a lesioni traumatiche ai piedi, che causano infezioni o ulcerazioni (1,2).
L’esame clinico comprende la valutazione dei seguenti punti:

• sensibilità pressoria mediante monofilamento 10 g sul dorso dell’alluce;
• sensazione vibratoria mediante diapason 128 Hz sul dorso dell’alluce;
• sensibilità dolorifica mediante puntura di spillo sul dorso dell’alluce (su cute integra);
• sensibilità tattile mediante batuffolo di cotone sul dorso del piede;
• riflessi rotuleo e achilleo;
• forza muscolare mediante estensione dell’alluce, dorsi-flessione della caviglia.

Lo screening della polineuropatia sensitivo-motoria simmetrica distale cronica è clinico e comprende la valutazione della perdita della sensibilità pressoria al monofilamento di 10 g e della sensibilità vibratoria mediante diapason sul dorso dell’alluce. Deve essere eseguito in tutti i diabetici tipo 2 alla diagnosi e nei diabetici tipo 1 dopo 5 anni di durata della malattia. Sono stati valutati sistemi strutturati a punteggio come il Diabetic Neuropathy Index (tabella: positivo se > 2 punti) (4-6).

La valutazione del dolore neuropatico è inoltre fondamentale per la diagnosi della forma dolorosa di DPN e anche per il follow-up della risposta al trattamento. Per la diagnosi di neuropatia diabetica dolorosa occorre che sia presente dolore neuropatico riferibile alla DPN, quindi con la stessa localizzazione dei deficit sensitivi.

Va posta diagnosi differenziale con:

• polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante;
• neuropatia da carenza di vitamina B12;
• gammopatie monoclonali;
• altre polineuropatie, quali le forme familiari, tossiche, neoplastiche, ipotiroidee, uremiche e alcoliche.

Oltre alla rilevazione dei segni clinici, sono pertanto utili dosaggi plasmatici di:

• vitamina B12 (in particolare in pazienti in terapia con metformina);
• protidogramma elettroforetico;
• creatinina;
• TSH.

Gli esami elettrofisiologici non sono necessari per lo screening della polineuropatia diabetica, mentre sono indispensabili per la diagnosi differenziale qualora le caratteristiche cliniche siano atipiche. Se affetto da polineuropatia diabetica, il paziente deve essere educato alla prevenzione delle ulcerazioni (1,2,6).

NEUROPATIA AUTONOMICA (DAN)

Epidemiologia e patogenesi
È una complicanza frequente del diabete mellito, con una prevalenza di circa il 20% dei pazienti.
Fattori di rischio: età, durata della malattia, tipo di diabete, compenso metabolico e fattori di rischio cardio-vascolare.
La DAN si associa ad aumentata mortalità: per questo motivo si consiglia grande attenzione allo screening, per meglio permettere interventi preventivi nei diabetici affetti da tale complicanza (7,8).

Clinica
Le manifestazioni cliniche della DAN sono numerose e possono interessare tutti gli apparati.

Cardiovascolare (CAN)
È la forma clinicamente più importante di neuropatia autonomica.
Segni clinici: tachicardia a riposo, intolleranza all’esercizio fisico e ipotensione ortostatica. Alla CAN si associano molte altre anomalie, tra cui allungamento dell’intervallo QT e reverse dipping (salita invece che calo pressorio notturno), perdita delle variazioni riflesse della frequenza cardiaca, ridotta sensibilità del baro-riflesso, squilibrio simpato-vagale con predominanza simpatica, ischemia miocardica silente e instabilità peri-operatoria cardio-vascolare e cardiaca.
Screening:

• accurata anamnesi, integrata dalla ricerca dei segni clinici e dai test dei riflessi cardio-vascolari, in quanto i sintomi sono aspecifici e non consentono da soli di porre diagnosi di disfunzione vegetativa;
• test cardio-vascolari: si basano sulle modificazioni riflesse della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa. I test della frequenza cardiaca più utilizzati sono il deep breathing (serie di espirazioni e inspirazioni profonde), la manovra di Valsalva (espirazione forzata contro resistenza) e il lying-to-standing (alzarsi in piedi dopo essere stati sdraiati su un lettino).

Per uno screening ambulatoriale possono essere utilizzati il test dell’ipotensione ortostatica più due test della frequenza cardiaca (deep breathing più manovra di Valsalva o lying-to-standing).

Gastro-intestinale
Segni clinici: disfagia, gastroparesi, stipsi, diarrea, incontinenza fecale. La gastroparesi deve essere sospettata in pazienti con controllo glicemico irregolare, o con significativi sintomi gastrici senza altre cause apparenti.

Uro-genitale
Segni clinici: disfunzione vescicale e disfunzione erettile.

Possono inoltre essere compromessi la funzionalità delle ghiandole sudoripare e la capacità di riconoscimento dei segni dell’ipoglicemia (1,7,8).

Bibliografia

1. AMD-SID. Standard Italiani per la cura del diabete mellito. 2014.
2. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005, 28: 956-62.
3. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010, 33: 2285-93.
4. Fedele D, Comi G, Coscelli C, et al. A multicenter study on the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. Italian Diabetic Neuropathy Committee. Diabetes Care 1997, 20: 836-43.
5. Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, et al. A pratical two step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1994, 17: 1281-9.
6. Bril V, Perkinf B, Toth C; for the Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Clinical practice guidelines. Neuropathy. Can J Diabetes 2013, 37: S142-4.
7. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, et al. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003, 26: 1553-79.
8. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al; on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011, 27: 639-53.

Barbara Pirali
Ambulatori Endocrinologia e Diabetologia, Humanitas Mater Domini, Castellanza (VA)

(aggiornato al 12 ottobre 2015)

È importante ottimizzare il compenso glicemico per ridurre il rischio di insorgenza e progressione della neuropatia. Mentre vi è evidenza netta che il controllo glicemico ottimale prevenga lo sviluppo della DPN nel diabete tipo 1, non vi è un’evidenza altrettanto robusta nel diabete tipo 2, dove è possibile che per ottenere una migliore protezione sia necessario un intervento terapeutico mirato anche ad altri fattori di rischio cardio-vascolare (1).
Il trattamento farmacologico è indicato per il dolore neuropatico della DPN e per le forme cliniche della neuropatia autonomica per ridurre i sintomi e migliorare la qualità della vita.
Sono attualmente disponibili diversi farmaci con efficacia confermata, tuttavia, a eccezione della duloxetina e del pregabalin, nessuno di essi è specificamente autorizzato per il trattamento del dolore da DPN (1-4).

Farmaci di prima linea: anti-depressivi triciclici (amitriptilina 10-75 mg/die, imipramina 25-75 mg/die), a2-ligandi (gabapentin 300-3600 mg/die, pregabalin 150-600 mg/die), anti-depressivi serotoninergici noradrenergici (duloxetina 60-120 mg/die) (1-4).

Farmaci di seconda linea: oppioidi (tramadolo 50-400 mg/die, ossicodone RP 10-60 mg/die, tapentadolo RP 100-200 mg/die), terapie topiche con capsaicina per forme localizzate di dolore e fisiche con la TENS (1-4).

Le dosi indicate si riferiscono a pazienti adulti. La dose ottimale è la dose più bassa richiesta per il massimo di efficacia senza significativi effetti avversi. È preferibile iniziare con i dosaggi minori e aumentare lentamente la dose (1).
Il trattamento della neuropatia dolorosa è spesso problematico a causa dell’efficacia limitata dei farmaci disponibili e dei frequenti eventi avversi, che rendono necessari per molti dei farmaci la titolazione e il monitoraggio dell’efficacia e della sicurezza del trattamento (1).

In diabetici adulti con gastroparesi può essere effettuata terapia con gastro-cinetici come metoclopramide, domperidone o eritromicina (1).

Bibliografia

1. AMD-SID. Standard Italiani per la cura del diabete mellito. 2014.
2. Diabetic peripheral neuropathic pain. Consensus guidelines for treatment. American Society of Pain Educators. J Fam Pract 2006, suppl: 3-19.
3. Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J, et al. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 2010, 85 (suppl 3): S3-14.
4. Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, et al; on behalf of the Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev 2011, 27: 629-38.

Ginevra Corneli & Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, ASL Città di Torino

(Aggiornamento 2/2026)

Epidemiologia
La Malattia Renale Cronica (MRC) è la più frequente complicanza micro-vascolare del diabete mellito (DM) e si sviluppa in circa il 50% dei pazienti con diabete di tipo 1 (DM1) e nel 30% di quelli con diabete di tipo 2 (DM2) (1). È stato stimato che nel 2045 oltre il 40% delle persone con diabete svilupperanno MRC, che si associa ad aumento del rischio cardio-vascolare e che rappresenta la prima causa di insufficienza renale terminale (ERSD) con necessità di dialisi o trapianto (1,2). In Italia la MRC in corso di diabete rappresenta la prima causa di accesso al trattamento sostitutivo renale (dialisi o trapianto di rene).
Sarebbe opportuno evitare l'uso dei termini “malattia renale diabetica” o “nefropatia diabetica”, per evitare la connotazione che l’insufficienza renale cronica sia in tutti i casi conseguenza delle alterazioni fisiopatologiche del diabete. Infatti, la MRC che si manifesta nelle persone con diabete può avere cause eterogenee, per la cui diagnosi e classificazione è necessario un approccio multi-disciplinare (2).

Classificazione, stadiazione e patogenesi

Clinica e diagnostica

Terapia e prevenzione

Bibliografia

1. Tobe SW, Bajaj HS, Tangri N, et al. Chronic kidney disease in diabetes: a clinical practice guideline. Canad J Diabetes 2025, 49: 73-86.
2. de Boer JH, Rossing P, et al. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022, 102 suppl 5: 1–127.

Ginevra Corneli & Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, ASL Città di Torino

(Aggiornamento 2/2026)

La MRC nel paziente diabetico è definita come la presenza per più di 3 mesi di escrezione urinaria di albumina persistentemente elevata (≥ 30 mg/g o ≥ 3 mg/mmol) e/o filtrato glomerulare stimato (eGFR) persistentemente ridotto (< 60 mL/min per 1.73 m²) (1,2).
Per lo screening della MRC nel DM si utilizza il rapporto albumina/creatinina (ACR) sul primo campione di urine del mattino e la creatininemia per calcolare l’eGFR (1,2).
La MRC nei pazienti con diabete, sia DM1 che DM2, può essere il risultato di complicanze micro-vascolari specificamente correlate al diabete, come accade più frequentemente nel DM1, oppure di una malattia renale concomitante di altra origine o di una combinazione dei due fattori, evenienza più frequente nel DM2 (1-3).
Nei pazienti con DM1 l'iperglicemia è alla base di meccanismi patologici associati a cambiamenti emodinamici, metabolici e delle vie infiammatorie, che causano un declino progressivo della funzione renale (1-3). Inizialmente si verifica iperfiltrazione, dovuta all'aumento della pressione di filtrazione glomerulare dipendente dall'iperglicemia, mediata da un aumento del trasporto inverso di sodio e glucosio dal sistema tubulare renale. Il co-trasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2) contribuisce al 90% di questo trasporto, riducendo il flusso di glucosio e sodio nel tubulo distale. A causa della riduzione del flusso di sodio nell'ansa di Henle, la macula densa segnala la dilatazione del tono arteriolare afferente tramite un meccanismo di feed-back tubulo-glomerulare, che aumenta il flusso di sodio tubulare a scapito dell'aumento della pressione intra-glomerulare, con conseguente iperfiltrazione a livello del nefrone. L'iperfiltrazione si manifesta clinicamente come aumento di eGFR. Dopo la fase iniziale di iperfiltrazione, i nefroni vengono progressivamente persi, causando un declino costante della GFR, che varia tra 3 e 6 mL/min/anno, mentre i nefroni rimanenti compensano con ulteriore iperfiltrazione la riduzione della superficie totale di filtrazione, con conseguente circolo vizioso che porta alla perdita progressiva di nefroni (4). Il danno renale specificatamente correlato al diabete si manifesta a livello istologico con espansione del mesangio e poi esita nella sclerosi glomerulare nodulare focale e segmentaria di Kimmelstiel-Wilson (4-6).
La micro-albuminuria può regredire, rimanere a lungo nel range che la identifica, oppure progredire. Quando progredisce, evolve verso la macro-albuminuria (albuminuria > 300 mg/24h o > 200 μg/min; proteinuria > 500 mg/24h) e, talora, verso la sindrome nefrosica (proteinuria > 3.5 g/24h). La progressione della nefropatia nel DM1 è imprevedibile e strettamente legata all’intensità del controllo glucidico, lipidico e pressorio. Esiste, infatti, una relazione lineare tra livelli di HbA1c e aumentata escrezione urinaria di albumina, ed è provata l’efficacia del ripristino di un buon controllo glicemico e pressorio nel prevenire o rallentare lo sviluppo della MRC nel diabete (5,6). Studi iniziali riportano una progressione da micro- a macro-albuminuria in circa l’80% dei soggetti, in una mediana di 6-14 anni, mentre gli studi più recenti sostengono l’ipotesi di una regressione da micro- a normo-albuminuria nell’arco di 6-10 anni con uno stringente controllo metabolico, specie tra quanti presentano basso rischio di perdita funzionale renale (5,6).
Diversi studi hanno verificato che la MRC nel DM2 è un'entità più complessa rispetto a quanto osservato nel DM1, con uno spettro di eziologie variabili, che ne condiziona lo sviluppo e la progressione. Infatti, un recente studio con biopsie renali in pazienti con DM2 e MRC ha rilevato che la tipica malattia micro-vascolare diabetica era presente in circa il 37%, mentre in circa il 63% dei pazienti erano presenti altre patologie nefrologiche oltre al diabete, con coinvolgimento renale più aspecifico, legato a meccanismi di tipo ipertensivo-ischemico, con conseguente sclerosi glomerulare, ischemia glomerulare e danno a livello tubulo-interstiziale. Possono inoltre coesistere forme diverse di nefropatia, quali glomerulonefriti primitive o dovute a nefropatogeni, come per esempio le paraproteinemie o l'amiloidosi. Lo strumento principe per distinguere quanto del danno renale in un paziente diabetico sia veramente dovuto al diabete e quanto sia invece di natura aspecifica o specifica, ma da causa diversa dal diabete, rimane la biopsia renale (7). Inoltre sono stati identificati diversi parametri clinici associati al riscontro di altre cause di MRC oltre al diabete, quali l'assenza di retinopatia, livelli più bassi di HbA1c, eGFR preservato e maggiore incidenza di micro-albuminuria, rispetto alla macro-albuminuria (7).
L’attuale stadiazione della MRC nel paziente diabetico è definita dalla LG internazionali KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, 2), sulla base del grado di compromissione del eGFR e sulla base dell’entità dell’albuminuria, calcolata come ACR sul primo campione di urine del mattino; tale classificazione integra i due parametri, associandoli al rischio prognostico di progressione del danno renale (tabella).

Bibliografia

1. Tobe SW, Bajaj HS, Tangri N, et al. Chronic kidney disease in diabetes: a clinical practice guideline. Canad J Diabetes 2025, 49: 73-86.
2. de Boer JH, Rossing P, et al. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022, 102 suppl 5: 1–127.
3. Nordheim E, Jenssen TG. Chronic kidney disease in patients with diabetes mellitus. Endocr Connect 2021, 10: R151–9.
4. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014, 129: 587–97.
5. de Boer IH, Afkarian M, Rue TC, et al. Renal outcomes in patients with type 1 diabetes and macroalbuminuria. J Am Soc Nephrol 2014, 25: 2342-50.
6. Hovind P, Tarnow L, Rossing P, et al. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ 2004, 328: 1105-8.
7. Kwon AG, Sawaf H, Portalatin G, et al. Kidney biopsy findings among patients with diabetes in the Cleveland Clinic Kidney Biopsy Epidemiology Project. Kidney Med 2024, 6: 100889.

Ginevra Corneli & Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, ASL Città di Torino

(Aggiornamento 2/2026)

Presentazione clinica e storia naturale
Negli ultimi 10–20 anni la presentazione clinica della MRC nel paziente diabetico è cambiata ed è oggi molto variabile. Albuminuria e perdita di funzione renale possono coesistere, e la prima può comparire quando il danno glomerulare è già significativo (1-4; figura).

Storia naturale della MRC nel paziente diabetico (modificata da ref. 5).

Si possono tuttavia riscontrare diversi fenotipi clinici (2-5):

• sulla base della presenza o meno dell’albuminuria e della sua entità:
  • fenotipo “non-albuminurico”, con GFR diminuita, ma senza proteinuria;
  • fenotipo “albuminurico”, con micro- o macro-albuminuria senza consensuale riduzione del GFR;
• sulla base della velocità con cui si sviluppa e progredisce il danno renale:
  • fenotipo “decliner”;
  • fenotipo “fast decliner”.

In passato si pensava che la MRC nel diabetico fosse sempre caratterizzata da rapida riduzione del GFR, da aumento dell’albuminuria e da progressione rapida verso l’uremia. Oggi, invece, i quadri clinici sono spesso diversi: in molti casi si osserva solo una riduzione del GFR oppure solo un lieve aumento dell’escrezione urinaria di albumina. Sebbene, infatti, l’albuminuria resti un importante fattore di rischio per la progressione del danno renale, molti pazienti senza albuminuria mostrano comunque un peggioramento della funzione renale, anche se più lento, mentre i pazienti con albuminuria presentano un’elevata mortalità precoce per complicanze cardio-vascolari (CV). Per questi motivi, attualmente la maggior parte dei pazienti diabetici che raggiunge lo stadio terminale ESDR appartiene al gruppo dei non albuminurici e, a differenza di quanto si riteneva in passato, studi recenti mostrano che il 40–50% dei pazienti con MRC e diabete non presenta albuminuria (1-3,6).
La traiettoria della funzione renale descrive la variazione nel tempo dell’eGFR ed è un indicatore utile per valutare la progressione della MRC. Nella popolazione generale, questa variazione è generalmente lineare: l’età influisce sull’andamento dell’eGFR, causando cambiamenti strutturali e funzionali del rene, soprattutto dopo i 30 anni. Nelle persone sane, a partire dai 40 anni, l’eGFR si riduce in media di circa 0.8–1 mL/min/1.73 m² all’anno (circa 8 mL/min/1.73 m² per decade), con un andamento che tende ad accelerare dopo i 50–60 anni. Questo processo è più rapido nei soggetti con diabete, nei quali l’eGFR diminuisce a una velocità compresa tra 1.5 e 4.0 mL/min/1.73 m² all’anno, quasi il doppio rispetto alle persone senza diabete (8,9). Secondo le LG KDIGO, si definiscono “decliner” i pazienti con perdita annuale di eGFR > 3 mL/min/1.73 m², mentre i “fast decliner” presentano una riduzione ≥ 5 mL/min/1.73 m² all’anno (2).
Nella maggior parte dei diabetici con MRC, la riduzione dell’eGFR è generalmente lineare e progredisce in modo continuo verso l’ESDR. La velocità di declino è variabile, da lenta a molto rapida, e solo una piccola parte dei pazienti presenta fasi di accelerazione o rallentamento. In ogni caso, nel modello di MRC con declino progressivo, sia l’inizio che la progressione del danno sono indipendenti dai livelli di albuminuria. L’albuminuria, tuttavia, peggiora e progredisce nei “fast decliner” più frequentemente che nei “decliner” (6,7). I principali fattori clinici associati al rapido declino della funzione renale sono rappresentati da età avanzata, sesso femminile, presenza di retinopatia e di dislipidemia, maggiori valori di pressione arteriosa, presenza di albuminuria e presenza di malattia CV, oltre a valori basali di eGFR più elevati (2,3,6,7).

Screening diagnostico e follow-up della MRC nel paziente diabetico
Lo screening della MRC è raccomandato (8-10):

• annualmente nel DM1 con durata del diabete > 5 anni, in quanto la micro-albuminuria raramente compare nel paziente con DM1 di recente insorgenza;
• annualmente in tutti i pazienti con DM2, iniziando al momento della diagnosi;
• nelle donne diabetiche (DM1 e DM2) in gravidanza, perché in tale ambito la micro-albuminuria è un forte predittore di pre-eclampsia.

La maggior parte delle LG raccomanda la valutazione dell'ACR (mg/g o μg/mg) sul campione di urine del mattino, in quanto la sola concentrazione urinaria dell’albumina, senza il contemporaneo dosaggio della creatinina urinaria, ha bassa sensibilità e specificità (8-10). L’esecuzione del test di screening deve essere rimandata in presenza di condizioni particolari che possono dare risultati falsamente positivi (tabella 1).

In tutti gli adulti con DM, indipendentemente dal grado di ACR, bisogna misurare almeno annualmente la creatininemia per la stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR). La creatininemia non dovrebbe essere usata da sola come misura della funzionalità renale, ma piuttosto essere utilizzata per stimare l’eGFR, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o l’equazione dello studio MDRD modificata secondo Levey (8-10). Più recentemente è stata proposta e validata una nuova equazione, la CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), che utilizza gli stessi parametri della formula semplificata MDRD. L'equazione CKD-EPI consente maggiore precisione e minore sovra-stima della prevalenza di MRC rispetto alla formula dello studio MDRD (10; tabella 2).

Esistono comunque calcolatori online che permettono di ottenere i valori dei pazienti inserendo i relativi dati di partenza:

• https://qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using-ckd-epi-2021-update;
• https://qxmd.com/calculate/calculator_872/egfr-using-updated-mdrd-equation-2006.

Alcune condizioni, quali l’assenza di retinopatia, il rapido incremento dell’albuminuria o l’insorgenza precoce di sindrome nefrosica, il rapido peggioramento della funzione renale, la presenza di ematuria, e di alterazioni laboratoristiche non inquadrabili nella malattia diabetica (ad es. la presenza di incremento degli indici infiammatori e autoimmunitari) dovrebbero far porre il sospetto di nefropatia di altro tipo sovrapposta al diabete, da indagare allo stesso modo dei pazienti non diabetici, compreso l’accertamento bioptico (7,11; tabella 3).

Il follow-up della MRC nel diabete ha lo scopo di diagnosticare precocemente e prevenire lo sviluppo e la progressione della malattia. Le tempistiche di monitoraggio variano in base alla gravità della MRC e alla presenza di albuminuria (7,11,12,13):

• nei pazienti senza evidenza di nefropatia è indicato il controllo annuale di ACR e di eGFR;
• nei pazienti con MRC stabile, è indicato il controllo dei valori di eGFR e ACR ogni 3-6 mesi;
• nei pazienti con MRC avanzata è indicato il controllo dei valori di eGFR e ACR ogni 3 mesi, considerando in ogni caso l’intensificazione della terapia in caso di riduzione del eGFR > 5 mL/min/1.73 m²/anno.

Nella pratica clinica è quindi necessario monitorare routinariamente, almeno annualmente l’ACR e l’andamento nel tempo dell’eGFR, al fine di fenotipizzare meglio il paziente diabetico con MRC e ottimizzare la gestione clinica dei pazienti a maggior rischio di progressione della malattia renale, anche in soggetti con nuova diagnosi di diabete o con eGFR di partenza ancora nella norma, allo scopo di agire anche farmacologicamente, in modo da prevenire sia lo sviluppo sia la progressione della malattia renale (9-10).

Bibliografia

1. Tobe SW, Bajaj HS, Tangri N, et al. Chronic kidney disease in diabetes: a clinical practice guideline. Canad J Diabetes 2025, 49: 73-86.
2. de Boer JH, Rossing P, et al. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022, 102 suppl 5: 1–127.
3. Nordheim E, Jenssen TG. Chronic kidney disease in patients with diabetes mellitus. Endocr Connect 2021, 10: R151–9.
4. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014, 129: 587–97.
5. de Boer IH, Afkarian M, Rue TC, et al. Renal outcomes in patients with type 1 diabetes and macroalbuminuria. J Am Soc Nephrol 2014, 25: 2342-50.
6. Viazzi F, Russo GT, Ceriello A, et al. Natural history and risk factors for diabetic kidney disease in patients with T2D: lessons from the AMD-annals. J Nephrol 2019, 32: 517–25.
7. Annali AMD 2022. Focus su: Prevalenza e determinanti clinici di rapido declino dell’eGFR tra persone con DT2 di nuova diagnosi. AMD, 2023.
8. Canadian Diabetes Association clinical practice guidelines expert committee. Chronic kidney disease in diabetes. Can J Diabetes 2013, 37 suppl 1: S129-36.
9. AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito. 2018.
10. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes - 2025. Diabetes Care 2025, 48: suppl 1.
11. Kwon AG, Sawaf H, Portalatin G, et al. Kidney biopsy findings among patients with diabetes in the Cleveland Clinic Kidney Biopsy Epidemiology Project. Kidney Med 2024, 6: 100889.
12. Chronic kidney disease: assessment and management. NICE guideline NG203, 2021.
13. Vademecum per la gestione della malattia renale cronica nella persona con diabete. Standard di cura e Linee Guida SID, luglio 2024.

Ginevra Corneli & Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, ASL Città di Torino

(Aggiornamento 2/2026)

TERAPIA DELLA MRC NEL DIABETE
Ruolo del blocco del sistema renina–angiotensina (RAS)
Il blocco del RAS, mediante ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB), rappresenta un cardine nella gestione della MRC associata a diabete mellito, sia di tipo 1 sia di tipo 2, specialmente nei pazienti con albuminuria ≥ 30 mg/g, indipendentemente dalla presenza di ipertensione arteriosa, poiché il grado di albuminuria correla con la velocità di declino della funzione renale e con il rischio di eventi CV maggiori; al contrario, nei soggetti normoalbuminurici e normotesi il blocco del RAS non ha mostrato benefici significativi (1,2).
Sia l’efficacia anti-proteinurica e nefro-protettiva sia l’incidenza degli effetti collaterali (ad es. iperkaliemia, ipotensione) è dose-dipendente, rendendo necessario iniziare con basse dosi e titolare progressivamente fino alla massima dose tollerata. Nei pazienti che sviluppano tosse secca o angio-edema, gli ACE-inibitori vanno sostituiti con un ARB.
Durante la terapia, è fondamentale il monitoraggio di pressione arteriosa, creatininemia e potassiemia, da eseguire entro 2–4 settimane dall’inizio del trattamento. È atteso un aumento della creatinina fino al 30% che riflette la riduzione della pressione intra-glomerulare, mentre incrementi maggiori richiedono la valutazione di cause reversibili (ipovolemia, uso di FANS, stenosi dell’arteria renale, restrizione eccessiva di sodio).
ACE-inibitori e ARB sono controindicati in gravidanza, in quanto associati a gravi complicanze fetali e neonatali (insufficienza renale, oligo-idramnios, ipoplasia polmonare, malformazioni scheletriche, morte peri-natale). È inoltre sconsigliata la combinazione di ACE-inibitori e ARB o il loro uso con inibitori diretti della renina, poiché aumenta il rischio di iperkaliemia e danno renale acuto, senza vantaggi aggiuntivi. Infine, è indicata la sospensione della terapia in presenza di eGFR < 15 mL/min/1.73 m², sintomi uremici o iperkaliemia non controllata (1-3).

Ruolo degli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA)
Gli MRA rappresentano una strategia terapeutica aggiuntiva nei pazienti con DM e MRC con albuminuria persistente (≥ 30 mg/g), eGFR ≥ 25 mL/min/1.73 m² e normale potassiemia, già in terapia ottimizzata con ACE-inibitori o ARB.
Il finerenone è al momento l’unico MRA non steroideo con dimostrati benefici CV e renali, approvato in diversi Paesi. Gli MRA steroidei restano indicati per condizioni specifiche quali scompenso cardiaco, iperaldosteronismo primario e ipertensione resistente. Le evidenze derivanti dagli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD hanno dimostrato che il finerenone in aggiunta al trattamento standard riduce significativamente il declino dell’eGFR, rallenta la progressione verso l’insufficienza renale terminale e diminuisce il rischio di eventi CV maggiori, rispetto al placebo (4). Il finerenone agisce come antagonista selettivo e parziale del recettore dei mineralcorticoidi, con minor rischio di iperkaliemia e effetti endocrini (es. ginecomastia) rispetto agli MRA steroidei tradizionali come spironolattone ed eplerenone. Tuttavia, la terapia richiede monitoraggio regolare della potassiemia: l’aumento della potassiemia > 5.5 mmol/L richiede la sospensione temporanea del farmaco e la rivalutazione a breve.
L’associazione tra finerenone e inibitori di SGLT-2 appare promettente: i dati suggeriscono che la combinazione sia sicura, potenzialmente sinergica e possa ridurre ulteriormente il rischio di iperkaliemia (1-4).

Ruolo dei farmaci per il controllo glicemico
Secondo le principali LG nazionali e internazionali, nei pazienti con DM2 e MRC la priorità terapeutica iniziale, dopo la modifica dello stile di vita, rimane l'associazione tra metformina e inibitori di SGLT-2. Qualora l’obiettivo glicemico non venga raggiunto, o in presenza di intolleranza/controindicazioni a tali farmaci (specialmente per eGFR < 20 mL/min), è fortemente raccomandata l'introduzione di un GLP-1 RA a lunga durata d'azione (figura) (1-3).

 
Algoritmo per la scelta della terapia farmacologica del controllo glicemico nel paziente con DM2 e MRC
(modificata e adattata da figura 23 di ref 1)

Metformina
Ad oggi, secondo tutte le LG italiane e internazionali, la metformina rappresenta il farmaco di prima scelta per la terapia del DM2 con MRC ed eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m², grazie all’efficacia dimostrata nel ridurre l’HbA1c, l’ottimo profilo di sicurezza, l’ampia disponibilità e il basso costo, oltre ai possibili benefici su peso corporeo e rischio CV. Lo studio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ha mostrato che la mono-terapia con metformina riduce l’HbA1c di circa 1.0–1.5%, con risultati comparabili a sulfaniluree e glitazonici, ma superiori agli inibitori della DPP-4, si associa a basso rischio di ipoglicemia, sia nei pazienti con funzione renale normale sia in quelli con funzione renale ridotta, senza evidenza di effetto protettivo renale o beneficio sulla mortalità nella popolazione diabetica con MRC (5). Inoltre, la metformina previene l’aumento di peso, può favorire una moderata riduzione ponderale nei soggetti obesi, con effetti protettivi CV. Infatti, negli studi UKPDS e SPREAD-DIMCAD, nei pazienti assegnati a un trattamento intensivo, quelli trattati con metformina presentavano una riduzione del rischio di eventi CV maggiori (MACE: morte per infarto miocardico, angina, scompenso cardiaco, ictus) rispetto a quelli trattati con sulfaniluree o insulina; tale beneficio CV sembra indipendente dal controllo glicemico e si manifesta principalmente nei soggetti ad alto rischio aterosclerotico (1-5).
Riguardo alla sicurezza renale e al rischio di acidosi lattica, la metformina richiede aggiustamento del dosaggio con il declino dell’eGFR:

• eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²: dose piena, monitoraggio annuale;
• eGFR 45–59 mL/min/1.73 m²: considerare riduzione del dosaggio nei soggetti con rischio di ipoperfusione o ipossia;
• eGFR 30–44 mL/min/1.73 m²: non iniziare la terapia o ridurre al minimo il dosaggio;
• eGFR < 30 mL/min/1.73 m² o in dialisi: non iniziare la terapia o sospenderla se in atto.

Inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT-2)
Rappresentano una classe terapeutica che ha cambiato il decorso clinico della MRC nei pazienti con DM2. Sebbene il loro effetto metabolico sia modesto (riduzione media dell'HbA1c dello 0.7%), il loro valore clinico risiede nelle proprietà pleiotropiche di nefro-protezione e cardio-protezione; peraltro gli effetti di protezione cardiaca costituiscono un obiettivo centrale anche nella gestione della nefropatia.
I meccanismi d'azione principale degli SGLT-2 inibitori sono insulino-indipendenti e si esplicano a livello renale mediante la riduzione della pressione intra-glomerulare, attraverso la correzione del feed-back tubulo-glomerulare alterato nel paziente diabetico, riducendo l'iperfiltrazione compensatoria del singolo nefrone; favoriscono la diuresi osmotica e la natriuresi, con conseguente riduzione del pre-carico cardiaco e della pressione arteriosa sistolica; inoltre favoriscono lo shift metabolico verso la via chetogenica del metabolismo degli zuccheri, mentre l’eliminazione di una quota di glucosio attraverso l’urina ne riduce la disponibilità come fonte energetica (6,7).
L’efficacia degli SGLT-2i sulla protezione CV e renale nel paziente diabetico è indipendente dal livello di funzionalità renale di partenza (se > 20-30 mL/min) e, sebbene l’effetto di riduzione della glicemia diminuisca con la diminuzione dell'eGFR, i loro benefici di protezione cardio-renale permangono. Tale ruolo protettivo è supportato da un robusto corpo di evidenze, derivanti da studi clinici randomizzati e meta-analisi. Studi come EMPA-REG (con empagliflozin) e CANVAS (con canagliflozin) hanno evidenziato una riduzione del 14% dei MACE. Studi dedicati, come DAPA-HF (con dapagliflozin) ed EMPEROR-Reduced (con empagliflozin), hanno dimostrato riduzione della mortalità CV e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (fino al 39%) anche in pazienti non diabetici. Tali benefici sono stati osservati anche in pazienti con frazione di eiezione preservata (EMPEROR-Preserved) (7,8).
Gli studi focalizzati sulla MRC (CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-CKD) hanno confermato la riduzione tra il 30% e il 39% del rischio di progressione verso l'insufficienza renale terminale, sia nei pazienti con DM2 sia nei pazienti non diabetici. Le sotto-analisi dello studio VERTIS CV (con ertugliflozin) hanno mostrato una riduzione di circa il 34% dell’end-point renale composito (riduzione sostenuta del GFR del 40%, dialisi o trapianto d’organo, mortalità per cause renali) e riduzione significativa dell’albuminuria (7,8).
Le attuali LG raccomandano fortemente l'uso di questi farmaci in pazienti con DM2 e MRC, a partire da valori di eGFR ≥ 20-25 mL/min, mentre non ci sono ancora dati sufficienti per raccomandarne l'uso in pazienti con eGFR < 20 mL/min o nel DM1 (1-3, tabella 1). In presenza di alterazioni renali è maggiore il rischio di disidratazione con deplezione di volume legato all’aumentata diuresi osmotica, quindi è fondamentale raccomandare di bere a sufficienza e monitorare il compenso emodinamico durante situazioni intercorrenti che a loro volta possono causare disidratazione.

^(#) Il dapaglifozin è utilizzabile alla dose di 10 mg/die fino a eGFR 30 mL/min, se coesistenza di scompenso cardiaco a ridotta frazione di eiezione
^(§) In attesa di commercializzazione/approvazione le dosi da 3.0 mg/settimana o 4.5 mg/settimana

Agonisti recettoriali GLP-1 (GLP-1 RA)
L’impiego dei GLP-1 RA nel trattamento del DM2 complicato da MRC è supportato da un robusto corpo di evidenze derivanti da grandi studi internazionali, sebbene la maggior parte dei dati derivi da analisi di sottogruppi o esiti secondari di studi rivolti ai dati di sicurezza e beneficio su endpoint CV. I principali GLP-1 RA oggi utilizzati nel paziente con DM2 sono liraglutide, dulaglutide e semaglutide.
I principali effetti nefro-protettivi dei GLP-1 RA sono rappresentati dalla riduzione dell'albuminuria e dalla preservazione dell’eGFR (1-3). La riduzione dell’albuminuria è il beneficio più consistente: nello studio LEADER, l’utilizzo di liraglutide ha ridotto l'esito renale composito del 22%, effetto trainato quasi esclusivamente dalla prevenzione della macro-albuminuria; analogamente, nello studio REWIND l’utilizzo di dulaglutide ha mostrato una riduzione del 15% degli esiti renali (8). Riguardo all’effetto di riduzione del declino dell’eGFR, lo studio AWARD-7 ha confrontato dulaglutide con insulina glargine in pazienti diabetici con MRC (stadio IIIa-IV), evidenziando un declino dell'eGFR significativamente inferiore nei pazienti trattati con dulaglutide, suggerendo un effetto nefro-protettivo diretto, indipendente dal solo controllo pressorio o glicemico (9). Recentemente i dati dello studio FLOW hanno dimostrato il ruolo nefro-protettivo di semaglutide nei pazienti con DM2 e MRC, riducendo il rischio di insufficienza renale e rallentando il declino dell’eGFR. Inoltre, semaglutide ha ridotto il rischio di eventi CV e di morte per tutte le cause nei pazienti con DM2 e MRC in un’analisi di oltre 3500 pazienti con DM2, dimostrando un rischio ridotto del 24% di malattia renale maggiore e una riduzione del 71% del rischio di morte per cause CV (10).
La semaglutide protegge i reni attraverso due strade principali: gli effetti indiretti (che migliorano la salute generale nel paziente diabetico) e quelli diretti (che agiscono direttamente sulle cellule renali). Tra i meccanismi indiretti, vi sono la modulazione della risposta insulinica e il controllo glicemico e la conseguente riduzione della cascata infiammatoria e dello stress ossidativo, nonché la perdita di peso (l’eccesso ponderale si associa a iperfiltrazione renale). Vi sono inoltre riduzione dei valori di pressione arteriosa, dei livelli di trigliceridi post-prandiali e dei livelli di LDL-colesterolo e la globale protezione CV. Tra i meccanismi diretti sul rene, la semaglutide esercita un effetto natriuretico, che analogamente all’effetto esercitato dagli SGLT-2i, attiva un meccanismo di sicurezza che restringe l'arteriola renale afferente, riducendone la pressione glomerulare e proteggendolo (10).
Per ciò che riguarda la pratica clinica, è necessario titolare il dosaggio di tali farmaci per ridurre il rischio di comparsa e la severità dei possibili effetti avversi gastro-intestinali (nausea, vomito, dolore addominale), iniziando con dosaggi minimi ed incrementandoli gradualmente. Inoltre, è controindicata la combinazione con inibitori della DPP-4 (gliptine) per sovrapposizione del meccanismo d'azione. In caso di uso concomitante con insulina o sulfaniluree, è necessario ridurre il dosaggio di queste ultime per prevenire episodi ipoglicemici. I GLP-1 RA sono inoltre il farmaco di scelta nei pazienti diabetici con MRC e sovrappeso od obesità, poiché la perdita di peso associata all’utilizzo di GLP-1 RA si associa a riduzione del declino della funzione renale (1-3).
L'efficacia degli agonisti del recettore GLP-1 sulla riduzione dei livelli di glucosio e HbA1c è preservata nel paziente diabetico con MRC in tutti gli stadi di malattia, mentre, per ciò che riguarda il profilo di sicurezza, i dati sono limitati per l’impiego nei pazienti con eGFR < 30 mL/min/1.73 m², che richiede cautela a causa del rischio di cachessia e peggioramento dei sintomi uremici.
Infine il recente utilizzo di doppi agonisti GIP/GLP-1, come tirzepatide, apre nuove frontiere che necessitano di validazione specifica nella popolazione diabetica con nefropatia.
In conclusione, i GLP-1 RA rappresentano un pilastro fondamentale nella gestione del paziente diabetico nefropatico, offrendo una protezione multi-sistemica che va oltre il mero controllo metabolico, riducendo drasticamente la mortalità CV e il carico di complicanze renali.

PREVENZIONE DELLA MRC NEL DIABETE
Secondo le LG KDIGO 2022 e ADA 2025, per prevenire l'insorgenza e la progressione della MRC nella persona con diabete è fondamentale un approccio olistico e personalizzato, definito “Comprehensive Care”. Questo comprende lo screening della MRC, l’educazione all'auto-gestione del diabete, l’ottimizzazione dello stile di vita, l’ottimizzazione degli strumenti diagnostici disponibili, l’approccio sanitario multi-disciplinare, i diversi interventi farmacologici, la prevenzione di tutte le comorbilità, come punti fondamentali di cui tener conto (2,12) (tabella 2).

L’educazione all'auto-gestione della malattia diabetica, compreso l’auto-controllo glicemico domiciliare e gli interventi comportamentali, è finalizzata al raggiungimento di obiettivi terapeutici individualizzati, inclusa la prevenzione e la riduzione della progressione delle complicanze acute e croniche della malattia diabetica. Nei pazienti diabetici con MRC precoce, oppure ad elevato rischio di sviluppare MRC, è fondamentale anche l'educazione a evitare farmaci potenzialmente nefro-tossici, come FANS e inibitori della pompa protonica, spesso oggetto di auto-medicazione (1,3,11).
È indicato inoltre il cambiamento di stile di vita con effetto benefico, come l'attività fisica regolare e l’interruzione del fumo (1,3,11).
Si raccomanda di indirizzare le persone con diabete allo specialista di terapia nutrizionale, per stabilire piani alimentari personalizzati che raccomandino una dieta equilibrata con alto consumo di verdure, frutta e cereali integrali e povera di carboidrati raffinati, alimenti processati, eccesso di sale e di bevande zuccherate, finalizzata anche al controllo pressorio e al raggiungimento e mantenimento di un adeguato peso corporeo (1,3,11).
È raccomandata l'ottimizzazione del controllo glicemico, per ridurre il rischio e rallentare la progressione della MRC nella persona con diabete (1,3,11). Le LG KDIGO 2022 raccomandano un obiettivo individualizzato di HbA1c, che varia da < 6.5% a < 8.0%, in base all’età, alla durata del diabete, allo stadio di MRC, alla presenza di comorbilità, all'aspettativa di vita e al rischio ipoglicemico. Infatti, il controllo glicemico intensivo ritarda l'insorgenza e la progressione dell'albuminuria e la riduzione dell'eGFR sia nel DM1 sia nel DM2 (1,3,11-13). Per tale motivo tutte le attuali LG per la gestione della MRC nella persona con diabete raccomandano un obiettivo di HbA1c < 7.0% nei pazienti diabetici adulti non in gravidanza, ma anche che gli obiettivi glicemici siano individualizzati: obiettivi più stringenti, ad esempio HbA1c < 6.5%, sono indicati in soggetti giovani e con DM di breve durata e anche in pazienti con basso rischio ipoglicemico; diversamente, obiettivi meno rigorosi, ad esempio HbA1c < 8.0%, possono essere appropriati in pazienti con aspettativa di vita ridotta, oppure quando i rischi di una gestione glicemica più intensiva superino i benefici attesi (1,3,11-13). In particolare, nei pazienti con diabete e MRC la scelta e il dosaggio dei farmaci che agiscono sul controllo glicemico devono basarsi sulla funzione renale (eGFR) e sull’utilizzo preferenziale di terapie con dimostrata evidenza di benefici renali e CV (21,3,11-14).
Il controllo dei livelli di pressione arteriosa rappresenta un altro forte fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione della MRC nel diabete, mentre valori pressori adeguati si associano a riduzione del rischio di albuminuria: livelli pressori < 140/90 mm Hg sono associati a riduzione del rischio di insorgenza e progressione della MRC, mentre obiettivi < 130/80 mm Hg devono essere personalizzati sulla base del rapporto rischio/beneficio (età avanzata, rischio di ipoperfusione cerebrale e renale, alterazioni elettrolitiche, comorbilità, effetti collaterali) (1,3). Riguardo, in particolare, alla prevenzione primaria della MRC nella persona con diabete, le recenti LG ADA 2025 e KDIGO 2022 evidenziano che, oltre all’educazione all'auto-gestione del diabete, agli interventi comportamentali compreso il cambiamento dello stile di vita e alla terapia nutrizionale individualizzata, gli unici interventi farmacologici con dimostrata efficacia sono la gestione del compenso glicemico e l’adeguato controllo dei valori di pressione arteriosa per età, mentre non ci sono prove che l’utilizzo sistematico degli inibitori del RAS (ACE-inibitori e ARB) prevenga lo sviluppo di MRC in assenza di ipertensione o albuminuria (1,3).
Nel 2023 è stato pubblicato il GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study), un ampio studio prospettico condotto su oltre 5000 diabetici arruolati da luglio 2013 ad agosto 2017 e seguiti per una media di 5 anni. Lo studio ha confrontato liraglutide, sitagliptin, glimepiride e insulina glargine rispetto al raggiungimento e al mantenimento degli obiettivi di HbA1c in pazienti con DM2 trattati in mono-terapia con metformina; gli end-point renali e CV sono stati esaminati come risultati secondari. Quasi tutti i partecipanti non presentavano MRC al momento dell'arruolamento e non sono state osservate differenze tra le diverse categorie di farmaci valutati, il che suggerisce che non vi fossero effetti nefro-protettivi specifici tra questi farmaci per la prevenzione primaria. Deve essere però evidenziato che lo studio non valutava la terapia con SGLT-2 inibitori, non disponibili di routine al momento dell'inizio dello studio (14).

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10. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. for the FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2024, 391: 109-21.
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12. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2021, 64: 2609–52.
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14. Wexler DJ, de Boer IH, Ghosh A, et al. GRADE Research Group. Comparative effects of glucose lowering medications on kidney outcomes in type 2 diabetes. The GRADE randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2023, 183: 705–14.

Sindrome coronarica

Vasculopatia cerebrale

Vasculopatia periferica

Paolo Falasca
Servizio di Endocrinologia e Diabetologia, UOC di Medicina Interna, Ospedale "San Sebastiano Martire", Frascati (RM)

EPIDEMIOLOGIA

Il diabete mellito è uno dei principali fattori di rischio indipendenti per l’insorgenza di infarto del miocardio. Circa un terzo dei pazienti ricoverati per sindrome coronarica acuta ha una diagnosi definita di diabete e il diabete viene diagnosticato durante il ricovero per l’evento acuto in un ulteriore 15% di pazienti (1).
Il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare è aumentato di 2-3 volte nel diabete mellito di tipo 2 (2 volte nell’uomo, 4 volte nella donna) ed è pari a quello dei non diabetici che abbiano già subito un infarto miocardico. L’esordio della patologia coronarica è anticipato di circa 15 anni in presenza di diabete mellito e vi è un’aumentata incidenza di eventi ischemici ricorrenti post-infartuali, così come di insufficienza cardiaca e shock.
La mortalità annuale negli adulti diabetici è di circa il 5.4% (il doppio dei non diabetici) e la spettanza di vita è ridotta mediamente di 5-10 anni (2).
Ovviamente questo comporta un significativo costo/anno della gestione del paziente diabetico e i dati più recenti dimostrano un progressivo incremento del carico economico complessivo del paziente diabetico, pari a circa il 40% negli ultimi cinque anni (3).

FISIOPATOLOGIA

Mentre le complicanze macrovascolari sono più frequenti nel diabete di tipo 2, quelle microvascolari prevalgono nel diabete di tipo 1. Di fatto, le complicanze microvascolari riconoscono l’iperglicemia come unico fattore di rischio.
Per le complicanze macrovascolari, non solo la durata della malattia ma anche la concomitante presenza di altri fattori di rischio, quali ipertensione arteriosa, fumo di sigaretta, dislipidemia, comportano la comparsa delle manifestazioni cliniche (4). Inoltre, un ruolo importante è svolto dall'insulino-resistenza, che precede anche di molti anni l’evidenza clinica del diabete mellito di tipo 2 (sindrome metabolica) ed è caratterizzata dalla triade dislipidemia, ipertensione, stato protrombotico (elevati fibrinogeno plasmatico e inibitore dell’attivatore del plasminogeno, PAI -1) con iperinsulinemia e ridotta tolleranza al glucosio o alterata glicemia a digiuno, elevate VLDL e LDL con bassi livelli di HDL. L’iperinsulinemia favorisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e l’incremento della sintesi di proteine della matrice extra-cellulare (collagene IV, laminina, fibronectina), con aumento di spessore della membrana basale, mentre l’iperglicemia provoca la glicosilazione delle proteine intra ed extra-cellulari e l'aumento delle sostanze ossidanti locali.
La macroangiopatia diabetica è di fatto caratterizzata da un processo di aterosclerosi non differente rispetto alla popolazione non diabetica, tuttavia le placche aterosclerotiche appaiono più vulnerabili e prone alla rottura per una maggiore componente infiammatoria al loro interno. La rottura delle placche aterosclerotiche è la base fisiopatologica della sindrome coronarica acuta.
Oltre al danno vascolare, il diabete comporta una maggiore tendenza all’aggregazione piastrinica, fattore che contribuisce alla patogenesi delle sindromi coronariche acute e che può essere una delle principali difficoltà della gestione terapeutica.

MANAGEMENT

Prevenzione primaria
Per anni si è cercato di comprendere se un buon controllo metabolico del diabete riesca a ottenere una riduzione della progressione delle lesioni arteriosclerotiche. Molti studi hanno dimostrato che un controllo glicemico adeguato (valori di HbA1c < 7%) può influenzare significativamente l’incidenza della cardiopatia ischemica. Nello specifico, ogni punto percentuale di riduzione di HbA1c può determinare una riduzione del 14% del rischio di infarto (5). È interessante inoltre notare che i pazienti arruolati nell’UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), seguiti per ulteriori 10 anni in uno studio osservazionale, presentavano la cosiddetta “memoria metabolica”, ovvero chi aveva ottenuto con un trattamento intensivo precoce valori più adeguati di glicemia e di HbA1c, manteneva il beneficio nel tempo (6).

Sindrome coronarica acuta
Come è noto, nel paziente diabetico la presentazione clinica della sindrome coronarica acuta può essere particolarmente atipica, con assenza di dolore toracico e prevalenza di equivalenti ischemici quali dispnea o sincope. L’atipicità dell’espressione clinica implica una seria difficoltà nell’individuazione rapida e nella gestione precoce delle sindromi coronariche acute. Poiché il diabetico è per definizione un paziente ad alto rischio, in presenza di un sospetto clinico, tutti i pazienti diabetici dovrebbero essere sottoposti urgentemente ad elettrocardiogramma, per verificare e definire la presenza e la tipologia della sindrome coronarica.
I due capisaldi della terapia delle sindromi coronariche acute nel paziente diabetico sono un’aggressiva inibizione piastrinica e una strategia invasiva precoce.
A tutti i pazienti dovrebbe essere somministrato acido acetilsalicilico e studi recenti hanno dimostrato come, in aggiunta a questo, i nuovi antagonisti del recettore P2Y21, quali ticagrelor e in particolare prasugrel, mostrano risultati superiori al clopidogrel (7-9).
Nell’ambito delle sindromi coronariche acute senza sopra-slivellamento del tratto ST, il beneficio di una precoce angiografia coronarica e, se necessario, di una rivascolarizzazione mediante angioplastica è molto più pronunciato nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici (10). In caso di sindrome coronarica acuta con sopra-slivellamento del tratto ST, tutti i pazienti diabetici e non diabetici devono inoltre essere sottoposti ad angioplastica primaria (11).
Per ridurre le complicanze emorragiche legate agli accessi vascolari, un approccio radiale potrebbe risultare più favorevole nei pazienti diabetici (12).
Frequentemente, i diabetici che si presentano nei dipartimenti di emergenza con una sindrome coronarica acuta presentano un significativo scompenso glicemico (13). I valori di iperglicemia all’esordio peraltro rappresentano un indice prognostico negativo. Per questo motivo, molta attenzione è stata posta al trattamento intensivo dell’iperglicemia. Due studi condotti dallo stesso gruppo svedese mostrano risultati importanti: da una parte, un trattamento intensivo mediante insulina somministrata per via endovenosa comporta una riduzione della mortalità; dall’altra parte, questa modalità di somministrazione dell’insulina potrebbe comportare la comparsa di ipoglicemie che rappresentano la principale causa di un’aumentata mortalità in questi pazienti. In questo caso anche un trattamento non intensivo mediante insulina sottocute o ipoglicemizzanti orali potrebbe ottenere alla stessa maniera un adeguato controllo metabolico in assenza di rischi (14-15).

Prevenzione secondaria
In questo ambito, la somministrazione di statine ad elevato dosaggio (16) e di ACE-inibitori comporta un miglioramento significativo della prognosi nei pazienti diabetici con sindrome coronarica acuta. La somministrazione di ß-bloccanti è essenziale per la prevenzione secondaria dell’infarto e non dovrebbe essere omessa per la presunta controindicazione data dal fatto che questi farmaci possono mascherare i sintomi di ipoglicemia.

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9. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, et al. Ticagrelor vs clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010, 31: 3006-16.
10. Hamm CW, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011, 32: 2999-3054.
11. Steg G, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012, 33: 2569-619.
12. Keller PF, Carballo D, Roffi M. Diabetes and acute coronary syndrome. Minerva Med 2010, 101: 81-104.
13. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 2545-59.
14. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997, 314: 1512–5.
15. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005, 26: 650–61.
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Paolo Falasca
Servizio di Endocrinologia e Diabetologia, UOC di Medicina Interna, Ospedale "San Sebastiano Martire", Frascati (RM)

EPIDEMIOLOGIA

Il diabete mellito è un importante fattore di rischio modificabile per l’insorgenza di un primo evento cerebrovascolare acuto di tipo ischemico. L’associazione di diabete e ischemia cerebrale acuta rappresenta la causa maggiore di mortalità, morbilità e disabilità nel mondo (1). Molti studi epidemiologici suggeriscono fra la popolazione di diabetici (soprattutto di tipo 2) un rischio di stroke aumentato rispetto ai soggetti non diabetici: 2-3 volte maggiore negli uomini e 2-5 volte maggiore nelle donne. Inoltre, anche il danno ischemico transitorio (TIA) sembra essere più frequente nei diabetici (circa 2–6 volte rispetto alla popolazione generale). Il diabete raddoppia il rischio di recidiva di ictus. La prognosi dello stroke risulta significativamente peggiore nei pazienti diabetici, con aumento dei tempi di ospedalizzazione, maggiore mortalità a lungo termine, minore e più lento recupero, maggiore disabilità neurologica residua per infarti di equivalenti dimensioni che si verificano nella popolazione non diabetica (2,3). L’aumentato rischio di ictus ischemico nel paziente diabetico sembrerebbe essere causato dalla complessa interazione tra le varie componenti emodinamiche e metaboliche caratteristiche della malattia diabetica (4,5).
I dati riguardanti il rischio di stroke nei diabetici di tipo 1 sono meno chiari, tuttavia i soggetti con lunga durata di malattia sembrerebbero avere un rischio totale di mortalità ictus-correlato di circa il 10%.
Sono pochi anche gli studi che esaminano l’incidenza di ictus emorragico nella popolazione diabetica. Tuttavia, non sembra essere presente un’aumentata associazione tra diabete e rischio di emorragia intra-cranica o subaracnoidea (5).

FISIOPATOLOGIA

La valutazione anatomo-patologica del tessuto cerebrale di soggetti diabetici colpiti da ictus mostra una quota più elevata di malattia dei piccoli vasi a carico delle arterie penetranti che irrorano le aree talamiche e sub-talamiche, con conseguente aumento del tasso di infarti lacunari. Questa alterazione anatomo-patologica dei piccoli vasi penetranti sembra essere un’entità patologica specifica risultante dall’ipertrofia della muscolatura liscia della tonaca media, con successivo accumulo di materiale proteico (arteriosclerosi ialina) e occlusione del vaso (5).
La malattia dei grossi vasi nei pazienti diabetici non sembra differire da quella presente nei soggetti non diabetici. Oltre ai classici fattori di rischio riconosciuti associati all’ictus acuto (ipertensione arteriosa, dislipidemia, fibrillazione atriale), nel diabete sono presenti specifici fattori di rischio, come la resistenza insulinica e la conseguente iperinsulinemia, l’obesità centrale, la ridotta tolleranza al glucosio. Anche se i livelli di glucosio rappresentano l'anomalia più evidente nei pazienti diabetici, esistono altri fattori potenzialmente importanti che contribuiscono a rendere la malattia diabetica un fattore di rischio per l’insorgenza di eventi cerebrovascolari più frequenti e gravi, come la disfunzione piastrinica, l’iperviscosità, l’ipercoagulabilità, la disfunzione endoteliale e la ridotta attività fibrinolitica (5). Tutti questi fattori dovrebbero essere presi in considerazione e affrontati nella gestione del rischio vascolare globale nei pazienti con diabete. Pertanto, l’approccio globale al paziente diabetico deve prevedere una strategia multi-fattoriale rivolta alle modifiche dello stile di vita, controllo della pressione arteriosa, trattamento della dislipidemia e controllo glicometabolico, al fine di ridurre morbilità e mortalità cardio-cerebrovascolare.

MANAGEMENT

I dati provenienti da una molteplicità di studi clinici dimostrano la necessità di un intervento precoce e aggressivo, per ridurre i fattori di rischio cardiovascolare nel paziente diabetico, in maniera tale da prevenire insorgenza, recidiva e progressione dell’ischemia cerebrale acuta.

Prevenzione primaria
Recenti linee guida sulla gestione del rischio vascolare nella popolazione diabetica sono tutte concordi sul fatto che il grado di rischio per i pazienti non-diabetici sottoposti a misure di prevenzione secondaria è equivalente al grado di rischio primario dei pazienti diabetici, anche in assenza di una prova diretta di malattia vascolare attiva. Allo stato attuale, non esistono dati da ampi studi sulla popolazione diabetica che dimostrino in maniera indiscutibile i benefici della prevenzione primaria dell’ictus (6). Tuttavia, si possono ragionevolmente estendere in questa popolazione con un così elevato rischio cardiovascolare globale i dati attualmente disponibili sul beneficio della prevenzione primaria nella malattia aterosclerotica di altri distretti (ad esempio l’utilizzo dell’aspirina in prevenzione primaria nella cardiopatia ischemica) (7).
Un aspetto specifico della prevenzione primaria cerebrovascolare è quello riguardante la terapia anti-coagulante nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. In una coorte di pazienti con questa patologia dello studio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), esisteva un rischio di ictus ischemico otto volte maggiore. Nello studio Stroke Prevention in AF, è stato dimostrato che se la fibrillazione atriale non valvolare si associa ad altri fattori di rischio cardiovascolare (età > 75 anni, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione ventricolare sinistra, precedente malattia trombo-embolica), dovrebbe essere iniziata la terapia anti-coagulante orale con warfarin, mantenendo l'INR in un range terapeutico compreso fra 2 e 3. Questo intervento terapeutico si traduce in una riduzione del rischio di ictus pari al 75% (8). Nel caso non siano presenti altri fattori di rischio o se i rischi della terapia anti-coagulante sono considerati troppo alti (sanguinamenti), una strategia terapeutica alternativa può essere rappresentata da ASA o altri farmaci anti-aggreganti piastrinici, benché non esistano prove conclusive circa la loro effettiva efficacia nel prevenire l'ictus ischemico (7). È ancora in corso un vivace dibattito circa l’utilizzo di ASA nei pazienti diabetici in prevenzione primaria cardiovascolare, in particolare dopo i risultati dello studio multicentrico POPADAD (6).
Per quanto riguarda i pazienti con fibrillazione atriale e malattia valvolare, questi dovrebbero essere comunque sottoposti a terapia anti-coagulante (8).

Gestione dello stroke nel paziente diabetico
Il management in acuto dell’ischemia cerebrale acuta si concentra su due obiettivi fondamentali: la terapia di supporto generale e la riduzione al minimo dell'area ischemica cerebrale, in maniera tale da aumentare le possibilità di recupero funzionale.
Nei pazienti diabetici la terapia di supporto iniziale dell’ictus non differisce da quella dei pazienti non diabetici, e consiste in valutazioni cliniche di base e procedure diagnostiche finalizzate a determinare la causa e prevenire le complicanze. Pertanto, sono di importanza fondamentale il monitoraggio di saturazione di ossigeno, pressione arteriosa, frequenza cardiaca e respiratoria, temperatura corporea. In caso di necessità, è importante la prescrizione di ossigeno-terapia e il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Inizialmente, deve essere evitata l'assunzione orale fino a quando sia stata valutata la sicurezza della deglutizione in termini di integrità e stabilità. Dovrebbe essere iniziata la somministrazione di liquidi per via endovenosa, al fine di preservare lo stato di idratazione. Le indagini diagnostiche dovrebbero includere esami ematochimici di base (comprendenti glicemia, emocromo completo, coagulazione), ECG per escludere la presenza di ischemia miocardica acuta (considerare  monitoraggio elettrocardiografico continuo) e TC dell’encefalo senza mezzo di contrasto il più presto possibile. La TC diventa obbligatoria in caso di indicazione alla terapia trombolitica.
Riguardo alla pressione arteriosa, tranne nei casi di valori severamente aumentati, la maggior parte delle linee guida non raccomanda di iniziare la terapia anti-ipertensiva nell’immediato periodo post-ictus, poiché i meccanismi di auto-regolazione cerebrale sono solitamente compromessi nel periodo di acuzie e quindi può determinarsi lo sviluppo di una zona di penombra ischemica a causa dell’eccessiva riduzione dei valori di pressione arteriosa. Spesso si assiste alla normalizzazione dei livelli pressori dopo le prime 24-48 ore, senza la necessità di un intervento specifico.
Molti lavori scientifici suggeriscono che l'iperglicemia rilevata nelle prime fasi di ictus sembrerebbe essere associata ad esiti peggiori (parallelamente a quanto osservato nella sindrome coronarica acuta). In effetti, l'iperglicemia è un rilievo molto comune nell’ischemia cerebrale acuta (25-50% di tutti i pazienti colpiti da ictus). Esperimenti eseguiti su animali dimostrano che l'infusione di insulina può essere in grado di ridurre al minimo il danno ischemico indotto da lesioni indotte chirurgicamente. Nonostante tutto, rimane controversa la gestione dell'iperglicemia in corso ictus acuto (è generalmente definito tale, il periodo compreso entro le prime 24 ore dall’insorgenza della sintomatologia neurologica); le evidenze a sostegno dello stretto controllo glicemico nel corso di ictus ischemico acuto non sono conclusive. Una revisione sistematica della Cochrane Collaboration ha valutato studi randomizzati controllati che hanno confrontato la terapia insulinica intensiva (glicemia mantenuta tra 72 e 135 mg/dL) rispetto alla terapia convenzionale in pazienti adulti con ictus ischemico acuto con o senza diabete (9). La revisione sistematica ha incluso 7 studi per un totale di 1296 pazienti (639 partecipanti nel gruppo di intervento e 657 nel gruppo di controllo). Non è stata osservata nessuna differenza tra i gruppi di trattamento e di controllo in termini di morte o disabilità o deficit neurologico permanente. In un'analisi di un sottogruppo di pazienti diabetici rispetto a soggetti non diabetici, non è stata dimostrata nessuna differenza in termini di esiti di morte, disabilità e deficit neurologico. Pertanto, gli autori concludono che nello stroke acuto rispetto al trattamento convenzionale non è vantaggioso l'utilizzo di insulina secondo schemi intensivi, che può, al contrario, essere più nocivo a causa del maggior rischio di ipoglicemia. Pertanto, allo stato attuale non esiste nessun target glicemico specifico nei pazienti con ictus (9). Tuttavia, anche ai pazienti affetti da ictus cerebrale acuto rimangono applicabili le raccomandazioni delle principali società scientifiche diabetologiche di mantenere i livelli glicemici al di sotto di 180 mg/dL nella maggior parte dei pazienti ricoverati (10-16).
Riguardo al trattamento trombolitico, la maggior parte degli studi clinici dimostra i benefici della terapia precoce (entro 3-4 ore dalla comparsa dei sintomi) con rt-PA per il recupero effettivo a 3 mesi dopo un ictus ischemico. Alcune sotto-analisi di studi eseguite su pazienti diabetici, hanno dimostrato una mortalità maggiore rispetto ai non diabetici, ma con un beneficio altrettanto importante dalla terapia trombolitica.

Prevenzione secondaria
Per quanto riguarda la prevenzione secondaria, a differenza dei dati sulla prevenzione primaria, esistono molteplici evidenze scientifiche provenienti da studi di intervento di grandi dimensioni. La prevenzione delle recidive di ictus nella popolazione diabetica è di particolare importanza, perché il diabete è stato descritto in studi osservazionali come un fattore determinante di re-ictus sia precoce che a lungo termine. In aggiunta, ci sono dimostrazioni che questo rischio secondario può essere significativamente ridotto attraverso uno stretto controllo glico-metabolico, come evidenziato pure dallo studio UKPDS.
Attualmente non è possibile affermare se sia il controllo glicemico o il tipo di trattamento utilizzato per raggiungerlo che conferisce il beneficio. Inoltre, è altrettanto chiaro da alcuni dei più grandi e recenti studi clinici di intervento (ACCORD, ADVANCE, VADT) che tali strategie intensive sono anche associate ad un aumento del rischio cardiovascolare se non attentamente implementate (rischio di ipoglicemie).
Per ciò che concerne la dislipidemia, la riduzione dei livelli di LDL-colesterolo ha un’elevata efficacia nella prevenzione secondaria delle malattie macrovascolari. Una coorte dello studio 4S (simvastatina), lo studio CURA e lo studio LIPID (pravastatina) hanno confermato ed esteso anche nei soggetti diabetici i benefici osservati nella popolazione non diabetica. Una meta-analisi ha evidenziato questo beneficio nella prevenzione secondaria nei pazienti con malattia vascolare trattati con statine, con una riduzione del 22% del rischio totale di ictus e del 28% di ictus trombo-embolico, del 23% di ictus non-fatale e del 2% per l'ictus fatale. I dati dello studio Heart Protection Study (HPS) hanno ulteriormente confermato questa tendenza.
Il controllo della pressione arteriosa ha dimostrato di svolgere un ruolo importante nella prevenzione secondaria dell’ischemia cerebrale acuta. Nell’UKPDS, si è dimostrato un rischio relativo di 0.56 nei pazienti con diabete assegnati a stretto controllo dell'ipertensione con captopril o atenololo, mentre il rischio relativo era 0.67 nella sottopopolazione di HOPE trattata con ramipril. Lo studio PROGRESS, utilizzando l’associazione di perindopril e indapamide in pazienti con pregresso ictus, ha mostrato una riduzione del rischio di stroke del 28% nel corso di un periodo di 4 anni (NNT = 11), con il 16% di riduzione di disabilità e il 13% di riduzione di demenza dopo l'ictus.
In aggiunta al controllo glicemico, pressorio e lipidico, è importante l’utilizzo di farmaci anti-aggreganti piastrinici. La maggior parte degli autori è in accordo sull’utilizzo, in generale, dei farmaci anti-aggreganti piastrinici nella prevenzione secondaria e in particolare sui vantaggi di ASA. Esiste, tuttavia, un dibattito circa il dosaggio più efficace da utilizzare. Esistono evidenze valide per dosaggi compresi fra 75 e 325 mg/die; inoltre, il rischio di sanguinamenti gastro-intestinali è equivalente anche per dosaggi più bassi. È stata segnalata la possibilità di una “aspirino-resistenza” nei pazienti diabetici, anche se gli studi clinici non hanno dimostrato alcun beneficio per dosaggi più elevati di ASA. Conseguentemente nella pratica clinica sono maggiormente utilizzati dosaggi compresi fra 75 e 150 mg/die. Come è noto, sono disponibili altri farmaci anti-aggreganti piastrinici, come ad esempio il clopidogrel. Quest’ultimo ha dimostrato un’ulteriore, ma non significativa, riduzione del rischio in prevenzione secondaria rispetto ad ASA, con complicanze ed effetti collaterali equivalenti. Tuttavia, pur non mostrando alcuna superiorità di effetto, il clopidogrel può essere utilizzato in particolari gruppi a rischio, ad esempio in caso di un evento ricorrente in corso di terapia con ASA in un individuo non adatto per terapia anti-coagulante orale. Un altro farmaco anti-aggregante piastrinico è la ticlopidina, impiegata con efficacia nella prevenzione secondaria dell’ictus, impiego spesso limitato nella pratica clinica dai suoi effetti collaterali.
Analogamente all’efficacia delle strategie di prevenzione per la malattia embolica nei pazienti con fibrillazione atriale, è stata suggerita la terapia anti-coagulante con warfarin nella prevenzione secondaria dell’ictus; tuttavia, per i pazienti in ritmo sinusale, le evidenze all'utilizzo del warfarin sono piuttosto scarse.
Nella prevenzione secondaria delle recidive di ictus è divenuto sempre più diffuso il ricorso alla terapia chirurgica, considerati i vantaggi dell’endo-arteriectomia carotidea in pazienti sintomatici con stenosi significativa dell'arteria carotide comune o interna. Attualmente, le indicazioni al trattamento chirurgico riguardano i pazienti sintomatici e con stenosi > 50%. Tuttavia, nonostante la prevalenza dieci volte maggiore di stenosi > 50% osservata nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici, i dati relativi ai benefici dell’endo-arteriectomia nei pazienti diabetici sono meno convincenti. In particolare, non sembra essere presente nessun beneficio statisticamente significativo nel gruppo di pazienti diabetici trattati chirurgicamente con stenosi comprese fra 50 e 70%. Esiste, anzi, un più elevato rischio di complicanze peri-operatorie (soprattutto infarto miocardico). Pertanto, stenosi < 70% possono essere più opportunamente trattate con angioplastica carotidea con impianto di stent.

BIBLIOGRAFIA

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Alessandro Scorsone
UOC Medicina Interna, Centro di riferimento regionale Diabetologia e Impianto Microinfusori, Presidio Ospedaliero Civico Partinico, ASP 6 Palermo

(aggiornato all'8 maggio 2017)

L'arteriopatia è una condizione altamente invalidante che, oltre a coinvolgere le arterie degli arti inferiori, con ulcerazione nella maggioranza dei casi ed elevatissimo rischio di amputazione, si associa in maniera significativa a una localizzazione aterosclerotica severa a carico di altri distretti. L'alto tasso di patologie connesse (soprattutto cardiovascolari) pone l'attenzione non solo sul piede e sulle ulcere, ma, nell'ottica più corretta del paziente nella sua totalità, sulle varie condizioni cliniche che mettono a rischio la sua vita o la sua qualità. Il "piede diabetico" è la manifestazione locale di una condizione sistemica.
Nei soggetti con diabete mellito (DM) per ogni incremento di HbA1c dell’1%, il rischio di arteriopatia ostruttiva periferica (AOP) aumenta del 26%. L’AOP è circa 2.5-3 volte più frequente nei diabetici rispetto ai non diabetici, tuttavia i dati di prevalenza sono piuttosto variabili in relazione alla metodica di studio e al parametro considerato come indicativo di AOP. Molto spesso è assente la presenza di claudicatio intermittens, definibile come la presenza di dolore muscolare localizzato alle gambe (maggiormente ai polpacci, con interessamento via via più prossimale o distale in rapporto alla sede di stenosi/occlusione vasale) con compromissione della capacità di deambulare. Nel soggetto con DM il sintomo dolore non è riferito in maniera netta, sia per l’attenuazione (crampi o senso di fatica) che, come spesso accade, per l’assenza di sensibilità dovuta alla neuropatia diabetica quale complicanza associata.
La stragrande maggioranza delle ulcere su piede diabetico è di tipo neuro-ischemico. L’impiego della classificazione di Leriché-Fontaine o la scala Rutherford non trova una correlazione stretta con la presenza e severità dell’arteriopatia nel soggetto diabetico, data la presenza della neuropatia e, soprattutto in presenza di un'ulcera,  della ridotta capacità di movimento o dell’immobilità del soggetto stesso. In presenza di claudicatio, la valutazione della capacità di marcia attraverso la misurazione dell’intervallo libero di marcia relativo e assoluto e del tempo di recupero (treadmill test, tapis roulant, claudicometria in piano) sono indicati solo negli studi clinici e nei casi con sintomatologia dubbia. Sempre considerando la coesistenza della neuropatia, tale valutazione è inficiata dalla ridotta/assente sensibilità distale, rimanendo indaginosa e non disponibile in tutti i centri.
L’AOP nei soggetti diabetici è asintomatica nel 65% dei casi, si manifesta con claudicatio nel 35% e si presenta già come ischemia critica nel 10%. I segni e sintomi clinici “classici” dell’AOP (ipotermia, cianosi, ipotrofia, …) non si correlano in maniera significativa con la misurazione dell’indice caviglia-braccio (ABI), che in atto rappresenta l’indice di screening e valutazione temporale più affidabile, di basso costo e di maggiore applicabilità (1-3).Le linee guida ADA e SID-AMD raccomandano l'impiego dell'ABI con finalità di screening in tutti i soggetti con DM di età > 50 anni e in tutti i soggetti con DM1, indipendentemente dall'età e sempre in presenza di altri fattori di rischio CV (tab 1).

Valori > 0.7 in presenza di un'ulcera del piede consentono ancora una sua guarigione (perfusione ridotta ma ancora sufficiente). Un indice ABI ridotto è comunque strettamente predittivo di un evento CV. Un valore > 1.30 (presenza di calcificazioni lungo il decorso dei vasi che ne alterano l'elasticità) si correla di per sé in maniera negativa con la neuropatia diabetica e la mortalità CV, ma non riveste un ruolo diagnostico in presenza di AOP.
Un aspetto diagnostico importantissimo è il riconoscimento dell’ischemia cronica critica (Critical Limb Ischemia, CLI), con la quale si definisce la presenza di ulcera o gangrena o dolore a riposo in soggetti con AOP dimostrata. In presenza di CLI, ad alto rischio di amputazione nei successivi 6-12 mesi, sono rilevabili pressione alla caviglia < 50-50 mmHg (< 30-50 mmHg all’alluce) o ossimetria trans-cutanea (su dorso del piede) < 30-50 mmHg. L’ossimetria trans-cutanea, con elettrodo posizionato sul dorso del piede, ci consente, al di là del livello soglia per amputazione maggiore (senza intervento di rivascolarizzazione), di ottenere informazioni diagnostiche sulla presenza di CLI e di ottenere informazioni nel contempo prognostiche sul ricorso all’amputazione e al suo livello o sulla probabilità di guarigione di una eventuale ulcera:

• > 50 mmHg: buona probabilità
• 30-50 mmHg: incerta
• < 30 mmHg: improbabile.

Non esiste tuttavia una relazione diretta tra TcPO2  e grado di perfusione arteriosa, dato che valori vicini allo zero non indicano un'assenza di flusso ma una condizione di alto consumo di ossigeno a livello tissutale. L'attendibilità della TcPO2 si riduce inoltre in presenza di edema e cellulite del piede.
L'ecocolor-doppler è un’indagine non invasiva accurata, come emerge da meta-analisi di studi riguardanti vari segmenti arteriosi nei confronti con l'angiografia ed in molti casi, in associazione con metodiche radiologiche non invasive, ed è in grado di sostituire l'angiografia nella determinazione della strategia terapeutica. L'ecocolor-doppler è l’esame di primo livello per lo studio morfologico dei segmenti delle arterie dell’arto inferiore. È particolarmente indicato per lo studio della biforcazione femorale e delle arterie femorali superficiale e profonda. Nel distretto femoro-popliteo, per la diagnosi di stenosi ≥ 50% la sensibilità varia dall'82% al 95% con una specificità del 96%, mentre per la diagnosi di occlusione i valori sono sensibilità 90-95% e specificità 96-97%. Nel distretto infra-genicolare, la diagnosi di occlusione presenta sensibilità del 74% e specificità del 93%, mentre per le stenosi > 50% la sensibilità è risultata dell'83% e la specificità dell'84% (tab 2 e 3).

L’unico svantaggio dell’ecocolor-doppler è l’essere operatore-dipendente e pertanto affidabile solo in mani esperte: se l'operatore é coinvolto nelle strategie diagnostico-terapeutiche del piede diabetico, è in grado di valutare in maniera corretta la sede ed il grado della stenosi/occlusione arteriosa.
Con l'impiego di angio-TC e angio-RM è possibile ottenere immagini, ripetibili, di aiuto nella pianificazione della procedura di rivascolarizzazione, fornendo informazioni in tempo reale anche sulla compromissione vascolare di altri distretti arteriosi. Queste due tecniche di imaging non sono tuttavia sempre reperibili presso i centri antidiabetici e sono costose. L'angio-RM ha il vantaggio di visualizzare tutti i distretti arteriosi senza l'impiego di mezzi di contrasto nefrotossici e ha una sensibilità pari a quella dell'angiografia digitale (verso cui si confrontano le tecniche di imaging non invasive) nei distretti aorto-iliaci e femoro-poplitei, nonchè a livello cerebrale e renale. Le sensibilità e specificità della metodica si riducono in corrispondenza del piede (inteferenza da parte del sistema venoso). L'angio-RM inoltre non fornisce informazioni sul tipo di placca responsabile della stenosi o dell’occlusione e risente degli artefatti in presenza di stent metallici o materiale protesico.
L'angio-TC multistrato consente una migliore definizione del tipo di placca e quindi fornisce maggiori informazioni sulla tecnica di rivascolarizzazione da utilizzare e sul tipo di materiale da impiegare rispetto alla RM, e dà anche maggiori informazioni sul parenchima circostante. Nonostante il tempo di acquisizione sia attualmente minore con le TC di ultima generazione con ridotta esposizione alle radiazioni, persiste il carico di mezzo di contrasto nefrotossico e in ogni caso i dati provenienti dalla letteratura non mostrano a livello del piede valori di sensibilità e specificità superiori alle altre tecniche di imaging.
L'angiografia rimane quindi la tecnica gold-standard per l'approccio diagnostico e nello stesso tempo terapeutico (l'angiografia a scopo puramente diagnostico dell'AOP non trova spazio nell'algoritmo di gestione del piede diabetico) in presenza di stenosi/occlusione arteriosa.
L'obiettivo della rivascolarizzazione è quello di riaprire tutti i vasi occlusi, ma non può prescindere dalla valutazione clinica e strumentale del soggetto con diabete, con ulcerazione presente o con altre comorbilità presenti. Se non è possibile quanto sopra, anche la riapertura del vaso corrispondente alla regione del piede (angiosoma) in cui si trova l'ulcera (wound-related artery) può essere in grado, qualunque sia la tecnica di rivascolarizzazione, di condurre al salvataggio dell'arto, in percentuale maggiore rispetto alla non riapertura anche parziale, o a guarigione più rapida dell'ulcera stessa. La rivascolarizzazione nel paziente diabetico è indicata (4,5) in presenza di:

• claudicatio che crea disabilità e/o dolore a riposo;
• ulcera e TcPO2 < 30 mmHg;
• ulcera che non va incontro a guarigione entro un mese, nonostante tutti i tentativi possibili.

Controindicazioni alla rivascolarizzazione sono:

• aspettativa di vita < 6 mesi;
• incapacità a deambulare;
• allettamento cronico;
• presenza di flessione antalgica della gamba sulla coscia non regredibile;
• presenza di disturbi pschiatrici.

L'angioplastica nel paziente con diabete e AOP è più maneggevole (se effettuata da persone esperte e in centri con grandi volumi) e tecnicamente valida, è gravata da un numero minore di complicazioni rispetto al by-pass e si è dimostrata in grado di ottenere il salvataggio d'arto. L'angioplastica può essere inoltre effettuata nei soggetti non candidabili al bypass (6). Quest'ultimo risulta maggiormente indicato nelle occlusioni della femorale comune, della sua biforcazione o in caso di occlusioni estremamente lunghe delle arterie femoro-poplitee e infra-poplitee.
In definitiva l'approccio diagnostico-terapeutico all’AOP nel soggetto diabetico, al di là della tecnica strumentale impiegata, data la paucità della sintomatologia clinica, eccezion fatta per la presenza di un'ulcera "sentinella" della sua possibile presenza, necessita di un team pluridisciplinare di esperti (diabetologo, infermiere specializzato, podologo, fisioterapista, chirurgo vascolare, emodinamista, infettivologo, ortopedico, psicologo) che affronti la condizione nella sua globalità (centrata sul paziente e le sue condizioni cliniche) e opportunità (obiettivi ideali o realistici e perseguibili, guarigione dell'ulcera e/o salvataggio d'arto).

Bibliografia essenziale

1. Anderson JL, Halperin JL, Albert NM, et al. Management of patients with peripheral artery disease (Compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013, 127: 1425-43.
2. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P, et al. Measurement and interpretation of the ankle-brachial index: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2012, 126: 2890-909.
3. AMD/SICVE/SID/SIRM. Documento di consenso sul trattamento dell'arteriopatia periferica nel diabetico. Dicembre 2012.
4. Lipsky BA, Berendt AR, Cornia PB, et al. 2012 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis 2012, 54: e132-73.
5. Aiello A, Anichini R, Brocco E, et al. Treatment of peripheral arterial disease in diabetes: a consensus of the Italian Societies of Diabetes (SID, AMD), Radiology (SIRM) and Vascular Endovascular Surgery (SICVE). Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014, 24: 355-69.
6. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.Clinical Practice Guidelines. Foot Care. Can J Diabetes 2013, 37: S145-9.

Classificazione

Clinica e diagnostica

Terapia e follow-up

Enrico Papini, Roberta Rinaldi e Irene Misischi
UOC di Endocrinologia, Ospedale Regina Apostolorum, Albano Laziale, Roma

Il rischio dell’ulcera del piede può coinvolgere il 25% dei pazienti con diabete (di tipo 1 o 2) (1) e rappresentare una delle principali cause di morbilità e mortalità.
Il primo passo nella gestione delle ulcere del piede diabetico è classificare la ferita. La classificazione si basa sulla valutazione clinica del grado della lesione e dello stato vascolare del piede. L'intensità e la durata del trattamento può essere determinata solo dopo un’accurata valutazione clinica dell'ulcera.
La classificazione più ampiamente utilizzata è quella proposta da Wagner (2) (tabella 1 e figure).

Figura 1 - Ulcera (grado 1 sec Wagner) che coinvolge lo strato superficiale della pelle

Figura 2 - Ulcera (grado 2 sec Wagner) profonda, penetrante fino a legamenti e muscoli, ma in assenza di coinvolgimento osseo o formazione di ascesso

Figura 3 - Ulcera (grado 3 sec Wagner) profonda con cellulite o formazione di ascessi

Figura 4 - Gangrena localizzata (ulcera grado 4 sec Wagner)

Figura 5 – Gangrena estesa a coinvolgere tutto il piede (ulcera grado 5 sec Wagner)

Poiché la classificazione di Wagner si basa unicamente sulla valutazione clinica (profondità dell'ulcera e presenza di necrosi) e non tiene conto dello stato vascolare del piede, sono stati proposti altri sistemi di classificazione. In particolare, il gruppo di lavoro internazionale sulle ulcere del piede diabetico ha proposto di classificare tutte le lesioni ulcerative secondo le seguenti categorie (3): perfusione, estensione, profondità, infezione, e sensibilità (PEDIS). Questa classificazione ha, però, unicamente scopo di ricerca.
Un altro sistema di classificazione è stato proposto dall’Università del Texas, allo scopo di valutare la profondità dell’ulcera, la presenza di infezione nella ferita e gli eventuali segni clinici di ischemia (4). Questo sistema utilizza una matrice di grading sull'asse orizzontale e di staging sull’asse verticale (tabella 2).

Uno studio prospettico condotto su 194 pazienti ha confrontato le due classificazioni (Wagner vs Texas University), concludendo che la classificazione dell’Università del Texas rappresenta un migliore indicatore prognostico (5), in quanto a un aumento dello stadio, indipendentemente dal grado, è associata un aumentato rischio di amputazione e un tempo più prolungato per la guarigione.
Recentemente è stata proposta la classificazione di Kobe, che si concentra sull'eziologia principale delle ulcere e ne propone un trattamento appropriato (tabella 3) (6).

Questi sistemi di classificazione illustrano la complessità e la natura multifattoriale delle ulcere del piede diabetico. Tuttavia, nessuno dei numerosi sistemi di classificazione è in grado di fornire una classificazione del rischio e di predire l’evoluzione della lesione ulcerativa.

Bibliografia

1. Boulton AJ, Armstrong DG, Albert SF, et al. Comprehensive foot examination and risk assessment: a report of the task force of the foot care interest group of the American Diabetes Association, with endorsement by the American Association of Clinical Endocrinologists. Diabetes Care 2008, 31: 1679-85.
2. O'Neal LW, Wagner FW. The diabetic foot. Mosby, St Louis 1983: p. 274.
3. Schaper NC. Diabetic foot ulcer classification system for research purposes: a progress report on criteria for including patients in research studies. Diabetes Metab Res Rev 2004, 20 suppl 1: S90-5.
4. Lavery LA, Armstrong DG, Harkless LB. Classification of diabetic foot wounds. J Foot Ankle Surg 1996, 35: 528–31.
5. Oyibo SO, Jude EB, Tarawneh I, et al. A comparison of two diabetic foot ulcer classification systems: the Wagner and the University of Texas wound classification systems. Diabetes Care 2001, 24: 84–8.
6. Terashi H, Kitano I, Tsuji Y. Total management of diabetic foot ulcerations: Kobe classification as a new classification of diabetic foot wounds. Keio J Med 2011, 60: 17–21.

Piede diabetico neuropatico

Piede diabetico vascolare

Piede diabetico infetto

Diagnostica strumentale

Diagnostica batteriologica