Anticorpi

Giuseppe Papa, Maria Piera Angela Iurato, Carmelo Licciardello, Diletta Moretti, Concetta Finocchiaro
Centro Catanese di Medicina e Chirurgia, Unità Funzionale di Malattie Endocrine e Dismetaboliche, Catania

Aggiornamento 3/2026 a cura di Cristina Gottero, Daniela Sansone, Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino

Introduzione
L’auto-monitoraggio glicemico domiciliare (Self-Monitoring of Blood Glucose, SMBG) rappresenta da decenni uno dei cardini della gestione del diabete mellito (1), in particolare quando le fluttuazioni glicemiche intra- e inter-giornaliere sono rilevanti e quando il rischio di ipoglicemia non è trascurabile. Questa condizione si verifica frequentemente non solo nelle persone con diabete di tipo 1 (DM1), ma anche nei pazienti con diabete di tipo 2 (DM2) in trattamento insulinico (1).
Negli ultimi anni il panorama del monitoraggio glicemico ha subito una trasformazione radicale, grazie allo sviluppo e alla diffusione dei sistemi di monitoraggio del glucosio continuo (Continuous Glucose Monitoring, CGM) e a scansione intermittente (Flash Glucose Monitoring, FGM o isCGM). Queste tecnologie consentono una valutazione dinamica e continua del profilo glicemico, fornendo informazioni non solo sui valori puntuali di glicemia, ma anche sull’andamento temporale, sulle tendenze e sulla variabilità glicemica.
Dal 1999, anno di approvazione del primo sistema CGM per uso clinico, si è assistito a un progressivo miglioramento delle prestazioni tecnologiche, dell’accuratezza e dell’usabilità di questi dispositivi. Negli ultimi 10 anni la loro diffusione è cresciuta in modo esponenziale e oggi il CGM è considerato lo standard di riferimento per il monitoraggio glicemico nelle persone con DM1 e un’opzione sempre più raccomandata anche nei pazienti con DM2 trattati con insulina (1-3). Le più recenti linee guida internazionali raccomandano, infatti, l’offerta di sistemi CGM o isCGM a tutte le persone con diabete in terapia insulinica intensiva o con micro-infusore, qualora siano in grado di utilizzarli in modo sicuro, con o senza supporto del care-giver (1-3).
Parallelamente, negli ultimi anni è cresciuto l’interesse per l’utilizzo del CGM anche in pazienti con DM2 non trattati con insulina, una popolazione tradizionalmente esclusa dalle indicazioni principali di queste tecnologie. Studi recenti suggeriscono che anche in questo contesto il CGM possa fornire benefici clinici e comportamentali rilevanti (4,5).
Questi risultati suggeriscono che il CGM non rappresenti soltanto uno strumento di monitoraggio, ma una vera e propria piattaforma di gestione del diabete, in grado di supportare il paziente nel processo decisionale quotidiano e di fornire al clinico informazioni dettagliate, utili alla personalizzazione della terapia.

Principi di funzionamento dei sensori glicemici
I sistemi di monitoraggio continuo del glucosio misurano la concentrazione di glucosio nel liquido interstiziale sottocutaneo.
Il sistema è composto da diversi componenti:

• sensore: campiona il glucosio dal liquido interstiziale a intervalli di pochi secondi;
• trasmettitore: può essere un dispositivo separato o integrato con il sensore, e permette di inviare i dati campionati al ricevitore o alla app dedicata in modalità wireless;
• ricevitore: è un monitor di piccole dimensioni, che consente di visualizzare le informazioni, ricevere avvisi e/o allarmi e configurare il sistema;
• una o più app dedicate: utilizzabili su smartphone o dispositivi indossabili che, come il ricevitore, consentono di visualizzare le informazioni, ricevere avvisi e/o allarmi e configurare il sistema;
• una o più piattaforme online: permettono la condivisione dei dati del paziente con il team che lo segue e l’analisi retrospettiva degli stessi.

I sistemi tradizionalmente sono suddivisi in:

• sensori real-time (rtCGM), che trasmettono automaticamente i valori glicemici a intervalli regolari; possono essere trans-cutanei, dotati di un micro-filamento inserito nel tessuto sotto-cutaneo, oppure impiantabili, posizionati mediante una piccola procedura chirurgica e basati su tecnologie di rilevazione fluorimetrica;
• sensori a scansione intermittente (isCGM o flash), che richiedono la scansione del sensore tramite lettore o smartphone per visualizzare il dato glicemico.

La glicemia interstiziale presenta un lieve ritardo rispetto alla glicemia plasmatica, fenomeno noto come lag-time, che diventa più evidente durante rapide variazioni glicemiche. Tuttavia, l’accuratezza dei sensori è notevolmente migliorata negli anni, grazie alla riduzione del MARD (Mean Absolute Relative Difference), che nei sistemi più recenti si colloca generalmente tra 7% e 10%, consentendo nella maggior parte dei casi l’utilizzo dei dati del sensore per decisioni terapeutiche, senza necessità di conferma mediante glicemia capillare.

Vantaggi clinici dei sistemi CGM
I sistemi di monitoraggio continuo del glucosio offrono numerosi vantaggi rispetto al monitoraggio glicemico tradizionale mediante glucometro.
Dal punto di vista dell’utilizzatore-paziente, innanzitutto non è necessario pungersi il dito per avere il riscontro glicemico: il dato è immediato e prontamente consultabile, in qualsiasi momento del giorno. Il dato della glicemia poi non rimane un elemento isolato, ma si arricchisce di nuovi elementi (fig 1).

Figura 1

Innanzitutto, i sistemi CGM forniscono informazioni dinamiche sull’andamento della glicemia, permettendo al paziente di visualizzare non solo il valore glicemico istantaneo ma anche la direzione e la velocità di variazione della glicemia attraverso le cosiddette frecce di tendenza. Questo consente di anticipare possibili episodi di ipoglicemia o iperglicemia e di intervenire tempestivamente con adeguamenti terapeutici o comportamentali.
Un ulteriore vantaggio rilevante dei sistemi CGM è rappresentato dalla possibilità di impostare allarmi e avvisi personalizzati, che segnalano al paziente il superamento di determinate soglie glicemiche o la presenza di rapide variazioni dei livelli di glucosio. Questo aspetto è particolarmente importante per la prevenzione delle ipoglicemie, soprattutto nelle persone con ridotta percezione dei sintomi (fig 2A e 2B). Le soglie possono essere modificate dal paziente, dal care-giver o dal medico, ma alcune non possono essere né modificate né silenziate (come l’allarme “urgente” di ipoglicemia di 2° livello, di solito impostato al di sotto di 55 mg/dL).

Figura 2

Alcuni strumenti sono inoltre provvisti di avvisi predittivi: in questo caso viene visualizzato il messaggio che al perdurare dell’attuale velocità di decremento o incremento della glicemia, il paziente si troverà con un valore al di sotto o al di sopra di soglie pre-impostate e personalizzabili (fig 2B). Si pensi all’utilità di questo avviso se il paziente sta in quel momento svolgendo un’attività potenzialmente pericolosa, come la guida di veicoli, un’attività fisica a rischio come lo sci o il nuoto, oppure attività lavorative che comportano un rischio di caduta.
Molti sistemi consentono inoltre la condivisione dei dati glicemici in tempo reale con familiari, care-giver o operatori sanitari, migliorando la sicurezza e facilitando la gestione del diabete in contesti particolari, come nei bambini, negli anziani o nei pazienti fragili.
Dal punto di vista clinico, numerosi studi hanno dimostrato che l’utilizzo dei sistemi CGM è associato a:

• miglioramento del controllo glicemico;
• riduzione dell’HbA1c;
• riduzione del tempo trascorso in ipoglicemia;
• miglioramento della qualità di vita.

Studi randomizzati e metanalisi pubblicati negli ultimi anni confermano che l’utilizzo del CGM, sia nei pazienti con DM1 sia in quelli con DM2 trattati con insulina, è associato a miglioramento significativo del controllo glicemico e a riduzione del rischio di ipoglicemia rispetto al SMBG (6-11). Più recentemente, evidenze crescenti indicano che benefici simili possono essere osservati anche nei pazienti con DM2 non trattati con insulina (4,5). Una meta-analisi di studi randomizzati ha evidenziato che l’utilizzo del CGM in questa popolazione determina la riduzione significativa dell’HbA1c, l’aumento del tempo trascorso nell’intervallo glicemico target (Time in Range, TIR) e una riduzione del tempo trascorso in iperglicemia (Time Above Range, TAR) rispetto allo SMBG tradizionale (4).
Oltre agli effetti metabolici, il CGM sembra favorire una maggiore consapevolezza del paziente riguardo all’impatto di alimentazione, attività fisica e terapia farmacologica sui livelli glicemici, contribuendo a migliorare l’auto-gestione della malattia e l’aderenza terapeutica (4).

Ambulatory Glucose Profile (AGP) e metriche per l’interpretazione del dato glicemico
Tradizionalmente, il controllo metabolico nel diabete è stato valutato principalmente attraverso la determinazione dell’HbA1c, che rappresenta un indice della glicemia media nelle settimane precedenti. Sebbene l’HbA1c rimanga un parametro fondamentale nella gestione del diabete, questo indicatore presenta alcune limitazioni, tra cui:

• l’impossibilità di rilevare le fluttuazioni glicemiche;
• l’incapacità di distinguere tra ipoglicemie e iperglicemie;
• la mancata valutazione della variabilità glicemica.

L’introduzione dei sistemi CGM ha quindi reso possibile l’utilizzo di nuove modalità di valutazione del controllo glicemico, che forniscono una descrizione più completa del profilo glicemico del paziente, grazie alla possibilità di analisi retrospettiva dei dati. Questo aspetto riguarda non più il paziente, o non solo il paziente, ma soprattutto il team che lo segue.
Per facilitare l’interpretazione dei dati provenienti dal CGM, è stato sviluppato l’Ambulatory Glucose Profile (AGP), una rappresentazione grafica standardizzata dei dati glicemici (12). L’AGP rappresenta l’andamento glicemico medio delle 24 ore, ottenuto sovrapponendo i dati raccolti in più giorni di monitoraggio. Nell’AGP la curva mediana (50° percentile) mostra il valore mediano della glicemia per ciascun punto orario; le curve al di sopra e al di sotto stabiliscono il range interquartile (tra 25° e 75° percentile); le curve più esterne rappresentano le escursioni massime della glicemia (tra 95° e 5° percentile); i valori estremi (10% del totale) sono esclusi dall’analisi perché considerati outlier (fig 3).

Figura 3. Profilo glicemico ambulatoriale (AGP)

Questo tipo di rappresentazione consente di identificare facilmente andamenti ricorrenti di iperglicemia o ipoglicemia e di individuare momenti della giornata particolarmente critici per il controllo glicemico.
I dati desunti dall’AGP vengono inoltre trasportati graficamente in una colonna, che permette di visualizzare come si distribuiscono le glicemie nei vari range glicemici (figura 4).

Figura 4

Le principali metriche CGM includono:

• Time in Range (TIR): rappresenta la percentuale di tempo in cui i livelli glicemici si collocano all’interno dell’intervallo target, generalmente compreso tra 70 e 180 mg/dL. Il TIR è oggi considerato uno dei principali indicatori del controllo glicemico derivati dal CGM. Studi osservazionali hanno dimostrato che un aumento del TIR è associato alla riduzione del rischio di complicanze micro-vascolari del diabete, inclusa la retinopatia e la nefropatia;
• Time Below Range (TBR): indica la percentuale di tempo trascorso al di sotto dell’intervallo glicemico target;
• Time Above Range (TAR): rappresenta la percentuale di tempo trascorso al di sopra dell’intervallo glicemico target.

Altri parametri indicati nel report sono:

• il GMI (Glucose Management Indicator), nuovo termine coniato per esprimere il concetto di HbA1c “stimata”: ha il vantaggio di rappresentare il compenso su intervalli temporali decisamente inferiori a quelli espressione dell’HbA1c di laboratorio, e l’ulteriore beneficio di eliminare l’interpretazione errata delle variazioni di HbA1c causate da una serie di fattori indipendenti dal compenso glicemico (malattie renali, carenza di ferro, anemia falciforme, alcuni farmaci ed etnia). Il GMI può essere utile per valutare in un arco temporale breve (15-30 giorni) l’impatto di un cambiamento nello stile di vita, di una nuova dieta, di un nuovo regime di esercizio o di un aggiustamento farmacologico;
• il Coefficiente di Variazione (CV), che deriva dal rapporto tra deviazione standard delle glicemie (DS) e glicemia media e si correla fortemente non solo con il rischio ipoglicemico, ma è anche un noto parametro indipendente di rischio cardio-vascolare. Le raccomandazioni internazionali suggeriscono di mantenere il CV ≤ 36%.

Secondo i consensus internazionali più recenti, per una corretta interpretazione dei dati CGM è necessario disporre di almeno 14 giorni di monitoraggio, con una percentuale di utilizzo del sensore > 70% del tempo totale.
Nel 2019 sono state per la prima volta formulate delle raccomandazioni per esplicitare gli obiettivi terapeutici tra diverse tipologie di popolazioni con diabete, per quanto attiene le nuove metriche in questione (fig. 5) (13):

• per i pazienti con DM1 e DM2, si dovrebbe perseguire TIR > 70%, con TBR < 4% per le ipoglicemie di livello 1 e < 1% per le ipoglicemie di livello 2;
• per i pazienti più anziani o con comorbilità, l’obiettivo di TIR si abbassa a > 50% (meno stringente), ma soprattutto in questa categoria (dove le ipoglicemie possono essere causa di aumento di morbilità e mortalità, attraverso cadute con conseguenti traumi, alterazioni neurologiche e insorgenza di gravi complicanze CV acute) diventa obbligatorio ridurre il TBR < 1%;
• nelle donne con DM1 in gravidanza il range del TIR si abbassa all’intervallo compreso tra 63 e 140 mg/dL, con obiettivo > 70%. L’obiettivo di TBR in questo sottogruppo rimane uguale a quello della popolazione generale diabetica.;
• nelle donne con DM2 in gravidanza o diabete gestazionale, seppure il TIR è sempre 63-140 mg/dL, non viene specificato un obiettivo, poiché mancano evidenze scientifiche che abbiano validato un singolo cut-off.

Figura 5
(estrapolata da 13)

Il range di glicemia compreso tra 63 e 140 mg/dL è detto "time in tight range" (TITR), corrisponde al range fisiologico della glicemia nella popolazione senza diabete e rappresenta un obiettivo di controllo più stringente rispetto al classico intervallo 70–180 mg/dL. Il TITR, non solo è il riferimento per le donne in gravidanza, ma è particolarmente rilevante anche nei pazienti con DM1 che utilizzano sistemi avanzati di somministrazione automatizzata di insulina e nei pazienti con DM2 in terapia insulinica intensiva, dove è possibile e desiderabile il raggiungimento di un controllo glicemico più vicino alla normalità. Studi recenti hanno dimostrato che il TITR è fortemente correlato con il raggiungimento di obiettivi di HbA1c < 7% e < 6.5%, e che un TITR > 50% è associato a una migliore qualità del controllo glicemico (14).

Accuratezza dei sensori e performance tecnologiche
Uno degli aspetti fondamentali per la diffusione clinica dei sistemi CGM è rappresentato dalla loro accuratezza nella misurazione dei livelli di glucosio. Nei primi sistemi di CGM l’accuratezza era relativamente limitata e spesso era necessaria la conferma del valore glicemico mediante misurazione capillare prima di intraprendere decisioni terapeutiche. Negli ultimi anni, tuttavia, i progressi tecnologici hanno determinato il miglioramento sostanziale delle prestazioni dei sensori, grazie a:

• miglioramento degli algoritmi di calibrazione;
• ottimizzazione dei materiali dei sensori;
• sviluppo di sistemi di trasmissione dati più affidabili;
• integrazione con software di analisi sempre più sofisticati.

Il parametro più utilizzato per valutare l’accuratezza dei sensori è il Mean Absolute Relative Difference (MARD), che esprime la differenza media percentuale tra i valori misurati dal sensore e quelli ottenuti con metodi di riferimento. Nei sistemi di prima generazione il MARD poteva superare il 15–20%, mentre nei dispositivi più recenti questo valore si colloca generalmente tra il 7% e il 10%, con performance comparabili a quelle dei moderni glucometri capillari. Questo miglioramento ha consentito lo sviluppo dei cosiddetti sistemi “non adjunctive”, cioè dispositivi che possono essere utilizzati direttamente per prendere decisioni terapeutiche senza necessità di conferma mediante glicemia capillare, salvo situazioni particolari (rapide variazioni glicemiche, sintomi discordanti o sospetto malfunzionamento del sensore).
L’elevata accuratezza dei sensori ha contribuito in modo determinante alla loro integrazione nella pratica clinica quotidiana, rendendo il CGM uno strumento affidabile per la gestione terapeutica del diabete. I CGM oggi disponibili sul mercato si distinguono per numerose caratteristiche tecnologiche e funzionali. Tra i principali elementi differenzianti rientrano la modalità di acquisizione del dato (rtCGM o isCGM), la tipologia del sensore (trans-cutaneo o impiantabile), la durata di utilizzo, le modalità e la semplicità di inserzione, le dimensioni del dispositivo, la necessità di calibrazione e il numero di calibrazioni richieste, la disponibilità di allarmi glicemici predittivi e di soglia, le funzionalità di connettività, la condivisione dei dati in tempo reale, le prestazioni analitiche (espresse, ad esempio, dal MARD), nonché gli aspetti economici e organizzativi.
Di seguito vengono riportate le principali caratteristiche dei sistemi di monitoraggio del glucosio più avanzati e diffusi attualmente in Italia. Pur trattandosi di dispositivi con indicazioni, funzionalità e livelli di integrazione differenti, il confronto proposto intende fornire un quadro sintetico e oggettivo delle rispettive peculiarità, con l'obiettivo di supportare il diabetologo nella scelta del sistema più appropriato in relazione alle caratteristiche cliniche, terapeutiche e alle esigenze del singolo paziente

I sistemi vengono rimborsati dal SSN in relazione a prescrizioni effettuata dai centri definiti a livello regionale.

Integrazione con sistemi di infusione insulinica e sistemi automatizzati
Un ulteriore passo avanti nella gestione del diabete è rappresentato dall’integrazione dei sistemi CGM con i micro-infusori di insulina. Se inizialmente il sensore e il micro-infusore erano dispositivi non integrati, e il paziente doveva interpretare i dati glicemici e decidere autonomamente gli aggiustamenti terapeutici, successivamente sono stati sviluppati sistemi integrati, nei quali i dati provenienti dal CGM vengono utilizzati dal micro-infusore per modulare automaticamente l’erogazione di insulina. Questi sistemi sono comunemente definiti Automated Insulin Delivery (AID) o sistemi ibridi ad ansa chiusa. Il funzionamento di questi sistemi si basa su tre componenti principali:

• il sensore CGM;
• il micro-infusore di insulina;
• l’algoritmo di controllo.

L’algoritmo utilizza i dati glicemici provenienti dal sensore per modificare automaticamente la velocità di infusione basale dell’insulina e, in alcuni sistemi, per erogare boli correttivi.
Numerosi studi clinici hanno dimostrato che i sistemi AID sono associati ad aumento significativo del TIR, riduzione delle ipoglicemie e miglioramento della qualità di vita (15,16). L’introduzione di questi sistemi rappresenta uno dei più importanti progressi nella terapia del diabete degli ultimi decenni, avvicinando sempre più la gestione della malattia al concetto di “pancreas artificiale”.

Evidenze cliniche sull’utilizzo dei sistemi CGM
Numerosi studi clinici randomizzati e studi osservazionali hanno valutato l’impatto dei sistemi CGM sul controllo glicemico.
Nel DM1, l’utilizzo del CGM è associato a:

• riduzione significativa dell’HbA1c;
• riduzione del tempo trascorso in ipoglicemia;
• aumento del TIR.

Questi benefici sono stati osservati sia nei pazienti trattati con micro-infusore sia in quelli trattati con terapia insulinica multi-iniettiva (15-19).
Nel DM2 trattato con insulina, numerosi studi hanno dimostrato che l’utilizzo del CGM migliora il controllo glicemico rispetto al SMBG (2,3,5).
Le LG dell’American Diabetes Association (ADA) e i consensus internazionali raccomandano pertanto l’utilizzo del CGM nelle persone con DM1 e nei pazienti con DM2 trattati con insulina intensiva o con micro-infusore (1-3).
Studi più recenti hanno inoltre evidenziato che il CGM può offrire benefici anche nei pazienti con DM2 non trattati con insulina, con miglioramento dell’HbA1c e delle metriche CGM rispetto allo SMBG tradizionale, e che l’utilizzo del CGM in questi pazienti può migliorare la consapevolezza della malattia e facilitare modifiche comportamentali relative a dieta, attività fisica e aderenza terapeutica (4). Un elemento di cui tener particolarmente conto è che l’adozione di queste tecnologie non può in ogni caso prescindere da un’adeguata educazione terapeutica del paziente, comprensiva di formazione sull’interpretazione dei dati CGM e supporto clinico per l’utilizzo appropriato ed efficace delle informazioni fornite dal sensore.

Nuovi sviluppi nel monitoraggio metabolico
Monitoraggio della chetonemia
Tradizionalmente, la valutazione dei corpi chetonici nei pazienti con diabete è stata effettuata mediante determinazione urinaria o, più recentemente, mediante misurazione capillare della β-idrossibutirrato nel sangue. Questo parametro riveste un ruolo clinico particolarmente importante nella prevenzione e nella diagnosi precoce della cheto-acidosi diabetica (DKA), complicanza potenzialmente grave che può verificarsi soprattutto nei soggetti con DM1, ma anche in alcune persone con DM2, in particolare durante malattie intercorrenti, errori terapeutici o utilizzo di alcune classi farmacologiche come gli inibitori di SGLT-2.
Negli ultimi anni sono stati sviluppati dispositivi indossabili, basati su sensori sottocutanei analoghi a quelli utilizzati per il CGM, che permettono la rilevazione in tempo reale dei livelli di β-idrossibutirrato nel liquido interstiziale (continuous ketone monitoring, CKM) (20). Studi clinici recenti hanno dimostrato la fattibilità e l’accuratezza del CKM sia in soggetti con DM1 che durante il trattamento della DKA, mostrando una forte correlazione tra valori interstiziali e venosi e la capacità di rilevare precocemente la risoluzione della DKA rispetto ai metodi standard. Inoltre, il CKM può fornire un sistema di allerta precoce per prevenire la DKA, specialmente nei pazienti a rischio, come quelli in terapia insulinica intensiva o in trattamento con SGLT2-inibitori (21,22).
Un consensus internazionale, sostenuto dalla International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), ha pubblicato nel 2026 delle raccomandazioni sull’applicazione clinica del CKM, sottolineando il potenziale di questa tecnologia per migliorare la gestione del diabete e ridurre il rischio di DKA (23).
L’integrazione futura tra sensori di glucosio e sensori di chetoni potrebbe rappresentare un importante passo avanti nello sviluppo di sistemi di pancreas artificiale sempre più sicuri, in grado non solo di modulare l’erogazione di insulina sulla base dei livelli glicemici, ma anche di identificare precocemente condizioni metaboliche a rischio di cheto-acidosi.

Glucose Risk Index (GRI)
L’introduzione del CGM ha reso disponibili grandi quantità di dati glicemici, favorendo lo sviluppo di nuovi indici sintetici in grado di descrivere il rischio metabolico complessivo. Uno degli indicatori più recenti è il Glucose Risk Index (GRI), un parametro derivato dai dati del CGM, progettato per fornire una valutazione integrata del rischio associato sia alle ipoglicemie sia alle iperglicemie, con particolare enfasi sugli episodi estremi di entrambe le condizioni (24). Il GRI è calcolato sulla base di sette parametri standard dell’Ambulatory Glucose Profile (AGP): TIR, TBR (low e very low), TAR (high e very high), media glicemica e coefficiente di variazione. Il valore del GRI è espresso su una scala percentile da 0 a 100, dove valori più bassi indicano migliore qualità glicemica e minore rischio, mentre valori più alti riflettono maggiore rischio di eventi acuti e scarsa gestione metabolica.
Questo approccio permette una valutazione più immediata e sintetica del profilo glicemico complessivo, facilitando il confronto tra diversi periodi di monitoraggio e supportando il processo decisionale clinico, e può essere utile per identificare profili glicemici ad alto rischio e monitorare la risposta a modifiche terapeutiche. Sebbene il TIR rimanga attualmente la metrica attualmente più utilizzata nella pratica clinica, il GRI rappresenta un interessante sviluppo metodologico, che potrebbe contribuire a migliorare l’interpretazione dei dati derivati dal CGM (25).

Conclusioni
Il CGM rappresenta oggi uno degli strumenti più innovativi e rilevanti nella gestione del diabete mellito e la sua evoluzione tecnologica ha consentito di migliorare significativamente l’accuratezza delle misurazioni e di ampliare le possibilità di utilizzo clinico di questi dispositivi. Oltre a fornire informazioni dettagliate sull’andamento glicemico, i sistemi CGM permettono di valutare nuove metriche di controllo metabolico, come il TIR o il GRI, che offrono una visione più completa del profilo glicemico rispetto alla sola HbA1c.
Una letteratura ormai consistente ha confermato come l’utilizzo del CGM migliori il controllo glicemico, riduca il rischio di ipoglicemia e favorisca la maggiore consapevolezza del paziente nella gestione della malattia. Inoltre, l’integrazione dei sistemi CGM con micro-infusori di insulina e algoritmi di controllo ha permesso lo sviluppo di sistemi sempre più avanzati di erogazione automatizzata di insulina, con l’obiettivo di migliorare ulteriormente il controllo metabolico e la qualità di vita delle persone con diabete.

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Lisa Buci
SOD Endocrinologia, AOU Careggi, Firenze

(aggiornato 8 gennaio 2020)

1. Diabete mellito di tipo 1
   • immuno-mediato:
     • ad insorgenza nell'età infantile/adolescenziale;
     • variante LADA (latent autoimmune diabetes of the adults)
   • idiopatico
2. Diabete mellito di tipo 2
3. Diabete gestazionale
4. Altri tipi specifici di diabete:
   • difetti genetici della funzione della ß-cellula:
     • MODY 1 (cromosoma 20, HNF-4alpha)
     • MODY 2 (cromosoma 7, glucochinasi)
     • MODY 3 (cromosoma 12, HNF-1alpha)
     • MODY 4 (cromosoma 13, IPF-1)
     • MODY 5 (cromosoma 17, HNF-1beta)
     • MODY 6 (cromosoma 2, NeuroD1)
     • MODY 7 (cromosoma 2, KLF11)
     • MODY 8 (cromosoma 9, CEL)
     • MODY 9 (cromosoma 7, PAX4)
     • MODY 10 (cromosoma 11, INS)
     • MODY 11 (cromosoma 8, BLK)
     • DNA mitocondriale
     • diabete neonatale permanente
     • diabete neonatale transitorio
   • difetti genetici dell'azione insulinica:
     • leprecaunismo
     • diabete lipo-atrofico
     • sindrome di Rabson-Mendenhall
     • insulino-resistenza tipo A
   • patologie del pancreas esocrino:
     • fibrosi cistica
     • pancreatopatia fibro-calcolosa
     • emocromatosi
     • tumore pancreatico
     • pancreatiti
     • trauma/pancreasectomia
   • endocrinopatie
     • acromegalia
     • sindrome di Cushing
     • glucagonoma
     • feocromocitoma
     • ipertiroidismo
     • aldosteronoma
     • somatostatinoma
   • forme indotte da farmaci
     • IFN-alfa
     • anti-psicotici atipici
     • agonisti ß-adrenergici
     • diazossido
     • dilantina
     • glucocorticoidi
     • anti-retrovirali
     • inibitori HMG CoA-reduttasi (statine)
     • acido nicotinico
     • pentamidina
     • tiazidici
     • ormoni tiroidei
     • vacor
   • infezioni
     • rosolia congenita
     • citomegalovirus
   • sindromi genetiche talora associate a diabete
     • sindrome di Down
     • atassia di Friederich
     • corea di Huntington
     • sindrome di Klinefelter
     • sindrome di Laurence-Moon-Bardet-Biedl
     • distrofia miotonica
     • porfiria
     • sindrome di Prader-Willi
     • sindrome di Turner
     • sindrome di Wolfram
   • forme immuno-mediate non comuni
     • anticorpi anti-recettore insulinico
     • sindrome "Stiff-man"

Bibliografia

• American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2012, 35 suppl 1: S64-71.
• Clinical Practice Guidelines Committee. Can J Diabetes 2013, 17 supplement 1: S8, S9, S197.

Aggiornamento al 8/1/2020

Ad oggi, non ci sono concettuali modifiche nella classificazione ufficiale del diabete mellito: sia gli standard di cura italiani per il diabete mellito AMD - SID 2018 (1) che gli Standards of Medical Care in Diabetes 2020 dell'ADA (2) continuano a riferirsi alle 4 categorie del "tipo 1", "tipo 2", "gestazionale" e "altri", nonostante tali categorie non appaiano più esaustive.
Da alcuni anni emerge la necessità di una classificazione basata su una nuova visione della patologia diabetica, che per esempio ponga al centro della questione la β-cellula (3). In questo senso è interessante la proposta svedese del 2018 (4) di una nuova classificazione basata su 5 cluster che nascono dall'analisi di 6 variabili alla diagnosi, cluster che si associano a diversa progressione di malattia e diverso rischio di complicanze:

• cluster 1 – SAID: severe autoimmune diabetes
• cluster 2 – SIDD: severe insulin-deficient diabetes
• cluster 3 – SIRD: severe insulin-resistant diabetes
• cluster 4 – MOD: mild obesity-related diabetes
• cluster 5 – MARD: mild age-related diabetes.

Bibliografia

1. AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito. 2018.
2. ADA. Classification and diagnosis of diabetes mellitus. Standard of Medical Care in Diabetes - 2020. Diabetes Care 2020, 43 suppl 1: 14-31.
3. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema. Diabetes Care 2016, 39: 179-86.
4. Ahlqvist E, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6: 361-9.
5. Dionisio R. Diabete a insorgenza in età adulta: nuovi sottogruppi associati con esiti diversi. AME News 55/2018.

Epidemiologia

Patogenesi

Clinica e diagnostica

Maria Antonietta Pellegrini, Laura Tonutti, Sandra Agus, Franco Grimaldi
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, AOU Santa Maria della Misericordia, Udine

Il diabete mellito di tipo 1 (DMT1) rappresenta una delle più importanti malattie croniche dell’età evolutiva, costituisce un problema di sanità pubblica che riguarda sia i Paesi “sviluppati” che quelli “in via di sviluppo”, con un alto impatto sociale dal momento che interessa soggetti in giovane età.
L’OMS ha promosso un progetto multinazionale per la sorveglianza dell’incidenza, della mortalità e del livello assistenziale del diabete nell’età infantile, il cosiddetto studio DiaMond (Multinational Project for Childhood Diabetes) (1), che si è proposto di tracciare un quadro della patologia a livello mondiale acquisendo da tutti i registri i dati di incidenza della malattia fino ai 14 anni. I risultati di tale indagine hanno fatto emergere un quadro difforme, con aree ad elevatissima incidenza, come Sardegna e Finlandia (circa 37/100.000 per anno), seguite da aree ad alta incidenza quali Canada (24/100.000 per anno) e Norvegia (21.2/100.000 per anno) ed infine da aree a bassa incidenza, come alcuni Paesi del Sud America (Venezuela 0.19/100.000 per anno).
L’età in cui l’aumento del tasso d’incidenza si è manifestato con più evidenza è stata quella sotto i cinque anni d’età. Secondo le stime della IDF, al 2010 480 mila bambini e ragazzi fra 0 e 14 anni avevano il DMT1 nel mondo e 110 mila in Europa (2).
L’OMS ha incluso di recente l’Italia nell’elenco dei 10 paesi al mondo con maggiore prevalenza di diabete mellito in età adulta, dopo il Brasile e prima del Bangladesh. In Italia, fino alla metà degli anni ‘80 non erano disponibili dati epidemiologici accurati sull’incidenza del DMT1. Nel 1996 è stato istituito il Registro Italiano per il Diabete mellito insulino-dipendente (RIDI) con l’obiettivo generale di coordinare i Registri di Incidenza già esistenti.
Ogni anno in Italia si riscontrano circa 84 casi/milione di abitanti (circa 5000 nuovi casi) e si stima che le persone affette da DMT1 siano circa 250 mila. Nel periodo 2005-2010, in Italia, il valore medio nazionale del tasso di incidenza del DMT1 tra i bambini di 0-4 anni è stato pari a 13.4 per 100.000 (IC95% 12.8-14.0), più elevato tra i maschi (14.1, IC95% 13.3-14.9) rispetto alle femmine (12.7, IC95% 11.9-13.4) (3). L’incidenza della malattia presenta forti differenze geografiche, con le regioni meridionali che presentano nel complesso valori lievemente più elevati rispetto a quelle del Nord. Il primato spetta però alla Sardegna, che mostra il tasso di incidenza più alto rispetto al resto del Paese (55.6 per 100.000) (4).

Bibliografia

1. Familial insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) epidemiology: standardization of data for the DIAMOND Project. The WHO Multinational Project for Childhood Diabetes Group.Bull World Health Organ 1991, 69: 767-77.
2. IDF. Diabetes Atlas, 4th Edition 2009.
3. http://www.epicentro.iss.it/
4. Vichi M, et al. An easy, fast, effective tool to monitor the incidence of type 1 diabetes among children aged 0-4 years in Italy: the Italian Hospital Discharge Registry (IHDR). Acta Diabetol 2014, 51: 287-94.

Maria Antonietta Pellegrini, Laura Tonutti, Sandra Agus, Franco Grimaldi
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, AOU Santa Maria della Misericordia, Udine

Il diabete di tipo 1 (DMT1) è causato dalla distruzione selettiva delle β-cellule pancreatiche producenti l’ormone insulina da parte di linfociti T auto-reattivi.
Il DMT1 può considerarsi una malattia multifattoriale in cui fattori di rischio ambientali, tuttora non ben definiti, scatenerebbero una distruzione immuno-mediata delle β-cellule del pancreas in individui geneticamente predisposti. Resta tuttora irrisolto cosa determini e come si sviluppi l’inizio dell’aggressione auto-immunitaria, che può iniziare anche diversi anni prima della manifestazione clinica della malattia.
La presenza di alcuni geni aumenta il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1. All’interno della stessa famiglia possono esserci più persone affette da questa condizione: in presenza di un parente affetto da DMT1, il rischio per un altro familiare di sviluppare questa condizione è del 6% circa, contro lo 0.5% della popolazione generale; tuttavia solo il 15% delle persone affette da DMT1 ha un parente di primo grado affetto da questa condizione) (1). Una forte associazione è stata trovata con alcune varianti alleliche dell’HLA di classe II (2). Fratelli che condividono gli aplotipi HLA-DR3/4 -DQ2/DQ8 hanno un rischio estremamente più elevato di sviluppare auto-anticorpi contro le isole pancreatiche e DM1 nel tempo rispetto a fratelli che condividono un solo o nessun aplotipo (3).
Gli auto-anticorpi predittivi di malattia e capaci di discriminare con una sensibilità del 98.2% il DMT1 autoimmune sono:

• anti-isola pancreatica (ICA, marcatori sierologici predittivi della malattia);
• anti-insulina (IAA);
• anti-GAD (auto-anticorpi anti-glucosaminidasi);
• Ia2 (auto-anticorpi anti-tirosinchinasi);
• ZnT8 (auto-anticorpi contro il trasportatore dello zinco espresso esclusivamente sulle cellule pancreatiche). ZnT8 è il più recente auto-antigene insulare identificato. Sono attualmente in corso studi su ampie casistiche di soggetti diabetici e soggetti di controllo per determinare con accuratezza sensibilità e specificità diagnostiche di questo marcatore e la sua potenziale applicabilità clinica (4).

Dagli studi di genetica su gemelli omozigoti, che hanno evidenziato la comparsa di DMT1 solo nel 50% dei casi, è emersa una componente ambientale nello sviluppo del DMT1. In merito alla relazione fra fattori ambientali e DMT1, sono state considerate molte ipotesi, fra cui l’azione di agenti virali, quali i Coxsakie e il CMV. Tra i possibili agenti inducenti era stata ipotizzata anche la sostituzione precoce del latte materno con il latte vaccino nel lattante. Lo studio DAISY ha dimostrato l’infondatezza di tale ipotesi. Altri studi hanno ipotizzato l’ingestione precoce di cereali o glutine come fattore di rischio di insorgenza di DMT1, ma anche questa ipotesi non ha trovato riscontri certi.

Bibliografia

1. Davies JL, et al. A genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes. Nature 1994, 371: 130-6.
2. Noble JA, et al. Race-specific type 1 diabetes risk of HLA-DR7 haplotypes. Tissue Antigens 2011, 78: 348-51.
3. Erlich H, et al. HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families. Diabetes 2008, 57: 1084-92.
4. Wenzlau JM, et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2007, 104: 17040-5.

Maria Antonietta Pellegrini, Laura Tonutti, Sandra Agus, Franco Grimaldi
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, AOU Santa Maria della Misericordia, Udine

Nei bambini i sintomi del diabete di tipo 1 (DMT1) possono avere una comparsa improvvisa (e a volte drammatica), perché le ß-cellule pancreatiche, produttrici di insulina, vengono distrutte molto rapidamente. Nel DMT1 dell’adulto i sintomi d’esordio possono essere più graduali, perché la distruzione del pancreas ad opera del sistema immunitario avviene più gradualmente.
I sintomi/segni caratteristici del diabete all’esordio sono: sete intensa e frequente bisogno di urinare, perdita di peso rapida e improvvisa, nonostante la fame aumentata, stanchezza, perdita di zuccheri nelle urine (glicosuria), improvviso offuscamento della vista, alito acetonemico (con odore di mele marce o vinoso), ottundimento fino alla letargia (1).
La diagnosi di diabete è posta con il riscontro di:

• in presenza di sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia e calo ponderale), glicemia casuale ≥ 200 mg/dL (indipendentemente dall’assunzione di cibo), anche in una sola occasione;
• in assenza dei sintomi tipici della malattia, glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dL (per digiuno si intende almeno 8 ore di astensione dal cibo) confermata in almeno due diverse occasioni oppure glicemia ≥ 200 mg/dL 2 ore dopo carico orale di glucosio (eseguito con 75 g).

Il quadro clinico è spesso sufficiente per la classificazione, tuttavia in alcuni casi può essere necessaria la determinazione dei marcatori di autoimmunità (IAA, GADA, ICA, IA-2).
Il 5% dei pazienti inizialmente definiti come diabete tipo 2 è in realtà affetto da una forma di diabete autoimmune a lenta evoluzione verso l’insulino-dipendenza, definito LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults).

Mentre gli standard per la gestione del diabete nell’adulto rispecchiano la necessita di mantenere il controllo glicemico il più possibile vicino alla normalità, è necessaria una specifica considerazione sui rischi conseguenti all’ipoglicemia nel bambino piccolo. Gli obiettivi glicemici devono essere modificati, considerando che la maggior parte dei bambini di età < 6 anni ha una particolare forma di inconsapevolezza dell’ipoglicemia, dovuta ai meccanismi contro-regolatori ancora immaturi, che li rende privi della capacità cognitiva di riconoscere e rispondere alla sintomatologia ipoglicemica; sono pertanto esposti a un rischio maggiore di ipoglicemia e delle sue conseguenze (tabella) (2).

Concetti chiave nel definire gli obiettivi glicemici:

• gli obiettivi devono essere individualizzati;
• obiettivi glicemici più bassi di quelli consigliati devono essere basati sulla valutazione del rischio di ipoglicemia in relazione al beneficio atteso;
• gli obiettivi glicemici dovrebbero essere più alti rispetto a quelli sopraindicati in bambini con frequenti ipoglicemie o con episodi di ipoglicemia inavvertita;
• la glicemia post-prandiale deve essere misurata qualora vi sia dissociazione tra i valori glicemici pre-prandiali e l’HbA1c.

Screening delle patologie autoimmuni associate (patologia tiroidea e malattia celiaca)
Lo screening della patologia tiroidea e della malattia celiaca è indicato alla diagnosi e nel corso del follow-up, in considerazione dell’elevata frequenza e del possibile effetto sullo sviluppo psicofisico. Nei pazienti con patologia autoimmune multipla e/o familiarità per poliendocrinopatie autoimmuni può essere opportuna la ricerca degli anticorpi anti-surrene e anti-mucosa gastrica.

Bibliografia

1. ADA. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2014, 37 Suppl 1: S14-80.
2. AMD-SID. Standard Italiani per la cura del diabete mellito. 2014.

Epidemiologia

Patogenesi

Clinica e diagnostica

AnnaCarla Babini
UO Medicina 2, Ospedale Infermi di Rimini, Azienda USL di Romagna

L’incidenza e prevalenza del diabete è in costante crescita, come numerosi studi epidemiologici hanno mostrato. Paul Zimmet parlava di “diabesity pandemic”, cioè di una crescente incidenza e prevalenza nel pianeta di diabete nel XXI secolo (1-2).
Diagnosticare tempestivamente la malattia significa migliorare la prognosi: esiste una stretta correlazione tra buon controllo glicemico, ottenuto sin dalle prime fasi della malattia, e comparsa e/o rallentato sviluppo delle complicanze diabetiche tardive (3). Da qui la necessità di attuare interventi terapeutici il più tempestivamente possibile, al fine di raggiungere e mantenere i livelli glicemici target identificati come ottimali in termini di prevenzione (4). Purtroppo, la sintomatologia è spesso assente. La frequenza del diabete non noto rappresenta circa 1/3 della prevalenza totale e questo è uno dei motivi per cui è difficile avere una stima esatta della prevalenza del diabete (5).
I dati ISTAT (6) indicano una prevalenza del 5.5% (5.5% delle donne e 5.4% degli uomini), pari a oltre 3.000.000 di persone. La prevalenza del diabete per anno è stata standardizzata per età e sesso (popolazione di riferimento). La prevalenza è aumentata dal 3.9% nel 2001 al 5.0% nel 2012. Per quanto riguarda la distribuzione geografica, la frequenza è più alta nel Sud e nelle Isole (6.2% al Sud, 5.5% al Centro e 4.9% al Nord). I dati di prevalenza per area geografica e per regione non sono standardizzati, quindi le differenze osservate potrebbero dipendere da una diversa composizione per età della popolazione nelle diverse aree geografiche. Tuttavia, elaborazioni effettuate sui dati del 2011 mostrano che le differenze permangono anche dopo la standardizzazione.
La prevalenza del diabete aumenta con l’età, fino a raggiungere il 20.3% nelle persone con età ≥ 75 anni. I dati del sistema di sorveglianza PASSI (7-8) (relativi al pool di ASL partecipanti nel 2010), mostrano una prevalenza pari al 5% nelle fasce di età 18-69 anni, a conferma dei dati dell’ISTAT. Analisi effettuate sulle persone di età compresa tra 35 e 69 anni relativamente al periodo 2007-2009 (8), hanno mostrato una maggiore prevalenza del diabete fra i maschi, nella fascia di età 50-69 anni, tra le persone con basso livello d’istruzione e molte difficoltà economiche.
Si riducono, invece, i ricoveri, da 120.804 nel 2000 a 96.787 nel 2010. In particolare, diminuiscono i ricoveri potenzialmente inappropriati. Anche il ricorso al regime ordinario è in calo, a favore di trattamenti in day-hospital o in regime ambulatoriale.

Bibliografia

1. Pincock S. Paul Zimmet: fighting the “diabesity” pandemic. Lancet 2006, 368: 1643.
2. Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic Med 1997, 14 suppl 5: S7-85.
3. Holmann RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009, 359: 1577-89.
4. Adler AI, Shaw EJ, Stokes T, et al, Guideline Development Group. Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: summary of NICE guidance. BMJ 2009, 338: b1668.
5. Documento AMD-SID. La prevenzione del diabete mellito di tipo 2: dalle evidenze alle strategie di implementazione. Idelson–Gnocchi ED 2011.
6. Annuario statistico ISTAT 2012: il diabete in Italia (pubblicato 24 settembre 2012).
7. Epicentro. Il portale dell'epidemiologia per la sanità pubblica a cura del Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (Progressi delle Aziende Sanitarie per la Salute in Italia).
8. Rapporto Passi. Diseguaglianze sociali e salute 2007-2009, capitolo Diabete 2011: pp 59.

AnnaCarla Babini
UO Medicina 2, Ospedale Infermi di Rimini, Azienda USL di Romagna

La fondamentale funzione metabolica dell’insulina è incrementare il tasso di trasporto cellulare di glucosio. Il legame insulina-recettore dà il via a una serie di risposte intra-cellulari, tra le quali la sintesi delle proteine e del DNA, l’attivazione delle vie anaboliche e l’inibizione di quelle cataboliche. La normale omeostasi del glucosio è strettamente regolata da tre processi interconnessi: secrezione insulinica, produzione di glucosio nel fegato, captazione e utilizzazione dello stesso da parte dei tessuti periferici.
Il diabete è un disordine multifattoriale, per contemporanea influenza sia di fattori genetici sia di fattori ambientali, i quali coinvolgono sia l’alterato rilascio di insulina, che conduce a un deficit relativo di insulina, sia l’insensibilità degli organi periferici a rispondere alla secrezione insulinica (insulino-resistenza: IR).
È riconosciuto un ruolo genetico nella sua insorgenza e sono stati individuati alcuni geni coinvolti (es PPAR-gamma) (1), ma non sono ancora noti i precisi meccanismi genetici e non esiste correlazione con il sistema HLA. La funzionalità ß-cellulare è ereditabile (1).
Nella patogenesi del DM2 vengono riconosciuti:

• alterato pattern secretorio dell’insulina, per perdita della secrezione pulsatile e della fase precoce di risposta insulinica;
• resistenza insulinica (IR) per ridotto numero dei recettori e difetto post-recettoriale.

L’obesità, soprattutto quella con distribuzione addominale del tessuto adiposo, rappresenta il primum movens (2,3). Inizialmente, le ß-cellule sono capaci di controbilanciare la ridotta risposta dei tessuti all’insulina, aumentando la secrezione: i livelli glicemici rimangono normali, ma all’OGTT vedremo iperinsulinemia.
Gli effetti metabolici dell’insulino-resistenza si esplicano a livello di quattro organi principali: tessuto adiposo, muscolo, fegato e pancreas endocrino, con ruoli ben precisi e interdipendenti nello sviluppo/mantenimento dello stato di IR e nella progressione a diabete mellito (4).
Il tessuto adiposo non ha solo un ruolo di deposito, ma è assimilabile a un organo endocrino, capace di interferire sul metabolismo intermedio e quindi sull’azione dell’insulina (5). Fisiologicamente nel tessuto adiposo l’insulina svolge un ruolo anti-lipolitico, che nei soggetti insulino-resistenti è compromesso, portando a un’esaltata lipolisi, sia a digiuno sia nel periodo post-prandiale, e quindi a un’aumentata immissione in circolo di acidi grassi liberi (FFA), amplificata inoltre dal rallentamento della lipoprotein-lipasi (enzima insulino-dipendente). L’esposizione protratta della ß-cellula a elevate concentrazioni di FFA può contribuire a inibire la secrezione insulinica (6).
Il muscolo è uno dei principali tessuti insulino-dipendenti. A questo livello gli FFA competono con il glucosio, determinando inibizione dell'attivazione insulinica da una parte, e dall'altro bloccano la captazione del glucosio per inibizione dei trasportatori GLUT-1 e GLUT-4. Si ottiene così un aumento di FFA circolanti, che induce minore captazione di glucosio e maggiore ossidazione degli FFA. A questo si deve aggiungere un accumulo di trigliceridi all'interno del muscolo, per deficit dell’ossidazione dei grassi nei periodi di digiuno. FFA e trigliceridi in eccesso determinano poi un incremento di derivati acilati e di diacil-glicerolo, che sono in grado di peggiorare la condizione di insulino-resistenza (7).
A livello epatico l’insulina normalmente inibisce due enzimi chiave del metabolismo glucidico: la fosfo-enolpiruvico-carbossichinasi, enzima limitante della gluconeogenesi, e la glucosio 6-fosfato-fosfatasi, enzima limitante della glicogenolisi. In condizioni di IR questi meccanismi sono alterati, poiché gli FFA provenienti dal tessuto adiposo attraverso la vena porta sono captati dal fegato, dove sono in grado di aumentare l’IR epatica promuovendo la gluconeogenesi e inducendo la soppressione della glicogeno-sintesi. Ne consegue un’aumentata produzione epatica di glucosio e iperglicemia.
Inoltre è stato individuato un meccanismo età-relato che riduce la responsività della ß-cellula ai carboidrati e spiega il declino della tolleranza al glucosio dell'età anziana (7).

Bibliografia

1. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspective on the past, present, and future. Lancet 2014, 383: 1068-83.
2. Toumilehto J, Knowler WC, Zimmet P. Primary prevention of non insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1992, 8: 339-53.
3. Harris ML. Epidemiologic studies on the pathogenesis of non–insulin-diabetes-mellitus. Clin Invest Med 1995, 18: 430-8.
4. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am 2004, 88: 787-835.
5. Dei Cas A, Spigoni V, Metra M, Dei Cas L. Insulino-resistenza e rischio cardiovascolare. G Ital Cardiol 2010, 11 (10 Suppl 1): 93S-7.
6. Tiengo A, Avogaro A. Dall’obesità al diabete. Arti grafiche Italo Cernia Srl 2008: pp 53-86.
7. Warnotte C, Gilon P, Nenquin M, et al. Mechanisms of the stimulation of insulin release by saturated fatty acids. A study of palmitate effects in mouse beta-cells. Diabetes 1994, 43: 703-11.

AnnaCarla Babini
UO Medicina 2, Ospedale Infermi di Rimini, Azienda USL di Romagna

Classi di soggetti ad alto rischio per il diabete di tipo 2 (1)

• Pregresso diabete gestazionale
• Soggetto con età > 45 anni specialmente se con BMI > 25
• Soggetto con età < 45 anni, con una o più delle seguenti condizioni
  • familiarità (genitori o fratelli con diabete di tipo 2) o etnia afro-caraibica o sud-asiatica
  • sovrappeso/obesità (BMI > 25, o circonferenza vita > 80 cm se F e > 94 cm se M)
  • IFG (Impaired Fasting Glucose), IGT (Impaired Glucose Tolerance)
  • basso colesterolo HDL (< 25 mg/dL)
  • donna in sovrappeso, con sindrome dell’ovaio policistico, altre condizioni di insulino-resistenza (acanthosis nigricans), parti di feti macrosomici;
  • basso peso alla nascita (< 2.5 kg);
  • evidenza di malattia cardiovascolare.
  • HbA1c 5.7–6.49% (dosata con metodo standardizzato)
  • pressione arteriosa elevata (ipertensione > 140/90 mmHg o terapia anti-ipertensiva).

in assenza dei precedenti criteri, la misurazione della glicemia a digiuno deve iniziare all’età di 45 anni, con ripetizione ogni 3 anni, mentre in presenza di uno o più criteri il monitoraggio deve essere più frequente.

Diagnosi di diabete
Criteri per la diagnosi di diabete (1-3):

• HbA1c ≥ 6.5% (test eseguito con metodo certificato) oppure
• glicemia basale (digiuno da 8 ore) ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) oppure
• glicemia ≥ 200 mg/dL al 120’ in corso di OGTT oppure
• glicemia casuale ≥ 200 mg/dL in paziente con i classici sintomi.

È anche vero che accertare la presenza di diabete in un individuo spesso dipende dalle circostanze in essere al momento della diagnosi (4). Gli esempi più classici sono l’iperglicemia da stress da malattia intercorrente grave, intervento chirurgico, oppure l’utilizzo di farmaci quali i cortisonici. Se un singolo test di laboratorio rientra nel criterio diagnostico di diabete, deve essere ricontrollato in altra data, scegliendo possibilmente il medesimo test. Nel caso di glicemia di 200 mg/dL in paziente asintomatico occorre scegliere un test alternativo (3). Se due o tre test sono discordanti, allora si deve ripetere quello alterato e se verrà confermato allora potremo fare diagnosi di diabete.

Clinica
Questa forma di diabete è frequentemente sotto-diagnosticata per molti anni (almeno 7), perchè l’iperglicemia si instaura lentamente e non in maniera severa o comunque tale da determinare i classici sintomi quali poliuria, polidipsia, dimagrimento, astenia, che compaiono a glicemie > 200 mg/dL. Insieme a questi sintomi il paziente potrebbe lamentare deficit visivo, cefalea, stranguria e pollachiuria legati a infezione delle vie urinarie, candidosi orale o gengivite.
Spesso i sintomi di comparsa sono proprio le complicanze diabetiche tardive (3): malattia cardiovascolare, modifiche del visus, sintomi legati a neuropatie sensitiva/motoria/autonomica.

Valutazione iniziale
Il paziente con diabete deve essere valutato da diverse figure professionali che compongono il team diabetologico: medico, infermiere, dietista, ma anche psicologo e podologo (per i servizi /ambulatori più dotati) (1).

Anamnesi. Familiarità, anamnesi patologica remota e prossima, anamnesi diabetologica: età di comparsa e caratteristiche, indagine dello stile di vita, precedenti e attuali trattamenti farmacologici anti-diabetici, storia del controllo glicemico, risultati del monitoraggio glicemico, episodi ipoglicemici e sensibilità all’ipoglicemia, storia delle complicanze.

Esame obiettivo. Antropometria: peso, altezza, circonferenza vita. Inoltre: pressione arteriosa in orto e clinostatismo, frequenza cardiaca, valutazione dei polsi carotidei e agli arti inferiori, ricerca di soffi in sede renale, palpazione epatica e tiroidea, ispezione dei piedi, valutazione della cute.

Laboratorio. Glicemia a digiuno, HbA1c, assetto lipidico, valutazione di creatininemia e calcolo del filtrato glomerulare, albuminuria, assetto epatico, eventuale cortisolo salivare. Non è utile l’insulinemia, perchè potrebbe essere inappropriatamente normale (per deficit secretorio).

Colloquio con dietista: indagine alimentare, educazione alimentare, colloquio con psicologo (se presente e se indicato).

Esami strumentali. Alla diagnosi di diabete, fundus oculi, ECG, ecografia addome superiore (eventuale), ABI (ankle brachial pressure index) e sensibilità al monofilamento. Se sono presenti alterazioni di queste indagini, si approfondirà la diagnosi delle complicanze diabetiche tardive.

Bibliografia essenziale

1. AMD – SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito. 2014.
2. Position statement ADA. Standards of Medical Care in Diabetes 2013. Diabetes Care 2013, 36 suppl 1: S11-4.
3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Definition, classification and diagnosis of diabetes, prediabetes and metabolic syndrome clinical practice guidelines. Can J Diabetes 2013, 37: S8-S11.
4. ADA. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2011, 34 suppl 1: S62-9.

Antonio Paroli
Fondazione Poliambulanza Gruppo EDM, IRCCS FBF, Domus Salutis, Brescia

Il MODY (Maturity onset diabetes of the young) è una forma familiare di diabete, caratterizzato da un disordine monogenico a ereditarietà autosomica dominante, assenza di auto-anticorpi e di caratteristiche di sindrome metabolica (mancanza di insulino-resistenza), variabilità fenotipica, a decorso benigno, non ingravescente, che si presenta in bambini o in giovani adulti (25-40 anni) di solito normopeso o magri.
Il MODY è la forma più frequente di diabete monogenico (1-2%), spesso erroneamente diagnosticato come diabete tipo 1 o diabete tipo 2 e quindi sottostimato.
L’identificazione delle prime mutazioni correlate a MODY risale agli anni ‘90, oggi ne sono note almeno 11. L'80-90% delle mutazioni colpisce i geni correlati alle forme di MODY 1, 2 e 3.

La diagnosi va posta per distinguere le forme più frequenti di MODY, che hanno caratteristiche fenotipiche differenti.
In particolare il MODY2 si presenta con iperglicemia a digiuno modesta e ridotta tolleranza a OGTT dopo 120', di solito in soggetti con basso peso alla nascita, scarse o assenti complicanze micro-macrovascolari anche dopo molti anni dalla diagnosi. Il trattamento prevede solo modifiche dello stile di vita (dieta e attività fisica), talvolta insulina nella paziente gravida.
Al contrario, il MODY1 e il MODY3 hanno prognosi meno favorevole, possibili complicanze osmotiche dell'iperglicemia, presenza di complicanze micro-macrovascolari, specie nefropatia, con necessità di terapia farmacologica (sulfoniluree in primis) e talvolta insulina. Non sono note a tal proposito terapie con glitazonici e/o incretine.
Dopo rilievo occasionale di iperglicemia a digiuno e anamnesi di familiarità, la diagnosi pertanto va perfezionata con OGTT, marcatori immunologici (anticorpi ICA, GADA, ecc, negativi) e successive indagini genetiche, attualmente limitate dai costi e dalla scarsità di centri accreditati. Ultimamente la ricerca si è pertanto focalizzata su biomarcatori non genetici come il C-Peptide (presente anche dopo anni di diagnosi clinica nel MODY2) e la PCR ad alta sensibilità come marcatore cardiovascolare nel MODY3.
In conclusione, oggi possiamo affermare che oltre al tipo 1 e al tipo 2 vi sono altre forme di diabete. Anche se costituiscono una scarsa percentuale, richiedono un'attenta anamnesi personale e familiare per un primo orientamento nella diagnosi clinica, mentre per la diagnosi di certezza occorre il supporto del laboratorio, che dovrà essere sempre più attrezzato e mirato, per un opportuno follow-up non solo del paziente ma anche dei suoi familiari.

Bibliografia

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8. McCulloch DK. Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes. UpToDate 2014.

Elisabetta Lovati
Ambulatorio Endocrinologia e CAD, Clinica Medica I, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia

Si differenzia dal DM1 e DM2 perché conseguente a un’altra patologia in grado di determinare glicemie al di sopra dei valori considerati fisiologici. All’interno della classificazione eziologica del DM rientra nella categoria “altri tipi di diabete mellito”, di cui fanno parte pure le forme correlate a difetti genetici (delle ß-cellule -MODY-, dell’azione dell’insulina e sindromi genetiche - Down, Klinefelter, Turner, ecc) e le forme non comuni di diabete immuno-mediato (Stiff-man syndrome, anticorpi anti-recettore insulinico) (1)

Le patologie pancreatiche determinano la comparsa del cosiddetto DM di tipo 3, per distruzione delle cellule β-pancreatiche da causa non autoimmune. In questi casi la terapia si basa sugli analoghi dell'insulina, aumentando la percentuale di analogo rapido rispetto alla basale, in quanto i pazienti sono a maggior rischio di ipoglicemie tardive per perdita anche della secrezione di glucagone.

Le endocrinopatie determinano DM mediante vari meccanismi.

Nell'acromegalia possiamo trovare DM in una percentuale variabile dal 19 al 56% dei casi (2). L'eziologia è da ricercarsi in un incremento dell'insulino-resistenza a livello periferico, associato talvolta a una riduzione della secrezione di insulina (in letteratura dati discordanti)(2,3). Inoltre tale condizione può essere precipitata dall'utilizzo degli analoghi della somatostatina, impiegati nella terapia dell'acromegalia. Tali farmaci, infatti, possono inibire la secrezione di insulina e glucagone, peggiorando di fatto una pre-esistente condizione di insulino-resistenza (2). La terapia in questi casi si basa sui farmaci sensibilizzanti l’azione dell’insulina e secretagoghi in associazione, fino ad arrivare eventualmente agli analoghi dell'insulina. È stato però dimostrato che una normalizzazione dei valori di GH e IGF-I determina in genere un netto miglioramento del compenso glico-metabolico, fino a una risoluzione completa del DM (3).

Nella sindrome di Cushing il DM è presente nel 20-50% dei casi (2), a causa dell'insulino-resistenza mediata dall'eccessiva secrezione di cortisolo, non compensata dall'incremento di produzione di insulina da parte del pancreas. A ciò si associa un quadro di dislipidemia sempre cortisolo-relata, che determina un ulteriore incremento del rischio cardio-vascolare (2). I farmaci di prima scelta possono essere metformina e pioglitazone (anche combinati), a cui aggiungere eventualmente gli analoghi dell'insulina (2).

Nei pazienti affetti da feocromocitoma la causa scatenante dell'iperglicemia è da ricondurre a una ridotta secrezione di insulina, peggiorata dall'insulino-resistenza mediata dall'eccessiva produzione di catecolamine. Generalmente questa condizione è reversibile a seguito dell'asportazione della neoplasia (2).

Il somatostatinoma e l’aldosteronoma sono in grado di determinare riduzione del rilascio di insulina, anche per l'ipokaliemia che sono in grado di provocare (1,2). La terapia di scelta in questi casi è l’asportazione chirurgica della neoplasia. Il trattamento con spironolattone determina miglioramento del compenso glicometabolico, ma non equiparabile a quello post-chirurgico (4).

Il glucagonoma determina un incremento della glicemia per azione diretta dell'ormone ipersecreto, non più regolato dai normali meccanismi di contro-regolazione (ipoglicemia secondaria all'azione dell'insulina)(5,6). Nella maggior parte dei casi la patologia viene diagnosticata in stadio avanzato, in presenza di metastasi periferiche e i pazienti affetti solitamente vengono trattati con primo approccio chirurgico, seguito da eventuali ulteriori trattamenti (chemioterapia, somatostatina ed embolizzazione delle lesioni pancreatiche).

L'ipertiroidismo determina un aumento della richiesta energetica dei tessuti, con conseguente maggiore gluconeogenesi da parte del fegato, stimolata anche dall'elevata concentrazione di acido lattico presente in queste situazioni. L'ipertiroidismo, infatti, si associa ad anomala tolleranza insulinica, con aumentata produzione di insulina (segno di sviluppo di insulino-resistenza). A ciò si associa pure un accelerato metabolismo dell'insulina, con sua maggiore degradazione. È stato inoltre evidenziato un incremento dell'assorbimento glucidico dal tratto gastroenterico, determinato da un accelerato svuotamento gastrico, con aumento di flusso sanguigno a livello portale. Una condizione di intolleranza glucidica si riscontra in circa il 45-66% dei pazienti affetti da ipertiroidismo; in questi pazienti la normalizzazione della funzione tiroidea determina un netto miglioramento dei valori glicemici (7-9).

Casi di diabete mellito sono stati inoltre rilevati in pazienti affetti da iperparatiroidismo. La dimostrazione della correlazione con il PTH è stata data dalla normalizzazione dei valori glicemici nei pazienti guariti chirurgicamente. Questa condizione è da ricondurre all'incremento del calcio libero intra-cellulare, in grado di ridurre il trasporto del glucosio insulino-mediato all'interno della cellula. In questi pazienti è stato dimostrata un’aumentata secrezione di insulina conseguente ad aumentata resistenza periferica all'insulina stessa (10,11).

Nei pazienti affetti da iperprolattinemia è stata dimostrata una riduzione dei recettori cellulari per l'insulina, con valori glicemici più elevati rispetto ai pazienti sani. Tale condizione sembra essere correlata all’esposizione a livelli elevati di prolattinemia per lungo periodo (12).

La maggior parte dei farmaci indicati nella tabella si associa alla comparsa di diabete mellito nei pazienti affetti da una pre-esistente condizione di insulino-resistenza (13-16). Vacor e Pentamidina hanno invece azione distruttiva, e quindi permanente, sulle cellule β-pancreatiche (17-18). Gli analoghi della somatostatina inibiscono la secrezione di glucagone ed insulina, condizione che può favorire lo sviluppo di DM ma anche maggior rischio di ipoglicemia (2). La terapia a lungo termine con GH ricombinante umano nei pazienti affetti da deficit di tale ormone è in grado di causare un deterioramento dell'insulino-sensibilità a livello periferico, con possibile slatentizzazione di una pre-esistente intolleranza glucidica fino alla comparsa di DM conclamato (19).

Si è inoltre visto che alcune infezioni da agenti virali (quali CMV e rubeovirus nella sua forma congenita) sono in grado di determinare distruzione delle cellule β-pancreatiche e quindi diabete (20-22).

Bibliografia

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22. Pak CY, Eun H, McArthur RG, Yoon J. Association of cytomegalovirus infection with autoimmune type 1 diabetes. Lancet 1988, 332: 1-4.

Daniela Rosso, Francesca Garino, Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie metaboliche, ASL Città di Torino

Aggiornamento 5/2026

DEFINIZIONE
Diabete che compare durante la gestazione (quindi distinto dal diabete manifesto in gravidanza), causato da difetti funzionali analoghi a quelli del diabete tipo 2, diagnosticato per la prima volta in gravidanza, che in genere regredisce dopo il parto.
La prevalenza del GDM è in aumento per la presenza di sovrappeso e obesità nelle donne.
Le complicanze legate a questa condizione possono essere (1):

• materne: aumentato rischio di pre-eclampsia, parto pre-termine, parto cesareo e più alta probabilità di sviluppare diabete conclamato negli anni a seguire;
• fetali: macrosomia (con correlata distocia), ipoglicemia, iperbilirubinemia, sindrome da distress respiratorio; inoltre, aumentato rischio di sviluppare, nel corso degli anni, obesità, ipertensione e diabete.

SCREENING E DIAGNOSI
L’orientamento oggi prevalente deriva dalle Raccomandazioni del Panel internazionale di esperti dell’International Association of Diabetes in Pregnancy Study Group, pubblicate nel 2010 (2), che, basandosi sui risultati dello studio internazionale HAPO (3), ha individuato un unico test diagnostico, consistente in una curva da carico di glucosio 75 g, con prelievi venosi per glicemia ai tempi 0’, 60’ e 120’. Viene posta diagnosi di GDM quando anche un solo valore risulta uguale o superiore ai valori riportati nella tabella 1.

L’approccio basato su un singolo test (“one step”) è oggi adottato anche dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (4) e dalla Federazione Internazionale di Ostetricia e Ginecologia (5), oltre che dalle Società Scientifiche diabetologiche italiane (6). Questa scelta ha portato all’abbandono dell’iter in due fasi, in uso precedentemente, che prevedeva uno screening con mini-carico di glucosio (50 g), seguito da OGTT diagnostico (75 g) nei soli casi positivi. In alcuni Paesi, fra i quali gli USA, il procedimento “two-step” è però ancora in uso, con buoni risultati sugli esiti a breve termine (7).
È in atto da decenni una discussione a livello internazionale oltre che sulle modalità di esecuzione, anche sull’estensione dello screening per GDM, universale (a tutte le donne gravide) o mirato (su alcune categorie a maggior rischio). Anche in Italia esistono posizioni discordanti sull’argomento, con spinte crescenti verso un approccio non selettivo (8); tuttavia, al momento rimane in vigore lo screening per fattori di rischio, per cui sono stati identificati due livelli di rischio:

• elevato (circa il 10% delle gestanti): presenza di almeno una di queste condizioni:
  • GDM in una gravidanza precedente;
  • obesità (BMI ≥ 30 kg/m²);
  • riscontro di alterata glicemia a digiuno (IFG, fra 100 e 125 mg/dL), precedentemente o all’inizio della gravidanza;
• intermedio: presenza di almeno una delle seguenti condizioni:
  • età ≥ 35 anni;
  • sovrappeso pre-gravidico (BMI ≥ 25 kg/m²);
  • macrosomia fetale in una gravidanza precedente (≥ 4.5 kg);
  • GDM in una gravidanza precedente (era già fra i criteri del rischio elevato, ma ritorna qui nel caso che il test sia risultato normale alla 16°-18° settimana);
  • parenti di primo grado con DM2;
  • famiglia originaria di aree ad alta prevalenza di diabete.

Lo screening deve essere eseguito:

• nelle donne con rischio elevato, in fase precoce di gravidanza, fra la 16° e la 18° settimana;
• in quelle a rischio intermedio, fra la 24° e la 28° settimana, quando lo devono ripetere anche quelle a rischio elevato, risultate negative allo

L’iter diagnostico complessivo è schematizzato nella figura.

Protocollo diagnostico attualmente utilizzato in Italia per l’iperglicemia in gravidanza

Marcatori predittivi di GDM nel primo trimestre
Il GDM generalmente insorge tra la 24° e la 28° settimana. Data l’aumentata prevalenza del GDM, soprattutto nelle donne provenienti da paesi in via di sviluppo, viene raccomandata l’effettuazione dello screening precoce (primo trimestre di gravidanza).
Molteplici studi recenti hanno sottolineato l’importanza di parametri clinici (familiarità, etnia, BMI, pregresso GDM, …) quali fattori predittivi per lo sviluppo di GDM, con una specificità e sensibilità del 81 e 73%, rispettivamente.
Un recente studio ha introdotto nuovi parametri predittivi indipendenti del GDM in fasi precoci: il rapporto neutrofili/linfociti (cut-off 3.81), il dosaggio di HbA1c (cut-off 5.15%), i livelli di uricemia (cut-off 3.55 mg/dL), il valore di glicemia a 120’ dopo OGTT (cut-off 115.55 mg/dL) e il QUICKI test (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index, formula matematica usata per valutare insulino-sensibilità e insulino-resistenza (cut-off ≤ 0.33).

QUICKI = 1/(log(insulinemia a digiuno in μU/mL) + log(glicemia a digiuno in mg/dL)

Tali parametri, sebbene non ancora utilizzati nella pratica clinica quotidiana, in aggiunta a quelli clinici migliorerebbero dell’86% la sensibilità predittiva per il GDM (9).

Durante la pandemia da COVID-19, per limitare l’accesso e l’esposizione ad ambienti sanitari affollati (con i potenziali effetti negativi sulle gestanti e sui feti), un “Position Statement” congiunto AMD/SID ha rivisto le modalità diagnostiche e di gestione terapeutica del GDM (10), in particolare:

• nulla di modificato per la diagnosi di diabete manifesto;
• quando la procedura di screening non può essere eseguita in sicurezza, si ritiene accettabile la diagnosi di GDM se il valore della glicemia plasmatica a digiuno è ≥ 92 mg/dL, eseguita esclusivamente nelle finestre temporali raccomandate in relazione ai fattori di rischio definiti dalle linee-guida (LG), benché sia elevato il rischio di sotto-stimare la diagnosi.

DOPO LA DIAGNOSI DI GDM: CONTROLLO E GESTIONE
Organizzazione dell’assistenza
L’assistenza ottimale per la paziente con GDM richiede un’organizzazione di tipo ambulatoriale, che preveda l’intervento di diverse figure professionali, che si occupano dei diversi ambiti della patologia, in un contesto multi-disciplinare. Gli specialisti di riferimento dovrebbero essere: il diabetologo, il ginecologo e il dietologo e/o dietista, che, collaborando strettamente, possono garantire il controllo su più versanti della donna affetta da GDM.

Controllo e auto-controllo
La valutazione del controllo metabolico, e le conseguenti decisioni sulla gestione terapeutica, si basano essenzialmente sui livelli di glicemia materna; considerata la riduzione della soglia renale per il glucosio in gravidanza, la valutazione della glicosuria ha scarso significato clinico, e non deve essere considerata un parametro affidabile.
Anche un indice di controllo retrospettivo a medio termine come l’HbA1c, fondamentale nel monitoraggio metabolico fuori dalla gravidanza, risulta di utilità limitata durante la gestazione e non può essere utilizzato per guidare i frequenti adeguamenti terapeutici necessari in questa situazione. Questo vale a maggior ragione nel GDM, dove le rapide variazioni di un’alterazione metabolica solitamente modesta rischiano di non essere evidenziate in modo adeguato. L’HbA1c mantiene comunque un suo ruolo, a integrazione del dato glicemico (11), tenendo però conto che i valori di normalità nella donna gravida sono inferiori rispetto a quelli riscontrati fuori dalla gravidanza: secondo quanto emerso da uno studio multicentrico italiano nelle gestanti non diabetiche, il parametro si situa su un valore mediano di 29 mmol/mol (4.8%), con range 13-39 mmol/mol (3.3-5.7%) (12). L’obiettivo da perseguire deve, pertanto, essere più basso di quello extra-gravidanza, e comunque < 42 mmol/mol (< 6%) (13).
Fondamentale è dunque l’auto-controllo domiciliare della glicemia (SMBG), che deve essere iniziato immediatamente dopo la diagnosi, secondo schemi concordati con l’équipe curante, in funzione della forma clinica, della terapia in corso e dell’andamento della crescita fetale. Nelle pazienti in terapia solo dietetica è solitamente sufficiente uno schema a “scacchiera” (tab 2), con controlli quotidiani al mattino al risveglio, e misurazioni effettuate a rotazione dopo uno dei 3 pasti principali, a distanza di 1 ora, con un profilo completo ogni 4 giorni.

In tutte le forme trattate con insulina devono invece essere applicati protocolli intensificati, analoghi a quelli indicati per il diabete pre-gestazionale: in questi casi i controlli vanno effettuati quotidianamente al risveglio e 1 ora dopo i 3 pasti principali, aggiungendo, in funzione della complessità del quadro clinico, eventuali misurazioni pre-prandiali, al momento di coricarsi, e anche notturni (tab 3) (14).

Gli obiettivi glicemici sono più rigorosi rispetto a quelli ricercati nel diabete fuori dalla gravidanza, sia a digiuno sia dopo i pasti (più significativo il valore dopo 1 ora dal pasto). Attualmente questi sono i valori raccomandati nel nostro Paese (15):

• a digiuno: ≤ 90 mg/dL;
• un’ora dopo i pasti: ≤ 130 mg/dL;
• due ore dopo i pasti: ≤ 120 mg/dL.

Questi livelli vanno perseguiti se compatibili con un adeguato accrescimento fetale e con un rischio non aumentato di ipoglicemia (in alcuni casi, in presenza di scarso accrescimento del feto si preferisce mantenere obiettivi leggermente superiori).
Altro parametro che va monitorato nel GDM, come in tutte le forme di diabete in gravidanza, è la produzione di corpi chetonici (16), da dosare sulle urine del mattino o su sangue capillare in caso di malattie intercorrenti e nel sospetto di una eccessiva restrizione nell’assunzione di carboidrati. La chetosi può essere dannosa per il feto, e va quindi evitata, anche se la sua presenza occasionale non deve essere considerata preoccupante.

Monitoraggio glicemico continuo (CGM)
Non esistono dati a sufficienza per supportare l’uso routinario del CGM durante la gravidanza in una donna affetta da GDM. I diversi studi clinici tesi a valutare gli esiti glicemici e le complicanze materno-fetali nelle pazienti utilizzatrici di CGM rispetto a quelle che utilizzano il monitoraggio capillare, hanno fornito risultati contrastanti. Va sottolineato, comunque, che non esistono obiettivi di riferimento nelle metriche per questa tipologia di diabete. Il consenso internazionale (17) utilizza gli stessi range di riferimento (TIR 63-140 mg/dL) sia nel GDM che nel DM2 in gravidanza, ma non definisce l’obiettivo ottimale per insufficienza di dati al riguardo.
Gli studi più recenti, GRACE (18), The Steady Sugar trial (19) e DipGluMo (20), che confrontano gli esiti peri-natali (LGA – large for gestational age – o macrosomia, ipoglicemia e mortalità peri-natale) nelle donne utilizzatrici di CGM rispetto a quelle con auto-monitoraggio capillare presentano risultati divergenti a causa dei criteri di arruolamento disomogenei (frequenza dell’auto-monitoraggio con glucometro e grado di intensità di terapia). Tutti gli studi concordano nell’affermare che il CGM rappresenta il gold standard per la più facile gestione e il minor carico emotivo durante la gravidanza. Pertanto, la decisione se utilizzare un sensore glicemico in una paziente con GDM deve essere individualizzata, tenendo in considerazione il piano di trattamento, le circostanze, le preferenze e i bisogni della paziente (13).

TERAPIA
Gestione terapeutica complessiva
È ormai ampiamente dimostrato come nelle gravidanze complicate da GDM sia fondamentale un intervento terapeutico efficace, anche in assenza di alterazioni metaboliche maggiori, per assicurare un esito positivo, riducendo significativamente il rischio di complicanze peri-natali (21,22). A conferma di ciò stanno anche i risultati dello studio HAPO (3), che ha documentato un rapporto lineare fra livelli glicemici ed esiti ostetrici e neonatali.
L’obiettivo del controllo glicemico nella terapia nel GDM, come in qualsiasi forma di diabete in gravidanza, è quindi di permettere regolare sviluppo e crescita del feto e normale decorso della gravidanza per la madre. Nella maggior parte dei casi questo è possibile con una terapia medica nutrizionale personalizzata e con un programma di attività fisica regolare, oltre che con l’auto-controllo glicemico domiciliare. Una terapia farmacologica deve essere iniziata solo nel caso gli obiettivi glicemici non vengano raggiunti con questo intervento sullo stile di vita eseguito correttamente. L’équipe curante deve rivalutare qualunque terapia per altre patologie concomitanti (ipertensione, dislipidemia, tireopatie) in atto prima del concepimento.

Alimentazione
La donna con GDM deve ricevere un’alimentazione con contenuto calorico adatto ad assicurare una nutrizione materna e fetale ottimale, tenendo conto dello stato di nutrizione pre-concepimento, indicato dal BMI. Come indicato nella tabella 4, basata sui dati del National Research Council USA (23) e riportata anche negli Standard Italiani 2018 (15), l’entità dell’aumento di peso in gravidanza può variare in funzione del BMI pre-gravidanza. L’aumento ponderale nel primo trimestre dovrebbe essere compreso fra 0.5 e 2 kg; al fabbisogno energetico riportato in tabella vanno poi aggiunte circa 340 kcal/die nel secondo trimestre di gravidanza e 450 kcal/die nel terzo trimestre (valori orientativi per le donne normopeso, adattabili anch’essi in funzione del BMI).

L’alimentazione, personalizzata in funzione delle abitudini alimentari, culturali ed etniche, deve avere un apporto calorico, vitaminico e minerale tale da garantire un controllo glicemico ottimale senza determinare chetosi (24). Un rapporto equilibrato fra i diversi macronutrienti prevede circa 50% di carboidrati (CHO) (complessi, a basso indice glicemico), 20% di proteine, 30% di lipidi (mono- e poli-insaturi). Le LG raccomandano un apporto minimo giornaliero di 175 g di CHO, di 71 g di proteine e 28 g di fibre. Inoltre, il piano alimentare dovrebbe prediligere l’utilizzo di grassi mono- e poli-insaturi, piuttosto che saturi, ed evitare i grassi trans (13).
Le attuali conoscenze non permettono di stabilire un limite minimo di introito giornaliero calorico e di CHO, anche se dagli studi emerge che un’assunzione di CHO < 42% del fabbisogno energetico giornaliero riduce la probabilità di avviare l’insulina. D’altro canto, la restrizione di CHO aumenta la produzione di acidi grassi liberi e corpi chetonici, che possono favorire l’insorgenza di pre-eclampsia, morte fetale e alterazioni dello sviluppo neurologico.
I CHO non sono gli unici elementi che possono interferire con le escursioni glicemiche e la secrezione insulinica, ma anche il consumo di proteine e grassi può influenzare l’andamento del GDM. Parimenti, il consumo di colesterolo > 300 mg/die, di carne rossa o processata (più di una porzione al giorno) e di uova (più di 7 alla settimana) comporterebbe un maggior rischio di sviluppare GDM (25).

Attività fisica
È consigliata in tutte le donne durante la gravidanza, ma in particolar modo in quelle con GDM. È in grado di migliorare la sensibilità insulinica e il controllo della glicemia e di contenere l’incremento ponderale; riduce la necessità di ricorrere alla terapia insulinica e, nel caso, consente di tenerne dosaggi più bassi (26). Inoltre, può ridurre sensibilmente il rischio di macrosomia e parto pre-termine.
In assenza di contro-indicazioni (tab 5), è raccomandata un’attività fisica aerobica di moderata intensità per almeno 150 minuti/settimana, suddivisa in più giorni. La maggior parte delle donne con GDM può effettuare in sicurezza attività aerobiche (ad esempio nuoto, cammino), con intensità da leggera a moderata; sono consentite e utili anche attività di forza. Vanno ovviamente evitate attività con elevato rischio di caduta (equitazione, sci alpino, ecc.) o di trauma addominale.

Terapia farmacologica
Se i livelli di glicemia rimangono elevati dopo 1-2 settimane di intervento sullo stile di vita, e la crescita fetale risulta > 75° percentile, deve essere iniziato un trattamento farmacologico.
Insulina. Rappresenta il trattamento di prima scelta, in quanto efficace, sicuro e privo di insulinizzazione fetale per il mancato attraversamento placentare. Il dosaggio medio di partenza è 0.2-0.3 UI/kg, con progressiva titolazione fino a 1 UI/kg, se necessario. Salvo casi poco frequenti, questa esigenza è limitata al periodo della gestazione, e la terapia insulinica potrà essere sospesa dopo il parto. Per l’uso in gravidanza sono autorizzati diversi analoghi dell’insulina, che sono oggi considerati i preparati di scelta, perché presentano diversi vantaggi sulle insuline tradizionali:

• analoghi long-acting: i dati pubblicati indicano che Levemir e Glargine possono essere usate senza problemi, mentre sono ancora insufficienti le evidenze su Degludec; non ci sono problemi con Glargine 300 e con i biosimilari;
• analoghi rapidi: si possono utilizzare in piena sicurezza Lispro, Aspart e Aspart Fast-Acting, mentre continuano a non essere sufficienti i dati per Glulisina.

Gli schemi di somministrazione non sono rigidi, ma personalizzati in funzione dell’andamento glicemico: si può quindi andare da una mono-somministrazione di solo analogo long-acting all’uso di sola insulina rapida prima di 1, 2 o 3 pasti, fino a schemi basal-bolus completi, del tutto sovrapponibili a quelli utilizzati nel diabete pre-gestazionale (27). L’esigenza di mantenere uno stretto controllo glicemico anche durante il travaglio e il parto (70-120 mg/dL) può richiedere, nelle donne insulino-trattate, il ricorso a infusione di insulina ev ed eventualmente di glucosio ev, regolata secondo specifici algoritmi (tabella 6).

Metformina. Dal 2022 in Italia è possibile utilizzarla per il trattamento del GDM, sia in monoterapia che in terapia combinata con l’insulina. Gli studi MIG (28) ed EMERGE (29), che hanno confrontato l’utilizzo di metformina con l’insulina nel trattamento del GDM, non hanno rilevato differenze significative sull’esito primario composito (ipoglicemia neonatale, distress respiratorio, necessità di foto-terapia, traumi al parto, Apgar 5’ < 7, prematurità). Nel gruppo trattato con metformina, tuttavia, si è riscontrato minor incremento ponderale nel corso della gravidanza (in particolare se era già presente obesità pre-gravidica) e significativa riduzione di ipoglicemia neonatale grave, oltre alla scontata maggior compliance. Inoltre, l’utilizzo di metformina ha ridotto la percentuale di pazienti con necessità di avviare terapia insulinica e il fabbisogno di unità giornaliere nelle pazienti che già la utilizzavano. Benché sia un trattamento approvato durante la gravidanza, la metformina attraversa la placenta, aumentando le concentrazioni del farmaco a livello del cordone ombelicale e fetale. Diversi studi hanno però dimostrato sicurezza nell’utilizzo di tale molecola: in particolare, nel primo trimestre di gravidanza, non è stato riportato un aumentato rischio malformativo. Per lo studio dei potenziali effetti a lungo termine sulla prole delle gestanti che hanno utilizzato metformina in corso di gravidanza è stato progettato il MiG TOFU (30), la cui estensione fino all’età di 7 e 9 anni ha riscontrato (in alcune popolazioni, con il limite dell’eterogeneità) maggior peso corporeo, maggior rapporto vita/altezza e circonferenza-vita rispetto ai bambini esposti all’insulina (31).

In conclusione, nelle donne con GDM che presentano obesità e macrosomia fetale, che necessitano di terapia farmacologica e che non possono garantire una somministrazione insulinica adeguata, la metformina può essere una valida alternativa terapeutica, anche se sono ancora necessari studi a lungo termine sulla prole delle donne esposte a tale farmaco. Non va trascurato, comunque, il potenziale rischio di riduzione dell’accrescimento fetale e di acidosi nei contesti di possibile insufficienza placentare. Pertanto, la metformina andrebbe evitata in pazienti con ipertensione, pre-eclampsia o in tutte quelle condizioni che aumentano il rischio di restrizione della crescita intra-uterina (21).

Prospettive future di terapia per il GDM. I GLP-1 RA sono conosciuti per i loro molteplici ruoli di miglioramento del controllo glicemico, riduzione dell’appetito e calo ponderale, tutti aspetti critici nella gestione del GDM. Oltre all’effetto diretto sulla glicemia, migliorano la sensibilità insulinica e dispongono di proprietà anti-infiammatorie. Nonostante questi noti benefici, l’utilizzo in gravidanza non è approvato. Studi recenti hanno dimostrato che tali molecole non attraversano la placenta in modo significativo, il che potrebbe limitare l’esposizione fetale al farmaco. In ogni caso sono necessari ulteriori studi clinici per confermarne il profilo di sicurezza, così come gli effetti a lungo termine sulla crescita e lo sviluppo fetale. Il potenziale terapeutico dei GLP-1 RA nella gestione del GDM rappresenta un cambiamento di paradigma, in particolare in quelle donne che faticano a raggiungere un controllo glicemico adeguato con la sola modifica dello stile di vita. Questi farmaci potrebbero rappresentare un’alternativa o un’aggiunta alla terapia tradizionale. Inoltre il loro ruolo nella fase pre-concezionale, in pazienti con alto rischio di sviluppare GDM in corso di gravidanza, costituisce un’area di ricerca attiva, dato il loro effetto favorente il calo ponderale e il miglioramento della sensibilità insulinica e, quindi, la possibilità di riduzione dell’insorgenza di GDM (32).

DOPO IL PARTO
Anche se nella maggior parte dei casi il controllo glicemico si normalizza dopo il parto, le donne che hanno avuto un GDM presentano un rischio circa 10 volte più elevato di sviluppare successivamente alterazioni del metabolismo glucidico, come pre-diabete e diabete mellito tipo 2 (33). C’è anche un netto aumento del rischio di malattie CV, non necessariamente legato alla comparsa di diabete conclamato (34).
La situazione glico-metabolica della donna va dunque tenuta sotto regolare controllo: è raccomandata l’esecuzione di un primo OGTT dopo 6-12 settimane dal parto e, se il test risulta normale, la sua ripetizione ogni 2-3 anni. C’è inoltre il rischio elevato che il GDM si ripresenti in occasione di una gravidanza successiva: in questa eventualità, la donna dovrà quindi effettuare lo screening in fase precoce.
Infine, in conseguenza dell’esposizione all’iperglicemia in utero, problemi metabolici possono riguardare anche la prole, con aumentata frequenza di obesità già nei primi anni di vita, alterazioni precoci della tolleranza glucidica e successiva comparsa di DM2, oltre a patologie CV nella vita adulta (35,36). Sono pertanto essenziali a scopo preventivo il mantenimento di uno stile di vita salutare e l’effettuazione di regolari controlli durante la crescita.

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Michela Del Prete
ASST Lariana, SC Endocrinologia, Diabetologia, Nutrizione Clinica, Ospedale Sant’Anna, San Fermo della Battaglia (Como)

(aggiornato al gennaio 2026)

Definizione ed epidemiologia
II LADA, acronimo di Latent Autoimmune Diabetes in Adults, è una particolare forma di diabete mellito (DM) autoimmune che colpisce soggetti adulti ed è talvolta chiamato anche DM 1.5. La maggior parte dei pazienti presenta un processo autoimmune indolente e uno scompenso metabolico più lieve alla diagnosi rispetto ai pazienti con DM a esordio giovanile. Il LADA è considerato dall’American Diabetes Association come una forma di DM1, mentre per l’organizzazione mondiale della sanità rappresenta una forma a sè stante.
La diagnosi viene presa in considerazione in pazienti di età > 30 anni; di solito non è necessaria terapia insulinica per almeno 6 mesi dalla diagnosi, nonostante la presenza di positività anticorpale.
La prevalenza del LADA è compresa tra il 2 e il 12% delle diagnosi di DM. In Italia corrisponde circa al 5% delle diagnosi di DM in età adulta.

Fisiopatologia
L'insorgenza sembrerebbe indotta da un’interazione complessa tra background genetico, stile di vita, fattori immunitari e ambientali (1,2).
Recentemente le forme di DM di origine autoimmune sono state classificate in differenti endotipi e il LADA sembrerebbe far parte dell’endotipo 3-5, caratterizzato da distruzione più lenta delle ß-cellule nell'età adulta, che spesso coinvolge diverse cellule del sistema immunitario, come macrofagi, neutrofili, cellule natural killer e cellule dendritiche.
È presente insulite, come dimostrato anche in studi scintigrafici (3,4).

Storia naturale
Può essere suddivisa in periodi di insulino-indipendenza e insulino-dipendenza, a seconda del grado di distruzione delle ß-cellule pancreatiche (3-4). Esiste una grande eterogeneità nella progressione verso l’insulino-dipendenza, che può variare in base all'età di esordio, all'indice di massa corporea e agli altri fattori sovra-riportati coinvolti nella patogenesi (1,2).

Genetica
il rischio maggiore si osserva nei soggetti portatori degli aplotipi HLA-DRB1*04-DQB1*03:02 e HLADRB1*03:01-DQB1*02:01, aplotipi condivisi anche con il DM1.
Sono note ulteriori varianti al di fuori della regione HLA, come ad esempio PTPN22, INS, CTLA4 e SH2B3.
Il rischio di insorgenza può risultare aumentato anche in presenza delle varianti nel gene TCF7L2, presente anche in pazienti con DM2.
In conclusione, le persone con LADA possono condividere caratteristiche genetiche sia con il DM1 che con il DM2.

Diagnostica immunologica
Circa il 90% dei pazienti con LADA presenta positività degli auto-anticorpi anti-GAD. Altri auto-anticorpi hanno come bersaglio diversi epitopi IA-2 (IA-2A), l'insulina (IAA), l'isoforma 8 del trasportatore di zinco specifico per le isole pancreatiche (ZnT8A) e la tetraspanina 7. L'auto-anticorpo che riconosce l'epitopo IA-2IC è il più utilizzato per la diagnosi di DM1 a esordio giovanile e identifica il LADA con sensibilità di circa il 30% e specificità del 100%.
Nel LADA è aumentato il riscontro di altri auto-anticorpi organo-specifici e di malattie autoimmuni. Gli auto-anticorpi anti-GAD correlano più frequentemente con la copresenza di auto-immunità tiroidea, mentre gli auto-anticorpi IA-2 conferiscono un rischio elevato di celiachia (5,6).

Differenze tra DM1, DM2 e LADA
Il LADA comprende un ampio spettro di fenotipi eterogenei. Circa il 10% dei pazienti presenta un esordio simile al classico DM1 diagnosticato in giovane età, mentre il rimanente 90% esordisce con manifestazioni cliniche più lievi.

Approccio terapeutico
Spesso i pazienti con LADA ricevono inizialmente una diagnosi errata di DM2 e vengono trattati sin da subito con metformina. Ad oggi non sono disponibili molte evidenze scientifiche sull’uso della metformina in pazienti con LADA, così come sull'utilizzo del pioglitazone, nonostante il noto potenziale effetto protettivo sulla ß-cellula.
Sono invece disponibili diversi studi sull’efficacia dei farmaci incretinici, come le gliptine, da sole o in associazione alla vitamina D, per la sua potenziale azione immuno-modulatrice. Sono inoltre disponibili dati limitati, seppur positivi, per gli agonisti GLP-1 sul controllo glicemico e sul deterioramento delle ß-cellule pancreatiche.
Sono infine disponibili studi recenti promettenti sull’utilizzo di agenti immuno-modulatori.
La terapia del LADA dovrebbe essere impostata sulla base delle caratteristiche cliniche, metaboliche e fisiopatologiche di ogni singolo paziente. Il dosaggio del C-peptide è stato proposto come principale indicatore dell’andamento della funzione ß-cellulare nel tempo. La sua concentrazione può infatti risultare utile per decidere se e quando introdurre la terapia insulinica (2,7):

• concentrazioni < 0.3 nmol/L (< 0.9 ng/mL) dovrebbero indirizzare verso una terapia insulinica multi-iniettiva;
• concentrazioni tra 0.3 e 0.7 nmol/L (0.9-2.1 ng/mL), definite come “zona grigia”, dovrebbero indirizzare verso un algoritmo terapeutico ADA/EASD modificato rispetto a quello raccomandato per il DM2, che possa prevedere l'iniziale utilizzo combinato di insulina basale e metformina e/o l’aggiunta di altri agenti ipoglicemizzanti con comprovati effetti benefici CV e renali, come GLP-1 RA, gliptine, pioglitazone e gliflozine (da utilizzare solo in pazienti con BMI > 27 kg/m² per evitare il possibile rischio di cheto-acidosi), evitando l'uso di sulfaniluree che potrebbero determinare un ulteriore deterioramento della funzionalità delle ß-cellule pancreatiche;
• concentrazioni > 0.7 nmol/L (> 2.1 ng/mL) dovrebbero indirizzare verso l’uso dell’algoritmo terapeutico consigliato per il DM2.

Conclusioni
Il LADA è una malattia eterogenea, che comprende un ampio spettro di caratteristiche cliniche e metaboliche. Per tali motivi, non esiste ancora una strategia terapeutica univoca per questa tipologia di pazienti.
Il cardine della gestione terapeutica rimane la preservazione della funzione ß-cellulare e il prolungamento dell’indipendenza dall’insulina, offrendo un eccellente controllo metabolico e migliorando la storia naturale della malattia. L’insulina deve essere iniziata non appena necessario sulla base dei livelli di C-peptide (sempre se < 0.3 nmol/L - 0.9 ng/mL). Altri agenti euglicemizzanti sembrano esercitare effetti benefici sul controllo glicemico nel LADA, mentre gli agenti immuno-modulatori, seppur promettenti, richiedono ulteriori studi clinici per dimostrarne efficacia e sicurezza.

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Alberto Blatto
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Ospedale Maria Vittoria, Torino

(aggiornato al 31 maggio 2021)

Gli Standards of Medical Care ADA 2021 (1-2), analogamente ai contenuti degli Standard Italiani AMD-SID (ultima versione 2018) (3), chiariscono che  la diagnosi di diabete si basa su criteri cosiddetti “glicemici”, in particolare sul valore di glicemia a digiuno e 2 ore dopo OGTT e sul dosaggio di HbA1c:

• glicemia a digiuno (dopo almeno 8 ore di astensione dal cibo): valore diagnostico ≥ 126 mg/dL (≥ 7 mmol/L); esame da ripetere 2 volte in assenza di sintomi suggestivi; (livello della prova III, forza della raccomandazione A);
• glicemia 2 ore dopo OGTT (dettagli sulle modalità di esecuzione): valore diagnostico se ≥ 200 mg/dL (≥ 11.1 mmol/L), in presenza di sintomatologia suggestiva (poliuria, polidipsia e calo ponderale) (livello della prova III, forza della raccomandazione A); se valori compresi fra 140 mg/dL (7 mmol/L) e 199 mg/dL (11 mmol/L) si pone diagnosi di IGT (impaired glucose tolerance);
• glicemia casuale (indipendentemente dall’assunzione di cibo), anche in una singola valutazione, ≥ 200 mg/dL (≥ 11.1 mmol/L), in presenza di sintomatologia suggestiva (poliuria, polidipsia e calo ponderale) (livello della prova III, forza della raccomandazione A);
• HbA1c > 6.5% (≥ 47 mmol/mol), da ripetere due volte in assenza di sintomi suggestivi. L’utilizzo di Hb glicata per la diagnosi di diabete è stato introdotto nel 2009, da parte di un comitato di esperti proposti da ADA (American Diabetes Association), EASD (European Association for the Study of Diabetes) e IDF (International Diabetes Federation). Il cut-off di 6.5% è stato scelto utilizzando l’osservazione della relazione tra valori di Hb glicata e la prevalenza di retinopatia diabetica, marcatore di malattia, praticamente assente al di sotto di 6.5%. Hb glicata deve essere dosata con metodo certificato da NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program) e allineato a IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) e stanzardizzata agli assay DCCT (Diabetes Control and Complication trial) (4,5). Sono ancora da definire nei particolari eventuali interferenze dipendenti dalla diversa etnia.

La letteratura scientifica ha lungamente commentato questi criteri diagnostici. Nella tabella vengono presentati i “pro e contro” che caratterizzano i metodi diagnostici citati.

Non sono ammessi per la diagnosi: glicemia post-prandiale, profilo glicemico, insulinemia basale o dopo OGTT, C-peptide (né basale né dopo stimolo; il C peptide rappresenta un indice di funzionalità secretoria insulinica pancreatica), auto-anticorpi (vedi oltre) e glicemia su sangue capillare (livello della prova III, forza della raccomandazione E).
I criteri “glicemici” e di HbA1c hanno permesso di evidenziare altri stadi di alterazione glicemica, riuniti sotto la condizione di “pre-diabete”:

• alterata glicemia a digiuno (IFG, impaired fasting glucose): glicemia a digiuno 100-125 mg/dL (l’OMS indica per IFG valori glicemici compresi tra 110-125 mg/dL e non ha ratificato l’uso dell’HbA1c per la definizione degli stati di disglicemia non diagnostici per diabete) (livello della prova III, forza della raccomandazione E)(1). È spesso associato a obesità (in particolare addominale o viscerale), dislipidemia (alti valori di trigliceridi e bassi di colesterolo HDL) e ipertensione;
• ridotta tolleranza al glucosio (IGT, impaired glucose tolerance): glicemia 2 ore dopo OGTT 140-199 mg/dL;
• HbA1c: 5.7-6.4% (39-45 mmol/mol).

La condizione di “pre-diabete” espone a maggiore rischio di sviluppare diabete e, soprattutto, malattie CV. Per questa categoria di pazienti è indicato un controllo annuale degli esami.

Infine, il ruolo dell’autoimmunità nell’ambito dei criteri diagnostici:

• diabete tipo 1: auto-anticorpi presenti;
• diabete tipo 2: auto-anticorpi assenti;
• LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adult): auto-anticorpi presenti.

Quali auto-anticorpi devono essere dosati?

• GADA (Ab anti-decarbossilasi acido glutamico)
• ICA (Ab anti-cellule isole pancreatiche)
• IAA (Ab anti-insulina)
• IA2A (Ab anti-tirosina fosfatasi).
• ZnT8 (Ab anti-trasportatore 8 dello zinco)

Il LADA è paragonabile al diabete di tipo 1? Alcuni autori lo definiscono diabete di tipo 1 dell’adulto/anziano. Coinvolge il 5% della popolazione diagnosticata come diabete di tipo 2, che più o meno rapidamente evidenzia scarsa risposta alla terapia dietetica e ipoglicemizzante orale, con necessità di passaggio a terapia insulinica.

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Obiettivi terapeutici (glicemici, lipidici, pressori)

Overview e scelta della terapia

Preventiva

Dietetica

Fisica

Educazionale

Farmacologica

Monitoraggio

Chirurgica:

• trapianto pancreas
• bariatrica

Tecnologie per il diabete:

• sensori glicemici e nuove metriche del compenso glicemico
• micro-infusori insulinici e sistemi integrati

Situazioni particolari

Remissione della malattia diabetica

Alberto Aglialoro¹, Rossella Dionisio², Emanuele Spreafico³, Alessandra Fusco^4
1SC Diabetologia Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Ospedale "Villa Scassi", ASL 3 Genova
²UO Diabetologia, Ospedale S Carlo, Milano
³UO Diabetologia, Endocrinologia e Nutrizione Clinica, ASST di Monza - Presidio di Desio
⁴Centro Diabetologia ASL Avellino

(aggiornato al gennaio 2020) questo capitolo è in attesa di aggiornamento

Negli ultimi anni le possibili terapie farmacologiche del diabete mellito di tipo 2 sono molto aumentate, tanto che al giorno d’oggi il diabetologo ha a disposizione ben 8 categorie diverse di farmaci.
Le diverse linee guida, italiane e straniere, pongono tutte l’attenzione sull’imprescindibilità della personalizzazione della terapia del diabete mellito di tipo 2, tenendo conto sia delle peculiarità del paziente sia di quelle dei singoli farmaci (1-9).
Questa overview si pone l'obiettivo di ripercorrere brevemente il panorama odierno della terapia farmacologica disponibile per la cura del diabete e vagliare le indicazioni delle principali linee guida internazionali per il loro migliore utilizzo.
Tutte le linee guida sono concordi nel consigliare un corretto stile di vita (terapia medica nutrizionale e attività fisica) come prima linea di trattamento.
Quando questo approccio non permette di raggiungere un adeguato compenso, viene indicato l’inizio di una terapia farmacologica in monoterapia o in associazione, in modo dipendente dal grado di compenso e dall’obiettivo terapeutico che si vuole raggiungere. La sfida del buon controllo glicemico è un equilibrismo tra la riduzione dell’emoglobina glicata da una parte e l’ipoglicemia e l’incremento ponderale dall’altra. Esiste una correlazione tra incremento ponderale, aumento delle ipoglicemie e peggioramento della qualità di vita (10).
Il primo passo fondamentale per intraprendere un percorso di cura è quindi stabilire gli obiettivi glicemici da raggiungere, da individualizzare e personalizzare. Rientrano nella valutazione: il potenziale rischio di ipoglicemia (anche in relazione alla professione del paziente), gli anni di malattia, le aspettative di vita, la presenza di rilevanti comorbilità, la presenza o meno di malattie cardio-vascolari e non ultime la motivazione, l’adherence e le capacità di auto-cura del paziente (figura 1) (9).

Figura 1. Target glicemico personalizzato secondo ADA (9)

Indipendentemente dalla terapia farmacologica ipoglicemizzante impiegata, risulta fondamentale, come ha insegnato l’UKPDS, un intervento intensivo (obiettivi glicemici stringenti) e al tempo stesso il più possibile precoce (legacy effect), in termini di protezione dall’insorgenza e dalla progressione delle complicanze croniche della malattia diabetica (1).
Se, tuttavia, lo studio UKPDS ha dimostrato come un trattamento intensivo precoce riduce l’incidenza delle complicanze micro- e macrovascolari, gli studi ACCORD, ADVANCE e VADT ci hanno invece insegnato che obiettivi più stringenti possono incrementare la mortalità cardio-vascolare in soggetti “complicati” (1-4). Un trattamento intensivo con obiettivi glicemici stringenti protegge dal rischio di infarto miocardico (IMA). Gli studi ACCORD, ADVANCE, VADT mostrano una riduzione solo del 9% degli eventi CV maggiori, principalmente per effetto di una riduzione del 15% del rischio di IMA. Tali risultati sono stati interpretati in vario modo: bassa potenza statistica (numerosità insufficiente e/o breve durata degli studi), presenza di danno d’organo (complicanze o comorbilità), ipoglicemie (anche per una troppo rapida riduzione delle glicemie) che potenzialmente possono contribuire ad aumentare la mortalità generale e CV (2-4). Emerge, quindi, forte la necessità di personalizzare la terapia in termini di obiettivi glico-metabolici (più o meno stringenti) (fig 2):

• obiettivi glicemici più stringenti dovrebbero essere perseguiti in pazienti di nuova diagnosi o con diabete di durata < 10 anni, senza precedenti di malattia CV, abitualmente in discreto compenso glicemico e senza comorbilità che li rendano particolarmente fragili;
• obiettivi glicemici meno stringenti dovrebbero essere perseguiti in pazienti con diabete di lunga durata (> 10 anni), soprattutto con precedenti di malattia CV o lunga storia di inadeguato compenso glicemico o fragili per età o comorbilità.

Figura 2

Alla luce di queste considerazioni, gli standard italiani AMD-SID per la cura del diabete mellito del 2016 indicano come prima raccomandazione per la cura del diabete mellito la seguente: “In tutte le persone con diabete le glicemie e l’HbA1c vanno mantenute entro i livelli appropriati per la specifica condizione clinica, al fine di ridurre il rischio di complicanze acute e croniche (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A)” (5).
L’attenzione alla specifica condizione clinica del paziente è caratteristica anche delle linee guida AACE/ACE del 2015-2016 e delle più recenti del 2020, nelle quali gli autori hanno cercato di superare la precedente visione glucocentrica del paziente, prediligendo una visione globale dello stesso, nonché la personalizzazione degli obiettivi e del piano di cura per ciascun paziente (6).
In generale quindi, gli standard italiani AMD-SID per la cura del diabete mellito del 2018, in accordo con le linee guida canadesi, indicano quale obiettivo, in pazienti adulti, HbA1c < 7.0% (o 53 mmol/mol) per prevenire l’incidenza o la progressione di complicanze macrovascolari. Le linee guida AACE prevedono, invece, un più ambizioso 6.5% (o 48 mmol/mol) in quei pazienti senza importanti comorbilità e con basso rischio ipoglicemico. Vi è invece uniformità nell’indicare, in pazienti con diabete di lunga durata (> 10 anni) soprattutto con precedenti di CVD o lunga storia di inadeguato compenso glicemico o fragili per età o comorbilità, obiettivi glicemici meno stringenti (secondo gli standard italiani HbA1c 7-8%, 53-64 mmol/mol) (5).
Altri concetti importanti espressi dalle linee guida sono la precocità e la tempestività del trattamento, fondamentali per prevenire l’incidenza e la progressione delle complicanze microvascolari, cercando di evitare l’inerzia terapeutica. Si raccomanda, infatti, di modificare la terapia entro e non oltre i 3 mesi quando non vengono raggiunti gli obiettivi glicemici desiderati per quel paziente (5-9).
Per la selezione del farmaco ipoglicemizzante è fondamentale quindi considerare il paziente nel suo insieme, correlando le necessità del paziente con le peculiarità specifiche dei farmaci a disposizione. Gli Standard di cura internazionali (ADA, EASD, AACE/ACE, CDA, IDF) prevedono che vengano definiti i seguenti obiettivi terapeutici:

• ridurre i livelli di HbA1c (efficacy);
• ridurre i livelli di glicemia a digiuno e post-prandiale;
• controllare i fattori di rischio CV tradizionali (pressione arteriosa, profilo lipidico, fumo) e non tradizionali (PCR, PAI-1, AER);
• ridurre gli eventi CV e la mortalità correlata;
• ridurre il rischio di ipoglicemia (safety);
• ridurre l'incidenza della microangiopatia;
• migliorare la qualità di vita della persona con diabete;
• preservare la ß-cellula (durability);
• ritardare la progressione della malattia diabetica;
• evitare l'incremento ponderale;
• migliorare l'aderenza del paziente alla terapia, cercando nella scelta terapeutica di venire incontro ai bisogni individuali e limitare quanto più possibile gli effetti collaterali (tollerabilità).

Tutte le linee guida indicano come farmaco di prima scelta per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 la metformina, se ben tollerata e/o non controindicata. I vantaggi sono: basso rischio di ipoglicemia, sicurezza dal punto di vista CV, effetto neutro/positivo sul peso corporeo, effetti anti-iperglicemici duraturi. Negli standard di cura italiani si fa riferimento ad un suo uso con cautela fino ad un eGFR di 30 mL/min/1.7 m², purché siano attentamente valutati i fattori di rischio per il deterioramento della funzione renale.
Chiaramente nel caso sia presente chetoacidosi, oppure sindrome iperosmolare non chetosica, è assolutamente necessaria la terapia insulinica (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A).
Se il target non è raggiunto con la monoterapia o se il grado di importante scompenso iniziale richiede l’utilizzo di più farmaci, è necessario associare un’altra terapia alla metformina.
La letteratura internazionale degli ultimi anni ci ha mostrato inequivocabilmente come non ci siano differenze significative tra i vari ipoglicemizzanti in monoterapia in termini di efficacy (fatta eccezione per l'insulina) (1-9). Quindi quale farmaco scegliere?
Le linee guida AACE/ACE 2020, analogamente alle precedenti, non si limitano a elencare le varie possibilità terapeutiche, ma identificano una gerarchia di utilizzo delle stesse, tenendo conto, come detto, delle diverse condizioni cliniche e della necessità di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia e di incremento ponderale. In base all’HbA1c di partenza, oltre allo stile di vita, è indicato l’utilizzo di una terapia singola o in associazione, prediligendo i farmaci più sicuri e modificando l’approccio se non si raggiunge il target prefissato entro 3 mesi (9) (figura 3). Tra le caratteristiche dei singoli anti-diabetici, vengono indicati i possibili effetti benefici CV e renali di empagliflozin e liraglutide, come dimostrato, rispettivamente, dagli studi EMPA-REG Outcome e LEADER (11-12). Ancor più recentemente sono stati documentanti analoghi possibili effetti benefici CV della semaglutide nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (13).

Figura 3. Algoritmo AACE-ACE

Le linee guida italiane, al contrario, non identificano una gerarchia di utilizzo degli ipoglicemizzanti orali in aggiunta alla metformina, che si trovano indicati tutti allo stesso livello (figura 4). Vengono però riportate le più importanti proprietà dei singoli farmaci o delle classi, che dovrebbero orientare la scelta del trattamento, individualizzandolo per il singolo paziente (tabelle 1 e 2). Importante sottolineare che, secondo linee guida, non vi sono particolari limiti nell’associazione di più ipoglicemizzanti orali in triplice terapia, esistono tuttavia indicazioni ben precise di prescrivibilità/rimborsabilità previste dall’Agenzia Italiana del Farmaco (figura 4).

Figura 4. Algoritmo AMD-SID

In sintesi le sulfaniluree sono i farmaci orali che mostrano la minore persistenza di effetto sulla HbA1c; gli agonisti del recettore di GLP-1 sono in grado di ridurre l’HbA1c come e talora più dell’insulina basale quando aggiunti alla terapia orale.
Nei pazienti obesi, si devono preferire, ove possibile, i farmaci che non determinano aumento di peso, ovvero, oltre alla metformina, agonisti del recettore di GLP-1, inibitori di DPP-4 e inibitori di SGLT-2. I farmaci che sono in grado di conseguire calo ponderale (agonisti del recettore di GLP-1 e inibitori di SGLT-2) sono efficaci nel ridurre la HbA1c anche nei soggetti in normopeso o sovrappeso.

Le linee guida canadesi, indicano un cut-off di intervento più elevato (glicata 8.5%), con una successiva rivalutazione a breve distanza (2-3 mesi dopo correzione dello stile di vita, 3-6 mesi dopo introduzione o modifica della terapia farmacologica) (7).
La scelta del trattamento oltre la metformina è fortemente personalizzata in base alle caratteristiche riportate in tabella 3. Da sottolineare come queste linee guida (prima di altre) abbiano subito recepito i risultati degli studi EMPA-REG Outcome e LEADER, indicando in tabella la superiorità di tali molecole (empagliflozin e liraglutide) sul rischio CV.

Anche le linee guida ADA, indicano come farmaco di prima scelta la metformina (salvo eccezioni) e successiva rivalutazione a breve (entro 3 mesi) per eventuali modifiche terapeutiche (9). In caso, infatti, di valori elevati di HbA1c (≥ 9%) è da considerare sin da subito l'inizio di una duplice terapia, e in caso di scompenso glicemico sintomatico in atto, una terapia insulinica, associata o meno ad altri ipoglicemizzanti. Analogamente agli standard italiani, non viene indicata una gerarchia nella scelta terapeutica, ma comunque strettamente indicata la personalizzazione della terapia; vengono inoltre dettagliati per ciascun farmaco efficacia, rischio di ipoglicemia, rischio di incremento ponderale, effetti collaterali e costi (figura 5).

Figura 5. Algoritmo ADA

Secondo la consensus ADA-EASD 2018 (14) la scelta della terapia farmacologica anti-iperglicemizzante deve essere fondata non solo sull’efficacia nella riduzione della glicemia ma soprattutto sulla sicurezza, sulla prevenzione delle complicanze (anzitutto quelle correlate alla malattia aterosclerotica cardio-vascolare, ASCVD), sulla tollerabilità e quindi sul mantenimento dello stato di benessere e della qualità di vita.
Le evidenze scientifiche sono state ottenute, in massima parte, in soggetti con HbA1c > 7.0%, che in aggiunta alla metformina assumevano inibitori SGLT-2 o GLP-1 RA. È raccomandato pertanto che nei pazienti in cui la sola metformina non sia in grado di ottenere l’obiettivo di HbA1c, la scelta della terapia farmacologica, in aggiunta alla metformina, debba basarsi sull’anamnesi per ASCVD, scompenso cardiaco o insufficienza renale (presenti insieme nel 15-25% dei soggetti con DMT2):

• nei pazienti con ASCVD: raccomandati inibitori SGLT-2 o GLP-1 RA per cui sia stato dimostrato un beneficio CV;
• nei pazienti con ASCVD in cui lo scompenso cardiaco sia un problema peculiare: raccomandati inibitori SGLT-2;
• nei pazienti con DMT2 e IRC, con o senza ASCVD: considerare l’uso di un inibitore SGLT-2 che abbia mostrato di ridurre la progressione della IRC o, se contro-indicato o non preferito, di un GLP-1 RA che abbia mostrato di ridurre la progressione della IRC.

Nei casi indicati in cui l’obiettivo di HbA1c non venga raggiunto con l’associazione metformina + inibitore SGLT-2 o metformina + GLP-1 RA, è raccomandata la tripla associazione metformina + inibitore SGLT-2-I + GLP-1 RA e, soltanto come scelte successive, l’aggiunta di un inibitore di DDP-4 e/o insulina basale e/o sulfoniluree e/o pioglitazone (quest’ultimo se non è presente scompenso).
Ai fini pratici è rilevante sottolineare che nel paziente con ASCVD a target con metformina più altro farmaco diverso da inibitore SGLT-2 o GLP-1 RA, è indicato:

• il passaggio all’associazione di metformina + inibitore SGLT-2-I o metformina + GLP-1 RA;
• la riduzione dell’obiettivo terapeutico al fine di introdurre un inibitore SGLT-2 o un GLP-1 RA;
• il monitoraggio stringente dell’HbA1c con la rapida introduzione di inibitore SGLT-2-I o GLP-1 RA non appena l’HbA1c aumenti oltre il target.

In conclusione, da questa rapida panoramica sul trattamento farmacologico oggi disponibile per la cura del diabete, emerge con forza la necessità di una personalizzazione della terapia, intesa come approccio decisionale clinico che di volta in volta viene svolto verso ciascun paziente e che ha come prerequisito un'accurata identificazione del paziente (fenotipizzazione) e, come metodologia, l'applicazione delle conoscenze e delle evidenze scientifiche alla realtà di ciascun individuo. Il fine ultimo è ovviamente quello di ottimizzare le risposte terapeutiche, mantenendo la migliore tollerabilità e compliance.

Bibliografia principale

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Principali website

• AACE/ACE American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology
• ADA, American Diabetes Association
• AMD, Associazione Medici Diabetologi
• The Cochrane Library
• CDA, Canadian Diabetes Association
• SID, Società Italiana di Diabetologia

Olga Eugenia Disoteo¹ & Mariluce Barrasso^2
1Diabetologia, Ospedale Niguarda, Milano
²Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Policlinico L. Vanvitelli, Napoli

(aggiornato al 1 ottobre 2023)

Ridurre l’insorgenza di diabete mellito, sia di tipo 1 che di tipo 2, alla luce dei dati attuali che indicano l’incremento della prevalenza per il primo e addirittura l’emergenza, con un rischio pandemia, per il secondo, dovrebbe essere obiettivo prioritario di qualsiasi società e governo che abbia tra i suoi obiettivi quelli del benessere della popolazione e la salvaguardia, anche economica, del suo servizio sanitario.
Demandare al singolo individuo la responsabilità di prevenire tali patologie è strada errata; occorrono strategie che coinvolgano non solo il settore sanitario, ma anche quello educativo, alimentare ed economico, attraverso l’attuazione di precisi percorsi informativi/formativi, che portino alla conoscenza di corrette strategie volte precipuamente alla correzione degli errati stili di vita, con ripercussioni non solo sulla prevalenza del diabete mellito ma di tutte le patologie croniche degenerative, anche a carattere neoplastico.

Il diabete mellito tipo 1 (DM1) è una patologia cronica autoimmune caratterizzata dalla distruzione delle ß-cellule. I tentativi di inibirne lo sviluppo agendo sui fattori causali, genetici e ambientali prima dell’esordio o all’esordio, sono stati per ora di scarso impatto e per lo più confinati a stretti ambiti di ricerca e di protocolli sperimentali (1-4). Tuttavia, è una patologia caratterizzata da un lungo periodo pre-clinico (stadio 1), durante il quale la secrezione di insulina endogena rimane relativamente stabile e la glicemia nella norma, seguito da un periodo di progressione asintomatica verso la disglicemia (stadio 2). Negli anni pertanto sono stati sperimentati diversi trattamenti nei soggetti con DM1 pre-clinico (stadio 1 e 2), con l’obiettivo di preservare la funzione ß-cellulare e la secrezione di insulina, così da ritardare l’esordio della malattia (stadio 3), migliorare il compenso glicemico e ridurre il rischio di complicanze.

Il 17 novembre 2022 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’utilizzo del teplizumab, primo farmaco in grado di ritardare l’esordio del DM1 in soggetti con malattia pre-clinica. Il teplizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato della classe IgG1, che riconosce una parte di un complesso molecolare espresso sui linfociti T (CD3ε chain of the T-cell receptor complex), una classe di globuli bianchi coinvolta nella risposta immunitaria. Negli Stati Uniti l’uso di teplizumab è stato autorizzato in soggetti di età ≥ 8 anni affetti da DM1 allo stadio 2 (≥ 2 auto-anticorpi correlati al diabete e disglicemia). Viene somministrato mediante infusioni endovenose giornaliere, per una durata di 14 giorni consecutivi. L'approvazione di teplizumab negli Stati Uniti si è basata su uno studio di prevenzione (5), a cui hanno partecipato 76 individui (età media 14 anni) con diabete di stadio 2 (≥ 2 autoanticorpi correlati al diabete, ridotta tolleranza al glucosio) e un parente con DM1, randomizzati a un singolo ciclo di 14 giorni di infusioni giornaliere di teplizumab (n = 44) o placebo (n = 32). Nel corso di un follow-up di circa due anni, teplizumab ha ritardato l’insorgenza del DM1 clinico di 24 mesi e 25/44 trattati con teplizumab sono risultati liberi da malattia rispetto a 9/32 trattati con placebo (rispettivamente, 57% vs 28%). In un'analisi di follow-up, con una media di 923 giorni di osservazione, la diagnosi di DM1 è stata ritardata di 32.5 mesi con teplizumab e il 50% dei soggetti trattati è rimasto libero da malattia rispetto al 22% dei trattati con placebo (6). Tra i partecipanti allo studio clinico, gli effetti collaterali primari del trattamento con teplizumab sono stati linfopenia transitoria (auto-risolta in tutti i casi), eruzione cutanea, mal di testa e nausea (7).
Ad oggi sono in corso studi per testare l’efficacia di diversi trattamenti immuno-modulanti (terapie anti-linfociti CD4+ e CD8+), in individui con diabete allo stadio 1 (≥ 2 auto-anticorpi correlati al diabete con normoglicemia) o allo stadio 2 (≥ 2 auto-anticorpi correlati al diabete e disglicemia).

Globulina anti-timocitaria (ATG): comprende anticorpi di derivazione animale che riducono le cellule B e le cellule T. Questo trattamento ha dimostrato di preservare la secrezione di insulina nel DM1 clinicamente evidente (stadio 3), spingendo alla progettazione di un successivo studio di efficacia in soggetti con malattia pre-clinica (8).

Abatacept: è un'immunoglobulina citotossica dell'antigene 4 dei linfociti T(CTLA4), che blocca la costimolazione delle cellule T. Abatacept può preservare la funzione delle ß-cellule nel DM1 clinicamente conclamato (stadio 3) e questa scoperta ha portato a uno studio (9) in soggetti con malattia pre-clinica (stadio 1), in cui abatacept ha migliorato la funzione delle ß-cellule a 12 mesi rispetto al placebo. Tuttavia, 12 mesi dopo la fine del trattamento, la funzione delle ß-cellule era la stessa in entrambi i gruppi. Abatacept inoltre non ha ritardato la progressione verso lo stadio 2 o 3 della malattia.

Insulina orale: è stata testata in numerosi studi in soggetti con malattia pre-clinica o ad alto rischio genetico per DM1, allo scopo di ritardare o prevenire la progressione verso la malattia clinica (stadio 3). Nessuno degli studi ha dimostrato efficacia nella prevenzione o nel ritardo di comparsa del DM1, ma analisi post-hoc indicano che l’insulina orale può apportare benefici a soggetti selezionati con elevati titoli di auto-anticorpi insulinici o a quelli più vicini alla diagnosi clinica. L’insulina orale è inoltre in fase di sperimentazione per la prevenzione primaria dell’auto-immunità delle insule e del DM1 clinico nei bambini geneticamente a rischio. In uno studio su 25 bambini geneticamente a rischio che non avevano ancora sviluppato auto-anticorpi, l’insulina orale (67.5 mg/die) si è rivelata sicura e ha indotto una risposta immunitaria regolatoria (10). Questi dati preliminari hanno dato luogo a un successivo studio in corso (11).

Varie:

• l’utilizzo dell’insulina intra-nasale (12) e dell’idrossi-clorochina (13) è risultato inefficace nel ritardare l’esordio di malattia;
• Sono in corso di sperimentazione ulteriori terapie dirette contro le citochine liberate dai linfociti TCD4+ e TCD8+ (terapie anti-TNF, anti-IL-12, anti-IL-23, anti-IL-17 o inibenti la via Janus chinasi).

Nessuna delle terapie sopra elencate è disponibile per uso clinico.

Terapie cellulari: diversi studi hanno testato l’infusione di cellule progettate per preservare o sostituire la secrezione di insulina endogena.

• Cellule staminali: includono cellule embrionali pluri-potenti, cellule mesenchimali multi-potenti o cellule pluri-potenti indotte. Le cellule staminali mesenchimali (MSC) possiedono proprietà immuno-regolatorie, mancano di immunogenicità e secernono fattori che migliorano la riparazione dei tessuti locali. Piccoli studi hanno valutato la capacità delle MSC di modificare il decorso della malattia nel DM1 (14).
• Trapianto di cellule insulari allogeniche: può conferire l’indipendenza dall’insulina ed è una terapia efficace per i pazienti con ipoglicemia grave. Le limitazioni includono una fornitura limitata di donatori di cellule insulari umane, la necessità di immuno-soppressione permanente e tassi più bassi di indipendenza dall’insulina rispetto al trapianto di pancreas intero (15-16). L’incapsulamento delle cellule delle insule è una promettente strategia sperimentale per proteggere dal rigetto e quindi aggirare la necessità di immuno-soppressione permanente.

Visto l’incremento della prevalenza non apparentemente correlata a un incremento della penetranza nella popolazione dei fattori genetici favorenti l’insorgenza della patologia, nei prossimi anni maggiore attenzione dovrà essere volta all’identificazione delle cause ambientali scatenanti, con progetti di intervento diffusi volti alla loro riduzione.

Maggior spazio di intervento sembra allo stato attuale potersi identificare nella prevenzione del diabete mellito tipo 2 (DM2), ambito che, tuttavia, deve trovare prima di tutto sostegno nei piani di educazione e prevenzione dei governi, senza i quali è destinata a fallire qualsiasi progettualità, non farmacologica o farmacologica, volta alla riduzione della conversione da stato ad alto rischio di diabete a diabete. La strutturazione di un programma volto a prevenire l’insorgenza di DM2 deve prima di tutto essere in grado di identificare gli individui ad alto rischio di sviluppo della patologia, come i soggetti obesi, anziani, con IGT, IFG, pregresso diabete gestazionale, inattivi fisicamente o appartenenti a particolari etnie, sui quali intervenire in maniera più specifica. Bisogna anche organizzare percorsi per la popolazione generale, adulta e pediatrica, in grado di promuovere una sana alimentazione associata a programmi di attività fisica.
L’efficacia di programmi di intervento sullo stile di vita nella riduzione dell’insorgenza di diabete mellito è stata ben evidenziata da vari studi. In particolare, il Diabetes Prevention Program (DPP) e il Finnish Study sono stati in grado di ridurre del 58% a 4 anni l’insorgenza di diabete mellito attraverso la pratica di attività fisica (150 minuti/settimana) e l’adozione di una dieta a basso contenuto calorico, di grassi e di carboidrati semplici. Tali risultati sono stati mantenuti attraverso il prosieguo dell’intervento fino a 10 anni nel DPP (17-18).
Risultati meno brillanti, ma comunque confortanti, sono stati ottenuti con l’impiego di farmaci impiegati per il trattamento del diabete, quali metformina (19), tiazolidinedioni (20), acarbose (21) e liraglutide (22). Sebbene questi farmaci ritardino l'insorgenza della diagnosi di diabete e quindi riducano la durata dell'esposizione all'iperglicemia, è necessario considerare il beneficio o il danno dell'intervento, indipendentemente dall'effetto sull'iperglicemia. I tiazolidinedioni, ad esempio, sono limitati da effetti avversi (ritenzione di liquidi, aumento di peso, insufficienza cardiaca, perdita ossea, possibile infarto miocardico per rosiglitazone e possibile cancro alla vescica per pioglitazone); gli inibitori dell'alfa-glucosidasi da effetti collaterali gastro-intestinali e scarsa compliance a lungo termine. Nessuno di questi ha attualmente riconosciuta l’indicazione per la prevenzione dello sviluppo di DM2 nei pazienti ad alto rischio e ogni loro impiego in tale ambito è da considerarsi off-label.
Al contrario, la metformina è relativamente poco costosa e sicura a lungo termine. Per tale ragione l’American Diabetes Association (ADA) suggerisce di prendere in considerazione la metformina a scopo preventivo nei soggetti a più alto rischio di sviluppare diabete, come quelli con IGT, IFG o HbA1c dal 5.7% al 6.4% e che abbiano meno di 60 anni, BMI ≥ 35 kg/m² o donne con storia di diabete gestazionale (23). I pazienti trattati con metformina richiederebbero un monitoraggio almeno annuale (HbA1c o glicemia a digiuno) per valutare lo sviluppo di diabete.
Nei soggetti obesi è possibile l’impiego di orlistat, che nello studio Xendos (24) ha dimostrato di ridurre del 37% l’insorgenza di diabete nei soggetti ad elevato rischio quando associato a un programma di attività fisica. È in discussione se tale beneficio fosse ascrivibile esclusivamente all’importante riduzione del peso corporeo o a un reale effetto del farmaco.
Negli individui con pre-diabete e sovrappeso o obesità, semaglutide può aiutare a ritardare o prevenire l'insorgenza del diabete se usato come farmacoterapia dell'obesità. In un'analisi secondaria dello studio STEP-1, gli adulti con pre-diabete (BMI medio circa 39 kg/m², HbA1c media circa 5.9%) randomizzati a semaglutide 2.4 mg/settimana per 68 settimane hanno avuto minor frequenza di progressione verso il DM2 rispetto a quelli del braccio placebo (0.5% vs 3%, entrambi i gruppi sottoposti a intervento simultaneo sullo stile di vita) (25). La misura in cui questi effetti sulla glicemia fossero attribuibili esclusivamente alla perdita di peso non è chiara e la semaglutide deve essere continuata indefinitamente per prevenire il recupero del peso corporeo (26). Sono pertanto necessari studi a più lungo termine per stabilire la durata sia della perdita di peso che degli effetti glicemici di semaglutide. Inoltre, dovrebbe essere considerato il costo di semaglutide rispetto a quello di metformina.
In conclusione, nei soggetti a rischio di sviluppare DM2 sono fortemente raccomandate le modifiche dello stile di vita (dieta e attività fisica), che allo stato attuale rappresentano l’unica strada ampiamente percorribile. L’impiego di farmaci, nello specifico metformina, può trovare un suo razionale e pertanto essere preso in considerazione nei pazienti ad alto rischio di sviluppare DM2.

Bibliografia

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Paolo Marenco
AO "G. Salvini" di Garbagnate Milanese, PO di Garbagnate Milanese, 1° Divisione di Medicina Generale, Servizio di Diabetologia e Malattie Metaboliche Correlate

La dieta è il cardine della terapia diabetologica (1) e da sola può determinare un calo di 1-2 punti percentuali di HbA1c (2-5). Fino al 30% dei diabetici potrebbero essere controllati con la sola dieta, che associata all’attività fisica e alla farmacoterapia li porta ad obiettivo, migliorando gli esiti clinici e metabolici con correlata riduzione dei ricoveri ospedalieri (3,4,6,7). Frequenti controlli con un dietista determinano una migliore aderenza alla dieta (8,9). Apparentemente incontri individuali sembrano essere più efficaci nei soggetti di basso livello socio-economico (10), mentre incontri di gruppo sono più efficaci se associati a principi di educazione per adulti, quali problem solving, role playing, discussioni di gruppo (11-14). In gruppi di diabetici selezionati, incontri fra pari e programmi di educazione basati sul web migliorano ulteriormente le conoscenze e la gestione della malattia (15-16).

Carboidrati (CHO)
Giacchè il fabbisogno del cervello si aggira intorno a 130 g/die di CHO, nessuna dieta può prevedere una dose inferiore (17).
Una revisione delle diete con contenuto di CHO compreso fra il 4% e il 45% ha evidenziato un miglioramento dei livelli di HbA1c e trigliceridi, ma non del colesterolo totale, LDL e HDL. Inoltre, le diete con bassissimo contenuto di carboidrati non assicurerebbero un sufficiente apporto di fibre, vitamine e minerali, mentre incrementerebbero l’apporto di proteine e grassi, che possono avere effetti dannosi rispettivamente sui reni e sugli esiti cardiovascolari (17-18).
Oggi si tende a collocare il fabbisogno di CHO nella dieta al 50-60%, con un apporto ottimale del 55%. Fra i carboidrati si dovrebbero privilegiare quelli complessi e con basso indice glicemico (legumi, pasta e pane, meglio se integrali, frutti delle aree temperate). Per indice glicemico si intendono i livelli di glicemia raggiunti dopo aver assunto un alimento rispetto ai livelli di glicemia dopo assunzione di una pari quantità di un alimento di riferimento che oggi è il pane (19-20).

Grassi
Il contenuto di grassi nella dieta non dovrebbe superare il 30% delle calorie totali (21) e di questi non più del 7% dovrebbero essere grassi saturi (grassi animali), fino al 20% grassi mono-insaturi (oli vegetali); i grassi poli-insaturi (in particolare gli omega dell’olio di pesce) vanno inclusi nella dieta per la loro azione sul miglioramento del profilo cardiovascolare (22).
I grassi sono una sorgente di corpi chetonici e il loro eccesso è causa predominante di obesità e quindi di resistenza insulinica. Alcuni tipi di lipidi sono corresponsabili della vasculopatia diabetica.
I PUFA sono ancora controversi: lo studio Alpha Omega avrebbe mostrato effetti cardiovascolari nei diabetici, lo studio ORIGIN non avrebbe mostrato effetti cardiovascolari, attualmente è in corso lo studio Ascend (23-25).

Proteine
Attualmente la dose consigliata nella popolazione generale è di 1-1.5 g/kg/die, corrispondente ad un fabbisogno del 15-20% della dieta. Non sembra che queste quantità e proporzioni vadano modificate nel diabetico (26). Nei pazienti con insufficienza renale cronica l’apporto di proteine andrebbe ridotto a 0.8 g/kg/die (27-29).
Come sorgente di proteine andrebbero privilegiate le proteine vegetali, le carni bianche e il pesce (30-33).
Nei pazienti anziani potrebbe essere prevista un’integrazione proteica, sempre tenendo d’occhio la funzionalità renale (34).

Fibre
L’apporto di fibre solubili nella dieta ha evidenziato un netto miglioramento del profilo glicemico nei pazienti in tutte le fasce di età. In tutti i regimi dietetici è raccomandato un apporto medio di 40 g/die di fibre (35). Le fibre contenute nei cereali integrali o aggiunte mediante integratori riducono il picco glicemico, rallentando l’assorbimento dei glucidi e dei lipidi (36-38).

Alcool
Non sono previste differenze nelle raccomandazioni rispetto alla popolazione generale: si raccomanda l’assunzione massima di 2 dosi/die di alcolici (vino) nella donna e 3 nell’uomo (1 dose = 10 g di alcool) (39-40).
L’alcool può mascherare i sintomi dell’ipoglicemia (41), riduce la produzione epatica di glucosio e incrementa i chetoni (42). Le dosi consigliate di alcool sono associate a una moderata riduzione del rischio cardiovascolare e assunte ai pasti non modificano il rischio di iper o ipoglicemia. Il consumo di vino rosso (ma non di vino bianco) sembra avere effetti benefici sullo stress ossidativo e sull’infiammazione associata all’infarto miocardico nel diabetico e avrebbe effetti protettivi sul rene (43-44).

Vitamine e sali minerali
Se si segue una dieta corretta, non sono raccomandati supplementi di vitamine e sali minerali. Sono raccomandate integrazione con vitamina D nei pazienti > 50 anni e con acido folico nelle donne che desiderino una gravidanza (45).
Può essere necessaria integrazione in casi particolari: squilibri nell’alimentazione, pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica.

Zuccheri semplici
È considerata accettabile l’aggiunta di saccarosio fino ad un massimo del 10% dell’introito energetico giornaliero, mentre una quantità superiore incrementa i livelli glicemici e i trigliceridi. Il fruttosio ha un andamento sovrapponibile a quello del saccarosio per quantità ed effetti: ai medesimi dosaggi del saccarosio ha un leggero effetto di riduzione dei livelli di HbA1c, a dosi superiori incrementa i trigliceridi e contribuisce all’incremento ponderale. Il fruttosio contenuto nella frutta e nei vegetali avrebbe un effetto migliore rispetto a quello assunto in sostituzione del saccarosio (46-50).

Messaggi chiave

• La dieta può ridurre dell’1-2% (11-22 mmol/mol) i livelli di HbA1c e (sola o associata ad esercizio fisico e farmaci) consente di raggiungere gli obiettivi terapeutici nella maggioranza dei diabetici.
• Sostituire alimenti ad alto indice glicemico con alimenti a basso indice glicemico ha un significato clinico rilevante.
• La dieta dovrebbe essere prescritta da un dietista esperto.
• Diversi regimi dietetici (in primis la dieta mediterranea) e specifici alimenti hanno dimostrato miglioramento degli effetti della dieta nel diabetico.
• La tipologia dei carboidrati, la quantità e la distribuzione dei pasti nella giornata aiutano nel controllo della glicemia e del peso.
• La dieta va adattata alle esigenze del singolo paziente.

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