Stampa

Fabio Vescini
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, AOU S. Maria della Misericordia, Udine

 

Diversi farmaci sono disponibili per la terapia dell’osteoporosi ma, a fronte di un’indubbia efficacia anti-fratturativa, per ognuno di essi sono stati descritti eventi avversi che ne hanno, in qualche modo, limitato l’uso. L’osteonecrosi della mandibola e le fratture femorali atipiche, per i bisfosfonati e il denosumab, così come l’aumento del rischio trombo-embolico per il ranelato di stronzio e i SERM, hanno contribuito alla riduzione del numero di prescrizioni dei farmaci anti-osteoporotici osservata negli ultimi anni, in diversi paesi (1,2). In questo contesto lo sviluppo di nuove classi di farmaci rappresenta una valida opzione per la gestione del rischio di frattura nei pazienti con osteoporosi.
La base fisio-patologica dell’osteoporosi è identificabile nello squilibrio fra il riassorbimento osseo osteoclasto-mediato e l’osteo-formazione osteoblastica, tipiche, ad esempio, del periodo post-menopausale (3). Nel tempo, il turnover osseo tende a ritornare all’equilibrio, mediante un processo di accoppiamento e bilanciamento funzionale delle cellule ossee. Tutte le terapie disponibili mirano a ridurre l’attività degli osteoclasti, ovvero, per il solo teriparatide, alla stimolazione degli osteoblasti, ma invariabilmente si assiste a un progressivo accoppiamento e a un bilanciamento del turnover osseo, che è responsabile, almeno in parte, di una riduzione dell’efficacia dei farmaci. I recenti progressi nella comprensione dei meccanismi intra-cellulari che regolano l’attività delle cellule ossee, spesso ottenuti grazie allo studio di patologie ossee rare, hanno permesso di sviluppare farmaci molto selettivi, che sembrano in grado di superare il limite dell’accoppiamento del turnover osseo (4).
Un primo approccio è stato quello di associare farmaci osteo-anabolizzante ad agenti anti-riassorbitivi, ma i risultati della co-somministrazione di teriparatide e alendronato sono stati abbastanza deludenti (5). Più di recente l’associazione di teriparatide con zoledronato, ovvero con denosumab, ha dimostrato una netta superiorità, in termini di incremento della densità minerale ossea (BMD), rispetto alla somministrazione dei singoli farmaci (6-9).
Molto promettenti sono anche i farmaci diretti su bersagli intra-cellulari specifici, che vanno ad agire sui meccanismi che regolano l’attività osteoclastica, oppure su quelli che presiedono all’osteoblastogenesi. Di seguito verranno trattati gli inibitori della catepsina K e della sclerostina, che sembrano avere le maggiori probabilità di giungere alla commercializzazione in tempi relativamente brevi.

Inibitori della catepsina K
Studi condotti su modelli animali e umani di osteopetrosi hanno dimostrato che, se gli osteoclasti non vanno incontro ad apoptosi, tipicamente indotta dai bisfosfonati e dal denosumab, l’inibizione del riassorbimento osseo non è necessariamente seguita da una riduzione della formazione (10). Un bersaglio, la cui inattivazione produce riduzione dell’attività osteoclastica, senza indurre apoptosi cellulare, è stato identificato nella catepsina K, una proteasi osteoclastica responsabile della degradazione della matrice organica dell’osso. L’assenza congenita di questo enzima provoca la picnodisostosi, una rara malattia autosomica recessiva, caratterizzata da elevata BMD e aumentata fragilità ossea (11). Sorprendentemente è stato dimostrato che I modelli animali, deficitari di catepsina K, mostrano un aumentato numero di osteoclasti e una costanza o, addirittura, un incremento degli osteoblasti attivi (12).
Fra le diverse molecole con azione inibitoria sulla catepsina K, odanacatib è quella che presenta le evidenze più convincenti. Complessivamente considerati, i differenti studi hanno randomizzato 16.713 donne osteoporotiche a ricevere odanacatib (50 mg/settimana) o placebo (calcio e vitamina D). Come atteso, il farmaco si è dimostrato in grado di ridurre i marcatori di riassorbimento osseo, mentre quelli di formazione sono rimasti immodificati; parallelamente, la BMD ha mostrato un incremento lineare e progressivo, sia a livello della colonna vertebrale, sia del femore. Tutte queste variazioni, così come è stato dimostrato per il denosumab, sono risultate completamente reversibili dopo sospensione della terapia. Il dato più importante, tuttavia, è stato quello relativo alla riduzione del rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e femorali, che, su raccomandazione di un comitato indipendente di revisione, ha portato alla sospensione del trial, nel luglio 2012, per marcata evidenza di superiorità di odanacatib, rispetto al placebo (3).

Inibitori della sclerostina
Nelle fasi finali del loro differenziamento, gli osteociti sintetizzano sclerostina, che viene poi trasportata verso la superficie ossea dove, agendo quale inibitore del sistema WNT/ß-catenina, riduce l’attività degli osteoblasti e ne induce l’apoptosi. Sclerostina, inoltre, con un meccanismo autocrino, induce un incremento della produzione osteocitaria di RANKL, stimolando, perciò, l’osteoclastogenesi (13-16).
Il ruolo della sclerostina nel metabolismo osseo è stato scoperto grazie allo studio di due rare patologie autosomiche recessive: la sclerosteosi e la malattia di van Buchem. Entrambe le malattie esprimono un fenotipo caratterizzato da una crescita, abnorme e diffusa, del tessuto osseo, più evidente a livello della mandibola e del cranio (17). Nella sclerosteosi l’osso formato in eccesso risulta di qualità normale e i pazienti non riportano fratture, anche in conseguenza di traumi di entità moderata/severa (18,19). Il fatto che questi soggetti presentino alterazioni esclusivamente ossee, con risparmio degli altri organi, ha portato allo sviluppo di anticorpi monoclonali diretti contro la sclerostina, con l’obiettivo di stimolare l’osteo-formazione nei pazienti con osteoporosi. Fra le tante, due molecole, romosozumab e blosozumab, sono arrivate a una fase avanzata di studio. Entrambe si sono dimostrate in grado, in studi di fase 1, di incrementare fortemente l’osteo-formazione, inibire il riassorbimento osseo e aumentare la BMD (20-22). Uno studio di fase 2 ha mostrato che romosozumab induce incrementi di BMD superiori a quelli di alendronato, ma anche a quelli ottenuti con teriparatide (23). Sono in corso studi di fase 3 per entrambe le molecole (3).

Lo sviluppo di nuove molecole permetterà, in futuro, di personalizzare al massimo la terapia dell’osteoporosi, magari aprendo la strada alla possibilità di terapie di associazione ovvero di trattamenti sequenziali, che agiscano sui diversi aspetti del metabolismo osseo.

Bibliografia

  1. Kanis J, Svedbom A, Harvey N, McCloskey E. The osteoporosis treatment gap. J Bone Miner Res 2014, 29: 1926–8.
  2. Solomon D, Johnston S, Boytsov N, et al. Osteoporosis medication use after hip fracture in U.S. patients between 2002 and 2011. J Bone Miner Res 2014, 29: 1929–37.
  3. Appelman-Dijkstra NM, Papapoulos SE. Novel approaches to the treatment of osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014, 28: 843-5.
  4. Ferrari S. Future directions for new medical entities in osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014, 28: 859-70.
  5. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, et al. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003, 49: 1216-26.
  6. Cosman F, Eriksen EF, Recknor C, et al. Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1-34)] in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2011, 26: 503-11.
  7. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Two years of denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99: 1694-700.
  8. Tsai JN, Uihlein AV, Lee H, et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA study randomised trial. Lancet 2013, 382: 50-6.
  9. Cosman F. Combination therapy for osteoporosis: a reappraisal. BoneKEy Rep 2014, 3: 518.
  10. Segovia-Silvestre T, Neutzsky-Wulff AV, Sorensen MG, et al. Advances in osteoclast biology resulting from the study of osteopetrotic mutations. Hum Genet 2009, 124: 561-77.
  11. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, et al. Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency. Science 1996, 273: 1236-8.
  12. Boonen S, Rosenberg E, Claessens F, et al. Inhibition of cathepsin K for treatment of osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2012, 10: 73-9.
  13. Winkler DG, Sutherland MK, Geoghegan JC, et al. Osteocyte control of bone formation via sclerostin, a novel BMP antagonist. EMBO J 2003, 22: 6267-76.
  14. Poole KE, van Bezooijen RL, Loveridge N, et al. Sclerostin is a delayed secreted product of osteocytes that inhibits bone formation. FASEB J 2005, 19: 1842-4.
  15. van Bezooijen RL, Roelen BA, Visser A, et al. Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation, but not a classical BMP antagonist. J Exp Med 2004, 199: 805-14.
  16. Wijenayaka AR, Kogawa M, Lim HP, et al. Sclerostin stimulates osteocyte support of osteoclast activity by a RANKL-dependent pathway. PLoS One 2011, 6: e25900.
  17. Moester MJ, Papapoulos SE, Lowik CW, et al. Sclerostin: current knowledge and future perspectives. Calcif Tissue Int 2010, 87: 99-107.
  18. van Lierop AH, Hamdy NA, Hamersma H, et al. Patients with sclerosteosis and disease carriers: human models of the effect of sclerostin on bone turnover. J Bone Min Res 2011, 26: 2804-11.
  19. Hassler N, Roschger A, Gamsjaeger S, et al. Sclerostin deficiency linked to altered bone composition. J Bone Min Res 2014, 29: 2144-51.
  20. Padhi D, Jang G, Stouch B, et al. Single-dose, placebo-controlled, randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody. J Bone Min Res 2011, 26: 19-26.
  21. McColm J, Hu L,Womack T, et al. Single- and multiple-dose randomized studies of blosozumab, a monoclonal antibody against sclerostin, in healthy postmenopausal women. J Bone Min Res 2014, 29: 935-43.
  22. Padhi D, Allison M, Kivitz AJ, et al. Multiple doses of sclerostin antibody romosozumab in healthy men and postmenopausal women with low bone mass: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 2013, 54: 168-78.
  23. McClung MR, Grauer A, Boonen S, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014, 370: 412-20.
Stampa

Overview

Da steroidi

Da altri farmaci

Da malassorbimento

Da endocrinopatie

Da altre malattie

Stampa

Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Si definisce “osteoporosi secondaria” la perdita di massa ossea da patologie specifiche o da farmaci.
La prevalenza di osteoporosi secondaria è stimata attorno al 30% nelle donne in post-menopausa e maggiore del 50% nei maschi.
Le forme più comuni sono da steroidi e altri farmaci, malassorbimento, endocrinopatie, e altre malattie (gastro-intestinali, ematologiche, reumatologiche, renali e altre condizioni) (tabella 1).

Tabella 1: Classificazione eziologica delle osteoporosi secondarie
Malattie endocrine Ipercortisolismo conclamato e subclinico
Ipogonadismo maschile e femminile
Iperparpatiroidismo primitivo
Ipertiroidismo
Iperprolattinemia
Diabete mellito di tipo 1 e tipo 2
Acromegalia
Deficit di GH
Malattie reumatiche Artrite reumatoide
LES
Spondilite anchilosante
Artrite psoriasica
Sclerodermia
Malattie renali Ipercalciuria idiopatica
Acidosi tubulare renale
Insufficienza renale cronica
Malattie ematologiche Malattie mielo- e linfoproliferative
Mieloma multiplo
Mastocitosi sistemica
Talassemia
Malattie gastroenterologiche Epatopatie croniche
Celiachia
Malattie infiammatorie croniche gastro-intestinali
Gastrectomia
Intolleranza al lattosio
Malassorbimento intestinale
Insufficienza pancreatica
Altre malattie Broncopneumopatia cronico ostruttiva
Anoressia nervosa
Fibrosi cistica
Emocromatosi
Trapianto d’organo
Infezione da HIV
Immobilizzazione prolungata
Grave disabilità
Farmaci Glucocorticoidi
Ciclosporina
Diuretici dell’ansa
Ormoni tiroidei a dosi oppressive in post menopausa
Anti-coagulanti
Chemioterapici
Anti-convulsivanti
Agonisti ed antagonisti GnRH

La diagnosi di osteoporosi secondaria consente di risolverne la causa e di mirare il trattamento farmacologico. L’iter diagnostico semplificato è riportato in tabella 2.

Tabella 2
Esami di I livello VES
Emocromo completo
Elettroforesi sieroproteica
Calcemia
Fosforemia
Fosfatasi alcalina totale
Creatininemia
Calciuria 24h
Esami di II livello

Calcemia ionizzata
TSH
Paratormone
25-OH-vitamina D
Test di Nugent
Testosterone totale (nei maschi)
Immunofissazione sierica e/o urinaria
Anticorpi anti-transglutaminasi, IgA totali
Esami specifici per patologie associate (es. ferritina, triptasi, ecc)

Nelle osteoporosi secondarie le fratture possono avvenire per densità minerale ossea (BMD) più alta rispetto all’osteoporosi primitiva.
La presenza di osteoporosi secondaria va quindi ricercata con esami specifici (tabella 3) nei soggetti:

  • con esami di I livello suggestivi
  • con BMD molto ridotta per età
  • fratturati malgrado una BMD normale o suggestiva solo di osteopenia
  • non responsivi alla terapia.
Tabella 3
Test diagnostico Per identificare e/o valutare
Anamnesi ed esame obiettivo Fattori di rischio per frattura, malattie sottostanti e farmaci
Emocromo Malattie emo-linfo-proliferative, anemie
Funzione epato-renale Malattie croniche epatiche e renali
Calcemia, fosforemia, PTH Iperparatiroidismo primitivo, mieloma
VES Malattie infiammatorie o infettive croniche
Fosfatasi alcalina totale (con gammaGT) o ossea Malattia di Paget, osteomalacia
25-OH-vitamina D Ipovitaminosi D, osteomalacia
TSH Ipertiroidismo
Testosterone totale (nel maschio) Ipogonadismo
Glicemia a digiuno Diabete mellito
Elettroforesi proteica Mieloma, gammopatia monoclonale
Calciuria 24h, creatininuria 24h Ipercalciuria idiopatica
Esame urine (pH) Acidosi tubulare distale
Ab anti-tranglutaminasi (con IgA totali) Celiachia dell’adulto
Test di Nugent Ipercortisolismo endogeno
Triptasi sierica Mastocitosi sistemica
Mutazione di COL1A Osteogenesi imperfetta
Biopsia cresta iliaca Mastocitosi sistemica, mieloma/gammopatia monoclonale, osteomalacia, linfoma/leucemia


La terapia della patologia di base in genere determina miglioramento della massa ossea e riduzione del rischio di frattura. Nell’impossibilità di risolvere la patologia di base e nell’osteoporosi secondarie a farmaci, possono essere utili i bisfosfonati e il teriparatide.

Stampa

Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Epidemiologia
Assunzione di glucocorticoidi
(GC). È la più comune forma di Osteoporosi (OP) secondaria, considerando che lo 0.2-0.5% della popolazione generale utilizza GC [1]. Sono particolarmente colpite le donne in post-menopausa, ma anche uomini e bambini. Il 30-50% dei soggetti in terapia cronica con GC (per os o ev) va incontro a frattura vertebrale e/o extra-vertebrale [2], che possono verificarsi anche per dosaggi inferiori ai 5 mg di prednisone-equivalenti [3]. Nonostante ciò, solo il 40% dei pazienti è trattato, anche se negli ultimi 5 anni la prescrizione di densitometrie ossee e terapie specifiche è aumentata rispettivamente di 2 e 3 volte.
Ipercortisolismo
endogeno.
E’ classicamente considerato una malattia rara. Studi di popolazione hanno riportato un’incidenza variabile fra 0.7 e 2.4 per milione per anno. Tuttavia, è verosimile che l’incidenza della sindrome di Cushing sia maggiore di quanto precedentemente considerato. Diversi studi hanno dimostrato infatti un’aumentata prevalenza tra la popolazione diabetica (0.6-3%) e ipertesa (0.5-1%).
L’
ipercortisolismo subclinico, condizione caratterizzata da ipercortisolismo biochimico in assenza dei segni e sintomi classici dell’eccesso di cortisolo, avrebbe invece una prevalenza di 0.8/1000 nella popolazione generale ed, in particolare, la sua diagnosi è stata riscontrata nell’11% dei casi di pazienti anziani con osteoporosi e fratture vertebrali [4].

Eziopatogenesi
Nei pazienti che assumono GC (per os o ev) vi è una perdita ossea, spesso accelerata dalla malattia di base. Non vi è una dose di GC che si correla certamente a un aumentato rischio fratturativo, poiché anche dosi di prednisone di 2.5-7.5 mg/die sono associate ad un rischio di frattura vertebrale aumentato di 2.6 volte, mentre dosi > 7.5 mg/die sono associate a un rischio aumentato di 5 volte [5]. Più controverso è il ruolo pro-fratturativo dei GC inalatori. Infatti, sebbene pazienti asmatici trattati con GC inalatori mostrino una ridotta BMD e una maggiore incidenza di fratture, rimane ancora da chiarire se tali effetti non siano dovuti principalmente alla malattia polmonare di base [6]. Comunque sono presenti in letteratura studi che evidenziano come, per dosaggi “generosi” di GC inalatori (> 400 µg/die di prednisone o equivalenti), sia presente una relazione tra trattamento e incrementato rischio di fratture.
L’eccesso di GC ha un effetto negativo sul tessuto osseo attraverso meccanismi diretti ed indiretti. Infatti, determina direttamente una riduzione della sintesi ossea e un aumento del riassorbimento, poiché incentiva l’apoptosi degli osteoblasti e degli osteociti, indirizzando la differenziazione cellulare in senso adipogenico (attivazione PPARγ); inoltre, agisce stimolando direttamente gli osteoclasti ed attivando il sistema RANK/RANK-L/OPG. I meccanismi indiretti comprendono l’ipogonadismo da inibizione della secrezione ipotalamo-ipofisaria di GnRH e gonadotropine, la riduzione della produzione di IGF-I, la diminuita sintesi renale di calcitriolo, la riduzione dell’espressione dei recettori VDR a livello intestinale, il ridotto assorbimento di calcio e l’incremento dell'escrezione renale di calcio. Il danno osseo da glucocorticoidi può essere mediato anche attraverso un aumento dell’espressione osteoblastica dell’enzima 11beta-idrossi-steroido-deidrogenasi, che converte il cortisone in cortisolo, o dalla presenza di alcuni polimorfismi del gene che codifica per il recettore per i GC, che potrebbero essere associati a un’aumentata sensibilità ai GC stessi.
E’ stato inoltre dimostrato che, sebbene esista una stretta correlazione inversa tra dose cumulativa di GC e densità ossea, l’incremento del rischio di frattura è per buona parte indipendente dalla BMD [7]. Questo poiché in questi pazienti, oltre ad una riduzione della densità minerale ossea, vi è anche una riduzione della qualità dell’osso ovvero della microarchitettura. Analisi istomorfometriche, infatti, hanno confermato che i glucocorticoidi sono responsabili di un progressivo assottigliamento delle trabecole (che appaiono meno perforate rispetto a quelle colpite dall’ osteoporosi post-menopausale) con compromissione del “network” trabecolare (trabecole meno interconnesse).
Infine, fattori extra-scheletrici, quali debolezza della muscolatura prossimale e astenia, possono contribuire all’elevazione del rischio di fratture in questa popolazione.

Quadro clinico
L’OP da assunzione esogena di GC può essere divisa in due fasi. In una fase iniziale si ha maggiore attività osteoclastica e il rischio di frattura aumenta immediatamente, poiché la perdita ossea è precoce ed è maggiore nei primi 6-12 mesi di terapia (in tale intervallo viene perso il 3-12% della densità minerale). In una fase tardiva si ha una minor attività osteoblastica, e la velocità di perdita ossea si riduce, ma rimane maggiore rispetto alla norma. La perdita ossea da GC è in parte reversibile dopo la sospensione. È interessato principalmente l’osso trabecolare del rachide e del femore, con minimo interessamento dell’osso corticale.
In considerazione dell’elevato tasso di fratture vertebrali, spesso asintomatiche, che possono verificarsi già nei primi mesi di trattamento,
per tutti i pazienti in terapia con glucocorticoidi (> 5 mg/die di prednisone equivalenti per più di tre mesi) diventa necessaria la radiografia del rachide dorso-lombare con studio morfometrico. Infatti, come sopra indicato, la sola esecuzione di una DEXA rappresenterebbe un esame insufficiente per quantizzare il livello di rischio fratturativo di questi pazienti.
Nei pazienti affetti da ipercortisolismo endogeno (sindrome di
Cushing, SC) sono generalmente presenti i sintomi classici, come facilità alle ecchimosi, pletora, miopatia prossimale o debolezza della muscolatura prossimale, striae rubrae, e, nei bambini, diminuzione della velocità di crescita ed aumento di peso. Nei pazienti con SC, si ha una grave perdita di densità minerale ossea, che determina osteoporosi nel 60-70% dei casi, indipendentemente dal sesso e dalla presenza o meno d’ipogonadismo, con interessamento principale, ma non esclusivo, dell’osso trabecolare. Il 30-67% dei pazienti con SC presenta fratture, in particolare rachidee, che conducono a rachialgie, cifosi e riduzione di altezza. Le fratture sono asintomatiche in circa il 50% dei casi. Il 10% dei pazienti con fratture ha una massa ossea normale e la prevalenza di frattura è simile nelle forme di origine surrenalica ed ipofisaria (50% circa), ma è maggiore nelle forme da secrezione ectopica.
Nei pazienti affetti da
ipercortisolismo subclinico, la maggior parte degli studi indica una riduzione della massa ossea, in particolare alla colonna, con aumentata prevalenza e incidenza di fratture vertebrali. Anche in questi pazienti vi è probabilmente una riduzione della qualità dell’osso, poiché le fratture avvengono nel 40% dei casi in presenza di massa ossea normale o in condizione di osteopenia [8]. Per converso, è da rilevare come la presenza di frattura vertebrale possa essere la prima manifestazione clinica di un quadro d’ipercortisolismo, altrimenti completamente asintomatico [4, 9].

Terapia
Poichè l’OP da GC determina fratture per livelli di BMD mediamente più alti rispetto all’OP post-menopausale, i livelli di T-score soglia per un trattamento farmacologico, anche se difficili da definire, sono considerati attorno a  ≤ -1.5 [10].
L’utilizzo di bisfosfonati assunti per via orale (alendronato e risedronato), in aggiunta ad adeguate dosi di calcio e vitamina D, rappresenta il primo presidio per la prevenzione ed il trattamento della OP da glucocorticoidi (come da nota AIFA 79). Tra gli anti-riassorbitivi, alendronato, risedronato e zoledronato sono quelli che presentano maggiori evidenze di efficacia. In particolare, l’acido zoledronico nella formulazione da 5 mg ev (annuale) si è dimostrato superiore al risedronato nell’incrementare la BMD a livello femorale e lombare di pazienti affetti da OP da glucocorticoidi [11]. Tra gli anabolici, teriparatide (prescrivibile in nota AIFA 79 PTH 1-34, 20 µg/die, per massimo 24 mesi) si è dimostrato superiore all’alendronato nell’incrementare i livelli di BMD e nel ridurre il numero di nuove fratture vertebrali [12]. In uno studio di confronto con risedronato, anche il ranelato di Stronzio ha determinato un significativo incremento della BMD, senza evidenziare comunque una differenza significativa in termini di riduzione dell’incidenza di nuove fratture [13]. Anche il denosumab, da poco in commercio in Italia, ha mostrato incremento significativo della BMD lombare e femorale, in pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con glucocorticoidi [14].
La guarigione dalla SC determina un importante aumento della densità minerale ossea, che tuttavia si normalizza solo dopo almeno due anni nel 60% dei casi. Il rischio di frattura, significativamente aumentato nei due anni precedenti la diagnosi di ipercortisolismo, ritorna nella normalità dopo un anno dalla guarigione [15].  Sulla sindrome di Cushing subclinica non esistono linee guida condivise per la gestione del trattamento [8].

Bibliografia

  1. Shaker JL, Lukert BP. Osteoporosis associated with excess glucocorticoids. Endocrinol Metab Clin North Am 2005, 34: 341-56.
  2. Van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002, 13: 777-87.
  3. Vestergaard P, Rejnnmark L, Mosekilde L. Fracture risk associated with systemic and topical corticosteroids. J Intern Med 2005, 257: 374-84.
  4. Chiodini I, Mascia ML, Muscarella S, et al. Subclinical hypercortisolism among outpatients referred for osteoporosis. Ann Intern Med 2007, 147: 541-8.
  5. Donnan PT, Libby G, Boyter AC, et al. The population risk of fracture attributable to oral corticosteroids. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005, 14: 177-86.
  6. de Vries F, van Staa TP, Bracke MS, et al. Severity of obstructive airway disease and risk of osteoporotic fracture. Eur Respir J 2005, 25: 879-84.
  7. van Staa TP, Laan RF, Barton I, et al. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum 2003, 48: 3224-9.
  8. Morelli V, Eller Vainicher C, Salcuni AS, et al. Risk of new vertebral fractures in patients with adrenal incidentaloma with and without subclinical hypercortisolism: a multicenter longitudinal study. J Bone Miner Res 2011, 26: 1816–21.
  9. Chiodini I. Diagnosis and treatment of subclinical hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 1223-36.
  10. Compston J. US and UK guidelines for glucocorticoid-induced osteoporosis: similarities and differences. Curr Rheumatol Rep 2004, 6: 66-9.
  11. Roux C, Reid DM, Devogelaer JP, et al. Post hoc analysis of a single IV infusion of zoledronic acid versus daily oral risedronate on lumbar spine bone mineral density in different subgroups with glucocorticoid-induced osteoporosis.Osteoporos Int 2011, 23: 1083-90.
  12. Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, et al. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: thirty-six- month results of a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum 2009, 60: 3346-55.
  13. Hiligsmann M, Bruyère O, Reginster JY. Cost-effectiveness of strontium ranelate versus risedronate in the treatment of postmenopausal osteoporotic women aged over 75 years. Bone 2010, 46: 440-6.
  14. Hofbauer LC, Zeitz U, Schoppet M, et al. Prevention of glucocorticoid-induced bone loss in mice by inhibition of RANKL. Arthritis Rheum 2009, 60: 1427-37.
  15. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 593-602.
Stampa

Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Inibitori dell'aromatasi
Bloccano l’enzima aromatasi, che converte gli androgeni e altri precursori surrenalici in estrogeni nei tessuti periferici, riducendone così i livelli circolanti, soprattutto nelle donne in post-menopausa. Tra gli inibitori delle aromatasi si distinguono quelli di natura non steroidea (anastrozolo e letrozolo) e quelli di tipo steroideo (exemestane, steroide simile all’androstenedione, che inibisce in maniera irreversibile l’aromatasi).
Rappresentano il cardine per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario (positivo per il recettore degli estrogeni) e si sono mostrati più efficaci del tamoxifene, garantendo una più lunga sopravvivenza libera da malattia con minor rischio di iperplasia e cancro endometriale e di eventi tromboembolici. Al contrario del tamoxifene, che ha effetti estrogeno-simili sull’osso, gli inibitori dell’aromatasi sono osteopenizzanti. In particolare, letrozolo e anastrozolo aumentano il turn-over osseo, diminuiscono la BMD, aumentando così il rischio relativo di fratture vertebrali e non vertebrali del 40%, rispetto alle donne trattate con tamoxifene [1]. L’osteoporosi è più frequente nelle donne che iniziano ad assumere gli inibitori dell’aromatasi immediatamente dopo la menopausa. Dopo la sospensione del farmaco, il recupero della BMD è solo parziale. In studi recenti ibandronato, risedronato e acido zoledronico hanno dimostrato di prevenire la perdita ossea indotta dagli inibitori dell’aromatasi senza, però, produrre consistenti dati relativi alla prevenzione delle fratture da fragilità. Inoltre, l’acido zoledronico è risultato essere efficace nell’aumentare la sopravvivenza libera da malattia nei soggetti con carcinoma della mammella. Anche il Denosumab è efficace nella prevenzione della perdita ossea da inibitori dell’aromatasi nelle donne con carcinoma della mammella non metastatico [2].
In considerazione dell’elevato rischio di fratture, questa tipologia di pazienti dovrebbe assumere supplementi di calcio e vitamina D. L’utilizzo dei bisfosfonati dovrebbe essere consigliato alle persone con fratture e/o osteoporosi o osteopenia in aggiunta ad altri fattori di rischio per frattura. Le donne con densità minerale ossea normale e senza fattori di rischio per osteoporosi devono essere monitorate con DEXA ogni 12-24 mesi, anche se fratture da fragilità possono verificarsi indipendentemente dalla BMD.

Medrossiprogesterone
Il medrossiprogesterone acetato è un progestinico, a lunga durata d'azione, che viene utilizzato come contraccettivo orale, nella cura dell’endometriosi nonché nelle forme di anoressia-cachessia. Nei maschi può essere utilizzato nella fase preliminare della terapia per il cambio di sesso. Inibisce la secrezione delle gonadotropine, sopprime l’ovulazione e la produzione ovarica di estrogeni, pertanto può determinare riduzione della BMD con incremento del rischio di frattura [3]. Alla sospensione c’è un netto miglioramento della BMD. Da un punto di vista terapeutico è opportuno consigliare un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D e, in caso di riscontro di osteopenia, la sostituzione del medrossiprogesterone con altro farmaco.

Analoghi del GnRH
Sono farmaci utilizzati per il trattamento dell’endometriosi, del carcinoma mammario (in donne in pre-menopausa) e dell’adenocarcinoma prostatico. Sopprimono la produzione di gonadotropine, determinando una condizione di ipogonadismo, con conseguente riduzione della BMD ed elevazione del rischio di frattura. La riduzione della densità minerale ossea (2-5% dopo 12 mesi di terapia) e l’incremento del rischio di frattura (+40-50%) interessa anche gli uomini, come dimostrato in trial aventi per oggetto pazienti affetti da carcinoma prostatico [4]. Alla sospensione del farmaco c’è una risalita della BMD.
In queste condizioni, il trattamento dell’osteoporosi viene indicato in soggetti con pregresse fratture da fragilità o con valori di T-score < -2.5 DS o con valori di T-score compresi tra -1 e -2.5 DS con altri fattori di rischio per frattura [5]. Acido zoledronico (ev), pamidronato (ev) e alendronato (os) si sono dimostrati efficaci nel prevenire la perdita di BMD in pazienti con cancro prostatico trattati con analoghi del GnRH. L’utilizzo del Denosumab in questa tipologia di pazienti è stato in grado di ridurre il rischio di fratture [6].

Tiazolidinedioni (TZD)
Sono farmaci insulino-sensibilizzanti utilizzati per la prevenzione e la cura del diabete mellito tipo 2. I TZD sono agonisti del “peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma”, un fattore di trascrizione nucleare che è prevalentemente espresso nelle cellule stromali del midollo osseo, negli osteoblasti e negli osteoclasti. E’ stato dimostrato che i TZD sono in grado di potenziare la via adipogenica a discapito di quella osteogenica e di ridurre l’espressione dell’IGF-I [7]. Questo si traduce in un incremento del rischio relativo di frattura di circa 4 volte, come dimostrato in una coorte di donne affette da osteoporosi post-menopausale [8]. L’effetto pro-fratturativo sembra essere non correlato al dosaggio né al sesso e non ci sono dati riguardanti il follow-up dei pazienti dopo la sospensione del farmaco (nessun dato sull’eventuale risalita della BMD). E’ opportuno consigliare una valutazione densitometrica per i pazienti candidati al trattamento con TZD e se ne consiglia la sospensione in quelli affetti da osteoporosi che stanno già assumendo il farmaco.

Ormoni tiroidei
Vengono utilizzati per il trattamento di condizioni quali l’ipotiroidismo e il carcinoma tiroideo in fase post-chirurgica. In circa il 25% dei casi, però, i pazienti sono trattati con dosaggi superiori a quelli realmente necessari [9]. In queste condizioni sono responsabili di un aumentato riassorbimento osseo, espletando la loro azione grazie a meccanismi diretti (il TSH è in grado di ridurre i livelli di attività osteoclastica) ed indiretti (produzione di citochine con potere riassorbitivo) [10]. Pertanto, la tireotossicosi aumenta il turn-over osseo, riduce la BMD ed incrementa il rischio di frattura di circa 3-4 volte nelle donne in epoca post-menopausale. Invece, l’impatto dell’ipertiroidismo subclinico sullo scheletro è strettamente dipendente dall’età, dal sesso, dalla durata del trattamento con tiroxina e dalla presenza di fattori di rischio aggiuntivi. Nonostante non vi siano linee guida condivise, è opportuno instaurare adeguata integrazione con calcio e vitamina D ed eventuale terapia con anti-riassorbitivi sulla base degli altri fattori di rischio [11].

Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI)
Sono farmaci largamente usati per le cura della sindrome depressiva. E' stato scoperto che sulla superficie degli osteoblasti e degli osteociti è presente il recettore per la serotonina, che risulta essere cruciale nella formazione e nel mantenimento della massa ossea. E’ stato dimostrato che donne in menopausa che assumevano cronicamente SSRI avevano un aumento rischio (circa 2 volte) di andare incontro a fratture (soprattutto non vertebrali) [12]. Pertanto è opportuno monitorare strettamente questa categoria di pazienti.

Anti-convulsivanti
Questa classe farmacologica comprende farmaci utilizzati per la cura dell’epilessia, di condizioni psichiatriche e per la gestione del dolore di tipo neuropatico. Il loro uso cronico (soprattutto fenitoina e barbiturici) può essere responsabile di ipovitaminosi D (da accelerato turn-over), iperparatiroidismo secondario, ipogonadismo (soprattutto valproato e carbamazepina), elevato rimaneggiamento osseo con successiva riduzione della BMD e incremento del rischio di fratture (circa 2 volte) soprattutto non vertebrali [13]. In considerazione dell’accentuato catabolismo della vitamina D, le dosi di colecalciferolo da utilizzare possono essere più elevate rispetto a quelle richieste per la popolazione generale.

Eparina
Farmaco utilizzato per la prevenzione ed il trattamento del tromboembolismo venoso. In vitro ha la capacità di inibire la differenziazione degli osteoblasti e in vivo diminuisce la formazione ossea incrementandone il riassorbimento (inibisce l’espressione dell’osteoprotegerina). Poco più di 1/3 delle donne gravide trattate con eparina ha diminuzione della BMD, con evidenza di fratture nel 2.2-3.6% [14]. L’incidenza di fratture sale a circa il 15% nelle donne in post-menopausa dopo 3-6 mesi di trattamento con eparina [15]. Il rischio di fratture è minore con l’uso di eparine a basso peso molecolare rispetto a quelle non frazionate.

Anti-coagulanti orali
L’azione degli anti-coagulanti orali sullo scheletro è controversa. Sono antagonisti della vitamina K ed interferiscono con la gamma-carbossilazione dell’osteocalcina. Nonostante questi effetti, non vi sono sufficienti evidenze del loro impatto negativo sul metabolismo osseo [16].

Diuretici dell’ansa
Hanno la capacità di ridurre il riassorbimento di calcio a livello renale con incremento della calciuria ed aumento del turn-over osseo. Questo è il motivo per cui determinano nel tempo una riduzione della BMD con incremento del rischio di frattura (spesso di tipo non vertebrale) [17].

Inibitori di pompa protonica
Nonostante in vitro sia stato dimostrato come gli inibitori di pompa protonica possano bloccare l’azione degli osteoclasti [18], in vivo riducono l’assorbimento intestinale di calcio, diminuiscono i livelli di BMD e incrementano il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali, soprattutto se assunti per un lungo periodo di tempo [19]. Il rischio di frattura ritorna ai livelli della popolazione generale dopo 1 anno dalla sospensione del farmaco. Gli anti-H2 non causano perdita ossea.

Anti-retrovirali
Questi farmaci potenziano l’osteoclastogenesi e, attraverso un danno mitocondriale, compromettono l’azione osteoblastica, con conseguente riduzione della BMD. Pochi sono i dati disponibili sull’incidenza di fratture, in quanto gli studi non discriminano i pazienti affetti da HIV che assumono i farmaci da quelli che non ne fanno uso. Integrazione con calcio e vitamina D e terapie anti-riassorbitive, quali alendronato e acido zoledronico, si sono mostrate efficaci nell’aumentare i livelli di BMD [20].

Inibitori della calcineurina
Sono farmaci immunosoppressori utilizzati insieme ai glucocorticoidi nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo. In vitro, ciclosporina e tacrolimus inibiscono l’osteoclastogenesi con riduzione del riassorbimento osseo; in vivo determinano aumentato catabolismo della vitamina D con iperparatiroidismo secondario e cambiamento della produzione citochinica dei linfociti T, determinando così un marcato riassorbimento osseo [21]. Risulta particolarmente complesso stimare il contributo dei soli immunosoppressori nell’incremento del rischio di frattura, senza tener conto della malattia di fondo e della concomitante terapia con corticosteroidi. Poiché la riduzione della BMD si verifica già nel corso dei primi mesi di trattamento, la supplementazione con calcio e vitamina D ed la somministrazione di anti-riassorbitivi dovrebbe essere consigliata precocemente [21].

Imatinib
E’ un derivato della 2-fenilamminopiridina e agisce inibendo un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. Infatti, la molecola si lega al dominio tirosin-chinasico dell'enzima, provocandone una diminuzione di attività; è pertanto utilizzato nella terapia delle leucemie mieloidi croniche, nei tumori stromali intestinali e nelle neoplasie renali di stadio avanzato. Sembra diminuire il turn-over osseo, con evidenza di ipercalcemia lieve, iperparatiroidismo secondario, le cui conseguenze cliniche non sono ancora state definite [22]. Nei pochi studi condotti la BMD non appare ridotta.

Colestiramina
E’ una resina a scambio anionico impiegata per la terapia delle gravi ipercolesterolemie. Il suo meccanismo d’azione risiede nella capacità di legare sali biliari e vitamine liposolubili, vitamina D compresa, mentre l’assorbimento del calcio non sembra essere compromesso in maniera significativa. In questi pazienti è spesso dimostrabile un aumentato turn-over osseo con riduzione della BMD [23].

 

Bibliografia

  1. Rabaglio M, Sun Z, Price KN, et al. Bone fractures among postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2009, 20: 1489-98.
  2. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, et al. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for non metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008, 26: 4875-82.
  3. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. The effects of depot medroxyprogesterone acetate and intrauterine device use on fracture risk in Danish women. Contraception 2008, 78: 459-64.
  4. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005, 352: 154-64.
  5. Greenspan SL. Approach to the prostate cancer patient with bone disease. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2-7.
  6. Lee RJ, Saylor PJ, Smith MR. Treatment and prevention of bone complications from prostate cancer. Bone 2011, 48: 88-95.
  7. Wan Y, Chong LW, Evans RM. PPAR-gamma regulates osteoclastogenesis in mice. Nat Med 2007, 13: 1496-503.
  8. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009, 180: 32-9.
  9. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, et al. Thyroxine prescription in the community: serum thyroid stimulating hormone level assays as an indicator of undertreatment or overtreatment. Br J Gen Pract 1993, 43: 107-9.
  10. Mazziotti G, Porcelli T, Patelli I, et al. Serum TSH values and risk of vertebral fractures in euthyroid post-menopausal women with low bone mineral density. Bone 2010, 46: 747-51.
  11. Panico A, Lupoli GA, Fonderico F, et al. Osteoporosis and thyrotropin-suppressive therapy: reduced effectiveness of alendronate. Thyroid 2009, 19: 437-42.
  12. Richards JB, Papaioannou A, Adachi JD, et al. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the risk of fracture. Arch Intern Med 2007, 167: 188-94.
  13. Petty SJ, O’Brien TJ, Wark JD. Anti-epileptic medication and bone health. Osteoporos Int 2007, 18: 129-42.
  14. Douketis JD, Ginsberg JS, Burrows RF, et al. The effects of long-term heparin therapy during pregnancy on bone density. A prospective matched cohort study. Thromb Haemost 1996, 75: 254-7.
  15. Monreal M, Lafoz E, Olive A, et al. Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994, 71: 7-11.
  16. Woo C, Chang LL, Ewing SK, et al. Single-point assessment of warfarin use and risk of osteoporosis in elderly men. J Am Geriatr Soc 2008, 56: 1171-6.
  17. Carbone LD, Johnson KC, Bush AJ, et al. Loop diuretic use and fracture in postmenopausal women: findings from the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2009, 169: 132-40.
  18. Tuukkanen J, Vaananen HK. Omeprazole, a specific inhibitor of H+-K+-ATPase, inhibits bone resorption in vitro. Calcif Tissue Int 1986, 58: 123-5.
  19. Roux C, Briot K, Gossec L, et al. Increase in vertebral fracture risk in postmenopausal women using omeprazole. Calcif Tissue Int 2009, 84: 13-9.
  20. Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS 2006, 20: 2165-74
  21. Kulak CA, Borba VZ, Kulak JJ, Shane E. Transplantation osteoporosis. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006, 50: 783-92
  22. O'Sullivan S, Horne A, Wattie D, et al. Decreased bone turnover despite persistent secondary hyperparathyroidism during prolonged treatment with imatinib. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 1131-6.
  23. El-Sohemy A. Statin drugs and the risk of fracture. JAMA 2000, 284: 1921.
Stampa

Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

La malattia celiaca dell’adulto ha una prevalenza 17 volte maggiore nei soggetti osteoporotici e dà riduzione della BMD da iperparatiroidismo secondario ad ipovitaminosi D [1].
Un meccanismo analogo associato all’infiammazione cronica, al basso peso corporeo, alla eventuale terapia steroidea e alla riduzione dell’attività fisica possono avere le malattie infiammatorie intestinali, particolarmente il morbo di Crohn, nelle quali l’osteoporosi ha una prevalenza stimata anche del 70% e il rischio di frattura di circa il 10% [2]. E’ stato suggerito che la patogenesi del danno osseo in questi pazienti sia legato all’effetto stimolatorio sul riassorbimento osseo non accompagnato da incremento dell’apposizione, determinato dallo stato di flogosi cronica [3].
Nei pazienti sottoposti a gastrectomia ed in quelli con gastrite atrofica si ha osteoporosi in circa il 33% dei casi e aumento del rischio fratturativo di 3.5 volte, da ridotto assorbimento di calcio per aumento del pH gastrico. E’ indicata terapia con calcio citrato, che a differenza del calcio-carbonato è assorbito in modo pH-indipendente.
Nell’insufficienza pancreatica la riduzione della BMD e l’aumento del rischio di frattura possono dipendere dal malassorbimento, dalla terapia steroidea e nella fibrosi cistica anche dall’ipogonadismo.
Nella cirrosi epatica si osserva osteopenia vertebrale nel 50% dei casi e fratture costali e vertebrali nel 30%, dovute in gran parte alle terapie protratte [4].

 

Bibliografia

  1. Stenson WF, Newberry R, Lorenz R, et al. Increased prevalence of celiac disease and need for routine screening among patients with osteoporosis. Arch Intern Med 2005, 165: 393-9.
  2. Kok C, Sambrook PN. Secondary osteoporosis in patients with an osteoporotic fracture. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009, 23: 769-79.
  3. Kats S. Osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease: risk factors, prevention, and treatment. Rev Gastroenterol Dis 2006, 6: 63–71.
  4. Bernstein CN, Leslie WD, Leboff MS. AGA technical review on osteoporosis in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003, 124: 795-841.
Stampa

Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Ipercortisolismo
 

Ipertiroidismo
L’eccesso endogeno di ormoni tiroidei induce un aumento dell’attività osteoblastica e osteoclastica, con accorciamento del turn-over osseo prevalentemente della fase di apposizione ossea. L’ipertiroidismo conclamato determina una riduzione della BMD con rischio di frattura aumentato e normalizzazione dopo guarigione [1]. L’ipertiroidismo subclinico porta a una riduzione della BMD nelle donne in età post-menopausale; l’aumento del rischio di frattura non è certo [2].

Iperparatiroidismo primario
L’iperparatiroidismo primitivo è caratterizzato dalla presenza di elevati livelli di calcemia e da livelli elevati o inappropriatamente normali di PTH. Il quadro osseo tipico di osteite fibroso-cistica (riassorbimento sub-periostale delle falangi distali, aspetto a “sale e pepe” del cranio e tumori bruni) è oggi raro e i pazienti si presentano con BMD ridotta, in particolare corticale (avambraccio e femore). Il rischio di frattura è aumentato anche a livello vertebrale. La riduzione della BMD è uno dei criteri per l’intervento, poiché dopo la guarigione la BMD migliora. L’ipovitaminosi D è molto frequente e deve essere corretta, anche perché può mascherare l’ipercalcemia franca, non consentendo la diagnosi [3]. Nei pazienti con MEN-1 l’iperparatiroidismo si manifesta spesso con ipercalcemia e PTH normale [4]. L’iperparatiroidismo primitivo deve essere escluso in tutti i soggetti affetti da osteoporosi, in particolare in presenza di nefrolitiasi. Se controindicata la chirurgia (terapia di scelta), è utile terapia con alendronato per ridurre la perdita di BMD, che invece non trae benefico dalla terapia con calcio-mimetici.

Ipogonadismo maschile
E’ il fattore di rischio per osteoporosi e frattura più noto nel maschio. La riduzione della BMD è dovuta al deficit di testosterone e di estradiolo, piuttosto che al deficit di diidro-testosterone. La perdita di BMD compare già nei primi 6 mesi, indicando la necessità di iniziare immediatamente una terapia anti-osteoporotica. In tutti i soggetti di sesso maschile con osteoporosi, è quindi indicato eseguire il dosaggio del testosterone totale, esame più affidabile rispetto al dosaggio del testosterone libero. Per converso, è indicata l’esecuzione di una densitometria vertebrale e femorale in tutti i soggetti con ipogonadismo noto o se è prevista o in atto una terapia di deprivazione androgenica [5]. La terapia con testosterone determina miglioramento della massa ossea, ma non vi sono dati certi sulle fratture [5].

Diabete mellito
Nel diabete mellito di tipo 1 si ha riduzione della BMD, attribuita alla mancanza dell’effetto anabolico insulinico e di altre proteine della β-cellula (i.e. amilina) [6,7]. Fattori peggiorativi della BMD sembrano essere il basso BMI, la perdita di funzione renale, l’alto dosaggio insulinico e la presenza di complicanze [6, 8]. Il rischio di frattura è aumentato di 12 volte.
Nel diabete mellito di tipo 2 l’aumento del rischio fratturativo è del 20% [9], anche in assenza di importanti variazioni della BMD e sembra dipendere da un’aumentato rischio di caduta, ma anche dall’effetto diretto negativo della glucotossicità e/o della resistenza insulinica sull’osso.
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2 è importante anche ai fini del tessuto scheletrico ottenere il miglior compenso glicometabolico possibile e prevenire le complicanze [6].

Acromegalia e deficit di GH
Nell'acromegalia si ha un aumento del rischio di frattura parzialmente indipendente dalla riduzione della BMD, prevalente all’osso trabecolare e in parte legato all’ipogonadismo [9,10].
Nel deficit di GH in età giovanile l’osteoporosi è determinata dal mancato raggiungimento del picco di massa ossea.
Il deficit di GH in età adulta dà un’osteoporosi a basso turn-over e incremento del rischio di frattura di 2-3 volte, correlato alla gravità del deficit [10]. La terapia con GH migliora la massa ossea ma non vi sono dati sulle fratture [6].

Iperprolattinemia
Nell’iperprolattinemia la riduzione della BMD è associata all’aumento del riassorbimento scheletrico da ipogonadismo, con interessamento prevalente dell’osso trabecolare alla colonna. La normalizzazione dei livelli prolattinemici determina aumento ma non normalizzazione della BMD in molti pazienti. Il rischio di frattura non è noto [11].

 

Bibliografia

  1. Vestergaard P, Rejnmark L, Weeke J, et al. Fracture risk in patients treated for hyperthyroidism. Thyroid 2000, 10: 341-8.
  2. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004, 291: 228-38.
  3. The Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 333-81.
  4. Eller-Vainicher C, Chiodini I, Battista C, et al. Sporadic and MEN1-Related Primary Hyperparathyroidism:Differences in Clinical Expression and Severity. J Bone Miner Res 2009, 24: 1404–10.
  5. Kok C, Sambrook PN. Secondary osteoporosis in patients with an osteoporotic fracture. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009, 23: 769-79.
  6. Hofbauer LC, Hamann C, Ebeling PR. Approach to the patient with secondary osteoporosis. Eur J Endocrinol 2010, 162: 1009-20.
  7. Eller Vainicher C, Zhukouskaya VV, Tolkachev YV, et al. Low Bone Mineral Density and Its Predictors in Type 1 Diabetic Patients Evaluated by the Classic Statistics and Artificial Neural Network Analysis. Diabetes Care 2011, 34: 2186-91.
  8. Vestergaard  P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes—a meta-analysis. Osteoporos Int 2007, 18: 427–44.
  9. Chiodini I, Trischitta V, Carnevale V, et al. Bone mineral density in acromegaly: does growth hormone excess protect against osteoporosis? J Endocrinol Invest 2001, 24: 288-90.
  10. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr Rev 2008, 29: 535-59.
  11. Shibli-Rahhal A, Schlechte J. The effects of hyperprolactinemia on bone and fat. Pituitary 2009, 12: 96-104.
Stampa

Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Malattie reumatologiche
Le malattie reumatologiche sono tra le cause più frequenti di osteoporosi secondaria, indipendentemente dalla terapia con glucocorticoidi (GC). In particolare, l'artrite reumatoide e la spondilite anchilosante sono associate ad aumentato rischio di frattura.
Circa il 30% dei pazienti con artrite reumatoide (AR) presenta deformazioni vertebrali e i soggetti più a rischio sono quelli in terapia con GC, con una pregressa frattura vertebrale e con T-score < -1.0. L’osteoporosi in questi pazienti dipende dall’aumento del riassorbimento osseo e non dalla diminuzione dell’apposizione scheletrica e quindi appare indipendente dalla terapia con GC (che determina un quadro opposto) [1]. Studi su animali hanno suggerito il coinvolgimento del sistema RANK/RANK-L e l’effetto protettivo della somministrazione di OPG nel danno osseo da AR [2].
Nella spondilite anchilosante la patogenesi del danno osseo non è nota, ma i pazienti presentano riduzione dei marcatori di apposizione. Le fratture vertebrali sono frequenti ma la determinazione della massa ossea vertebrale è spesso difficile per la presenza di sindesmofiti [3].
Nei pazienti con AR, zoledronato non ha effetto sullo stato infiammatorio, ma riduce lo sviluppo di erosioni e la distruzione ossea [4], e anche denosumab sembra essere efficace nel prevenire la perdita ossea [5].

Malattie ematologiche
La prevalenza di mieloma o di gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) è stimata del 5% negli osteoporotici. Il danno osseo, maggiore allo scheletro assile, è dovuto alla produzione di fattori osteoclastogenetici (RANKL) e inibitori della differenziazione osteoblastica (DKK1) da parte delle cellule mielomatose. Nel mieloma e nella MGUS il rischio di frattura vertebrale è aumentato rispettivamente di 16 e 2.7 volte.
Nella mastocitosi sistemica la riduzione della BMD può essere grave e veloce e colpisce le ossa lunghe e la colonna. Dipende dall’effetto osteoclastogenetico delle interleuchine 1, 3, 6 e dell’istamina liberate in eccesso dai mastociti [6-11].

Malattie renali
Nelle malattie renali croniche si determinano alterazioni del metabolismo minerale e della micro-architettura ossea, che peggiorano con il peggiorare della funzione renale e sono associate all’acidosi metabolica ed a deficit di calcitriolo [12]. All’inizio della terapia dialitica il 50% dei pazienti presenta già fratture vertebrali e l’incidenza di fratture di femore nella popolazione emodializzata è circa 17 volte superiore a quella della popolazione generale, con una mortalità del 64% nel primo anno dopo la frattura, nettamente superiore a quella dei soggetti con frattura di femore non dializzati (15-20%). Purtroppo, la determinazione della BMD non è sufficiente a discriminare i pazienti ad alto e basso rischio fratturativo, poiché in questi pazienti vi è una riduzione anche della microarchitettura (qualità) dell’osso, che è indipendente dalla BMD. L’utilizzo dei bisfosfonati è considerato sicuro fino a valori di clearance della creatinina > 30 mL/min.
Nell’ipercalciuria idiopatica si ha osteoporosi da iperparatiroidismo secondario e può essere indicata terapia con diuretico tiazidico. Nel paziente osteoporotico è quindi necessario valutare la funzione renale e la calciuria delle 24 ore [12].

Trapianti d'organo
L’osteoporosi è presente in circa il 40-75% dei pazienti e le fratture nel 36-60%. In previsione di trapianto d’organo e nei 3-6 mesi successivi al trapianto è quindi necessaria una valutazione del metabolismo e massa ossei e della presenza di fratture vertebrali, poiché il rischio di frattura aumenta nei primi 6 mesi dal trapianto ed è indipendente dalla terapia steroidea.
Nel trapianto renale la perdita di massa ossea è tra il 3 e il 9% nei primi sei mesi, in particolare a carico dell’osso trabecolare. La prevalenza di frattura è tra il 7 e 11% nei trapiantati renali non diabetici e fino al 45% nei diabetici dopo trapianto di rene o rene-pancreas. Dopo il trapianto, il recupero della funzione renale corregge l’acidosi, l’iperfosforemia, l’iperparatiroidismo secondario e il deficit di calcitriolo responsabili del danno scheletrico. I livelli di PTH rimangono elevati per qualche tempo e possono non normalizzarsi mai, mentre la lieve ipercalcemia e ipofosforemia post-intervento (da iperplasia paratiroidea) tende a normalizzarsi entro un anno.
Nel trapianto cardiaco la BMD è ridotta già prima del trapianto per l’ipovitaminosi D da insufficienza pre-renale e iperparatiroidismo secondario. La densità minerale si riduce del 6-10% alla colonna nei primi sei mesi e del 10-15% al femore nel primo anno, per poi stabilizzarsi. Circa il 35% dei pazienti va incontro a frattura vertebrale nel primo anno post-trapianto.
Circa il 40% dei pazienti ha osteoporosi prima del trapianto di fegato. La BMD post-trapianto si riduce dal 4 al 24% nel primo anno, con lieve incremento negli anni successivi. Il rischio di frattura nel primo anno varia tra il 25 ed il 65%.
Nei pazienti candidati a trapianto di polmone l’osteoporosi è determinata dall’uso di tabacco, glucocorticoidi e dall’ipossia ed è presente in circa il 45-75% dei pazienti. Circa il 30% dei pazienti va incontro a frattura vertebrale post-trapianto. Nella fibrosi cistica il danno osseo è legato anche alla concomitante insufficienza pancreatica [13].

Infezione da HIV
Vi è aumentata prevalenza di osteoporosi e incremento del rischio di frattura vertebrale, di femore e radio di 3-4 volte, in particolare nei soggetti meno giovani. Il rischio di frattura sembra essere correlato, oltre che alla terapia anti-retrovirale, al basso peso corporeo, all’ipogonadismo, all’ipovitaminosi D, all’abuso di alcool e tabacco e all’infiammazione cronica [14].

Immobilizzazione prolungata e disabilità grave
Diversi studi hanno riportato un'incidenza di fratture del 4-34% dopo trauma midollare spinale. L’incidenza sembra del 1% nel primo anno e fino al 4.6% all’anno nei 20 anni successivi. Il danno osseo riguarda i segmenti scheletrici sub-lesionali con interessamento prinicipale dell’osso trabecolare al femore e tibiale. Nei pazienti con ictus il rischio di frattura di femore varia tra il 1.4 e il 6.2% nell’anno successivo all’evento, con interessamento principale dei siti omolaterali all’emisoma paretico, dove si verificano l’80% delle fratture. Il danno è legato all’incremento del riassorbimento osseo (non accompagnato da aumento dell’apposizione), dovuto alla mancanza della stimolazione meccanica e al danno nervoso [15]. I dati sulla terapia con bisfosfonati sono controversi, mentre la terapia anabolica sembrerebbe promettente in questi pazienti [16,17].

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Diversi studi hanno evidenziato un’alta prevalenza di osteoporosi (fino al 75%) e fratture vertebrali nei pazienti con BPCO, anche nelle forme meno gravi, con riduzione della massa ossea correlata al grado di funzione respiratoria, con maggiore interessamento del sesso maschile. I meccanismi alla base del danno osseo sono legati a ridotta attività fisica, scarsa nutrizione, basso BMI, stato di ipossia cronica e uso di glucocorticoidi. Lo stato di infiammazione sistemica può inoltre avere un ruolo patogenetico, poiché diversi mediatori dell’infiammazione (TNF-a, IL-1β e IL-6), stimolando l’osteoclastogenesi, possono determinare aumento del riassorbimento osseo. Nei pazienti con BPCO di stadio III e IV è indicata determinazione della BMD. L’alendronato sembra efficace nel migliorare la massa ossea alla colonna in questi pazienti [18].

Bibliografia

  1. Romas E, Gillespie MT, Martin TJ. Involvement of receptor activator of NF kappaB ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis. Bone 2002, 30: 340–6.
  2. Pettit AR, Ji H, von Stechow D, et al. TRANCE/RANKL knockout mice are protected from bone erosion in a serum transfer model of arthritis. Am J Pathol 2001, 159: 1689–99.
  3. Speden DJ, Calin AI, Ring FJ, et al. Bone mineral density, calcaneal ultrasound, and bone turnover markers in women with ankylosing spondylitis. J Rheum 2002, 29: 516–21.
  4. Jarrett SJ, Conaghan PG, Sloan VS, et al. Preliminary evidence for a structural benefit of the new bisphosphonate zoledronic acid in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54: 1410–4.
  5. Cohen SB, Dore RK, Lane NE, et al. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Arthritis Rheum 2008, 58: 1299–309.
  6. Sezer O, Heider U, Zavrski I, et al. RANK ligand and osteoprotegerin in myeloma bone disease. Blood 2003, 101: 2094–8.
  7. Tian E, Zhan F, Walker R, et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003, 349: 2483–94.
  8. Melton LJ III, Kyle RA, Achenbach SJ, et al. Fracture risk with multiple myeloma: a population-based study. J Bone Miner Res 2005, 20: 487–93.
  9. Abrahamsen B, Andersen I, Christensen SS, et al. Utility of testing for monoclonal bands in serum of patients with suspected osteoporosis: retrospective, cross sectional study. Br Med J 2005, 330: 818.
  10. Melton LJ III, Rajkumar SV, Khosla S, et al. Fracture risk in monoclonal gammopathy of undetermined significance. J Bone Miner Res 2004, 19: 25–30.
  11. Chiappetta N, Gruber B. The role of mast cells in osteoporosis. Sem Arthritis Rheum 2006, 36: 32–6.
  12. Mazzaferro S, Pasquali M, Pirrò G, et al. The bone and the kidney. Arch Biochem Biophys 2010, 503: 95–102.
  13. Fitzpatrick LA. Secondary Causes of Osteoporosis. Mayo Clin Proc 2002, 77: 453-68.
  14. Triant VA, Brown TT, Lee H, et al. Fracture prevalence among human immunodeficiency virus (HIV)-infected versus non-infected patients in a large U.S. healthcare system. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 3499–504.
  15. Mussolino ME, Armenian HK. Low bone mineral density, coronary heart disease, and stroke mortality in men and women: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Ann Epidemiol 2007, 17: 841–6.
  16. Zehnder Y, Risi S, Michel D, et al. Prevention of bone loss in paraplegics over 2 years with alendronate. J Bone Miner Res 2004, 19: 1067–74.
  17. Turner RT, Evans GL, Lotinun S, et al. Dose-response effects of intermittent PTH on cancellous bone in hindlimb unloaded rats. J Bone Min Res 2007, 22: 64–71.
  18. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009, 33: 1165–85.
Stampa

Bruno Madeo (con il contributo di Vincenzo Rochira e Antonio Balestrieri)
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

 

L’osteoporosi è una patologia di particolare rilevanza clinica anche nel maschio, soprattutto per l’elevata morbilità e mortalità dopo una frattura. Tuttavia, la maggior parte della letteratura scientifica sull’osteoporosi si declina al femminile e, nonostante negli ultimi anni siano stati fatti rilevanti progressi in termini conoscitivi, le informazioni sull’osteoporosi maschile (OM) sono ancora molto dipendenti dagli studi condotti su popolazioni femminili, con ovvie limitazioni e approssimazioni (vedi oltre).

EPIDEMIOLOGIA
Il 20% di tutte le fratture di femore avviene nel sesso maschile e l’incidenza di fratture vertebrali è circa la metà rispetto a quelle delle donne. Tuttavia, sia la morbilità che la mortalità dopo una frattura di vertebra o di femore sono significativamente maggiori nel sesso maschile.

PATOGENESI E CLASSIFICAZIONE
Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), l’osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una riduzione della massa ossea e da una modificazione della micro-architettura del tessuto osseo, tale da determinare una maggiore fragilità e un conseguente aumentato rischio di frattura.
In base alle cause e alla patogenesi, l’OM può essere classificata in primaria o secondaria (tabella). L’osteoporosi primaria identifica quei casi in cui non si riconosce un’eziopatogenesi precisa ed è suddivisa a seconda dell’età in idiopatica ( 70 anni). La forma più comune di OM è quella secondaria (circa il 50% del totale) al contrario della donna (circa il 20%). Fra le cause di osteoporosi secondaria l’ipogonadismo, l’abuso di alcool e l’uso di corticosteroidi rendono ragione di circa il 40-50% dei casi di OM; seguono il mieloma multiplo, l’iperparatiroidismo e il malassorbimento.

Cause di osteoporosi maschile
Primaria (diagnosi per esclusione delle cause secondarie) Idiopatica (< 70 anni)
Senile (> 70 anni)
Secondaria Abuso di alcool  
Malattie endocrine Ipogonadismo
Iperparatiroidismo
Ipertiroidismo
Ipercortisolismo
Diabete Mellito tipo I
Eccesso
o deficit di GH
Fumo
Insufficienza renale cronica
Malattie gastrointestinali Celiacha
Malattie infiammatorie intestinali
Pregressa gastrectomia
Malattie epatiche
Post-trapianti
HIV
Ipercalciuria idiopatica
Malattie respiratorie croniche
Artrite reumatoide
Omocistinuria
Osteogenesi imperfetta
Malattie neoplastiche
Malattie ematologiche Mastocitosi sistemica
Mieloma multiplo
Anemie, emoglobinopatie
Farmaci GnRH agonisti
Anti-convulsivanti
Eccesso di chemioterapici
Eccesso di glucocorticoidi
Eccesso di ormoni tiroidei

 

DIAGNOSI
Nella pratica clinica è molto importante ricordare che sono sufficienti un’anamnesi ed un esame obiettivo accurati per poter identificare le cause più frequenti di OM (vedi sopra). L’utilizzo degli esami bioumorali di I e, se necessari, di II livello permette di documentarle pressoché tutte.

Esami bioumorali
Gli esami bioumorali di I livello generalmente suggeriti sono: calcemia, fosforemia, creatininemia, fosfatasi alcalina, funzionalità epatica, emocromo con formula, calciuria delle 24 ore, VES, elettroforesi sieroproteica, testosterone e 25idrossi-vitamina D. Gli esami di II livello, da valutare sulla base anche del quadro clinico-anamnestico, sono: TSH, PTH, anticorpi anti-transglutaminasi, test di Nugent.

Densitometria Minerale Ossea (Bone Mineral Density – BMD)
La valutazione della BMD mediante densitometria assiale a raggi X a doppia energia (Dual X-ray Absorptiometry o DXA) è l’esame principe per la diagnosi di osteoporosi che, secondo le indicazioni dell’OMS, è definita come un valore di BMD con T-score < –2.5 rispetto a soggetti giovani-adulti maschi (picco di massa ossea). Va ricordato che tale soglia è stata assunta per convenzione da studi condotti su popolazioni femminili in assenza di dati altrettanto consistenti negli uomini. Tale assunto rappresenta una buona approssimazione rispetto alla realtà, ma comporta ovvi limiti. È possibile, infatti, che per un T-score <–2.5 il rischio di frattura in un uomo sia superiore rispetto a quello delle donne, per effetto per esempio della differente struttura ossea nei due sessi. Questo farebbe ipotizzare, fra l’altro, una sottostima del dato attuale di prevalenza dell’OM basato sulla BMD.
La DXA andrebbe eseguita in maschi con una o più delle seguenti condizioni:

  • pregressa frattura da fragilità (per una conferma diagnostica);
  • età > 60 anni;
  • uno o più fattori di rischio (ritardo puberale, ipogonadismo, iperparatiroidismo, ipertiroidismo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, uso di glucocorticoidi o analoghi dell’LHRH, abuso di alcool o fumo). L’utilizzo degli algoritmi per il rischio fratturativo (FRAX, DeFRA), facilmente reperibili sul web, può essere di aiuto per la selezione dei pazienti da sottoporre alla DXA.

La valutazione della BMD mediante tecnica ad ultrasuoni (QUS), come per le donne, non è conclusiva nè per la diagnosi nè per il monitoraggio terapeutico.

Esami radiologici
L’RX del rachide è utile per identificare la presenza di fratture vertebrali. Pertanto l’esame andrebbe eseguito in caso di sospetto clinico (es. dolore dorso-lombare improvviso, riferita o documentata riduzione in altezza, accentuazione patologica delle curvature del rachide ecc.) o di crolli vertebrali all’esame densitometrico (es. in caso di importante variabilità densitometrica dei corpi vertebrali esaminati).
La RMN del rachide è utile per differenziare una frattura vertebrale recente da una consolidata o identificare vertebre non ancora deformate, ma ad alto rischio di cedimento, attraverso la documentazione dell’edema osseo. È da riservare pertanto a condizioni particolari, per esempio in caso di persistente dolorabilità del rachide.
La TC può essere utile a completamento degli esami radiologici precedenti, in particolare per escludere, se indicato, la presenza di lesioni osteolitiche (angiomi, metastasi, ecc.).

TERAPIA
La terapia si basa su approcci farmacologici e non. Come segnalato in precedenza, i dati concernenti il trattamento farmacologico nel maschio sono meno consistenti di quelli ottenuti nelle donne.

Terapia non-farmacologica
È evidente che il primo approccio non-farmacologico, ove possibile, è la rimozione dei fattori di rischio (sospensione del fumo, riduzione dell’assunzione di alcool a meno di 3 unità/die, sospensione di terapia cortisonica o con LHRH analoghi, ecc.). Inoltre, benché non sostenuto da dati di EBM molto convincenti, c’è accordo nel suggerire una regolare attività fisica aerobica (es. 20-30 minuti/die o 30-40 minuti per 3-4 volte alla settimana) con carico moderato.

Terapia farmacologica
Qualsiasi scelta terapeutica deve comprendere un adeguato apporto di calcio (1000-1200 mg/die) e vitamina D (800-1000 UI/die), ottenuto attraverso un trattamento farmacologico ad integrazione dell’introito quotidiano riferito dal paziente.
Terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con testosterone a scopo sostitutivo in pazienti ipogonadici si è dimostrato efficace nel migliorare la BMD e rappresenta, pertanto, il trattamento di prima scelta, anche se non ci sono ancora dati riguardanti la prevenzione delle fratture. L’associazione con bisfosfonati (alendronato e risedronato) potenzia l’effetto sulla BMD, ma il suo utilizzo è da limitare, almeno all’inizio, a soggetti ad alto rischio fratturativo. La terapia estrogenica è da limitare ai rarissimi casi di deficit congenito di estrogeni, dove comunque il trattamento è off label.
Bisfosfonati. Alendronato, risedronato e zoledronato sono risultati efficaci nel migliorare la BMD femorale e vertebrale anche nei maschi. Inoltre esistono dati di efficacia sulla prevenzione delle fratture vertebrali nell’osteoporosi idiopatica e da glucocorticoidi. Non ci sono dati sulle fratture non vertebrali.
Teriparatide. Anche nel maschio come nelle donne, aumenta la BMD vertebrale e femorale e riduce il rischio di frattura vertebrale, sia nelle osteoporosi idiopatiche che da glucocorticoidi.
Ranelato di stronzio. Recentemente è stata approvata l'indicazione al trattamento dell'osteoporosi negli uomini con aumentato rischio di frattura.
Denosumab. Nei pazienti con tumore prostatico il denosumab migliora la BMD vertebrale e femorale e riduce il rischio di frattura vertebrale. In Italia non ha ancora ottenuto tuttavia la prescrivibilità.

QUANDO INIZIARE UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO?
In Italia è di aiuto la nota AIFA 79 per la rimborsabilità dei farmaci, che non deve rappresentare la soglia di trattamento, ma il “minimo sindacale” al di sotto del quale risulta ingiustificato non trattare. Nei paziente che non rientrano nei criteri della nota 79 la scelta andrà valutata sulla base della BMD vertebrale o femorale (T score < -2.5 in Europa, T score < -2 negli USA) e della presenza di fattori di rischio. Infine di supporto per la decisione se trattare sono gli algoritmi per la valutazione del rischio disponibili sul web (DeFra, FRAX), per i quali sono stati da alcuni suggeriti anche valori soglia di trattamento (es. in USA se rischio a 10 anni ≥ 20% per ogni frattura e ≥ 3% per la frattura femorale).

QUAL È IL FARMACO MIGLIORE?
Per una risposta a questa domanda avremmo bisogno di studi di confronto diretto che valutino il rischio fratturativo: ad oggi non sono disponibili, e difficilmente verranno effettuati per i costi che richiederebbero. Nel maschio esistono solo studi di non inferiorità fra teriparatide e alendronato nel trattamento dell’osteoporosi da cortisone. Pertanto, nella scelta del farmaco si deve dare la priorità in primo luogo a quelli approvati dalle agenzie regolatorie (in Italia: alendronato, risedronato, zoledronato, teriparatide e ranelato di stronzio). Il trattamento deve essere il più possibile personalizzato, al fine di ottimizzare la compliance del paziente, tenendo conto della presenza di comorbilità, del costo o delle modalità di assunzione del trattamento, ecc. In altri termini si potrebbe rispondere alla domanda dicendo che “il farmaco migliore, fra quelli con documentata efficacia, è quello che il paziente riuscirà ad assumere con regolarità”. I farmaci per i quali non c’è ancora l’approvazione delle agenzie regolatorie (ibandronato, denosumab) andrebbero utilizzati solo in seconda battuta, tenendo conto che per alcuni di essi sono già disponibili in letteratura dati convincenti (es denosumab).

QUALE MONITORAGGIO PER LA TERAPIA?

  • Marcatori di turnover osseo (CTX o NTX, fosfatasi alcalina o PINP) possono essere utili (non prima di 6 mesi) per una valutazione della compliance.
  • DEXA non prima di 18-24 mesi.
  • RX rachide in caso di sospetto clinico di fratture vertebrali.

LETTURE CONSIGLIATE

  • Khosla S. Update on estrogens and the skeleton. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 3569-77.
  • Madeo B, Zirilli L, Caffagni G, et al. The osteoporotic male: overlooked and undermanaged? Clin Interv Aging 2007, 2: 305-12.
  • Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, et al. Osteoporosis and male age-related hypogonadism: role of sex steroids on bone (patho)physiology. Eur J Endocrinol 2006, 154: 175-85.
  • Società Italiana Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS): Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell'osteoporosi.
  • Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, et al. Osteoporosis in men: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 1802-22.
Stampa

Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

 

L’osteoporosi è una condizione fortunatamente rara nei bambini e negli adolescenti. Come per gli adulti, l’osteoporosi giovanile (OG) si suddivide in primitiva e secondaria (tabella):

  • l’OG primitiva, causata da un’alterazione primitiva dell’osso, annovera: a) le malattie ereditarie del connettivo, fra le quali la più importante è l’Osteogenesi Imperfetta; b) l’Osteoporosi Idiopatica Giovanile (OIG).
  • l’OG secondaria, invece, include i trattamenti o le patologie che secondariamente alterano la struttura ossea.
Cause di osteoporosi in età pediatrica
Primitive Osteoporosi Idiopatica Giovanile
Malattie ereditarie del connettivo Osteogenesi Imperfetta
Sindrome di Ehlers-Danlos
Secondarie Endocrinopatie Pubertà ritardata
Ipogonadismo
Iperparatiroidismo
Ipertiroidismo
Ipercortisolismo
Sindrome di Turner
Deficit di GH
Diabete Mellito
Nefropatie
Malattie gastrointestinali Celiachia
Malattie infiammatorie intestinali
Epatopatie
Post-trapianti
Malattie respiratorie croniche
Malattie reumatologiche Artrite reumatoide giovanile
Lupus eritematoso sistemico
Dermatomiosite giovanile
Malattie neoplastiche
Anoressia nervosa
Iatrogene GnRH agonisti
Anti-convulsivanti
Eccesso di chemioterapici
Eccesso di glucocorticoidi

Va ricordato che la fase giovanile della vita è un periodo cruciale per la salute dell’osso. Infatti, è il momento in cui si capitalizza (maturazione ossea) e si consolida (picco di massa ossea) la struttura ossea: tutto quello che si guadagna in questa fase, che dura al massimo fino a 25-30 anni, rappresenta il “capitale” che può essere speso nel corso della vita. Pertanto, maggiore è il picco di massa ossea, minore è il rischio di osteoporosi in età adulta. Va da sé che tutto ciò che può influire su questa fase, patologico (vedi tabella) e non (stile di vita, introito di calcio nella dieta e normali livelli di vitamina D), influenza l’andamento del picco di massa ossea.

 

OSTEOPOROSI GIOVANILE PRIMITIVA

Osteoporosi idiopatica giovanile (OIG)

Epidemiologia. È una malattia rara, a prevalenza non nota, senza differenze fra i sessi.
Patogenesi. Non è nota. Non sembra mostrare un carattere ereditario. L’ipotesi più accreditata è un’alterazione dell’attività osteoblastica, con ridotta formazione ossea soprattutto trabecolare e verosimile conseguente incapacità di adattamento dello scheletro agli stimoli meccanici durante la crescita e lo sviluppo. Il fatto che si manifesti nel periodo puberale ha fatto ipotizzare un coinvolgimento, ancora da dimostrare, degli ormoni sessuali.
Aspetto clinico. L’OIG si manifesta in bambini altrimenti sani subito prima della pubertà (8-12 anni), anche se sono stati descritti esordi precoci (3 anni). L’esordio è caratterizzato da dolore al rachide, al bacino, alle ginocchia e ai piedi. Si assiste spesso ad una riduzione della densità minerale ossea (DMO) e a fratture da compressione vertebrali o delle ossa lunghe, tipicamente metafisarie. A volte i bambini affetti presentano difficoltà alla deambulazione, con conseguente sedentarietà che comporta un ulteriore peggioramento della DMO. La malattia si autolimita e si risolve spontaneamente nell’arco di 2-5 anni dopo la pubertà senza deformità permanenti, ma raramente persiste anche in età adulta con cifoscoliosi o deformità costali.
Diagnosi. La diagnosi si basa fondamentalmente sull’esclusione di altre forme di OG (tabella). Non ci sono esami utili per la diagnosi. I marcatori di turn-over osseo possono essere alterati, ma non in maniera specifica.La densitometria ossea è utile per la diagnosi, perché è spesso ridotta. L’Rx del rachide può evidenziare una riduzione in altezza dei corpi vertebrali di varia entità. L’Rx delle ossa lunghe può mostrare la presenza di bande metafisarie radiolucenti, costituite da zone di osso nuovo anomalo. La diagnosi differenziale con l’osteogenesi imperfetta a volte è complicata.
Terapia. La risoluzione spontanea della malattia rende quasi sempre possibile un atteggiamento “non-aggressivo” basato su fisioterapia, esercizio fisico con carico moderato e basso rischio di traumi, adeguato apporto di calcio e vitamina D (secondo i comuni LARN). La terapia farmacologica è da limitare a rari casi, con importante e prolungata sintomatologia dolorosa. L’uso dei bisfosfonati, in particolare il pamidronato, ha dato buoni risultati su sintomatologia e DMO. Esistono anche lavori sull’uso del calcitriolo e del fluoruro di sodio.

 

OSTEOPOROSI GIOVANILE SECONDARIA

L’artrite reumatoide giovanile è una delle cause più frequenti di OG secondaria. Altra condizione abbastanza frequente è l’uso di terapie, in particolare dei glucocorticoidi.
La terapia di elezione dell’OG secondaria è l’identificazione e il trattamento della patologia di base. Nel caso di farmaci che inducono osteoporosi, è auspicabile un loro utilizzo solo in caso di effettiva necessità, al dosaggio minimo efficace, o la scelta di un farmaco alternativo con minori effetti sull’osso, se disponibile. Gli altri provvedimenti sono sovrapponibili a quelli adottati nell’OIG.

 

LETTURE CONSIGLIATE

  • Bianchi ML. How to manage osteoporosis in children. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005, 19: 991-1005.
  • Rauch F, Travers R, Norman ME, et al. The bone formation defect in idiopathic juvenile osteoporosis is surface-specific. Bone 2002, 31: 85-9.
  • Shaw NJ, Boivin CM, Crabtree NJ. Intravenous pamidronate in juvenile osteoporosis. Arch Dis Child 2000, 83: 143-5.
  • Smith R. Idiopathic juvenile osteoporosis: experience of twenty-one patients. Br J Rheumatol 1995, 34: 68-77.
  • Thornton J, Ashcroft D, O'Neill T, et al. A systematic review of the effectiveness of strategies for reducing fracture risk in children with juvenile idiopathic arthritis with additional data on long-term risk of fracture and cost of disease management. Health Technol Assess 2008, 12: 1-208.
Stampa

Andrea Palermo
Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Frattura vertebrale
La frattura vertebralepuò essere definita come una deformità del corpo vertebrale che si verifica in condizioni di ridotta resistenza ossea. Essa può essere di riscontro occasionale a una radiografia del rachide dorso-lombare (frattura morfometrica) o manifestarsi acutamente con dolore e progressiva impotenza funzionale (frattura clinica). In particolare, le fratture vertebralisu base porotica si possono associare a disabilità, alterazione della qualità della vita, aumento della morbilità e della mortalità e inoltre, a causa della progressiva “cifotizzazione” del rachide, sono causa di dolore cronico, depressione, insonnia, alterazione della funzionalità polmonare, reflusso gastro-esofageo e stipsi.
Le fratture vertebralisi riscontrano in circa il 20% della popolazione > 70 anni e nel 16% delle donne in menopausa. Però, solo il 30% di esse giunge all’osservazione clinica e quindi alla diagnosi, per la comparsa di dolore spontaneo, acuto e ingravescente. L’entità del dolore è variabile: solitamente tende a ridursi in 3-4 settimane ed è condizionata da diversi fattori, tra cui sede, numero e gravità delle deformità. Il dolore in alcuni casi può cronicizzare o per mancato consolidamento della frattura (pseudo-artrosi) o perché, a seguito dell’alterazione posturale, si instaura uno stato contrattuale persistente a carico della muscolatura para-vertebrale.

Trattamento non conservativo delle fratture vertebrali
Il trattamento standard delle fratture vertebrali dolorose in acuto è inizialmente di tipo medico conservativo (TMC), costituito da analgesici, riposo a letto e uso di tutori. Non sempre il trattamento medico conservativo è efficace nel controllo della sintomatologia dolorosa. In particolare, un paziente viene definito refrattario al trattamento medico quando a causa di cedimento o frattura del corpo vertebrale è presente un dolore persistente per un arco temporale > 24 ore:

  • nonostante l’assunzione di terapia farmacologica antalgica e/o ortesica;
  • che non può essere trattato con farmaci anti-dolorifici a causa di severe controindicazioni legate al suo stato di salute (es. severa costipazione, sedazione, insufficienza respiratoria grave).

Poiché nella gestione clinica delle fratture vertebrali l’obiettivo principale è il rapido ed efficace controllo del dolore, il ricorso alla chirurgia intra-somatica vertebrale mini-invasiva rappresenta una valida alternativa per quei pazienti refrattari al trattamento conservativo. In particolare queste procedure consentono di ottenere:

  • riduzione/stabilizzazione delle fratture, con potenziale recupero delle altezze e ripristino delle curve fisiologiche del rachide;
  • controllo immediato del dolore.

Descrizione delle metodiche
La vertebro-plastica (VP) consiste nell’iniezione percutanea ad alta pressione di materiale radio-opaco (PMMA o polimetil-metacrilato) all’interno del corpo vertebrale attraverso un ago metallico, inserito sotto guida radiografica. L’intervento è effettuato in anestesia locale; il tempo stimato per il trattamento di una singola frattura vertebrale è di circa 20 minuti.
La cifo-plastica (BKP), procedura di più recente introduzione, viene eseguita solitamente in sedazione. Consiste nell’inserimento di un catetere a palloncino o di un dilatatore meccanico all’interno del corpo vertebrale, attraverso una cannula metallica solitamente di dimensioni maggiori di quella utilizzata per la VP. Oltre all’effetto antalgico, la BKP consente di risollevare il corpo vertebrale, ripristinandone la morfologia. Dopo aver estratto il palloncino, viene iniettato il PMMA a bassa pressione. Il tempo previsto per il trattamento di una singola vertebra è di 30-40 minuti.

Indicazioni a VP e BKP
Secondo l’ultima edizione delle linee guida della società americana di radiologia (2014), le indicazioni all’esecuzione di VP e/o BKP sono trattamento:

  • delle lesioni osteolitiche dei corpi vertebrali a rischio di frattura;
  • delle fratture vertebrali dolorose per tumori maligni (linfomi, mielomi, metastasi ossee);
  • sintomatico delle fratture vertebrali su base porotica.

In particolare, le linee guida fanno riferimento a quelle fratture vertebrali su base porotica refrattarie al trattamento medico per il controllo del dolore.

Controindicazioni a VP e BKP

Assolute:

  • stato settico;
  • evidenza di osteo-mielite a carico della vertebra in esame;
  • severa coagulopatia;
  • allergia accertata al cemento;
  • buona risposta al trattamento medico conservativo.

Relative:

  • radiculopatia da compressione non correlata al crollo vertebrale;
  • espulsione di frammento osseo posteriore asintomatica;
  • tessuto neoplastico asintomatico nel midollo spinale;
  • vertebra plana.

Effetti avversi di VP e BKP

Le ultime linee guida sottolineano che le due procedure possono essere ritenute sicure, perché caratterizzate da bassa incidenza di complicazioni gravi (< 1% nei casi di fratture vertebrali su base porotica). In particolare, sono da segnalare:

  • complicanze peri-procedurali: infezioni, fratture a carico dei processi trasversi vertebrali, dei peduncoli, delle coste e insufficienza respiratoria;
  • fuga di cemento extra-vertebrale: embolismo venoso, embolia polmonare, paralisi spinale, radiculopatia.

La fuga di cemento è la complicanza più frequente nella VP rispetto alla BKP, ma risulta essere sintomatica solo in una modestissima percentuali di casi.

Conclusioni
L’unica indicazione vera e certa al trattamento mini-invasivo con VP o BKP è rappresentata dal mancato controllo della sintomatologia algica con il trattamento conservativo in paziente acuto.
Non esistono chiare e definitive evidenze che decretino la superiorità delle procedure interventistiche rispetto al trattamento medico conservativo. In particolare, sembra che il trattamento interventistico sia molto efficace sul controllo del dolore acuto, ma la sua efficacia a 6 mesi appare sovrapponibile a quella del trattamento non invasivo.
La BKP non è superiore alla VP per quanto riguarda il controllo del dolore, ma sembra essere più efficace per quanto concerne la riduzione dell’incidenza di fratture a carico delle vertebre adiacenti (dato dibattuto). Comunque la BKP è una procedura sicuramente più costosa rispetto alla VP.
È necessario garantire a tutti i pazienti trattati con VP e BKP un trattamento farmacologico anti-osteoporotico, con adeguato apporto di calcio e vitamina D.

Bibliografia

  1. Baerlocher MO,et al. Quality improvement guidelines for percutaneous vertebroplasty. J Vasc Interv Radiol 2014, 25: 165–70.
  2. Robinson Y, Olerud C. A systematic review of cement augmentation tecniques for osteoporotic vertebral compression fracture comparated to standard teraphy. Maturitas 2012, 72: 42-9.
  3. Gangi A, Clark VA. Have recent vertebroplaty trials changed the indications for vertebroplasty? Cardiovasc Intervent Radiol 2010, 33: 677-80.
  4. Boonen S, et al. Baloon kyphoplasty and vertebroplasty in the management of vertebral compression fractures. Osteoporos Int 2011, 22: 2915-34.
  5. Buchbinder R, et al. A randomized trial of vertebroplasty for painful osteoporotic vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 557–68.
  6. Kallmes DF, et al. A randomized trial of vertebroplasty for osteoporotic spinal fractures. N Engl J Med 2009, 361: 569–79.
  7. Clark W, et al. Trials of vertebroplasty for vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 2097–8.
  8. Lotz JC, et al. Trials of vertebroplasty for vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 2098.
Stampa

In attesa degli aggiornamenti di Endowiki, si possono trovare articoli aggiornati ai seguenti link:

Stampa

Classificazione

Clinica e diagnostica

Terapia

Stampa

Elena Fochesato, Miriam Nucera, Alessandra Pissarelli
UO Endocrinologia, Ospedale di Sondrio

 

DEFINIZIONE
Per rachitismo e osteomalacia si intende una osteopatia caratterizzata da un difetto di mineralizzazione, rispettivamente della cartilagine di accrescimento epifisaria nel bambino e dell’osso nell’adulto.
Nel rachitismo il difetto di mineralizzazione determina dilatazione delle estremità delle ossa lunghe, ritardo di crescita e deformità scheletriche.
Nell'osteomalacia la matrice ipomineralizzata ha caratteristiche biomeccaniche alterate rispetto al tessuto normale, predisponendo così l’osso, sottoposto a carico ponderale, a fratture e deformità  (1,2).

EZIOPATOGENESI E CLASSIFICAZIONE
Diverse cause possono determinare questa osteopatia, in particolare può essere coinvolto qualunque meccanismo capace di determinare ipocalcemia, ipofosfatemia, anomalie del metabolismo della vitamina D o l'inibizione diretta del processo di mineralizzazione.
Al centro dell'eziopatogenesi del rachitismo si trovano alterazioni del metabolismo osseo e della vitamina D (3).
I disordini alla base dell’osteomalacia e del rachitismo sono schematizzati in tabella.

Classificazione eziopatogenetica di rachitismo e osteomalacia
Deficit di vitamina D
 
Apporto carente Ridotta esposizione ai raggi solari
Deficit nutrizionale
Sindromi da malassorbimento (celiachia, fibrosi cistica, ecc)
Deficit di 1alfa-idrossilazione Deficit di 1alfa-idrossilasi (rachitismo tipo I)
Ipoparatiroidismo
Insufficienza renale cronica
Ipofosfatemia
Deficit di 25-idrossilazione Epatopatie gravi
Resistenza tissutale alla 1,25 (OH)2D Rachitismo genetico tipo II
Incrementato metabolismo della 25(OH)vitD Anti-convulsivanti (fenitoina, fenobarbital)
Glucocorticoidi
Ipertiroidismo
Ipofosfatemia Apporto carente
Deficit del riassorbimento tubulare di fosfato
Difetti tubulari renali secondari
Difetti di mineralizzazione Farmaci: alluminio, bisfosfonati, fluoruro
Deficit enzimatici: ipofosfatasia
Defict della matrice proteica: insufficienza renale cronica

 

DEFICIT DI VITAMINA D (3-5)
La carenza di vitamina D può dipendere da diverse cause.

Apporto carente. Il fabbisogno quotidiano è insufficiente in condizioni di ridotta esposizione ai raggi solari, di deficit nutrizionale (assoluto o relativo) o nelle sindromi da malassorbimento (per es celiachia, fibrosi cistica). Gli anziani sono particolarmente a rischio di sviluppare carenza di vitamina D. Con l’avanzare degli anni si ha, infatti, sia una riduzione della sintesi a livello cutaneo, sia un ridotto assorbimento intestinale età-dipendente. Si calcola che a 70 anni la riduzione della sintesi del 7-deidrocolesterolo a livello cutaneo sia del 75%. Le creme solari ad alto fattore di protezione riducono la penetrazione cutanea delle radiazioni ultraviolette. Negli ultimi anni si è posta molta attenzione all’alimentazione del lattante con latte materno (6), carente di vitamina D, e pertanto possibile causa di deficit. È opportuna in tal caso un'adeguata integrazione.

Deficit di 1alfa-idrossilazione. L’alterata idrossilazione in posiziona 1-alfa per cause congenite (rachitismo genetico tipo 1) o acquisite (ipoparatiroidismo, insufficienza renale cronica, tumori, ipofosfatemia) determina una carenza di sintesi di 1,25-(OH)2-D3, cioè il metabolita attivo. Nel rachitismo genetico tipo I, la mutazione autosomica recessiva della 1alfa-idrossilasi determina una sindrome da carenza di vitamina D con ritardo di crescita, rachitismo e convulsioni da ipocalcemia già nel primo anno di vita.

Deficit di 25-idrossilazione. Si verifica in caso di malattia epatica grave o di terapia con isoniazide con secondaria epatopatia colestastatica.

Resistenza tissutale alla 1,25(OH)2D. Patologia autosomica recessiva causata dalla mutazione del recettore della vitamina D (VDR). Il metabolita attivo, pur presente, non esplica la sua azione, determinando una sindrome simile alla precedente, a cui si associa spesso alopecia (rachitismo genetico tipo II).

Incrementato metabolismo della 25(OH)vitD. Alcuni farmaci, come gli anti-convulsivanti (fenitoina e fenobarbital), possono determinare deficit di vitamina D attraverso l'attivazione a livello epatico di alcuni enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P450 che ne provocano il catabolismo. Lo stesso meccanismo può essere provocato dall’ipertiroidismo.

Sebbene il deficit di vitamina D sia la causa più frequente di rachitismo ed osteomalacia, altre malattie possono determinare inadeguata mineralizzazione delle cartilagini di accrescimento e del tessuto osseo, in particolare tutte quelle condizioni che causano carenza di calcio e di fosforo.

IPOFOSFATEMIE
L’osteomalacia ed il rachitismo possono essere dovuti a ipofosfatemie, sia carenziali che da deficit del riassorbimento tubulare renale dell’elettrolita (sindrome nefrosica). I deficit del riassorbimento renale possono essere primari, cioè dovuti a patologie che interessano i tubuli renali, come la sindrome di Fanconi o l’osteomalacia ipofosfatemica legata al cromosoma X, o secondari, come l’acidosi tubulare renale o l’iperparatiroidismo.
La sindrome di Fanconi è una nefropatia causata da un danno metabolico o tossico, congenito o acquisito, dei tubuli prossimali renali, con conseguente aumentata escrezione urinaria di elettroliti e proteine a basso peso molecolare. Il danno tubulare causa incrementata escrezione in particolare di fosfati e deficit di vitamina D e della sua idrossilazione.
L’acidosi tubulare renale è un’alterazione metabolica ereditaria o acquisita dovuta all’incapacità del tubulo renale di riassorbire i bicarbonati, con incrementata perdita di calcio e fosforo e deficit di vitamina D.

DIFETTI DELLA MINERALIZZAZIONE
Il rachitismo e l’osteomalacia possono essere causati da difetti della mineralizzazione acquisiti o congeniti, come l’ipofosfatasia, un raro disordine ereditario della sintesi della fosfatasi alcalina. La fosfatasi alcalina è necessaria per la normale deposizione di minerali, ne consegue che l’inattivazione del gene della fosfatasi alcalina può determinare rachitismo anche in assenza di deficit di calcio e fosfato.
Altra causa di deficit della mineralizzazione è l’insufficienza renale cronica, che non solo inibisce la calcificazione ma è causa anche di  riduzione della matrice proteica. Inoltre in caso di sindrome nefrosica si ha anche aumentata perdita urinaria della 25OH-vitamina D per perdita con le urine della proteina legante.
Anche alcuni farmaci, quali i bisfosfonati, l’alluminio ed il fluoro, possono indurre rachitismo ed osteomalacia interferendo con i processi di mineralizzazione.

BIBLIOGRAFIA
 

  1. Basha A, Rao DS, Han ZH, et al. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal absorbtion. Am J Med 2000, 108: 296-300.
  2. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, et al. Changes in bone mineral density following treatment of osteomalacia. J Clin Densitom 2006, 9: 120-7.
  3. Vitamin D-related disorders. In "Primer on the Metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism". Lips P,  Van Schoor NM, Bravenboer N, American Society of Bone and Mineral Research 2008: p 329.
  4. Lips P. Relative value of 25 OH D and 1,25 OH D measurement. J Bone Miner Res 2007, 22: 1668-71.
  5. Reginster JY. The high prevalence of inadequate serum vitamin D levels implications for bone health. Curr Med Res Opin 2005, 21: 579-86.
  6. Mistra M, Pacaud D, Petryk A, et al. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008, 122: 398-417.
  7. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, et al. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer 2011, 18: R53-77.
  8. Edouard T, Alos N, Chabot G, et Al. Short- and long-term outcome of patients with pseudo-vitamin D deficiency rickets treated with calcitriol. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 82-9.
  9. Hochberg Z, Tiosano D, Even L. Calcium therapy for calcitriol-resistant rickets. J Pediatr 1992, 121: 803-8.
Stampa

Elena Fochesato, Miriam Nucera, Alessandra Pissarelli
UO Endocrinologia, Ospedale di Sondrio

 

Clinica dell'osteomalacia
L'osteomalacia può essere asintomatica ed essere presunta da esami ematochimici eseguiti per altra ragione o da esami radiologici. Può invece produrre sintomi caratteristici, indipendentemente dall'eziologia, che includono dolore osseo, dolorabilità, debolezza muscolare e difficoltà nel cammino.
La sintomatologia dolorosa ossea può essere più pronunciata a livello della colonna lombo-sacrale, della pelvi e delle estremità inferiori e spesso coinvolge siti di pregresse fratture (tipicamente a livello di coste, vertebre e ossa lunghe). Il dolore è sordo ed è aggravato dal movimento e dalla stazione eretta. Spesso la sua insorgenza è insidiosa e può essere evocato comprimendo le spine iliache, le apofisi spinose della colonna vertebrale, la parte anteriore della tibia e lo sterno.
Il dolore muscolare è caratteristicamente prossimale (cingoli scapolare e pelvico), con possibile perdita di tono e dolenzia al movimento. Si può associare a difficoltà nel cammino e aumento del rischio di cadute.
I pazienti per questi disturbi spesso si rivolgono a reumatologo, ortopedico o neurologo; spesso è comune un ritardo della diagnosi: la durata media dei sintomi prima della diagnosi è di 2.5 anni (1,2).

Clinica del Rachitismo
La presenza di un difetto di ossificazione della matrice osteoide di nuova formazione in età pediatrica avviene soprattutto a livello delle cartilagini di coniugazione e delle zone di calcificazione provvisoria, cioè siti di rapida crescita dove sono richieste grandi quantità di calcio e fosforo per la mineralizzazione.
Caratteristici segni clinici sono: ritardo di chiusura delle fontanelle, craniotabe (assottigliamento delle pareti del tavolato cranico con sensazione di rammollimento), prominenza delle bozze frontali e parietali, aumento di volume delle congiunzioni costo-condrali visibili al torace in regione antero-laterale (rosario rachitico). La trazione dei muscoli diaframmatici sul sito di inserzione a livello delle coste inferiori porta allo sviluppo di un solco (solco di Harrison). Infine si può avere incurvamento delle ossa lunghe quando il bambino comincia a muoversi e a camminare (ginocchio valgo o varo). Nelle forme più accentuate si può osservare cifoscoliosi, ritardata eruzione dei denti con smalto ipoplasico e colorito giallastro. Le ossa si possono fratturare con facilità.

 

Diagnosi

Anamnesi. E' importante eseguire un'adeguata anamnesi alimentare sull'apporto degli alimenti che contengono vitamina D: fegato, uova, pesce azzurro, latticini,cereali.
Vanno adeguatamente valutati i fattori ambientali: altitudine, latitudine, inquinamento possono ridurre la sintesi dovuta all'esposizione ai raggi solari così come l'utilizzo di creme protettive (un fattore di protezione 15 riduce l'assorbimento degli UV del 99%, se la crema viene utilizzata in modo appropriato, cioè  2 mg/cm2).
Bisogna considerare che con l'aumentare dell'età si riduce la quantità di vitamina D sintetizzata e che sicuramente influisce sulla sintesi la diversa concentrazione di melanina a livello cutaneo: le popolazioni con cute di fototipo 5-6 o di pelle nera necessitano di un'esposizione 10-50 volte maggiore rispetto a quelle di pelle 2-3 o bianca. Inoltre regole dettate da alcune religioni determinano in alcune popolazioni un rachitismo ”comportamentale” secondario al tipo di indumenti indossati (che possono ridurre notevolmente la superficie d'assorbimento) o a diete particolarmente restrittive.
L'osteomalacia può essere secondaria ad altre patologie che vanno ricercate:

  • a livello intestinale: malassorbimento, sindrome dell'intestino corto, celiachia, fibrosi cistica
  • a livello renale: insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica
  • a livello epatico e pancreatico: insufficienza pancreatica e insufficienza di sali biliari
  • ipertiroidismo per accelerata metabolizzazione.

Importante è inoltre l'anamnesi farmacologica: anti-convulsivanti (fenitoina e fenobarbital) e isoniazide possono interferire nel matabolismo della vitamina D.

Esami ematochimici. Gli esami di primo livello (calcemia, fosforemia, calciuria e fosfaturia 24 ore, fosfatasi alcalina, 25OH-vitamina D, creatininemia) permettono da soli la diagnosi della causa più frequente di osteomalacia, che è il deficit di calcio e vitamina D. Questi pazienti hanno livelli molto bassi di 25-OH-vitamina D (tipicamente < 10 ng/mL), livelli di calcemia e fosfatemia bassi o ai limiti inferiori di normalità, aumento della fosfatasi alcalina e del paratormone (3,4).
In studi retrospettivi di pazienti sottoposti a biopsia con provata osteomalacia, la fosfatasi alcalina era elevata nel 95% dei pazienti, il calcio urinario era basso nell'87%, il paratormone era elevato nel 100% dei pazienti, mentre calcio e fosforo erano ridotti nel 27-38 % dei casi (5).
Se si esclude il deficit di vitamina D, bisogna ricercare altre cause di osteomalacia:

  • pazienti con perdita renale di fosfati si presentano con ipofosforemia ed aumentata clearance dei fosfati, calcemia e 25-OH-vitamina D sono normali, paratormone e fosfatasi alcalina sono normali o di poco elevati
  • se il difetto rientra nella sindrome di Fanconi, i pazienti posso avere altri difetti tubulari associati (ipouricemia, aminoaciduria e glicosuria)
  • l'acidosi tubulare renale di tipo 2 è caratterizzata da acidosi metabolica ipercloremica, ipofosforemia, iperparatiroidismo secondario e ipercalciuria
  • nell'ipofosfatasia è caratteristica la riduzione della fosfatasi alcalina con calcemia e fosfatemia normali.

Un capitolo a parte è quello dell'osteomalacia oncogenica, che è una sindrome paraneoplastica caratterizzata da ipofosfatemia dovuta a una perdita renale di fosfato, 1,25-OH-vitamina D inappropriatamente normale o bassa causata dalla produzione da parte del tumore di FGF-23, un ormone fosfaturico (6).

Radiologia nel bambino. Le linea del piatto di crescita della porzione distale dell'ulna e del femore risultano aumentate, accompagnate da uno sfrangiamento e da una modificazione a coppa del margine metafisario. L'epifisi distale femorale risulta separata dalla metafisi da un'estesa regione translucente (7).

Radiologia nell’adulto. Le alterazioni radiologiche in pazienti con osteomalacia insorta da adulto sono meno evidenti di quelle viste nei bambini. Il riscontro più frequente ma aspecifico è la riduzione della densità ossea e l'assottigliamento della corticale. Più specifiche sono le modifiche dei corpi vertebrali (forma concava con disco allargato e biconvesso) e le strie di Loser (sottili strie radiolucenti, delle dimensioni di 2-5 mm, spesso bilaterali e simmetriche, che decorrono perpendicolarmente al margine corticale, solitamente localizzate a livello di collo del femore,  ulna, scapola, clavicola, coste).

Il gold standard per la diagnosi è la biopsia ossea, che mostra aumento di volume del tessuto osteoide, ma viene effettuata raramente (8-9).

 

Bibliografia

  1. Vitamin D-related disorders. In "Primer on the Metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism". Lips P, Van Schoor NM, Bravenboer N, American Society of Bone and Mineral Research 2008: p 329.
  2. Basha A, Rao DS, Han ZH, et al. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal absorbtion. Am J Med 2000, 108: 296-300.
  3. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, et al. Changes in bone mineral density following treatment of osteomalacia. J Clin Densitom 2006, 9: 120-7.
  4. Lips P. Relative value of 25 OH D and 1,25 OH D measurement. J Bone Miner Res 2007, 22: 1668-71.
  5. Reginster JY. The high prevalence of inadequate serum vitamin D levels implications for bone health. Curr Med Res Opin 2005, 21: 579-86.
  6. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, et al. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer 2011, 18: R53-77.
  7. Mistra M, Pacaud D, Petryk A, et al. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008, 122: 398-417.
  8. Edouard T, Alos N, Chabot G, et Al. Short- and long-term outcome of patients with pseudo-vitamin D deficiency rickets treated with calcitriol. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 82-9.
  9. Hochberg Z, Tiosano D, Even L. Calcium therapy for calcitriol-resistant rickets. J Pediatr 1992, 121: 803-8.
Stampa

Elena Fochesato, Miriam Nucera, Alessandra Pissarelli
UO Endocrinologia, Ospedale di Sondrio

 

RACHITISMO

Il rachitismo presenta diverse cause eziologiche e la terapia dipende dalla variante che ci troviamo a dover trattare.

Rachitismo causato da carenza di vitamina D: il trattamento di scelta prevede l’uso della vitamina D2 o D3 (1).
Dosaggi nel bambino:

  • per bambini con meno di un mese di vita: 1.000 UI/die
  • per bambini da 1 a 12 mesi di vita: da 1.000 a 5.000 UI/die
  • per bambini con più di un anno di età: da 5.000 a 10.000 UI/die.

È necessario inoltre somministrare supplementi di calcio, alla dose di 30-75 mg/kg/die, per evitare la “sindrome dell’osso affamato”.
Proseguire il trattamento fino all’evidenza della risoluzione del quadro radiologico (da verificare dopo 3 mesi), poi ridurre a 400 UI/die la posologia. Sospendere la supplementazione di calcio alla ricomparsa di calcio nelle urine (2).

Rachitismo causato da insufficiente apporto di calcio, con vitamina D nella norma: è efficacemente corretto dalla somministrazione di 1000 mg/die di calcio per os.

Rachitismo genetico tipo I (VDDR-I, da deficit di 1-α-idrossilasi): prevede il trattamento con calcitriolo alla dose iniziale di 1 µg/die, fino alla normalizzazione del quadro radiologico. In seguito, la dose di mantenimento può variare da 0.25 a 1 µg/die, in relazione agli esami biochimici (lo scopo è mantenere normali livelli di calcemia totale e paratormone, ed evitare l’ipercalciuria).

Rachitismo genetico tipo II (HVDRR, da resistenza congenita alla vitamina D): prevede la terapia con calcitriolo e calcio. Il dosaggio iniziale può essere calcitriolo 2 µg/die e calcio 1.000 mg/die. La risposta a tale posologia è estremamente variabile a causa dei diversi difetti recettoriali di ciascun paziente. In alcuni casi possono essere necessarie dosi estremamente elevate (fino a 60 µg/die di calcitriolo e 3 g/die di calcio) per mantenere i livelli di calcemia e PTH nei limiti di norma. In alcuni casi può essere necessaria l’infusione di calcio ev per via venosa centrale.

 

OSTEOMALACIA
La terapia dell’osteomalacia ha lo scopo di correggere la causa sottostante la patologia stessa e di trattare il deficit di vitamina D, l’eventuale ipofosfatemia e l'ipocalcemia.

Uno schema comunemente utilizzato per il trattamento della carenza nutrizionale di vitamina D è il seguente: 50.000 UI di vitamina D2 (ergocalciferolo) o D3 (colecalciferolo) per os 1 volta alla settimana per 6-8 settimane; successivamente 800 UI/die di vitamina D3.

Nell’osteomalacia da malassorbimento il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla risposta del paziente: possono essere indicati dosaggi di vitamina D da 10.000 a 50.000 UI/die, in relazione alla gravità del malassorbimento. In questi casi il calcidiolo e il calcitriolo sono i farmaci più indicati, in quanto meglio assorbiti; da considerare anche l’esposizione al sole o l’esposizione ai raggi UVA (3-5).

Nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica (5,6) è indicato l’uso del calcidiolo, che non richiede l’attivazione a livello del fegato. Il dosaggio è pari a 50-200 µg/die. In questi casi si può anche usare il calcitriolo, alla dose di 0.25-1 µg/die.

Nell’insufficienza renale cronica o nel rachitismo tipo 1 vitamina D-dipendente (7) il calcitriolo costituisce la prima scelta(0.25-0.50 µg/die nell'IRC, fino a 1 µg nel rachitismo vitamina D-dipendente).

La risposta alla terapia è già evidente dopo alcune settimane, in termini di decisivo miglioramento della forza muscolare e della fragilità ossea. La densità minerale ossea migliora in 3-6 mesi (8).

Monitoraggio (2,8). Qualsiasi schema terapeutico si scelga, è necessario monitorare il calcio serico e urinario dopo 1, 3, 6 e 12 mesi, fino a che l’escrezione di calcio nelle urine delle 24 ore si normalizzi. La calcemia è invece monitorata per individuare precocemente l’ipercalcemia data da un sovradosaggio di vitamina D.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Vitamin D-related disorders. In "Primer on the Metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism". Lips P, Van Schoor NM, Bravenboer N, American Society of Bone and Mineral Research 2008: p 329.
  2. Hochberg Z, Tiosano D, Even L. Calcium therapy for calcitriol-resistant rickets. J Pediatr 1992, 121: 803-8.
  3. Basha A, Rao DS, Han ZH, et al. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal absorbtion. Am J Med 2000, 108: 296-300.
  4. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, et al. Changes in bone mineral density following treatment of osteomalacia. J Clin Densitom 2006, 9: 120-7.
  5. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, et al. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer 2011, 18: R53-77.
  6. Reginster JY. The high prevalence of inadequate serum vitamin D levels implications for bone health. Curr Med Res Opin 2005, 21: 579-86.
  7. Mistra M, Pacaud D, Petryk A, et al. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008, 122: 398-417.
  8. Edouard T, Alos N, Chabot G, et Al. Short- and long-term outcome of patients with pseudo-vitamin D deficiency rickets treated with calcitriol. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 82-9.
  9. Lips P. Relative value of 25 OH D and 1,25 OH D measurement. J Bone Miner Res 2007, 22: 1668-71.
Stampa

Chiara Carzaniga1 & Daniela Di Sarra2
1Unità di Endocrinologia, Istituto Auxologico Italiano, Milano

2Divisione di Medicina Interna, AULSS 9 Scaligera-Ospedale di Legnago (VR)

(aggiornato al 28 agosto 2019)

 

INTRODUZIONE
La malattia di Paget è una patologia che colpisce il tessuto scheletrico, caratterizzata da alterazioni focali del rimodellamento osseo a carico di uno (mono-ostotico) o più (poli-ostotico) segmenti ossei. La normale architettura è sovvertita dalla formazione di tessuto osseo non organizzato, con conseguente tendenza alla comparsa di dolore, deformità e fratture a carico dei segmenti ossei interessati e artrosi secondaria nelle articolazioni adiacenti. I siti maggiormente colpiti sono bacino, rachide, femore, tibia e cranio.

 

EPIDEMIOLOGIA
Raramente compare prima dei 40 anni, la prevalenza tende a raddoppiare a ogni decade dopo i 50 anni. Studi recenti suggeriscono una prevalenza dell’8% tra i maschi e del 5% tra le femmine nell’ottava decade di vita (il rapporto uomo-donna è di 3:2). La prevalenza della malattia in Italia è stimata tra 0.7% e 1.4%. La malattia è più comune (con prevalenza > 1%) in Europa occidentale, Nord America, Australia e Nuova Zelanda, mentre è più rara nei paesi scandinavi, nel subcontinente indiano e in generale nelle popolazioni asiatiche.
Negli ultimi 30 anni si sono osservati riduzione della prevalenza e dell’incidenza della malattia, aumento dell’età alla diagnosi e riduzione del numero di segmenti scheletrici coinvolti e dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP) alla diagnosi (1-2). Le motivazioni alla base di questo rapido cambiamento delle caratteristiche epidemiologiche sono sconosciute, ma sono in parte legate a un cambiamento dell’esposizione a fattori ambientali specificamente correlati alla malattia (2-3).

 

EZIOLOGIA
Rimane tuttora sconosciuta, ma due ipotesi sono più accreditate: genetica e virale e/o ambientale.
L’ipotesi genetica si basa sull’evidenza di una chiara familiarità in numerosi casi: circa il 12-40% dei pazienti presenta una storia familiare positiva per tale patologia (4). Il rischio di malattia è di circa 7-10 volte maggiore nei parenti di primo grado di soggetti affetti. L’affezione in alcuni casi appare trasmessa come carattere autosomico dominante con penetranza variabile (2). L’alterazione genetica di più frequente riscontro, sia nei casi familiari (40-50%) che sporadici (5-10%), riguarda il gene Sequestosome 1 (SQSTM1), che codifica per p62, una proteina coinvolta nella cascata del segnale del fattore nucleare kappa B (NF-kB). Mutazioni a carico di questo gene provocherebbero un aumento dell’osteoclasto-genesi, meccanismo peculiare della malattia ossea di Paget classica (5-6).
Raramente, possono verificarsi disturbi familiari da Paget (o simili a Paget) in associazione con mutazioni in altri geni (7).
Tuttavia, l’ipotesi genetica non spiega i rapidi cambiamenti epidemiologici osservati negli ultimi anni (3).
Il rilievo di inclusioni nucleari e citoplasmatiche simili ai nucleo-capsidi della famiglia dei paramixovirus (virus del morbillo, virus respiratorio sinciziale) ma anche del virus cimurro canino all’interno dell’osso pagetico e il riscontro di proteine del nucleo-capside e di mRNA nei precursori e negli osteoclasti maturi, hanno permesso di ipotizzare che anche un’infezione virale possa, insieme ad altri fattori ambientali scatenanti (dieta a basso contenuto di calcio e vitamina D durante l’adolescenza e stretto contatto con animali), produrre ulteriori modificazioni qualitative e quantitative delle cellule osteoclastiche (2-7).
Il fatto che i fattori ambientali svolgano un ruolo nell’eziopatogenesi della malattia di Paget è dimostrato dal riscontro di una riduzione nella prevalenza e nella gravità osservata negli ultimi 25 anni in molti paesi, soprattutto in quelle regioni che in precedenza avevano un'alta prevalenza (8). In linea con questo, negli ultimi anni è diminuita anche la prevalenza dell'osteosarcoma negli adulti (una complicanza della malattia di Paget).

 

FISIOPATOLOGIA
Sulla base di dati soprattutto radiologici sono state distinte 3 fasi nell’evoluzione delle lesioni pagetiche:

  • prima fase osteolitica o distruttiva (mediata dagli osteoclasti), con eccessivo riassorbimento osseo;
  • seconda fase intermedia o mista, in cui a una disordinata ed eccessiva neoformazione ossea (mediata dagli osteoblasti) si associa un contemporaneo riassorbimento dell’osso;
  • terza fase (sclerotica), in cui diviene prevalente l’apposizione ossea, sicché le ossa aumentano di dimensioni (di larghezza e non di lunghezza).

Le fibre di collagene non si organizzano nella tipica forma lamellare, ma a mosaico (ciò radiologicamente si traduce in un aspetto “a fiocchi di cotone”). Si ritiene che ciò sia dovuto all’aumento di numero e dimensioni degli osteoclasti.
L’osso pagetico è sede di intensa attività metabolica ed è riccamente vascolarizzato, ha volume superiore alla norma. La mineralizzazione spesso è deficitaria e possiede scarsa efficienza biomeccanica, in quanto l’organizzazione architetturale è impropria e non adeguata al carico meccanico variabile per ogni specifico segmento scheletrico. Questo comporta la tendenza a comprimere le strutture che decorrono all’interno dell’osso, la tendenza a deformarsi, il maggiore rischio di fratture, la frequente associazione con forme di osteo-artrosi secondaria ad anomalo carico articolare conseguente alle suddette deformità (9,10).

 

QUADRO CLINICO
Circa il 70% dei soggetti affetti è del tutto asintomatico; in questi casi la diagnosi viene posta casualmente tramite il riscontro di elevati livelli plasmatici di ALP ad esami di routine oppure delle tipiche anomalie scheletriche rilevate in esami radiologici eseguiti per altri motivi.
I siti scheletrici più comunemente colpiti sono pelvi (67%), rachide (34%), femore (32%), tibia (25%), cranio (23%), omero (11%); la malattia può interessare uno (forma mono-ostotica) o più segmenti scheletrici (forma poli-ostotica). Negli ultimi anni si è assistito a una progressiva riduzione della gravità della patologia ossea nei pazienti neo-diagnosticati, al punto che in circa il 40% dei casi è coinvolto un unico osso.
La presentazione clinica può essere variabile in funzione dell’estensione della malattia, dei particolari segmenti scheletrici interessati e delle eventuali complicanze associate. Oltre il 30% dei pazienti sviluppa complicanze: deformazioni ossee, fratture, sordità e artrosi secondaria (2-10).

Sintomi e complicanze muscolo-scheletriche
Dolore osseo
: è il sintomo più comune (40-45%), che insorge in genere nelle fasi tardive della malattia. Può essere di origine scheletrica, neurologica, muscolare o articolare ed è legato a vari fattori, tra cui l’intensa attività metabolica e l’aumento della vascolarizzazione delle lesioni pagetiche, ma più frequentemente è secondario all’instaurarsi di complicanze che si osservano nei casi di lunga durata (distorsione del periostio, lesioni litiche, micro-fratture, deformità e artrosi). È generalmente sordo e continuo, talvolta associato a sensazione di caldo urente e, diversamente dal dolore tipico dell’artrosi, peggiora con il riposo, nelle ore notturne e con il carico, laddove concomita sovrappeso se la malattia ha colpito lo scheletro portante. Tuttavia, nella maggior parte dei casi il dolore osseo risulta spesso indistinguibile dal dolore articolare con il quale generalmente coesiste (10).
Dolore articolare
: compare quando vengono coinvolte le articolazioni localizzate vicino al segmento osseo colpito (in particolare l’articolazione dell’anca che è la più colpita).
Deformazioni ossee
: un aspetto tipico della malattia di Paget è l’aumento delle dimensioni e/o l’alterazione della forma tipica dell’osso, originalmente definita “osteitis deformans”. Sono molto frequenti, con prevalenza del 12-36%, localizzate prevalentemente a carico delle ossa lunghe (femore, tibia), del cranio e delle clavicole. Se colpiscono le ossa lunghe degli arti inferiori, possono causare un’alterazione dell’andatura secondaria ad asimmetria di lunghezza o ad alterazione della distribuzione dei carichi (10).
Artrosi
: il coinvolgimento delle articolazioni (prevalentemente dell’anca) è dovuto a un’alterata distribuzione del carico meccanico, secondario alle deformazioni dei vari segmenti scheletrici affetti.
Cefalea
: dovuta al coinvolgimento delle ossa del cranio.
Fratture patologiche
: interessano prevalentemente le ossa lunghe. Sono poco comuni, generalmente trasversali e possono essere complete o semplici fissurazioni della corticale. Queste fratture trasversali vengono denominate fratture “a banana” o “a gessetto” e riflettono la mancanza della qualità della matrice di collagene. Le fratture trasversali parziali o “fissurazioni” possono verificarsi lungo la piega della curva esterna dell’osso (2). La maggior parte delle fratture incomplete si verifica durante la fase osteolitica, mentre quelle complete sono più frequenti nella fase osteoblastica. La guarigione delle fratture nell’osso pagetico non è ritardata, pur essendo possibile un’incompleta saldatura dei segmenti ossei (10).
Cifosi
: legata alla deformazione delle vertebre colpite.
Alterazione delle ossa facciali
: il loro coinvolgimento determina dismorfismi, caduta dei denti e malocclusione.

Complicanze neurologiche
Ipoacusia
: è la complicanza più frequente (prevalenza 2.4-13.5%), dovuta sia all’ingrandimento delle ossa craniche, con conseguente compressione del nervo acustico, sia alla perdita di massa ossea a livello cocleare.
Stenosi del canale spinale
: è poco comune, nonostante il frequente coinvolgimento vertebrale, legata alla compressione sul midollo spinale da parte di vertebre deformate, con conseguente paraplegia.
Deficit dei nervi cranici
: possono essere compressi il II, V e VII, con alterazioni del visus e paralisi facciali.
Sindrome da furto vascolare
: il coinvolgimento della colonna vertebrale può portare a sintomi neurologici che possono interessare anche i nervi periferici e possono derivare dalla lesione diretta o dall’ischemia di alcuni nervi, dovuta a una sindrome da “furto arterioso”, che in alcuni casi porta ad una vera e propria paraplegia.

Complicanze metaboliche
L’ipercalcemia è poco frequente, può verificarsi soprattutto nei pazienti con lesioni poli-ostostiche ed è la conseguenza di immobilizzazione prolungata. Nel 12-18% dei pazienti affetti da malattia di Paget sono presenti aumentati livelli di PTH: si ritiene che questo rifletta la necessità di incrementare la disponibilità di calcio nelle fasi di attiva formazione dell’osso pagetico. L’aumento del riassorbimento osseo può determinare un aumento dell’escrezione urinaria di calcio (ipercalciuria), che non si riflette però in un aumento dell’incidenza di nefrolitiasi (2-10).

Complicanze cardio-vascolari
Nei casi più severi, quando cioè la malattia è diffusa e coinvolge un terzo o più (15-35%) dello scheletro, l’aumento del flusso sanguigno (tipico del Paget) può essere associato a scompenso cardiaco cronico a elevata gittata. Tale complicanza è comunque rara e si sviluppa generalmente in pazienti con sottostante cardiopatia (9).
Altre complicanze descritte più raramente sono diffuse calcificazioni vascolari e più frequentemente stenosi aortica.

Neoplasie ossee
Generalmente si tratta di tumori rari, la cui incidenza non è del tutto definita (~1%), con un alto grado di malignità: osteosarcoma (~86% dei casi), fibrosarcoma (~5%) e condrosarcoma (~2.5%). Occasionalmente si riscontrano inoltre tumori benigni a cellule giganti (~2.5%), clinicamente non sempre distinguibili dai sarcomi, ma istologicamente costituiti da agglomerati di osteoclasti (osteoclastomi), che interessano solitamente il cranio e le ossa facciali, ma possono essere anche extra-scheletrici, e sono spesso sensibili alla terapia con glucocorticoidi (11,12).

 

DIAGNOSI
Può essere effettuata sulla base della comparsa di sintomi e segni specifici o essere del tutto casuale e viene comunemente fatta attraverso la radiografia del segmento osseo interessato, che mostra le tipiche caratteristiche radiologiche di osteosclerosi alternata ad aree di osteolisi ed espansione ossea, dipendenti dalle fasi della malattia.

 

alt

Immagine radiologica della malattia di Paget della tibia (da Williams Textbook of Endocrinology, 12° Edizione)

La scintigrafia ossea è più sensibile della radiografia nell’identificare le lesioni pagetiche, perché è in grado di individuare l’aumentata attività cellulare dell’osso, ma è sicuramente meno specifica. La scintigrafia va quindi raccomandata in seguito al rilievo radiologico di un segmento scheletrico interessato ed è utile per definire l’estensione della malattia. Non è necessario ripetere la scintigrafia nel tempo, ma è bene sapere che, in corso di terapia, la captazione del radionuclide a livello della lesione è ridotta (13).
Biopsia ossea, RMN, TC o PET possono essere riservate a quei rari casi in cui è particolarmente difficile la diagnosi differenziale con le metastasi osteosclerotiche o nei casi in cui si sospetti un’evoluzione verso l’osteosarcoma (14,15). Anche secondo le nuove linee guida non devono essere utilizzate routinariamente (2).
Il morbo di Paget si associa a incremento del turnover osseo e della maggior parte dei suoi marcatori. ALP rappresenta quello con maggior sensibilità e specificità diagnostica, correla direttamente con la gravità e l’estensione del coinvolgimento scheletrico e riflette l’efficacia dell’intervento farmacologico (13). È aumentata nel 95% dei pazienti pagetici, sebbene livelli normali non possano escludere la malattia, dato che può essere normale nelle forme mono-ostotiche o nei pazienti con malattia metabolicamente inattiva. Lo svantaggio della fosfatasi alcalina totale è la sua sovrapposizione con i livelli di fosfatasi alcalina epatica. Quando non fosse possibile dosare la fosfatasi alcalina ossea e qualora la funzione epatica di un paziente affetto fosse alterata, dovrebbero essere presi in considerazione marcatori differenti:

  • tra quelli di neoformazione, il propeptide N terminale del collagene di tipo 1 è quello dotato di maggiore sensibilità e specificità; l’osteocalcina è meno utile, poco sensibile per valutare l’attività pagetica;
  • tra i marcatori di riassorbimento, le recenti linee guida suggeriscono il dosaggio del βCTX sierico o NTx urinario (rispettivamente prodotto di degradazione ß-CrossLap del propeptide C terminale del collagene di tipo 1, telopeptide C terminale di tipo 1) (2-12,16).

Alcuni recentissimi studi hanno valutato la possibilità di diagnosticare la malattia di Paget integrando l’analisi genetica del gene SQSTM1 con alcuni marcatori genetici e l’utilizzo di marcatori biochimici (17). Sono ovviamente necessari ulteriori studi per permettere l’utilizzo futuro di test molecolari e genetici nella pratica clinica.

 

TERAPIA
In passato vi era largo consenso sul fatto che il dolore a carico dell’osso pagetico costituisse una chiara e incontrovertibile indicazione alla terapia farmacologica. La terapia veniva quindi consigliata a pazienti affetti da malattia attiva o a rischio di sviluppare complicanze. Recentemente, in considerazione dell’evidenza di una remissione di almeno 6 mesi dopo terapia con bisfosfonati e della conseguente riduzione dei costi del follow-up, unitamente alla dimostrazione di un miglioramento della qualità della vita, la terapia viene consigliata a tutti i pazienti affetti.
Lo scopo della terapia è ottenere la completa remissione, definita da:

  • normalizzazione di ALP, che preferibilmente dovrebbe raggiungere un nadir nella metà inferiore del range di riferimento (18);
  • regressione dei sintomi;
  • miglioramento del quadro radiologico;
  • prevenzione delle complicanze (19). È tuttora controverso l’utilizzo della terapia per prevenire complicanze quali artrosi, fratture, sordità o complicanze neurologiche (20).

Per quanto riguarda invece la sintomatologia, e nello specifico il dolore, è importante distinguere il dolore causato dall’attività di malattia a carico dell’osso pagetico, normalmente presente a riposo, dal dolore provocato dalle ossa o articolazioni deformate dalla malattia, che invece compare durante la mobilizzazione. Tale distinzione è fondamentale, in quanto alcuni studi dimostrano che i dolori osteo-articolari rispondono agli analgesici ma non ai bisfosfonati.
La prima terapia utilizzata fu la calcitonina, abbandonata oggi per la risposta parziale, la resistenza acquisita e la breve emivita. Attualmente i bisfosfonati costituiscono la terapia specifica per il Paget, trattandosi di farmaci che riducono il turnover osseo, in particolare il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Approvati per tale malattia sono quelli di prima (etidronato e clodronato) e ultima generazione (alendronato, ibandronato, risedronato, neridronato e zoledronato). Tra questi il farmaco che ha permesso di ottenere migliori risultati sul lungo termine è senza dubbio lo zoledronato, per il quale si consiglia una singola dose di 5 mg ev nei pazienti che non presentano controindicazioni (21). A distanza di 6 anni dalla terapia l’87% dei pazienti è ancora in remissione (21). Si ricorda che lo zoledronato è potenzialmente nefrotossico, per cui non dovrebbe essere somministrato a pazienti con filtrato glomerulare < 35 mL/min (19).
Nei pazienti con problematiche a livello gastrico sono da preferire i farmaci ev. Questi possono provocare una sindrome post-infusione, con sintomi simil-influenzali nel 15% dei pazienti trattati durante il primo ciclo. Per questo motivo è consigliata la somministrazione di paracetamolo (es. 1 g x 2/die) durante il giorno dell’infusione e nei primi giorni successivi.
La terapia con bisfosfonati è controindicata nei pazienti anziani asintomatici, in quelli con malattia metabolicamente inattiva e nei pazienti con deficit di vitamina D non corretto da adeguata terapia, dato il rischio di insorgenza di ipocalcemia. Durante l’assunzione di bisfosfonati è pertanto raccomandato un adeguato apporto alimentare di calcio (1000-1500 mg/die) e vitamina D (400-800 U/die).
Non sono ancora disponibili dati riguardanti l’utilizzo di denosumab, inibitore del RANK-L, che blocca la maturazione e l’attivazione degli osteoclasti. Case reports hanno dimostrato una normalizzazione dei livelli di ALP dopo 4-8 mesi di terapia, associati a miglioramenti clinici e scintigrafici (13).
La tabella mostra gli intervalli di dose e di applicazione dei farmaci usati per la terapia del morbo di Paget (13).

 

Raccomandazioni riguardanti la dose dei farmaci utilizzati nella malattia di Paget
Zoledronato 5 mg in unica infusione per 15 minuti
Raramente è richiesto un nuovo trattamento entro 5 anni
Alendronato 40 mg/die per 6 mesi
Nuovo trattamento in genere richiesto tra 2 e 6 anni
Risedronato 30 mg/die per 2 mesi
Nuovo trattamento richiesto in genere tra 1 e 5 anni
Ibandronato 6 o 12 mg ev (pubblicati solo dati riguardanti effetti a breve termine)
Denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi (solo case report)
Nuovo trattamento richiesto dopo 6 mesi

 

Nuovi possibili farmaci in fase di studio sono gli inibitori dell’interleukina-6 e di Dickkopf (22).
Gli interventi chirurgici ortopedici in questi pazienti sono rappresentati quasi esclusivamente da correzioni di fratture, osteotomie correttive e artro-plastiche (qualora la terapia medica e la fisioterapia non siano state efficaci). Essi sono spesso complicati da un sanguinamento superiore al normale; la terapia medica sembra ridurre questa complicanza, anche se i risultati sono ancora controversi (23).

 

FOLLOW-UP
Consiste nel dosaggio di ALP ogni 3 mesi per i primi 6 mesi dopo la terapia e successivamente ogni 6-12 mesi, a seconda della terapia utilizzata. Il raggiungimento di livelli di ALP nella metà inferiore del range di norma dopo 6 mesi dalla terapia con zoledronato si associa a un rischio < 10% di perdere l’efficacia terapeutica (2,21).
Sebbene ALP sia il marcatore migliore e meno costoso per monitorare la risposta al trattamento, vi sono alcuni casi in cui è necessario valutare l’efficacia immediata della terapia (es. compressione spinale). In questi casi è meglio utilizzare i marcatori con risposta più rapida rispetto ad ALP: ad esempio βCTx raggiunge un nadir dopo 10 giorni dalla terapia, a differenza di ALP che impiega circa 2-3 mesi.
Dopo 6 mesi dalla terapia va effettuata scintigrafia ossea che, in caso di lesioni osteolitiche, va ripetuta a un anno di distanza. In caso di ricomparsa di sintomatologia dolorosa o incremento dei parametri biochimici, è possibile valutare un nuovo ciclo di terapia. Secondo le nuove linee guida, la modifica dei marcatori ossei è maggiormente indicativa di recidiva di malattia rispetto alla ricomparsa dei sintomi (2): è generalmente accettato iniziare nuovamente la terapia in seguito al riscontro di un incremento di ALP del 25%.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Corral-Gudino L, Garcia-Aparicio J, Sanchez-Gonzalez MD, et al. Secular changes in Paget’s disease: contrasting changes in the number of new referrals and in disease severity in two neighboring regions of Spain. Osteoporos Int 2013, 24: 443–50.
  2. Singer FR, Bone HG, Hosking DJ, et al. Paget’s disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99: 4408–22.
  3. Bolland MJ, Cundy T. Paget’s disease of bone: clinical review and update. J Clin Pathol 2013, 66: 924-7.
  4. Divisato G, Formicola D, Esposito T, et al. ZNF687 mutations in severe Paget disease of bone associated with giant cell tumor. Am J Hum Genet 2016, 98: 275–86.
  5. Britton C, Brown S, Ward L, et al. The changing presentation of Paget’s disease of bone in Australia, a high prevalence region. Calcif Tissue Int 2017, 101: 564–9.
  6. Tuck SP, Layfield R, Walker J, et al. Adult Paget’s disease of bone: a review. Rheumatology (Oxford) 2017, 56: 2050–9.
  7. Freidrichs WE, Reddy S, Bruder JM, et al. Sequence analysis of measles virus nucleocapsid transcripts in patients with Paget's disease. J Bone Miner Res 2002, 17: 145-51.
  8. Roodman GD, Windle JJ. Paget disease of bone. J Clin Invest 2005, 115: 200–8.
  9. Gennari L, Merlotti D, Martini G, et al. Paget’s disease of bone in Italy. J Bone Miner Res 2007, 21: 14–21.
  10. Falchetti A, Masi L, Brandi ML. Paget’s disease of bone: there’s more than the affected skeletal: a clinical review and suggestions for the clinical practice. Curr Opin Rheumatol 2010, 22: 410–23.
  11. Mangham DC, Davie MW, Grimer RJ. Sarcoma arising in Paget’s disease of bone: declining incidence and increasing age at presentation. Bone 2009, 44: 431–6.
  12. Wermers RA, Tiegs RD, Atkinson EJ, et al. Morbidity and mortality associated with Paget’s disease of bone: a population-based study. J Bone Miner Res 2008, 23: 819–25.
  13. Muschitz C, Feichtinger X, Haschka J, Kocijan R. Diagnosis and treatment of Paget’s disease of bone, a clinical practice guideline. Wien Med Wochenschr 2017, 167: 18-24.
  14. Ralston SH, et al. Diagnosis and management of Paget’s disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Min Res 2019, 34: 579-604.
  15. Theodorou DJ, Theodorou SJ, Kakitsubata Y. Imaging of Paget disease of bone and its musculoskeletal complications. AJR Am J Roentgenol 2011, 196 (6 suppl): S64-75.
  16. Alvarez L, Guanabens N, Peris P, et al. Discriminative value of biochemical markers of bone turnover in assessing the activity of Paget’s disease. J Bone Miner Res 1995, 10: 458–65.
  17. Guay-Belanger S, Simonyan D, Bureau A, et al. Development of a molecular test of Paget’s disease of bone. Bone 2016, 84: 213-21.
  18. Reid IR, Hosking DJ. Bisphosphonates in Paget’s disease. Bone 2011, 49: 89-94.
  19. Josse RG, Hanley DA, Kendler D, et al. Diagnosis and treatment of Paget’s disease of bone. Clin Invest Med 2007, 30: E210–23.
  20. Singer FR. Paget disease: When to treat and when not to treat. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 483–9.
  21. Reid I, Lyles KW, Su G, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid compared with risedronate in Paget’s disease. Bone 2010, 47 suppl 1: S38.
  22. Michou L, Brown JP. Emerging strategies and therapies for treatment of Paget's disease of bone. Drug Des Devel Ther 2011, 5: 225-39.
  23. Adami S, Bartolozzi P, Brandi ML, et al. Italian guidelines for the diagnosis and treatment of Paget's disease of bone. Reumatismo 2007, 59: 153-68.

 

Stampa

Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

 

L’osteogenesi imperfetta (OI), o malattie delle ossa fragili, è una patologia congenita caratterizzata da un’aumentata fragilità ossea, che comporta una maggiore predisposizione alle fratture e alla deformabilità scheletrica. L’OI è spesso accompagnata da altre manifestazioni extra-scheletriche: sclere blu, dentinogenesi imperfetta, lassità dei legamenti, perdita dell’udito. Caratteristica è l’estrema variabilità clinica, che va dalla forma più lieve, a volte misconosciuta o confusa con un'osteoporosi post-menopausale, a quella più severa con mortalità perinatale.

EPIDEMIOLOGIA
L’incidenza di OI è stimata 1 su 200.000-500.000 (1 su 10.000 nuovi nati): su 60.000 nuovi nati, 4-5 sono affetti da OI, dei quali 2 con la forma lieve (tipo I), 1 con la forma severa (tipo II) ed 1-2 con le restanti forme.

PATOGENESI
La maggior parte dei casi (circa il 90%) di OI presenta anomalie nei geni che codificano per il collagene tipo I (COLIA 1 e COLIA 2). Negli ultimi anni sono stati scoperti nuovi geni che codificano per proteine coinvolte nella formazione del collagene, la cui mutazione causa un quadro di OI come: cartilage-associated protein (CRTAP), propyl-3-hydroxylase (LEPRE1/P3H1), cyclophilin B (PPIB), collagen chaperone-like protein HSP47 (SERPINH1) e la procollagen chaperone protein FKBP65 (FKBP10).
Le anomalie genetiche possono causare o una ridotta sintesi di collagene strutturalmente normale, come nel caso dell’OI tipo I per effetto di una delezione di uno degli alleli, o alterazioni strutturali di vario tipo del collagene. Tuttavia, non sempre vi è un correlazione genotipo-fenotipo, per cui succede che differenti mutazioni rendano ragione di una diversa espressione clinica, ma allo stesso tempo la medesima mutazione si può accompagnare ad una diversa clinica.
Le sedi prevalentemente interessate dalla malattia sono, con tutta evidenza, quelle in cui il collagene tipo I è maggiormente espresso: oltre alle ossa, i legamenti, la cute, le sclere e i denti.

CLASSIFICAZIONE E ASPETTO CLINICO
La classificazione inizialmente suggerita da Sillence (nel 1979) suddivideva l’OI in 4 tipi (I-IV) sulla base della presentazione clinica e del tipo di trasmissione ereditaria. Successivamente (nel 2004), l’estrema eterogeneità clinica e istopatologica e la scoperta di nuove anomalie genetiche hanno condotto a una estensione fino a 7 tipi (I-VII) e recentemente ne sono state proposte una VIII (2007) ed una IX (2010) (tabella).

Tabella
Tipo OI I II III IV V VI VII VIII IX
Gene mutato COL1A
1/2
COL1A
1/2
COL1A
1/2
COL1A
1/2
? ? CRTAP LEPRE1

PPIB-
related

Trasmissione AD AD AD AD AD AR AR AR AR
Gravità clinica + ++++* +++ ++ ++ ++/
+++
+++/
++++*
+++/
++++*
++/
+++
Deformità ± ++++ +++ ++ ++ ++ ++    
Sclere blu +   ++ ± - - - - -
Perdita udito ++   ++ +          
Dentinogenesi imperfetta ±   + + - -      
Bassa Statura ±   +++ ++ ++ ++ ++ +++ ++
Lassità legamenti ±     + + + +    
Rizomelia - - - - - - + + -
Coxa vara - - - - - - + - -

COL1A1/2: gene del collagene tipo 1; CRTAP: gene della proteina cartilagine-associata;
AD: autosomico dominante; AR: autosomico recessivo
± presente/assente; + lieve; ++ moderato; +++ moderato-severo; ++++severo; ? non noto
*mortalità perinatale

Tuttavia, nonostante la variabilità istologica e genetica, clinicamente questi tipi sono indistinguibili, per cui si sta tentando un ritorno alla semplificazione.
La fragilità ossea è spesso associata a sclere blu, dentinogenesi imperfetta e perdita dell’udito. Si possono osservare inoltre: lassità dei legamenti, ipermobilità delle articolazioni, facilità alla formazione di ecchimosi e cicatrici e raramente manifestazioni cardiovascolari (insufficienza aortica, lassità mitrale, insufficienza mitralica e fragiltà dei grossi vasi).
Non sono presenti deficit intellettivi; al contrario la forzata sedentarietà, in condizioni favorevoli, può favorire lo sviluppo di capacità alternative, a volte con straordinari risultati (vd Malati Famosi).
La storia delle fratture rappresenta l’elemento più importante per la classificazione (vd effetti scheletrici), poi esiste una serie di elementi distintivi. Il riconoscimento di questi è:

  • molto semplice: l’assenza di sclere blu e di dentinogenesi imperfetta nei tipi V-IX
  • relativamente semplice:
    • callo ipertrofico nella sede di frattura, indagabile con RM o TC, calcificazioni delle membrane interossee fra le osse dell’avambraccio, e presenza di una banda metafisaria radiopaca in stretta adiacenza della cartilagine di accrescimento, evidente all’Rx, nel tipo V)
    • rizomelia (brevità dell’omero o del femore) nel tipo VII e VIII
    • coxa vara (Rx) nel tipo VII
  • più complicato o invasivo:
    • aspetto istologico a squame di pesce delle lamelle ossee e la presenza di eccessivo accumulo di osteoide sulle superfici di neoformazione ossea (che richiede una biopsia) nel tipo VI
    • l’aspetto irregolare tipo a rete dell’organizzazione ossea nel tipo V.

Effetti Scheletrici
La fragilità ossea causa un aumento del rischio di frattura per traumi minimi la cui entità varia (Tabella): a) da un grado severo letale pre e perinatale con fratture nel periodo fetale tipicamente costali e delle ossa lunghe (tipo II, VII, VIII); b) ad un grado severo ma compatibile con la vita con numerose fratture e importante deformità scheletrica (tipo III, VI-IX); c) ad un grado moderato-severo con frequenti fratture spesso associate a deformità scheletrica (tipo IV, V, IX); d) ad un grado lieve generalmente senza deformità scheletriche con quadri clinici che a volte sono confusi con una osteoporosi post-menopausale (tipo I). Solitamente le fratture sono più frequenti nella fase neonatale, nella puberale e in età avanzata e nelle donne in gravidanza e dopo la menopausa. La guarigione delle fratture non sembra compromessa. Soprattutto le forme severe sono accompagnate da bassa statura da correlare in parte alla scarsa crescita ed in parte alla deformità scheletrica.

Nelle forme severa, infine, è presente una deformità toracica per una scoliosi con o senza fratture vertebrali spesso associata a pectus excavatum o carenatum. La deformità toracica può causare problemi cardiopolmonari con conseguente ridotta spettanza di vita. 

Sclere blu
Le sclere possono essere normali o assumere varie tonalità del blu, per l’assottigliamento dello strato di collagene che lascia trasparire la coroide. Sono altamente suggestive ma non patognomoniche di OI.

Perdita dell’udito
La perdita di udito può essere di tipo conduttivo, neurosensoriale o misto. Generalmente si manifesta dalla seconda decade di vita e ne è affetto il 50% dei pazienti ultra-cinquantenni.

Dentinogenesi imperfetta
La formazione di dentina, ricca in collagene, è spesso anormale, per cui i denti possono assumere un colore differente dall’ambra, bruno-giallastro o grigio azzurognolo traslucido. Più spesso sono interessati i denti decidui, che possono essere più piccoli del normale, mentre quelli permanenti sono spesso a forma di campana stretti alla base. In alcuni casi i denti sono fragili e si rompono facilmente. A volte, anche se i denti sembrano normali, risultano anormali all’Rx o all’esame istologico.

DIAGNOSI
La diagnosi si basa innanzitutto sulla clinica e risulta più facilitata se alla fragilità ossea si accompagnano le manifestazioni extra-scheletriche. Viceversa, la sola presenza delle manifestazioni extra-scheletriche non è patognomonica di OI: infatti, le sclere blu possono essere una variante normale o la dentinogenesi imperfetta può essere ereditaria in famiglie senza associata fragilità ossea.

Esami bio-umorali
L’uso dei marcatori di turn-over osseo non è utile nella diagnosi, ma potrebbe essere di aiuto nel monitoraggio del trattamento.

Densitometria ossea
Solitamente la densità minerale ossea è ridotta in tutte le forme. Pertanto, l’esame può essere di supporto per la diagnosi e può essere utile per il follow-up. Bisogna comunque tenere presente le difficoltà interpretative in alcuni casi: per esempio, in presenza di fratture vertebrali il dato densitometrico può risultare sovrastimato. Infine, può essere di supporto in alcuni casi (es sindrome del bambino maltrattato) per una diagnosi differenziale.

Esami radiologici
Nelle forme moderate l’Rx del cranio può documentare un aspetto a chiazze (Osso Wormiano) per la presenza di piccole aree di ossificazione irregolare. L’Rx delle ossa lunghe nelle forme moderate-severe mostra un aspetto a “popcorn” per depositi di minerali. L’Rx, la RMN e la TC sono utili per identificare le caratteristiche distintive del tipo VII (vd sopra) o necessari per la valutazione di fratture.

Biopsia ossea
Può essere utile per la diagnosi, da limitare evidentemente per la sua invasività.
Le biopsie ossee evidenziano riduzione dello spessore corticale e del volume trabecolare osseo, aumentato turn-over e ridotta formazione ossea nei pazienti con OI tipo I. Il disordine in un sottogruppo di pazienti con basso turn-over e calcificazione dei legamenti è stato classificato come OI tipo V.

Analisi molecolare
Lo studio quantitativo e strutturale del collagene tipo I estratto da colture di fibroblasti della cute o la ricerca di mutazioni genetiche non sono necessari per la diagnosi, ma possono essere utili per una conferma o in caso di consulenze genetiche. E’ possibile una diagnosi prenatale, con un prelievo dei villi corionici alla 8°-12° settimana di gravidanza.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Vanno escluse altre condizioni che causano fratture come: sindrome del bambino maltrattato, deficit nutrizionali, tumori, ipofosfatasia infantile, osteoporosi giovanile idiopatica, ipogonadismo, iperfosfatasia idiopatica autosomica recessiva (o Malattia giovanile di Paget)

TERAPIA
I pazienti conducono spesso una vita attiva e di soddisfazione e la loro qualità di vita è strettamente legata a una adeguata gestione della malattia. Negli ultimi anni, i buoni risultati ottenuti con i bisfosfonati hanno finalmente offerto un'opportunità farmacologica, anche se per un adeguato trattamento sono fondamentali i presidi non-farmacologici.

Terapia non-farmacologica
Per prevenire o ridurre le fratture e per un miglioramento della qualità della vita sono fondamentali: conoscenza della malattia da parte del paziente e della sua famiglia, ambienti (casa, scuola, lavoro) senza barriere architettoniche o possibili ostacoli rischiosi, gestione multidisciplinare (fisiatrica, ortopedica, internistica, odontostomatologica e otorinolaringoiatrica), presidi di supporto (protesici o chirurgici) per il superamento o il miglioramento di limitazioni funzionali, interventi ortopedici correttivi, esercizi fisioterapici e riabilitativi, esercizio fisico adeguato.

Terapia farmacologica
Il trattamento con rhGH ha dato in alcuni casi un aumento dell’altezza finale.
Numerosi sono stati i tentativi per ridurre le fratture, con risultati spesso deludenti. La terapia anti-riassorbitiva con i bisfosfonati sia in bambini che in soggetti adulti è risultata la sola efficace nel ridurre le fratture, aumentare la densità minerale ossea, ridurre il dolore osseo, aumentare il senso di benessere. Non sono noti gli effeti sulla prevenzione della deformità delle ossa lunghe e sulla scoliosi. Non sembra vi sia un effetto negativo sulla crescita staturale. La molecola più utilizzata in letteratura è il pamidronato ev, ma sono stati condotti studi anche con la terapia orale (alendronato, risedronato, olpadronato). In Italia l’unico farmaco registrato per il trattamento dell’OI è il neridronato somministrato ev a cicli di 3 mesi, ad un dosaggio di 2 mg/kg fino ad un massimo di 100 mg.
Gli effetti collaterali più frequentemente segnalati sono una sintomatologia simil-influenzale immediatamente dopo la somministrazione e il giorno dopo; raramente ipocalcemia. Non sono stati descritti ad oggi casi di osteonecrosi della mandibola.
Per quanto tempo? Gli effetti a lungo termini non sono noti.
Qual è il farmaco migliore? I dati più consistenti in letteratura sono con il pamidronato ev. Non esistono grossi studi di confronto.
Qual è la via di somministrazione migliore? I risultati migliori sono stati ottenuti con la somministrazione ev, ma va detto che non ci sono studi di confronto. Inoltre la somministrazione ev ha una migliore compliance, non richiede il rituale di somministrazione della via orale e può essere assunto anche da pazienti con problemi gastrointestinali.

MALATI FAMOSI
Michel Petrucciani (pianista jazz), Fabiano Lioi (attore e musicista), Samuel L. Jackson nei panni di Elijah Price in Unbreakable.

LETTURE CONSIGLIATE

Stampa

Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

 

L’osteopetrosi (OPT), o “malattia delle ossa di marmo”, è un insieme clinicamente eterogeneo di patologie genetiche molto rare, caratterizzate da un notevole incremento della massa ossea.

Epidemiologia
È una condizione molto rara. L’incidenza della forma autosomica recessiva è di circa 1 su 250.000 nuovi nati, mentre quella autosomica dominante è di 5 su 100.000.

Patogenesi
È causata da un’anomalia funzionale o della differenziazione degli osteoclasti, cellule cruciali per il riassorbimento osseo, in presenza di una normale attività osteoblastica. I geni coinvolti nella patogenesi, descritti sinora, sono una decina (tabella), elegantemente semplificati in una figura contenuta in un’esaustiva review sull’argomento di Del Fattore et al (2008).

Classificazione e aspetto clinico
L’OPT comprende un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di condizioni classificate in 4 tipi:

  • autosomica recessiva severa (ARS)
  • autosomica recessiva intermedia (ARI)
  • autosomica dominante (“malattia di Albers-Schönberg”) (AD)
  • legata al cromosoma X (LX).

Il grado di severità è molto variabile e va da forme asintomatiche, come in casi di AD, a forme letali precoci, come l’ARS o l’LX. Caratteristico è l’aumento di massa ossea, focale o diffuso a seconda del tipo, che può portare ad avere:

  • un osso più duro ma allo stesso tempo più fragile (aumentato rischio fratturativo);
  • caratteristiche alterazioni scheletriche: macrocefalia, particolare aspetto cranio-facciale, bassa statura;
  • effetti indiretti, generalmente compressivi, su altri distretti come il midollo osseo (pancitopenia, anemia) o il sistema nervoso (compressione, in particolare dei nervi cranici, con cecità, sordità, paralisi facciali, disfagia).

La tabella mostra i vari quadri clinici.

Caratteristiche dei diversi tipi di osteopetrosi
Forma ed ereditarietà ARS ARI AD X-linked
Gravità clinica +++/++++ ++/+++ ++/+++ ++++
Esordio Neonatale Infantile Adolescenziale Neonatale
Aspettativa di vita Mortalità infantile Ridotta Normale Mortalità infantile
Gene mutato TCIRGI
CLCN7
OSTMI
RANK-L
RANK
CLCN7
PLEKHMI
CLCN7 IKBKG
(NEMO)
Manifestazioni scheletriche Osteosclerosi  diffusa diffusa focale diffusa
Fratture patologiche + + + +/-
Osteomielite + + + +/-
Anomalie dentizione + + +/- +/-
Manifestazioni extra-scheletriche Severa anemia, pancitopenia, emopoiesi extra-midollare, metaplasia mieloide + + - -
Modesta anemia - - + -
Compressione nervi cranici + +/- + -
Immuno-deficienza, infezioni gravi, linfedema - - - +
Epatosplenomegalia, macrocefalia, idrocefalia, ritardo mentale, ipocalcemia + - - -

+/- presente/assente; + presente/lieve; ++ moderato; +++moderato-severo; ++++severo

Diagnosi
Si basa essenzialmente sulla clinica e sull’aspetto radiologico dello scheletro.

Esami bioumorali. I livelli di fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP) e dell’isoenzima cerebrale della creatinchinasi (CK-BB) sono spesso aumentati nel tipo AD. A volte nelle forme severe si riscontrano ipocalcemia associata a valori aumentati di PTH e 1,25(OH)2-vitamina D.

Densitometria ossea (DEXA). Non è necessaria per la diagnosi. Documenta naturalmente valori densitometrici aumentati.

Esami radiologici. L’Rx è fondamentale, poiché consente di evidenziare una serie di aspetti radiologici tipici:

  • sclerosi diffusa, in particolare in sede vertebrale, nelle ossa lunghe e nel cranio ⇒ ARS
  • aspetto di “osso nell’osso” soprattutto nelle falangi e nelle vertebre ⇒ ARS
  • sclerosi focale, soprattutto della base del cranio, del bacino e della colonna vertebrale (aspetto “a sandwich” per addensamento del piatto superiore ed inferiore vertebrale, aspetto “a maglia da rugby” del rachide) ⇒ AD
  • Alterazioni metafisaria delle ossa lunghe:
    • “aspetto ad imbuto” ⇒ AD;
    • caratteristiche bande radiolucenti ⇒ ARS

Biopsia ossea. Può essere utile per la diagnosi soprattutto nell’ARS, ovviamente da limitare per la sua invasività.

Analisi molecolare. Lo studio genetico può essere utile per una conferma diagnostica e per eventuali consulenze genetiche. È possibile una diagnosi pre-impianto o prenatale nelle famiglie a rischio.

Diagnosi differenziale
Vanno escluse, clinicamente e con gli appropriati esami, le altre condizioni di osteosclerosi (picnodisostosi, osteopoichilosi, disosteosclerosi, osteopatia striata) e le condizioni di osteosclerosi secondaria (forma sclerotica della malattia di Paget, fluorosi, mielofibrosi, linfoma, metastasi osteoblastiche, avvelenamento da berillio, da piombo o da bismuto).

Terapia
Al momento non esistono terapie efficaci.
L’unico trattamento possibile è il trapianto di cellule staminali emopoietiche, che è tanto più efficace quanto più è precoce (entro i primi 3 mesi di vita), ma è da limitare alle forme severe (ARS) considerata l’elevata mortalità e morbilità (rigetto, ritardo nella ricostituzione emopoietica, malattia veno-occlusiva, ipertensione polmonare, crisi ipercalcemiche).
Sono stati utilizzati anche trattamenti farmacologici, con risultati interessanti nel caso del gamma-interferon 1b, o poco più che deludenti, con prednisone, calcitriolo, ormone paratiroideo.
Pertanto, il trattamento è essenzialmente di supporto e richiede un approccio multidisciplinare con figure specialistiche esperte per la gestione delle varie complicanze.

  • Fratture e artrite richiedono un ortopedico esperto soprattutto per la gestione delle complicanze secondarie: mancata saldatura delle fratture, osteomielite.
  • Le crisi ipocalcemiche richiedono ovviamente un supplemento di calcio e vitamina D.
  • L'insufficienza midollare può richiedere trasfusioni di sangue intero o di piastrine.
  • Un ritardo dello sviluppo o crisi convulsive normocalcemiche richiedono un’attenta valutazione neurologica.
  • L’atrofia del nervo ottico o la necessità di decomprimere il nervo ottico richiedono un attento follow-up oculistico.
  • I problemi dentari richiedono una corretta igiene orale e un’adeguata valutazione odontostomatologica.

Letture consigliate

  1. Del Fattore A, Cappariello A, Teti A. Genetics, pathogenesis and complications of osteopetrosis. Bone 2008, 42: 19-29.
  2. Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis 2009, 4: 5.