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Fabio Vescini
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine

 

Meccanismo d’azione
In vitro il ranelato di stronzio ha indotto un aumento sia della replicazione dei precursori osteoblastici, sia della sintesi del collagene; inoltre, è risultata incrementata la produzione di osteoprotegerina, con conseguente inibizione del reclutamento dei precursori osteoclastici. In vivo sono state osservate modificazioni speculari dei marcatori di turn-over osseo (incremento di quelli di formazione e diminuzione di quelli di riassorbimento), ma l’ampiezza della variazione è stata di modesta entità. Alcuni aspetti del meccanismo d’azione di questo farmaco non sono ancora completamente chiariti.

 

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Osseor, Protelos (bustine da 2 grammi): 1 bustina/die.

 

Indicazioni
Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa, per ridurre il rischio di fratture vertebrali e del femore.

 

Contro-indicazioni
Bambini e adolescenti
Gravidanza e allattamento
Donne di età > 80 anni
Tromboembolia venosa
Pazienti che abbiano presentato reazioni da ipersensibilità, anche ad altri farmaci
Insufficienza renale di grado severo (VFG < 30 mL/min)

 

Effetti collaterali
Nausea, diarrea

 

Precauzioni d’uso
Il farmaco è registrato esclusivamente per l’uso in donne in menopausa
Non assumere in vicinanza dei pasti (attendere almeno 2 ore dalla cena in quanto i cibi possono ridurre l’assorbimento intestinale del farmaco del 50-60%)
Utilizzare con cautela nelle pazienti con aumentato rischio di tromboembolia venosa, incluse quelle con anamnesi positiva per TEV
In caso di comparsa di rash cutaneo sospendere immediatamente il trattamento
In caso di comparsa di rash associato a febbre, eosinofilia, adenopatia, epatite, nefropatia e pneumopatia interstiziali (sindrome di DRESS) sospendere immediatamente il trattamento ed istituire opportuna terapia steroidea

 

Limitazioni prescrittive
Nota AIFA 79

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Fabio Vescini
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, AOU S. Maria della Misericordia, Udine

(aggiornato al 31 agosto 2015)

 

Diversi farmaci sono disponibili per la terapia dell’osteoporosi ma, a fronte di un’indubbia efficacia anti-fratturativa, per ognuno di essi sono stati descritti eventi avversi che ne hanno, in qualche modo, limitato l’uso. L’osteonecrosi della mandibola e le fratture femorali atipiche, per i bisfosfonati e il denosumab, così come l’aumento del rischio trombo-embolico per il ranelato di stronzio e i SERM, hanno contribuito alla riduzione del numero di prescrizioni dei farmaci anti-osteoporotici osservata negli ultimi anni, in diversi paesi (1,2). In questo contesto lo sviluppo di nuove classi di farmaci rappresenta una valida opzione per la gestione del rischio di frattura nei pazienti con osteoporosi.
La base fisio-patologica dell’osteoporosi è identificabile nello squilibrio fra il riassorbimento osseo osteoclasto-mediato e l’osteo-formazione osteoblastica, tipiche, ad esempio, del periodo post-menopausale (3). Nel tempo, il turnover osseo tende a ritornare all’equilibrio, mediante un processo di accoppiamento e bilanciamento funzionale delle cellule ossee. Tutte le terapie disponibili mirano a ridurre l’attività degli osteoclasti, ovvero, per il solo teriparatide, alla stimolazione degli osteoblasti, ma invariabilmente si assiste a un progressivo accoppiamento e a un bilanciamento del turnover osseo, che è responsabile, almeno in parte, di una riduzione dell’efficacia dei farmaci. I recenti progressi nella comprensione dei meccanismi intra-cellulari che regolano l’attività delle cellule ossee, spesso ottenuti grazie allo studio di patologie ossee rare, hanno permesso di sviluppare farmaci molto selettivi, che sembrano in grado di superare il limite dell’accoppiamento del turnover osseo (4).
Un primo approccio è stato quello di associare farmaci osteo-anabolizzante ad agenti anti-riassorbitivi, ma i risultati della co-somministrazione di teriparatide e alendronato sono stati abbastanza deludenti (5). Più di recente l’associazione di teriparatide con zoledronato, ovvero con denosumab, ha dimostrato una netta superiorità, in termini di incremento della densità minerale ossea (BMD), rispetto alla somministrazione dei singoli farmaci (6-9).
Molto promettenti sono anche i farmaci diretti su bersagli intra-cellulari specifici, che vanno ad agire sui meccanismi che regolano l’attività osteoclastica, oppure su quelli che presiedono all’osteoblastogenesi. Di seguito verranno trattati gli inibitori della catepsina K e della sclerostina, che sembrano avere le maggiori probabilità di giungere alla commercializzazione in tempi relativamente brevi.

 

Inibitori della catepsina K
Studi condotti su modelli animali e umani di osteopetrosi hanno dimostrato che, se gli osteoclasti non vanno incontro ad apoptosi, tipicamente indotta dai bisfosfonati e dal denosumab, l’inibizione del riassorbimento osseo non è necessariamente seguita da una riduzione della formazione (10). Un bersaglio, la cui inattivazione produce riduzione dell’attività osteoclastica, senza indurre apoptosi cellulare, è stato identificato nella catepsina K, una proteasi osteoclastica responsabile della degradazione della matrice organica dell’osso. L’assenza congenita di questo enzima provoca la picnodisostosi, una rara malattia autosomica recessiva, caratterizzata da elevata BMD e aumentata fragilità ossea (11). Sorprendentemente è stato dimostrato che I modelli animali, deficitari di catepsina K, mostrano un aumentato numero di osteoclasti e una costanza o, addirittura, un incremento degli osteoblasti attivi (12).
Fra le diverse molecole con azione inibitoria sulla catepsina K, odanacatib è quella che presenta le evidenze più convincenti. Complessivamente considerati, i differenti studi hanno randomizzato 16.713 donne osteoporotiche a ricevere odanacatib (50 mg/settimana) o placebo (calcio e vitamina D). Come atteso, il farmaco si è dimostrato in grado di ridurre i marcatori di riassorbimento osseo, mentre quelli di formazione sono rimasti immodificati; parallelamente, la BMD ha mostrato un incremento lineare e progressivo, sia a livello della colonna vertebrale, sia del femore. Tutte queste variazioni, così come è stato dimostrato per il denosumab, sono risultate completamente reversibili dopo sospensione della terapia. Il dato più importante, tuttavia, è stato quello relativo alla riduzione del rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e femorali, che, su raccomandazione di un comitato indipendente di revisione, ha portato alla sospensione del trial, nel luglio 2012, per marcata evidenza di superiorità di odanacatib, rispetto al placebo (3).

 

Inibitori della sclerostina
Nelle fasi finali del loro differenziamento, gli osteociti sintetizzano sclerostina, che viene poi trasportata verso la superficie ossea dove, agendo quale inibitore del sistema WNT/ß-catenina, riduce l’attività degli osteoblasti e ne induce l’apoptosi. Sclerostina, inoltre, con un meccanismo autocrino, induce un incremento della produzione osteocitaria di RANKL, stimolando, perciò, l’osteoclastogenesi (13-16).
Il ruolo della sclerostina nel metabolismo osseo è stato scoperto grazie allo studio di due rare patologie autosomiche recessive: la sclerosteosi e la malattia di van Buchem. Entrambe le malattie esprimono un fenotipo caratterizzato da una crescita, abnorme e diffusa, del tessuto osseo, più evidente a livello della mandibola e del cranio (17). Nella sclerosteosi l’osso formato in eccesso risulta di qualità normale e i pazienti non riportano fratture, anche in conseguenza di traumi di entità moderata/severa (18,19). Il fatto che questi soggetti presentino alterazioni esclusivamente ossee, con risparmio degli altri organi, ha portato allo sviluppo di anticorpi monoclonali diretti contro la sclerostina, con l’obiettivo di stimolare l’osteo-formazione nei pazienti con osteoporosi. Fra le tante, due molecole, romosozumab e blosozumab, sono arrivate a una fase avanzata di studio. Entrambe si sono dimostrate in grado, in studi di fase 1, di incrementare fortemente l’osteo-formazione, inibire il riassorbimento osseo e aumentare la BMD (20-22). Uno studio di fase 2 ha mostrato che romosozumab induce incrementi di BMD superiori a quelli di alendronato, ma anche a quelli ottenuti con teriparatide (23). Sono in corso studi di fase 3 per entrambe le molecole (3).

Lo sviluppo di nuove molecole permetterà, in futuro, di personalizzare al massimo la terapia dell’osteoporosi, magari aprendo la strada alla possibilità di terapie di associazione ovvero di trattamenti sequenziali, che agiscano sui diversi aspetti del metabolismo osseo.

 

Bibliografia

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  23. McClung MR, Grauer A, Boonen S, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014, 370: 412-20.
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Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Si definisce “osteoporosi secondaria” la perdita di massa ossea da patologie specifiche o da farmaci.
La prevalenza di osteoporosi secondaria è stimata attorno al 30% nelle donne in post-menopausa e maggiore del 50% nei maschi.
Le forme più comuni sono da steroidi e altri farmaci, malassorbimento, endocrinopatie, e altre malattie (gastro-intestinali, ematologiche, reumatologiche, renali e altre condizioni) (tabella 1).

 

Tabella 1
Classificazione eziologica delle osteoporosi secondarie
Malattie endocrine Ipercortisolismo conclamato e subclinico
Ipogonadismo maschile e femminile
Iperparpatiroidismo primitivo
Ipertiroidismo
Iperprolattinemia
Diabete mellito di tipo 1 e tipo 2
Acromegalia
Deficit di GH
Malattie reumatiche Artrite reumatoide
LES
Spondilite anchilosante
Artrite psoriasica
Sclerodermia
Malattie renali Ipercalciuria idiopatica
Acidosi tubulare renale
Insufficienza renale cronica
Malattie ematologiche Malattie mielo- e linfoproliferative
Mieloma multiplo
Mastocitosi sistemica
Talassemia
Malattie gastroenterologiche Epatopatie croniche
Celiachia
Malattie infiammatorie croniche gastro-intestinali
Gastrectomia
Intolleranza al lattosio
Malassorbimento intestinale
Insufficienza pancreatica
Altre malattie Broncopneumopatia cronico ostruttiva
Anoressia nervosa
Fibrosi cistica
Emocromatosi
Trapianto d’organo
Infezione da HIV
Immobilizzazione prolungata
Grave disabilità
Farmaci Glucocorticoidi
Ciclosporina
Diuretici dell’ansa
Ormoni tiroidei a dosi oppressive in post menopausa
Anti-coagulanti
Chemioterapici
Anti-convulsivanti
Agonisti ed antagonisti GnRH

 

La diagnosi di osteoporosi secondaria consente di risolverne la causa e di mirare il trattamento farmacologico. L’iter diagnostico semplificato è riportato in tabella 2.

 

Tabella 2
Iter diagnostico biochimico
Esami di I livello VES
Emocromo completo
Elettroforesi sieroproteica
Calcemia
Fosforemia
Fosfatasi alcalina totale
Creatininemia
Calciuria 24h
Esami di II livello

Calcemia ionizzata
TSH
Paratormone
25-OH-vitamina D
Test di Nugent
Testosterone totale (nei maschi)
Immunofissazione sierica e/o urinaria
Anticorpi anti-transglutaminasi, IgA totali
Esami specifici per patologie associate (es. ferritina, triptasi, ecc)

 

Nelle osteoporosi secondarie le fratture possono avvenire per densità minerale ossea (BMD) più alta rispetto all’osteoporosi primitiva.
La presenza di osteoporosi secondaria va quindi ricercata con esami specifici (tabella 3) nei soggetti:

  • con esami di I livello suggestivi
  • con BMD molto ridotta per età
  • fratturati malgrado una BMD normale o suggestiva solo di osteopenia
  • non responsivi alla terapia.

 

Tabella 3
Test diagnostico Per identificare e/o valutare
Anamnesi ed esame obiettivo Fattori di rischio per frattura, malattie sottostanti e farmaci
Emocromo Malattie emo-linfo-proliferative, anemie
Funzione epato-renale Malattie croniche epatiche e renali
Calcemia, fosforemia, PTH Iperparatiroidismo primitivo, mieloma
VES Malattie infiammatorie o infettive croniche
Fosfatasi alcalina totale (con gammaGT) o ossea Malattia di Paget, osteomalacia
25-OH-vitamina D Ipovitaminosi D, osteomalacia
TSH Ipertiroidismo
Testosterone totale (nel maschio) Ipogonadismo
Glicemia a digiuno Diabete mellito
Elettroforesi proteica Mieloma, gammopatia monoclonale
Calciuria 24h, creatininuria 24h Ipercalciuria idiopatica
Esame urine (pH) Acidosi tubulare distale
Ab anti-tranglutaminasi (con IgA totali) Celiachia dell’adulto
Test di Nugent Ipercortisolismo endogeno
Triptasi sierica Mastocitosi sistemica
Mutazione di COL1A Osteogenesi imperfetta
Biopsia cresta iliaca Mastocitosi sistemica, mieloma/gammopatia monoclonale, osteomalacia, linfoma/leucemia

 


La terapia della patologia di base in genere determina miglioramento della massa ossea e riduzione del rischio di frattura. Nell’impossibilità di risolvere la patologia di base e nell’osteoporosi secondarie a farmaci, possono essere utili i bisfosfonati e il teriparatide.

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Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Epidemiologia
Assunzione di glucocorticoidi (GC). È la più comune forma di Osteoporosi (OP) secondaria, considerando che lo 0.2-0.5% della popolazione generale utilizza GC [1]. Sono particolarmente colpite le donne in post-menopausa, ma anche uomini e bambini. Il 30-50% dei soggetti in terapia cronica con GC (per os o ev) va incontro a frattura vertebrale e/o extra-vertebrale [2], che possono verificarsi anche per dosaggi inferiori ai 5 mg di prednisone-equivalenti [3]. Nonostante ciò, solo il 40% dei pazienti è trattato, anche se negli ultimi 5 anni la prescrizione di densitometrie ossee e terapie specifiche è aumentata rispettivamente di 2 e 3 volte.
Ipercortisolismo
endogeno. È classicamente considerato una malattia rara. Studi di popolazione hanno riportato un’incidenza variabile fra 0.7 e 2.4 per milione per anno. Tuttavia, è verosimile che l’incidenza della sindrome di Cushing sia maggiore di quanto precedentemente considerato. Diversi studi hanno dimostrato infatti un’aumentata prevalenza tra la popolazione diabetica (0.6-3%) e ipertesa (0.5-1%).
L’ipercortisolismo subclinico, condizione caratterizzata da ipercortisolismo biochimico in assenza dei segni e sintomi classici dell’eccesso di cortisolo, avrebbe invece una prevalenza di 0.8/1000 nella popolazione generale ed, in particolare, la sua diagnosi è stata riscontrata nell’11% dei casi di pazienti anziani con osteoporosi e fratture vertebrali [4].

 

Eziopatogenesi
Nei pazienti che assumono GC (per os o ev) vi è una perdita ossea, spesso accelerata dalla malattia di base. Non vi è una dose di GC che si correla certamente a un aumentato rischio fratturativo, poiché anche dosi di prednisone di 2.5-7.5 mg/die sono associate ad un rischio di frattura vertebrale aumentato di 2.6 volte, mentre dosi > 7.5 mg/die sono associate a un rischio aumentato di 5 volte [5]. Più controverso è il ruolo pro-fratturativo dei GC inalatori. Infatti, sebbene pazienti asmatici trattati con GC inalatori mostrino una ridotta BMD e una maggiore incidenza di fratture, rimane ancora da chiarire se tali effetti non siano dovuti principalmente alla malattia polmonare di base [6]. Comunque sono presenti in letteratura studi che evidenziano come, per dosaggi “generosi” di GC inalatori (> 400 µg/die di prednisone o equivalenti), sia presente una relazione tra trattamento e incrementato rischio di fratture.
L’eccesso di GC ha un effetto negativo sul tessuto osseo attraverso meccanismi diretti ed indiretti. Infatti, determina direttamente una riduzione della sintesi ossea e un aumento del riassorbimento, poiché incentiva l’apoptosi degli osteoblasti e degli osteociti, indirizzando la differenziazione cellulare in senso adipogenico (attivazione PPARγ); inoltre, agisce stimolando direttamente gli osteoclasti ed attivando il sistema RANK/RANK-L/OPG. I meccanismi indiretti comprendono l’ipogonadismo da inibizione della secrezione ipotalamo-ipofisaria di GnRH e gonadotropine, la riduzione della produzione di IGF-I, la diminuita sintesi renale di calcitriolo, la riduzione dell’espressione dei recettori VDR a livello intestinale, il ridotto assorbimento di calcio e l’incremento dell'escrezione renale di calcio. Il danno osseo da glucocorticoidi può essere mediato anche attraverso un aumento dell’espressione osteoblastica dell’enzima 11beta-idrossi-steroido-deidrogenasi, che converte il cortisone in cortisolo, o dalla presenza di alcuni polimorfismi del gene che codifica per il recettore per i GC, che potrebbero essere associati a un’aumentata sensibilità ai GC stessi.
È stato inoltre dimostrato che, sebbene esista una stretta correlazione inversa tra dose cumulativa di GC e densità ossea, l’incremento del rischio di frattura è per buona parte indipendente dalla BMD [7]. Questo poiché in questi pazienti, oltre ad una riduzione della densità minerale ossea, vi è anche una riduzione della qualità dell’osso ovvero della microarchitettura. Analisi istomorfometriche, infatti, hanno confermato che i glucocorticoidi sono responsabili di un progressivo assottigliamento delle trabecole (che appaiono meno perforate rispetto a quelle colpite dall’ osteoporosi post-menopausale) con compromissione del “network” trabecolare (trabecole meno interconnesse).
Infine, fattori extra-scheletrici, quali debolezza della muscolatura prossimale e astenia, possono contribuire all’elevazione del rischio di fratture in questa popolazione.

 

Quadro clinico
L’OP da assunzione esogena di GC può essere divisa in due fasi. In una fase iniziale si ha maggiore attività osteoclastica e il rischio di frattura aumenta immediatamente, poiché la perdita ossea è precoce ed è maggiore nei primi 6-12 mesi di terapia (in tale intervallo viene perso il 3-12% della densità minerale). In una fase tardiva si ha una minor attività osteoblastica, e la velocità di perdita ossea si riduce, ma rimane maggiore rispetto alla norma. La perdita ossea da GC è in parte reversibile dopo la sospensione. È interessato principalmente l’osso trabecolare del rachide e del femore, con minimo interessamento dell’osso corticale.
In considerazione dell’elevato tasso di fratture vertebrali, spesso asintomatiche, che possono verificarsi già nei primi mesi di trattamento, per tutti i pazienti in terapia con glucocorticoidi (> 5 mg/die di prednisone equivalenti per più di tre mesi) diventa necessaria la radiografia del rachide dorso-lombare con studio morfometrico. Infatti, come sopra indicato, la sola esecuzione di una DEXA rappresenterebbe un esame insufficiente per quantizzare il livello di rischio fratturativo di questi pazienti.
Nei pazienti affetti da ipercortisolismo endogeno (sindrome di Cushing, SC) sono generalmente presenti i sintomi classici, come facilità alle ecchimosi, pletora, miopatia prossimale o debolezza della muscolatura prossimale, striae rubrae, e, nei bambini, diminuzione della velocità di crescita ed aumento di peso. Nei pazienti con SC, si ha una grave perdita di densità minerale ossea, che determina osteoporosi nel 60-70% dei casi, indipendentemente dal sesso e dalla presenza o meno d’ipogonadismo, con interessamento principale, ma non esclusivo, dell’osso trabecolare. Il 30-67% dei pazienti con SC presenta fratture, in particolare rachidee, che conducono a rachialgie, cifosi e riduzione di altezza. Le fratture sono asintomatiche in circa il 50% dei casi. Il 10% dei pazienti con fratture ha una massa ossea normale e la prevalenza di frattura è simile nelle forme di origine surrenalica ed ipofisaria (50% circa), ma è maggiore nelle forme da secrezione ectopica.
Nei pazienti affetti da ipercortisolismo subclinico, la maggior parte degli studi indica una riduzione della massa ossea, in particolare alla colonna, con aumentata prevalenza e incidenza di fratture vertebrali. Anche in questi pazienti vi è probabilmente una riduzione della qualità dell’osso, poiché le fratture avvengono nel 40% dei casi in presenza di massa ossea normale o in condizione di osteopenia [8]. Per converso, è da rilevare come la presenza di frattura vertebrale possa essere la prima manifestazione clinica di un quadro d’ipercortisolismo, altrimenti completamente asintomatico [4,9].

 

Terapia
Poichè l’OP da GC determina fratture per livelli di BMD mediamente più alti rispetto all’OP post-menopausale, i livelli di T-score soglia per un trattamento farmacologico, anche se difficili da definire, sono considerati attorno a  ≤ -1.5 [10].
L’utilizzo di bisfosfonati assunti per via orale (alendronato e risedronato), in aggiunta ad adeguate dosi di calcio e vitamina D, rappresenta il primo presidio per la prevenzione ed il trattamento della OP da glucocorticoidi (come da nota AIFA 79). Tra gli anti-riassorbitivi, alendronato, risedronato e zoledronato sono quelli che presentano maggiori evidenze di efficacia. In particolare, l’acido zoledronico nella formulazione da 5 mg ev (annuale) si è dimostrato superiore al risedronato nell’incrementare la BMD a livello femorale e lombare di pazienti affetti da OP da glucocorticoidi [11]. Tra gli anabolici, teriparatide (prescrivibile in nota AIFA 79 PTH 1-34, 20 µg/die, per massimo 24 mesi) si è dimostrato superiore all’alendronato nell’incrementare i livelli di BMD e nel ridurre il numero di nuove fratture vertebrali [12]. In uno studio di confronto con risedronato, anche il ranelato di Stronzio ha determinato un significativo incremento della BMD, senza evidenziare comunque una differenza significativa in termini di riduzione dell’incidenza di nuove fratture [13]. Anche il denosumab, da poco in commercio in Italia, ha mostrato incremento significativo della BMD lombare e femorale, in pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con glucocorticoidi [14].
La guarigione dalla SC determina un importante aumento della densità minerale ossea, che tuttavia si normalizza solo dopo almeno due anni nel 60% dei casi. Il rischio di frattura, significativamente aumentato nei due anni precedenti la diagnosi di ipercortisolismo, ritorna nella normalità dopo un anno dalla guarigione [15].  Sulla sindrome di Cushing subclinica non esistono linee guida condivise per la gestione del trattamento [8].

 

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Iacopo Chiodini1 & Andrea Palermo2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

 

Inibitori dell'aromatasi
Bloccano l’enzima aromatasi, che converte gli androgeni e altri precursori surrenalici in estrogeni nei tessuti periferici, riducendone così i livelli circolanti, soprattutto nelle donne in post-menopausa. Tra gli inibitori delle aromatasi si distinguono quelli di natura non steroidea (anastrozolo e letrozolo) e quelli di tipo steroideo (exemestane, steroide simile all’androstenedione, che inibisce in maniera irreversibile l’aromatasi).
Rappresentano il cardine per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario (positivo per il recettore degli estrogeni) e si sono mostrati più efficaci del tamoxifene, garantendo una più lunga sopravvivenza libera da malattia con minor rischio di iperplasia e cancro endometriale e di eventi tromboembolici. Al contrario del tamoxifene, che ha effetti estrogeno-simili sull’osso, gli inibitori dell’aromatasi sono osteopenizzanti. In particolare, letrozolo e anastrozolo aumentano il turn-over osseo, diminuiscono la BMD, aumentando così il rischio relativo di fratture vertebrali e non vertebrali del 40%, rispetto alle donne trattate con tamoxifene [1]. L’osteoporosi è più frequente nelle donne che iniziano ad assumere gli inibitori dell’aromatasi immediatamente dopo la menopausa. Dopo la sospensione del farmaco, il recupero della BMD è solo parziale. In studi recenti ibandronato, risedronato e acido zoledronico hanno dimostrato di prevenire la perdita ossea indotta dagli inibitori dell’aromatasi senza, però, produrre consistenti dati relativi alla prevenzione delle fratture da fragilità. Inoltre, l’acido zoledronico è risultato essere efficace nell’aumentare la sopravvivenza libera da malattia nei soggetti con carcinoma della mammella. Anche il Denosumab è efficace nella prevenzione della perdita ossea da inibitori dell’aromatasi nelle donne con carcinoma della mammella non metastatico [2].
In considerazione dell’elevato rischio di fratture, questa tipologia di pazienti dovrebbe assumere supplementi di calcio e vitamina D. L’utilizzo dei bisfosfonati dovrebbe essere consigliato alle persone con fratture e/o osteoporosi o osteopenia in aggiunta ad altri fattori di rischio per frattura. Le donne con densità minerale ossea normale e senza fattori di rischio per osteoporosi devono essere monitorate con DEXA ogni 12-24 mesi, anche se fratture da fragilità possono verificarsi indipendentemente dalla BMD.

 

Medrossiprogesterone
Il medrossiprogesterone acetato è un progestinico, a lunga durata d'azione, che viene utilizzato come contraccettivo orale, nella cura dell’endometriosi nonché nelle forme di anoressia-cachessia. Nei maschi può essere utilizzato nella fase preliminare della terapia per il cambio di sesso. Inibisce la secrezione delle gonadotropine, sopprime l’ovulazione e la produzione ovarica di estrogeni, pertanto può determinare riduzione della BMD con incremento del rischio di frattura [3]. Alla sospensione c’è un netto miglioramento della BMD. Da un punto di vista terapeutico è opportuno consigliare un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D e, in caso di riscontro di osteopenia, la sostituzione del medrossiprogesterone con altro farmaco.

 

Analoghi del GnRH
Sono farmaci utilizzati per il trattamento dell’endometriosi, del carcinoma mammario (in donne in pre-menopausa) e dell’adenocarcinoma prostatico. Sopprimono la produzione di gonadotropine, determinando una condizione di ipogonadismo, con conseguente riduzione della BMD ed elevazione del rischio di frattura. La riduzione della densità minerale ossea (2-5% dopo 12 mesi di terapia) e l’incremento del rischio di frattura (+40-50%) interessa anche gli uomini, come dimostrato in trial aventi per oggetto pazienti affetti da carcinoma prostatico [4]. Alla sospensione del farmaco c’è una risalita della BMD.
In queste condizioni, il trattamento dell’osteoporosi viene indicato in soggetti con pregresse fratture da fragilità o con valori di T-score < -2.5 DS o con valori di T-score compresi tra -1 e -2.5 DS con altri fattori di rischio per frattura [5]. Acido zoledronico (ev), pamidronato (ev) e alendronato (os) si sono dimostrati efficaci nel prevenire la perdita di BMD in pazienti con cancro prostatico trattati con analoghi del GnRH. L’utilizzo del Denosumab in questa tipologia di pazienti è stato in grado di ridurre il rischio di fratture [6].

 

Tiazolidinedioni (TZD)
Sono farmaci insulino-sensibilizzanti utilizzati per la prevenzione e la cura del diabete mellito tipo 2. I TZD sono agonisti del “peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma”, un fattore di trascrizione nucleare che è prevalentemente espresso nelle cellule stromali del midollo osseo, negli osteoblasti e negli osteoclasti. E’ stato dimostrato che i TZD sono in grado di potenziare la via adipogenica a discapito di quella osteogenica e di ridurre l’espressione dell’IGF-I [7]. Questo si traduce in un incremento del rischio relativo di frattura di circa 4 volte, come dimostrato in una coorte di donne affette da osteoporosi post-menopausale [8]. L’effetto pro-fratturativo sembra essere non correlato al dosaggio né al sesso e non ci sono dati riguardanti il follow-up dei pazienti dopo la sospensione del farmaco (nessun dato sull’eventuale risalita della BMD). E’ opportuno consigliare una valutazione densitometrica per i pazienti candidati al trattamento con TZD e se ne consiglia la sospensione in quelli affetti da osteoporosi che stanno già assumendo il farmaco.

 

Ormoni tiroidei
Vengono utilizzati per il trattamento di condizioni quali l’ipotiroidismo e il carcinoma tiroideo in fase post-chirurgica. In circa il 25% dei casi, però, i pazienti sono trattati con dosaggi superiori a quelli realmente necessari [9]. In queste condizioni sono responsabili di un aumentato riassorbimento osseo, espletando la loro azione grazie a meccanismi diretti (il TSH è in grado di ridurre i livelli di attività osteoclastica) ed indiretti (produzione di citochine con potere riassorbitivo) [10]. Pertanto, la tireotossicosi aumenta il turn-over osseo, riduce la BMD ed incrementa il rischio di frattura di circa 3-4 volte nelle donne in epoca post-menopausale. Invece, l’impatto dell’ipertiroidismo subclinico sullo scheletro è strettamente dipendente dall’età, dal sesso, dalla durata del trattamento con tiroxina e dalla presenza di fattori di rischio aggiuntivi. Nonostante non vi siano linee guida condivise, è opportuno instaurare adeguata integrazione con calcio e vitamina D ed eventuale terapia con anti-riassorbitivi sulla base degli altri fattori di rischio [11].

 

Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI)
Sono farmaci largamente usati per le cura della sindrome depressiva. E' stato scoperto che sulla superficie degli osteoblasti e degli osteociti è presente il recettore per la serotonina, che risulta essere cruciale nella formazione e nel mantenimento della massa ossea. E’ stato dimostrato che donne in menopausa che assumevano cronicamente SSRI avevano un aumento rischio (circa 2 volte) di andare incontro a fratture (soprattutto non vertebrali) [12]. Pertanto è opportuno monitorare strettamente questa categoria di pazienti.

 

Anti-convulsivanti
Questa classe farmacologica comprende farmaci utilizzati per la cura dell’epilessia, di condizioni psichiatriche e per la gestione del dolore di tipo neuropatico. Il loro uso cronico (soprattutto fenitoina e barbiturici) può essere responsabile di ipovitaminosi D (da accelerato turn-over), iperparatiroidismo secondario, ipogonadismo (soprattutto valproato e carbamazepina), elevato rimaneggiamento osseo con successiva riduzione della BMD e incremento del rischio di fratture (circa 2 volte) soprattutto non vertebrali [13]. In considerazione dell’accentuato catabolismo della vitamina D, le dosi di colecalciferolo da utilizzare possono essere più elevate rispetto a quelle richieste per la popolazione generale.

 

Eparina
Farmaco utilizzato per la prevenzione ed il trattamento del tromboembolismo venoso. In vitro ha la capacità di inibire la differenziazione degli osteoblasti e in vivo diminuisce la formazione ossea incrementandone il riassorbimento (inibisce l’espressione dell’osteoprotegerina). Poco più di 1/3 delle donne gravide trattate con eparina ha diminuzione della BMD, con evidenza di fratture nel 2.2-3.6% [14]. L’incidenza di fratture sale a circa il 15% nelle donne in post-menopausa dopo 3-6 mesi di trattamento con eparina [15]. Il rischio di fratture è minore con l’uso di eparine a basso peso molecolare rispetto a quelle non frazionate.

 

Anti-coagulanti orali
L’azione degli anti-coagulanti orali sullo scheletro è controversa. Sono antagonisti della vitamina K ed interferiscono con la gamma-carbossilazione dell’osteocalcina. Nonostante questi effetti, non vi sono sufficienti evidenze del loro impatto negativo sul metabolismo osseo [16].

 

Diuretici dell’ansa
Hanno la capacità di ridurre il riassorbimento di calcio a livello renale con incremento della calciuria ed aumento del turn-over osseo. Questo è il motivo per cui determinano nel tempo una riduzione della BMD con incremento del rischio di frattura (spesso di tipo non vertebrale) [17].

 

Inibitori di pompa protonica
Nonostante in vitro sia stato dimostrato come gli inibitori di pompa protonica possano bloccare l’azione degli osteoclasti [18], in vivo riducono l’assorbimento intestinale di calcio, diminuiscono i livelli di BMD e incrementano il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali, soprattutto se assunti per un lungo periodo di tempo [19]. Il rischio di frattura ritorna ai livelli della popolazione generale dopo 1 anno dalla sospensione del farmaco. Gli anti-H2 non causano perdita ossea.

 

Anti-retrovirali
Questi farmaci potenziano l’osteoclastogenesi e, attraverso un danno mitocondriale, compromettono l’azione osteoblastica, con conseguente riduzione della BMD. Pochi sono i dati disponibili sull’incidenza di fratture, in quanto gli studi non discriminano i pazienti affetti da HIV che assumono i farmaci da quelli che non ne fanno uso. Integrazione con calcio e vitamina D e terapie anti-riassorbitive, quali alendronato e acido zoledronico, si sono mostrate efficaci nell’aumentare i livelli di BMD [20].

 

Inibitori della calcineurina
Sono farmaci immunosoppressori utilizzati insieme ai glucocorticoidi nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo. In vitro, ciclosporina e tacrolimus inibiscono l’osteoclastogenesi con riduzione del riassorbimento osseo; in vivo determinano aumentato catabolismo della vitamina D con iperparatiroidismo secondario e cambiamento della produzione citochinica dei linfociti T, determinando così un marcato riassorbimento osseo [21]. Risulta particolarmente complesso stimare il contributo dei soli immunosoppressori nell’incremento del rischio di frattura, senza tener conto della malattia di fondo e della concomitante terapia con corticosteroidi. Poiché la riduzione della BMD si verifica già nel corso dei primi mesi di trattamento, la supplementazione con calcio e vitamina D ed la somministrazione di anti-riassorbitivi dovrebbe essere consigliata precocemente [21].

 

Imatinib
E’ un derivato della 2-fenilamminopiridina e agisce inibendo un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. Infatti, la molecola si lega al dominio tirosin-chinasico dell'enzima, provocandone una diminuzione di attività; è pertanto utilizzato nella terapia delle leucemie mieloidi croniche, nei tumori stromali intestinali e nelle neoplasie renali di stadio avanzato. Sembra diminuire il turn-over osseo, con evidenza di ipercalcemia lieve, iperparatiroidismo secondario, le cui conseguenze cliniche non sono ancora state definite [22]. Nei pochi studi condotti la BMD non appare ridotta.

 

Colestiramina
E’ una resina a scambio anionico impiegata per la terapia delle gravi ipercolesterolemie. Il suo meccanismo d’azione risiede nella capacità di legare sali biliari e vitamine liposolubili, vitamina D compresa, mentre l’assorbimento del calcio non sembra essere compromesso in maniera significativa. In questi pazienti è spesso dimostrabile un aumentato turn-over osseo con riduzione della BMD [23].

 

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La malattia celiaca dell’adulto ha una prevalenza 17 volte maggiore nei soggetti osteoporotici e dà riduzione della BMD da iperparatiroidismo secondario ad ipovitaminosi D [1].
Un meccanismo analogo associato all’infiammazione cronica, al basso peso corporeo, alla eventuale terapia steroidea e alla riduzione dell’attività fisica possono avere le malattie infiammatorie intestinali, particolarmente il morbo di Crohn, nelle quali l’osteoporosi ha una prevalenza stimata anche del 70% e il rischio di frattura di circa il 10% [2]. È stato suggerito che la patogenesi del danno osseo in questi pazienti sia legato all’effetto stimolatorio sul riassorbimento osseo non accompagnato da incremento dell’apposizione, determinato dallo stato di flogosi cronica [3].
Nei pazienti sottoposti a gastrectomia ed in quelli con gastrite atrofica si ha osteoporosi in circa il 33% dei casi e aumento del rischio fratturativo di 3.5 volte, da ridotto assorbimento di calcio per aumento del pH gastrico. È indicata terapia con calcio citrato, che a differenza del calcio-carbonato è assorbito in modo pH-indipendente.
Nell’insufficienza pancreatica la riduzione della BMD e l’aumento del rischio di frattura possono dipendere dal malassorbimento, dalla terapia steroidea e nella fibrosi cistica anche dall’ipogonadismo.
Nella cirrosi epatica si osserva osteopenia vertebrale nel 50% dei casi e fratture costali e vertebrali nel 30%, dovute in gran parte alle terapie protratte [4].

 

Bibliografia

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Ipercortisolismo
 

Ipertiroidismo
L’eccesso endogeno di ormoni tiroidei induce un aumento dell’attività osteoblastica e osteoclastica, con accorciamento del turn-over osseo prevalentemente della fase di apposizione ossea. L’ipertiroidismo conclamato determina una riduzione della BMD con rischio di frattura aumentato e normalizzazione dopo guarigione [1]. L’ipertiroidismo subclinico porta a una riduzione della BMD nelle donne in età post-menopausale; l’aumento del rischio di frattura non è certo [2].

 

Iperparatiroidismo primario
L’iperparatiroidismo primitivo è caratterizzato dalla presenza di elevati livelli di calcemia e da livelli elevati o inappropriatamente normali di PTH. Il quadro osseo tipico di osteite fibroso-cistica (riassorbimento sub-periostale delle falangi distali, aspetto a “sale e pepe” del cranio e tumori bruni) è oggi raro e i pazienti si presentano con BMD ridotta, in particolare corticale (avambraccio e femore). Il rischio di frattura è aumentato anche a livello vertebrale. La riduzione della BMD è uno dei criteri per l’intervento, poiché dopo la guarigione la BMD migliora. L’ipovitaminosi D è molto frequente e deve essere corretta, anche perché può mascherare l’ipercalcemia franca, non consentendo la diagnosi [3]. Nei pazienti con MEN-1 l’iperparatiroidismo si manifesta spesso con ipercalcemia e PTH normale [4]. L’iperparatiroidismo primitivo deve essere escluso in tutti i soggetti affetti da osteoporosi, in particolare in presenza di nefrolitiasi. Se controindicata la chirurgia (terapia di scelta), è utile terapia con alendronato per ridurre la perdita di BMD, che invece non trae benefico dalla terapia con calcio-mimetici.

 

Ipogonadismo maschile
E’ il fattore di rischio per osteoporosi e frattura più noto nel maschio. La riduzione della BMD è dovuta al deficit di testosterone e di estradiolo, piuttosto che al deficit di diidro-testosterone. La perdita di BMD compare già nei primi 6 mesi, indicando la necessità di iniziare immediatamente una terapia anti-osteoporotica. In tutti i soggetti di sesso maschile con osteoporosi, è quindi indicato eseguire il dosaggio del testosterone totale, esame più affidabile rispetto al dosaggio del testosterone libero. Per converso, è indicata l’esecuzione di una densitometria vertebrale e femorale in tutti i soggetti con ipogonadismo noto o se è prevista o in atto una terapia di deprivazione androgenica [5]. La terapia con testosterone determina miglioramento della massa ossea, ma non vi sono dati certi sulle fratture [5].

 

Diabete mellito
Nel diabete mellito di tipo 1 si ha riduzione della BMD, attribuita alla mancanza dell’effetto anabolico insulinico e di altre proteine della β-cellula (i.e. amilina) [6,7]. Fattori peggiorativi della BMD sembrano essere il basso BMI, la perdita di funzione renale, l’alto dosaggio insulinico e la presenza di complicanze [6, 8]. Il rischio di frattura è aumentato di 12 volte.
Nel diabete mellito di tipo 2 l’aumento del rischio fratturativo è del 20% [9], anche in assenza di importanti variazioni della BMD e sembra dipendere da un’aumentato rischio di caduta, ma anche dall’effetto diretto negativo della glucotossicità e/o della resistenza insulinica sull’osso.
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2 è importante anche ai fini del tessuto scheletrico ottenere il miglior compenso glicometabolico possibile e prevenire le complicanze [6].

 

Acromegalia e deficit di GH
Nell'acromegalia si ha un aumento del rischio di frattura parzialmente indipendente dalla riduzione della BMD, prevalente all’osso trabecolare e in parte legato all’ipogonadismo [9,10].
Nel deficit di GH in età giovanile l’osteoporosi è determinata dal mancato raggiungimento del picco di massa ossea.
Il deficit di GH in età adulta dà un’osteoporosi a basso turn-over e incremento del rischio di frattura di 2-3 volte, correlato alla gravità del deficit [10]. La terapia con GH migliora la massa ossea ma non vi sono dati sulle fratture [6].

 

Iperprolattinemia
Nell’iperprolattinemia la riduzione della BMD è associata all’aumento del riassorbimento scheletrico da ipogonadismo, con interessamento prevalente dell’osso trabecolare alla colonna. La normalizzazione dei livelli prolattinemici determina aumento ma non normalizzazione della BMD in molti pazienti. Il rischio di frattura non è noto [11].

 

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Malattie reumatologiche
Le malattie reumatologiche sono tra le cause più frequenti di osteoporosi secondaria, indipendentemente dalla terapia con glucocorticoidi (GC). In particolare, l'artrite reumatoide e la spondilite anchilosante sono associate ad aumentato rischio di frattura.
Circa il 30% dei pazienti con artrite reumatoide (AR) presenta deformazioni vertebrali e i soggetti più a rischio sono quelli in terapia con GC, con una pregressa frattura vertebrale e con T-score < -1.0. L’osteoporosi in questi pazienti dipende dall’aumento del riassorbimento osseo e non dalla diminuzione dell’apposizione scheletrica e quindi appare indipendente dalla terapia con GC (che determina un quadro opposto) [1]. Studi su animali hanno suggerito il coinvolgimento del sistema RANK/RANK-L e l’effetto protettivo della somministrazione di OPG nel danno osseo da AR [2].
Nella spondilite anchilosante la patogenesi del danno osseo non è nota, ma i pazienti presentano riduzione dei marcatori di apposizione. Le fratture vertebrali sono frequenti ma la determinazione della massa ossea vertebrale è spesso difficile per la presenza di sindesmofiti [3].
Nei pazienti con AR, zoledronato non ha effetto sullo stato infiammatorio, ma riduce lo sviluppo di erosioni e la distruzione ossea [4], e anche denosumab sembra essere efficace nel prevenire la perdita ossea [5].

 

Malattie ematologiche
La prevalenza di mieloma o di gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) è stimata del 5% negli osteoporotici. Il danno osseo, maggiore allo scheletro assile, è dovuto alla produzione di fattori osteoclastogenetici (RANKL) e inibitori della differenziazione osteoblastica (DKK1) da parte delle cellule mielomatose. Nel mieloma e nella MGUS il rischio di frattura vertebrale è aumentato rispettivamente di 16 e 2.7 volte.
Nella mastocitosi sistemica la riduzione della BMD può essere grave e veloce e colpisce le ossa lunghe e la colonna. Dipende dall’effetto osteoclastogenetico delle interleuchine 1, 3, 6 e dell’istamina liberate in eccesso dai mastociti [6-11].

 

Malattie renali
Nelle malattie renali croniche si determinano alterazioni del metabolismo minerale e della micro-architettura ossea, che peggiorano con il peggiorare della funzione renale e sono associate all’acidosi metabolica ed a deficit di calcitriolo [12]. All’inizio della terapia dialitica il 50% dei pazienti presenta già fratture vertebrali e l’incidenza di fratture di femore nella popolazione emodializzata è circa 17 volte superiore a quella della popolazione generale, con una mortalità del 64% nel primo anno dopo la frattura, nettamente superiore a quella dei soggetti con frattura di femore non dializzati (15-20%). Purtroppo, la determinazione della BMD non è sufficiente a discriminare i pazienti ad alto e basso rischio fratturativo, poiché in questi pazienti vi è una riduzione anche della microarchitettura (qualità) dell’osso, che è indipendente dalla BMD. L’utilizzo dei bisfosfonati è considerato sicuro fino a valori di clearance della creatinina > 30 mL/min.
Nell’ipercalciuria idiopatica si ha osteoporosi da iperparatiroidismo secondario e può essere indicata terapia con diuretico tiazidico. Nel paziente osteoporotico è quindi necessario valutare la funzione renale e la calciuria delle 24 ore [12].

 

Trapianti d'organo
L’osteoporosi è presente in circa il 40-75% dei pazienti e le fratture nel 36-60%. In previsione di trapianto d’organo e nei 3-6 mesi successivi al trapianto è quindi necessaria una valutazione del metabolismo e massa ossei e della presenza di fratture vertebrali, poiché il rischio di frattura aumenta nei primi 6 mesi dal trapianto ed è indipendente dalla terapia steroidea.
Nel trapianto renale la perdita di massa ossea è tra il 3 e il 9% nei primi sei mesi, in particolare a carico dell’osso trabecolare. La prevalenza di frattura è tra il 7 e 11% nei trapiantati renali non diabetici e fino al 45% nei diabetici dopo trapianto di rene o rene-pancreas. Dopo il trapianto, il recupero della funzione renale corregge l’acidosi, l’iperfosforemia, l’iperparatiroidismo secondario e il deficit di calcitriolo responsabili del danno scheletrico. I livelli di PTH rimangono elevati per qualche tempo e possono non normalizzarsi mai, mentre la lieve ipercalcemia e ipofosforemia post-intervento (da iperplasia paratiroidea) tende a normalizzarsi entro un anno.
Nel trapianto cardiaco la BMD è ridotta già prima del trapianto per l’ipovitaminosi D da insufficienza pre-renale e iperparatiroidismo secondario. La densità minerale si riduce del 6-10% alla colonna nei primi sei mesi e del 10-15% al femore nel primo anno, per poi stabilizzarsi. Circa il 35% dei pazienti va incontro a frattura vertebrale nel primo anno post-trapianto.
Circa il 40% dei pazienti ha osteoporosi prima del trapianto di fegato. La BMD post-trapianto si riduce dal 4 al 24% nel primo anno, con lieve incremento negli anni successivi. Il rischio di frattura nel primo anno varia tra il 25 ed il 65%.
Nei pazienti candidati a trapianto di polmone l’osteoporosi è determinata dall’uso di tabacco, glucocorticoidi e dall’ipossia ed è presente in circa il 45-75% dei pazienti. Circa il 30% dei pazienti va incontro a frattura vertebrale post-trapianto. Nella fibrosi cistica il danno osseo è legato anche alla concomitante insufficienza pancreatica [13].

 

Infezione da HIV
Vi è aumentata prevalenza di osteoporosi e incremento del rischio di frattura vertebrale, di femore e radio di 3-4 volte, in particolare nei soggetti meno giovani. Il rischio di frattura sembra essere correlato, oltre che alla terapia anti-retrovirale, al basso peso corporeo, all’ipogonadismo, all’ipovitaminosi D, all’abuso di alcool e tabacco e all’infiammazione cronica [14].

 

Immobilizzazione prolungata e disabilità grave
Diversi studi hanno riportato un'incidenza di fratture del 4-34% dopo trauma midollare spinale. L’incidenza sembra del 1% nel primo anno e fino al 4.6% all’anno nei 20 anni successivi. Il danno osseo riguarda i segmenti scheletrici sub-lesionali con interessamento prinicipale dell’osso trabecolare al femore e tibiale. Nei pazienti con ictus il rischio di frattura di femore varia tra il 1.4 e il 6.2% nell’anno successivo all’evento, con interessamento principale dei siti omolaterali all’emisoma paretico, dove si verificano l’80% delle fratture. Il danno è legato all’incremento del riassorbimento osseo (non accompagnato da aumento dell’apposizione), dovuto alla mancanza della stimolazione meccanica e al danno nervoso [15]. I dati sulla terapia con bisfosfonati sono controversi, mentre la terapia anabolica sembrerebbe promettente in questi pazienti [16,17].

 

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Diversi studi hanno evidenziato un’alta prevalenza di osteoporosi (fino al 75%) e fratture vertebrali nei pazienti con BPCO, anche nelle forme meno gravi, con riduzione della massa ossea correlata al grado di funzione respiratoria, con maggiore interessamento del sesso maschile. I meccanismi alla base del danno osseo sono legati a ridotta attività fisica, scarsa nutrizione, basso BMI, stato di ipossia cronica e uso di glucocorticoidi. Lo stato di infiammazione sistemica può inoltre avere un ruolo patogenetico, poiché diversi mediatori dell’infiammazione (TNF-a, IL-1β e IL-6), stimolando l’osteoclastogenesi, possono determinare aumento del riassorbimento osseo. Nei pazienti con BPCO di stadio III e IV è indicata determinazione della BMD. L’alendronato sembra efficace nel migliorare la massa ossea alla colonna in questi pazienti [18].

 

Bibliografia

  1. Romas E, Gillespie MT, Martin TJ. Involvement of receptor activator of NF kappaB ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis. Bone 2002, 30: 340–6.
  2. Pettit AR, Ji H, von Stechow D, et al. TRANCE/RANKL knockout mice are protected from bone erosion in a serum transfer model of arthritis. Am J Pathol 2001, 159: 1689–99.
  3. Speden DJ, Calin AI, Ring FJ, et al. Bone mineral density, calcaneal ultrasound, and bone turnover markers in women with ankylosing spondylitis. J Rheum 2002, 29: 516–21.
  4. Jarrett SJ, Conaghan PG, Sloan VS, et al. Preliminary evidence for a structural benefit of the new bisphosphonate zoledronic acid in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54: 1410–4.
  5. Cohen SB, Dore RK, Lane NE, et al. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Arthritis Rheum 2008, 58: 1299–309.
  6. Sezer O, Heider U, Zavrski I, et al. RANK ligand and osteoprotegerin in myeloma bone disease. Blood 2003, 101: 2094–8.
  7. Tian E, Zhan F, Walker R, et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003, 349: 2483–94.
  8. Melton LJ III, Kyle RA, Achenbach SJ, et al. Fracture risk with multiple myeloma: a population-based study. J Bone Miner Res 2005, 20: 487–93.
  9. Abrahamsen B, Andersen I, Christensen SS, et al. Utility of testing for monoclonal bands in serum of patients with suspected osteoporosis: retrospective, cross sectional study. Br Med J 2005, 330: 818.
  10. Melton LJ III, Rajkumar SV, Khosla S, et al. Fracture risk in monoclonal gammopathy of undetermined significance. J Bone Miner Res 2004, 19: 25–30.
  11. Chiappetta N, Gruber B. The role of mast cells in osteoporosis. Sem Arthritis Rheum 2006, 36: 32–6.
  12. Mazzaferro S, Pasquali M, Pirrò G, et al. The bone and the kidney. Arch Biochem Biophys 2010, 503: 95–102.
  13. Fitzpatrick LA. Secondary Causes of Osteoporosis. Mayo Clin Proc 2002, 77: 453-68.
  14. Triant VA, Brown TT, Lee H, et al. Fracture prevalence among human immunodeficiency virus (HIV)-infected versus non-infected patients in a large U.S. healthcare system. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 3499–504.
  15. Mussolino ME, Armenian HK. Low bone mineral density, coronary heart disease, and stroke mortality in men and women: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Ann Epidemiol 2007, 17: 841–6.
  16. Zehnder Y, Risi S, Michel D, et al. Prevention of bone loss in paraplegics over 2 years with alendronate. J Bone Miner Res 2004, 19: 1067–74.
  17. Turner RT, Evans GL, Lotinun S, et al. Dose-response effects of intermittent PTH on cancellous bone in hindlimb unloaded rats. J Bone Min Res 2007, 22: 64–71.
  18. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009, 33: 1165–85.
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Bruno Madeo (con il contributo di Vincenzo Rochira e Antonio Balestrieri)
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

 

L’osteoporosi è una patologia di particolare rilevanza clinica anche nel maschio, soprattutto per l’elevata morbilità e mortalità dopo una frattura. Tuttavia, la maggior parte della letteratura scientifica sull’osteoporosi si declina al femminile e, nonostante negli ultimi anni siano stati fatti rilevanti progressi in termini conoscitivi, le informazioni sull’osteoporosi maschile (OM) sono ancora molto dipendenti dagli studi condotti su popolazioni femminili, con ovvie limitazioni e approssimazioni (vedi oltre).

 

EPIDEMIOLOGIA
Il 20% di tutte le fratture di femore avviene nel sesso maschile e l’incidenza di fratture vertebrali è circa la metà rispetto a quelle delle donne. Tuttavia, sia la morbilità che la mortalità dopo una frattura di vertebra o di femore sono significativamente maggiori nel sesso maschile.

 

PATOGENESI E CLASSIFICAZIONE
Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), l’osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una riduzione della massa ossea e da una modificazione della micro-architettura del tessuto osseo, tale da determinare una maggiore fragilità e un conseguente aumentato rischio di frattura.
In base alle cause e alla patogenesi, l’OM può essere classificata in primaria o secondaria (tabella). L’osteoporosi primaria identifica quei casi in cui non si riconosce un’eziopatogenesi precisa ed è suddivisa a seconda dell’età in idiopatica ( 70 anni). La forma più comune di OM è quella secondaria (circa il 50% del totale) al contrario della donna (circa il 20%). Fra le cause di osteoporosi secondaria l’ipogonadismo, l’abuso di alcool e l’uso di corticosteroidi rendono ragione di circa il 40-50% dei casi di OM; seguono il mieloma multiplo, l’iperparatiroidismo e il malassorbimento.

 

Cause di osteoporosi maschile
Primaria (diagnosi per esclusione delle cause secondarie) Idiopatica (< 70 anni)
Senile (> 70 anni)
Secondaria Abuso di alcool  
Malattie endocrine Ipogonadismo
Iperparatiroidismo
Ipertiroidismo
Ipercortisolismo
Diabete Mellito tipo I
Eccesso
o deficit di GH
Fumo
Insufficienza renale cronica
Malattie gastrointestinali Celiacha
Malattie infiammatorie intestinali
Pregressa gastrectomia
Malattie epatiche
Post-trapianti
HIV
Ipercalciuria idiopatica
Malattie respiratorie croniche
Artrite reumatoide
Omocistinuria
Osteogenesi imperfetta
Malattie neoplastiche
Malattie ematologiche Mastocitosi sistemica
Mieloma multiplo
Anemie, emoglobinopatie
Farmaci GnRH agonisti
Anti-convulsivanti
Eccesso di chemioterapici
Eccesso di glucocorticoidi
Eccesso di ormoni tiroidei

 

 

DIAGNOSI
Nella pratica clinica è molto importante ricordare che sono sufficienti un’anamnesi ed un esame obiettivo accurati per poter identificare le cause più frequenti di OM (vedi sopra). L’utilizzo degli esami bioumorali di I e, se necessari, di II livello permette di documentarle pressoché tutte.

 

Esami bioumorali
Gli esami bioumorali di I livello generalmente suggeriti sono: calcemia, fosforemia, creatininemia, fosfatasi alcalina, funzionalità epatica, emocromo con formula, calciuria delle 24 ore, VES, elettroforesi sieroproteica, testosterone e 25idrossi-vitamina D. Gli esami di II livello, da valutare sulla base anche del quadro clinico-anamnestico, sono: TSH, PTH, anticorpi anti-transglutaminasi, test di Nugent.

 

Densitometria Minerale Ossea (Bone Mineral Density – BMD)
La valutazione della BMD mediante densitometria assiale a raggi X a doppia energia (Dual X-ray Absorptiometry o DXA) è l’esame principe per la diagnosi di osteoporosi che, secondo le indicazioni dell’OMS, è definita come un valore di BMD con T-score < –2.5 rispetto a soggetti giovani-adulti maschi (picco di massa ossea). Va ricordato che tale soglia è stata assunta per convenzione da studi condotti su popolazioni femminili in assenza di dati altrettanto consistenti negli uomini. Tale assunto rappresenta una buona approssimazione rispetto alla realtà, ma comporta ovvi limiti. È possibile, infatti, che per un T-score <–2.5 il rischio di frattura in un uomo sia superiore rispetto a quello delle donne, per effetto per esempio della differente struttura ossea nei due sessi. Questo farebbe ipotizzare, fra l’altro, una sottostima del dato attuale di prevalenza dell’OM basato sulla BMD.
La DXA andrebbe eseguita in maschi con una o più delle seguenti condizioni:

  • pregressa frattura da fragilità (per una conferma diagnostica);
  • età > 60 anni;
  • uno o più fattori di rischio (ritardo puberale, ipogonadismo, iperparatiroidismo, ipertiroidismo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, uso di glucocorticoidi o analoghi dell’LHRH, abuso di alcool o fumo). L’utilizzo degli algoritmi per il rischio fratturativo (FRAX, DeFRA), facilmente reperibili sul web, può essere di aiuto per la selezione dei pazienti da sottoporre alla DXA.

La valutazione della BMD mediante tecnica ad ultrasuoni (QUS), come per le donne, non è conclusiva nè per la diagnosi nè per il monitoraggio terapeutico.

 

Esami radiologici
L’RX del rachide è utile per identificare la presenza di fratture vertebrali. Pertanto l’esame andrebbe eseguito in caso di sospetto clinico (es. dolore dorso-lombare improvviso, riferita o documentata riduzione in altezza, accentuazione patologica delle curvature del rachide ecc.) o di crolli vertebrali all’esame densitometrico (es. in caso di importante variabilità densitometrica dei corpi vertebrali esaminati).
La RMN del rachide è utile per differenziare una frattura vertebrale recente da una consolidata o identificare vertebre non ancora deformate, ma ad alto rischio di cedimento, attraverso la documentazione dell’edema osseo. È da riservare pertanto a condizioni particolari, per esempio in caso di persistente dolorabilità del rachide.
La TC può essere utile a completamento degli esami radiologici precedenti, in particolare per escludere, se indicato, la presenza di lesioni osteolitiche (angiomi, metastasi, ecc.).

 

 

TERAPIA
La terapia si basa su approcci farmacologici e non. Come segnalato in precedenza, i dati concernenti il trattamento farmacologico nel maschio sono meno consistenti di quelli ottenuti nelle donne.

 

Terapia non-farmacologica
È evidente che il primo approccio non-farmacologico, ove possibile, è la rimozione dei fattori di rischio (sospensione del fumo, riduzione dell’assunzione di alcool a meno di 3 unità/die, sospensione di terapia cortisonica o con LHRH analoghi, ecc.). Inoltre, benché non sostenuto da dati di EBM molto convincenti, c’è accordo nel suggerire una regolare attività fisica aerobica (es. 20-30 minuti/die o 30-40 minuti per 3-4 volte alla settimana) con carico moderato.

 

Terapia farmacologica
Qualsiasi scelta terapeutica deve comprendere un adeguato apporto di calcio (1000-1200 mg/die) e vitamina D (800-1000 UI/die), ottenuto attraverso un trattamento farmacologico ad integrazione dell’introito quotidiano riferito dal paziente.
Terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con testosterone a scopo sostitutivo in pazienti ipogonadici si è dimostrato efficace nel migliorare la BMD e rappresenta, pertanto, il trattamento di prima scelta, anche se non ci sono ancora dati riguardanti la prevenzione delle fratture. L’associazione con bisfosfonati (alendronato e risedronato) potenzia l’effetto sulla BMD, ma il suo utilizzo è da limitare, almeno all’inizio, a soggetti ad alto rischio fratturativo. La terapia estrogenica è da limitare ai rarissimi casi di deficit congenito di estrogeni, dove comunque il trattamento è off label.
Bisfosfonati. Alendronato, risedronato e zoledronato sono risultati efficaci nel migliorare la BMD femorale e vertebrale anche nei maschi. Inoltre esistono dati di efficacia sulla prevenzione delle fratture vertebrali nell’osteoporosi idiopatica e da glucocorticoidi. Non ci sono dati sulle fratture non vertebrali.
Teriparatide. Anche nel maschio come nelle donne, aumenta la BMD vertebrale e femorale e riduce il rischio di frattura vertebrale, sia nelle osteoporosi idiopatiche che da glucocorticoidi.
Ranelato di stronzio. Recentemente è stata approvata l'indicazione al trattamento dell'osteoporosi negli uomini con aumentato rischio di frattura.
Denosumab. Nei pazienti con tumore prostatico il denosumab migliora la BMD vertebrale e femorale e riduce il rischio di frattura vertebrale. In Italia non ha ancora ottenuto tuttavia la prescrivibilità.

 

 

QUANDO INIZIARE UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO?
In Italia è di aiuto la nota AIFA 79 per la rimborsabilità dei farmaci, che non deve rappresentare la soglia di trattamento, ma il “minimo sindacale” al di sotto del quale risulta ingiustificato non trattare. Nei paziente che non rientrano nei criteri della nota 79 la scelta andrà valutata sulla base della BMD vertebrale o femorale (T score < -2.5 in Europa, T score < -2 negli USA) e della presenza di fattori di rischio. Infine di supporto per la decisione se trattare sono gli algoritmi per la valutazione del rischio disponibili sul web (DeFra, FRAX), per i quali sono stati da alcuni suggeriti anche valori soglia di trattamento (es. in USA se rischio a 10 anni ≥ 20% per ogni frattura e ≥ 3% per la frattura femorale).

 

 

QUAL È IL FARMACO MIGLIORE?
Per una risposta a questa domanda avremmo bisogno di studi di confronto diretto che valutino il rischio fratturativo: ad oggi non sono disponibili, e difficilmente verranno effettuati per i costi che richiederebbero. Nel maschio esistono solo studi di non inferiorità fra teriparatide e alendronato nel trattamento dell’osteoporosi da cortisone. Pertanto, nella scelta del farmaco si deve dare la priorità in primo luogo a quelli approvati dalle agenzie regolatorie (in Italia: alendronato, risedronato, zoledronato, teriparatide e ranelato di stronzio). Il trattamento deve essere il più possibile personalizzato, al fine di ottimizzare la compliance del paziente, tenendo conto della presenza di comorbilità, del costo o delle modalità di assunzione del trattamento, ecc. In altri termini si potrebbe rispondere alla domanda dicendo che “il farmaco migliore, fra quelli con documentata efficacia, è quello che il paziente riuscirà ad assumere con regolarità”. I farmaci per i quali non c’è ancora l’approvazione delle agenzie regolatorie (ibandronato, denosumab) andrebbero utilizzati solo in seconda battuta, tenendo conto che per alcuni di essi sono già disponibili in letteratura dati convincenti (es denosumab).

 

 

QUALE MONITORAGGIO PER LA TERAPIA?

  • Marcatori di turnover osseo (CTX o NTX, fosfatasi alcalina o PINP) possono essere utili (non prima di 6 mesi) per una valutazione della compliance.
  • DEXA non prima di 18-24 mesi.
  • RX rachide in caso di sospetto clinico di fratture vertebrali.

 

 

LETTURE CONSIGLIATE

  • Khosla S. Update on estrogens and the skeleton. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 3569-77.
  • Madeo B, Zirilli L, Caffagni G, et al. The osteoporotic male: overlooked and undermanaged? Clin Interv Aging 2007, 2: 305-12.
  • Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, et al. Osteoporosis and male age-related hypogonadism: role of sex steroids on bone (patho)physiology. Eur J Endocrinol 2006, 154: 175-85.
  • Società Italiana Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS): Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell'osteoporosi.
  • Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, et al. Osteoporosis in men: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 1802-22.
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Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

 

L’osteoporosi è una condizione fortunatamente rara nei bambini e negli adolescenti. Come per gli adulti, l’osteoporosi giovanile (OG) si suddivide in primitiva e secondaria (tabella):

  • l’OG primitiva, causata da un’alterazione primitiva dell’osso, annovera: a) le malattie ereditarie del connettivo, fra le quali la più importante è l’Osteogenesi Imperfetta; b) l’Osteoporosi Idiopatica Giovanile (OIG).
  • l’OG secondaria, invece, include i trattamenti o le patologie che secondariamente alterano la struttura ossea.

 

Cause di osteoporosi in età pediatrica
Primitive Osteoporosi Idiopatica Giovanile
Malattie ereditarie del connettivo Osteogenesi Imperfetta
Sindrome di Ehlers-Danlos
Secondarie Endocrinopatie Pubertà ritardata
Ipogonadismo
Iperparatiroidismo
Ipertiroidismo
Ipercortisolismo
Sindrome di Turner
Deficit di GH
Diabete Mellito
Nefropatie
Malattie gastrointestinali Celiachia
Malattie infiammatorie intestinali
Epatopatie
Post-trapianti
Malattie respiratorie croniche
Malattie reumatologiche Artrite reumatoide giovanile
Lupus eritematoso sistemico
Dermatomiosite giovanile
Malattie neoplastiche
Anoressia nervosa
Iatrogene GnRH agonisti
Anti-convulsivanti
Eccesso di chemioterapici
Eccesso di glucocorticoidi

 

Va ricordato che la fase giovanile della vita è un periodo cruciale per la salute dell’osso. Infatti, è il momento in cui si capitalizza (maturazione ossea) e si consolida (picco di massa ossea) la struttura ossea: tutto quello che si guadagna in questa fase, che dura al massimo fino a 25-30 anni, rappresenta il “capitale” che può essere speso nel corso della vita. Pertanto, maggiore è il picco di massa ossea, minore è il rischio di osteoporosi in età adulta. Va da sé che tutto ciò che può influire su questa fase, patologico (vedi tabella) e non (stile di vita, introito di calcio nella dieta e normali livelli di vitamina D), influenza l’andamento del picco di massa ossea.

 

 

OSTEOPOROSI GIOVANILE PRIMITIVA

Osteoporosi idiopatica giovanile (OIG)

Epidemiologia. È una malattia rara, a prevalenza non nota, senza differenze fra i sessi.
Patogenesi. Non è nota. Non sembra mostrare un carattere ereditario. L’ipotesi più accreditata è un’alterazione dell’attività osteoblastica, con ridotta formazione ossea soprattutto trabecolare e verosimile conseguente incapacità di adattamento dello scheletro agli stimoli meccanici durante la crescita e lo sviluppo. Il fatto che si manifesti nel periodo puberale ha fatto ipotizzare un coinvolgimento, ancora da dimostrare, degli ormoni sessuali.
Aspetto clinico. L’OIG si manifesta in bambini altrimenti sani subito prima della pubertà (8-12 anni), anche se sono stati descritti esordi precoci (3 anni). L’esordio è caratterizzato da dolore al rachide, al bacino, alle ginocchia e ai piedi. Si assiste spesso ad una riduzione della densità minerale ossea (DMO) e a fratture da compressione vertebrali o delle ossa lunghe, tipicamente metafisarie. A volte i bambini affetti presentano difficoltà alla deambulazione, con conseguente sedentarietà che comporta un ulteriore peggioramento della DMO. La malattia si autolimita e si risolve spontaneamente nell’arco di 2-5 anni dopo la pubertà senza deformità permanenti, ma raramente persiste anche in età adulta con cifoscoliosi o deformità costali.
Diagnosi. La diagnosi si basa fondamentalmente sull’esclusione di altre forme di OG (tabella). Non ci sono esami utili per la diagnosi. I marcatori di turn-over osseo possono essere alterati, ma non in maniera specifica.La densitometria ossea è utile per la diagnosi, perché è spesso ridotta. L’Rx del rachide può evidenziare una riduzione in altezza dei corpi vertebrali di varia entità. L’Rx delle ossa lunghe può mostrare la presenza di bande metafisarie radiolucenti, costituite da zone di osso nuovo anomalo. La diagnosi differenziale con l’osteogenesi imperfetta a volte è complicata.
Terapia. La risoluzione spontanea della malattia rende quasi sempre possibile un atteggiamento “non-aggressivo” basato su fisioterapia, esercizio fisico con carico moderato e basso rischio di traumi, adeguato apporto di calcio e vitamina D (secondo i comuni LARN). La terapia farmacologica è da limitare a rari casi, con importante e prolungata sintomatologia dolorosa. L’uso dei bisfosfonati, in particolare il pamidronato, ha dato buoni risultati su sintomatologia e DMO. Esistono anche lavori sull’uso del calcitriolo e del fluoruro di sodio.

 

OSTEOPOROSI GIOVANILE SECONDARIA

L’artrite reumatoide giovanile è una delle cause più frequenti di OG secondaria. Altra condizione abbastanza frequente è l’uso di terapie, in particolare dei glucocorticoidi.
La terapia di elezione dell’OG secondaria è l’identificazione e il trattamento della patologia di base. Nel caso di farmaci che inducono osteoporosi, è auspicabile un loro utilizzo solo in caso di effettiva necessità, al dosaggio minimo efficace, o la scelta di un farmaco alternativo con minori effetti sull’osso, se disponibile. Gli altri provvedimenti sono sovrapponibili a quelli adottati nell’OIG.

 

LETTURE CONSIGLIATE

  • Bianchi ML. How to manage osteoporosis in children. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005, 19: 991-1005.
  • Rauch F, Travers R, Norman ME, et al. The bone formation defect in idiopathic juvenile osteoporosis is surface-specific. Bone 2002, 31: 85-9.
  • Shaw NJ, Boivin CM, Crabtree NJ. Intravenous pamidronate in juvenile osteoporosis. Arch Dis Child 2000, 83: 143-5.
  • Smith R. Idiopathic juvenile osteoporosis: experience of twenty-one patients. Br J Rheumatol 1995, 34: 68-77.
  • Thornton J, Ashcroft D, O'Neill T, et al. A systematic review of the effectiveness of strategies for reducing fracture risk in children with juvenile idiopathic arthritis with additional data on long-term risk of fracture and cost of disease management. Health Technol Assess 2008, 12: 1-208.
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Andrea Palermo
Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

(aggiornato al 28 aprile 2015)

 

Frattura vertebrale
La frattura vertebralepuò essere definita come una deformità del corpo vertebrale che si verifica in condizioni di ridotta resistenza ossea. Essa può essere di riscontro occasionale a una radiografia del rachide dorso-lombare (frattura morfometrica) o manifestarsi acutamente con dolore e progressiva impotenza funzionale (frattura clinica). In particolare, le fratture vertebralisu base porotica si possono associare a disabilità, alterazione della qualità della vita, aumento della morbilità e della mortalità e inoltre, a causa della progressiva “cifotizzazione” del rachide, sono causa di dolore cronico, depressione, insonnia, alterazione della funzionalità polmonare, reflusso gastro-esofageo e stipsi.
Le fratture vertebralisi riscontrano in circa il 20% della popolazione > 70 anni e nel 16% delle donne in menopausa. Però, solo il 30% di esse giunge all’osservazione clinica e quindi alla diagnosi, per la comparsa di dolore spontaneo, acuto e ingravescente. L’entità del dolore è variabile: solitamente tende a ridursi in 3-4 settimane ed è condizionata da diversi fattori, tra cui sede, numero e gravità delle deformità. Il dolore in alcuni casi può cronicizzare o per mancato consolidamento della frattura (pseudo-artrosi) o perché, a seguito dell’alterazione posturale, si instaura uno stato contrattuale persistente a carico della muscolatura para-vertebrale.

 

Trattamento non conservativo delle fratture vertebrali
Il trattamento standard delle fratture vertebrali dolorose in acuto è inizialmente di tipo medico conservativo (TMC), costituito da analgesici, riposo a letto e uso di tutori. Non sempre il trattamento medico conservativo è efficace nel controllo della sintomatologia dolorosa. In particolare, un paziente viene definito refrattario al trattamento medico quando a causa di cedimento o frattura del corpo vertebrale è presente un dolore persistente per un arco temporale > 24 ore:

  • nonostante l’assunzione di terapia farmacologica antalgica e/o ortesica;
  • che non può essere trattato con farmaci anti-dolorifici a causa di severe controindicazioni legate al suo stato di salute (es. severa costipazione, sedazione, insufficienza respiratoria grave).

Poiché nella gestione clinica delle fratture vertebrali l’obiettivo principale è il rapido ed efficace controllo del dolore, il ricorso alla chirurgia intra-somatica vertebrale mini-invasiva rappresenta una valida alternativa per quei pazienti refrattari al trattamento conservativo. In particolare queste procedure consentono di ottenere:

  • riduzione/stabilizzazione delle fratture, con potenziale recupero delle altezze e ripristino delle curve fisiologiche del rachide;
  • controllo immediato del dolore.

 

Descrizione delle metodiche
La vertebro-plastica (VP) consiste nell’iniezione percutanea ad alta pressione di materiale radio-opaco (PMMA o polimetil-metacrilato) all’interno del corpo vertebrale attraverso un ago metallico, inserito sotto guida radiografica. L’intervento è effettuato in anestesia locale; il tempo stimato per il trattamento di una singola frattura vertebrale è di circa 20 minuti.
La cifo-plastica (BKP), procedura di più recente introduzione, viene eseguita solitamente in sedazione. Consiste nell’inserimento di un catetere a palloncino o di un dilatatore meccanico all’interno del corpo vertebrale, attraverso una cannula metallica solitamente di dimensioni maggiori di quella utilizzata per la VP. Oltre all’effetto antalgico, la BKP consente di risollevare il corpo vertebrale, ripristinandone la morfologia. Dopo aver estratto il palloncino, viene iniettato il PMMA a bassa pressione. Il tempo previsto per il trattamento di una singola vertebra è di 30-40 minuti.

 

Indicazioni a VP e BKP
Secondo l’ultima edizione delle linee guida della società americana di radiologia (2014), le indicazioni all’esecuzione di VP e/o BKP sono trattamento:

  • delle lesioni osteolitiche dei corpi vertebrali a rischio di frattura;
  • delle fratture vertebrali dolorose per tumori maligni (linfomi, mielomi, metastasi ossee);
  • sintomatico delle fratture vertebrali su base porotica.

In particolare, le linee guida fanno riferimento a quelle fratture vertebrali su base porotica refrattarie al trattamento medico per il controllo del dolore.

 

Controindicazioni a VP e BKP

Assolute:

  • stato settico;
  • evidenza di osteo-mielite a carico della vertebra in esame;
  • severa coagulopatia;
  • allergia accertata al cemento;
  • buona risposta al trattamento medico conservativo.

Relative:

  • radiculopatia da compressione non correlata al crollo vertebrale;
  • espulsione di frammento osseo posteriore asintomatica;
  • tessuto neoplastico asintomatico nel midollo spinale;
  • vertebra plana.

 

Effetti avversi di VP e BKP
Le ultime linee guida sottolineano che le due procedure possono essere ritenute sicure, perché caratterizzate da bassa incidenza di complicazioni gravi (< 1% nei casi di fratture vertebrali su base porotica). In particolare, sono da segnalare:

  • complicanze peri-procedurali: infezioni, fratture a carico dei processi trasversi vertebrali, dei peduncoli, delle coste e insufficienza respiratoria;
  • fuga di cemento extra-vertebrale: embolismo venoso, embolia polmonare, paralisi spinale, radiculopatia.

La fuga di cemento è la complicanza più frequente nella VP rispetto alla BKP, ma risulta essere sintomatica solo in una modestissima percentuali di casi.

 

Conclusioni
L’unica indicazione vera e certa al trattamento mini-invasivo con VP o BKP è rappresentata dal mancato controllo della sintomatologia algica con il trattamento conservativo in paziente acuto.
Non esistono chiare e definitive evidenze che decretino la superiorità delle procedure interventistiche rispetto al trattamento medico conservativo. In particolare, sembra che il trattamento interventistico sia molto efficace sul controllo del dolore acuto, ma la sua efficacia a 6 mesi appare sovrapponibile a quella del trattamento non invasivo.
La BKP non è superiore alla VP per quanto riguarda il controllo del dolore, ma sembra essere più efficace per quanto concerne la riduzione dell’incidenza di fratture a carico delle vertebre adiacenti (dato dibattuto). Comunque la BKP è una procedura sicuramente più costosa rispetto alla VP.
È necessario garantire a tutti i pazienti trattati con VP e BKP un trattamento farmacologico anti-osteoporotico, con adeguato apporto di calcio e vitamina D.

 

Bibliografia

  1. Baerlocher MO,et al. Quality improvement guidelines for percutaneous vertebroplasty. J Vasc Interv Radiol 2014, 25: 165–70.
  2. Robinson Y, Olerud C. A systematic review of cement augmentation tecniques for osteoporotic vertebral compression fracture comparated to standard teraphy. Maturitas 2012, 72: 42-9.
  3. Gangi A, Clark VA. Have recent vertebroplaty trials changed the indications for vertebroplasty? Cardiovasc Intervent Radiol 2010, 33: 677-80.
  4. Boonen S, et al. Baloon kyphoplasty and vertebroplasty in the management of vertebral compression fractures. Osteoporos Int 2011, 22: 2915-34.
  5. Buchbinder R, et al. A randomized trial of vertebroplasty for painful osteoporotic vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 557–68.
  6. Kallmes DF, et al. A randomized trial of vertebroplasty for osteoporotic spinal fractures. N Engl J Med 2009, 361: 569–79.
  7. Clark W, et al. Trials of vertebroplasty for vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 2097–8.
  8. Lotz JC, et al. Trials of vertebroplasty for vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 2098.
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Sara De Vincentis & Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena, Dipartimento Integrato di Medicina, Endocrinologia e Metabolismo, Geriatria, Università di Modena e Reggio Emilia

(aggiornato al 5 maggio 2020)

 

In soggetti con fratture da trauma lieve, soprattutto se anziani, il rischio di nuove fratture risulta aumentato, in particolare nei due anni successivi all’evento, e indipendentemente dal proprio valore di densità minerale ossea (BMD) (1).
In una revisione dal titolo esplicativo “Osteoporosis in Crisis: It’s Time to Focus on Fracture”, Binkley et al (2) evidenziano come gli esperti si distraggano dietro querelle sulla definizione di frattura da osteoporosi (es: frattura da fragilità, da trauma lieve, a bassa energia, osteoporotica, …) inutile ai fini della gestione del paziente fratturato. In questo scenario “T score-centrico”, i pazienti si sottopongono a diversi esami densitometrici (DEXA) che aggiungono scarso valore all’iter diagnostico-terapeutico dei pazienti fratturati, che ancora troppo spesso vengono dimessi dall’ospedale senza terapia osteo-protettiva o senza le dovute informazioni che motiverebbero il paziente ad assumerla (2). Ad oggi si stima che circa la metà dei pazienti fratturati a cui è stata prescritta una specifica terapia farmacologica, smetta di assumerla entro un anno (2). Pertanto, nella valutazione del paziente con fratture, l’invito è di distogliere l’attenzione dal mero valore del T-score e di considerare l’osteoporosi come una sindrome cui concorrono diversi fattori (familiarità, comorbilità, storia di cadute) (2). Agendo su ognuno dei fattori reversibili è possibile elaborare una terapia personalizzata per ridurre il rischio di nuove fratture (2).
Con questo intento nasce la Consensus per la prevenzione secondaria delle fratture, realizzata da un vasto numero di esperti, in rappresentanza di altrettante associazioni, sotto la guida dell’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) e del Center for Medical Technology Policy (CMTP) (3). Queste sono le raccomandazioni della Consensus, ma resta sottinteso che devono essere applicate alla propria realtà con la dovuta contestualizzazione.

 

Raccomandazioni fondamentali per i soggetti di età ≥ 65 anni con frattura dell'anca o della colonna vertebrale

  1. Comunicare sistematicamente a pazienti (e caregiver) tre semplici messaggi durante il processo di cura e guarigione della frattura:
    • l’osso si è rotto probabilmente perché hanno l'osteoporosi e sono ad alto rischio di nuove fratture, in particolare nei successivi 2 anni;
    • una frattura ossea comporta una riduzione della mobilità o dell’indipendenza - ad esempio, dovranno ricorrere all’uso di ausili per spostarsi, potrebbero perdere l’opportunità di svolgere le attività preferite – e un maggior rischio di morte;
    • ci sono azioni che si possono intraprendere per ridurre il rischio fratturativo, incluso un regolare follow-up presso il proprio medico.
  2. Accertarsi che il medico di riferimento del paziente sia a conoscenza dell’evento fratturativo o fare in modo che l’informazione gli arrivi.
  3. Valutare regolarmente il rischio di caduta:
    • raccogliere la storia delle cadute, almeno nell'ultimo anno;
    • ridurre al minimo l'uso di farmaci associati ad aumentato rischio di caduta;
    • valutare i pazienti per le condizioni associate ad aumentato rischio di caduta;
    • considerare attentamente la possibilità di indirizzare i pazienti a fisioterapisti o fisiatri, per valutazione di interventi per migliorare mobilità, andatura ed equilibrio e ridurre il rischio di caduta.
  4. Offrire una terapia farmacologica per l’osteoporosi per ridurre il rischio di nuove fratture:
    • non ritardare l'inizio della terapia in attesa di un esame densitometrico;
    • considerare la salute orale dei pazienti prima di iniziare la terapia con bisfosfonati o denosumab;
    • per i pazienti ricoverati in ospedale per frattura dell'anca o vertebrale:
      • la terapia farmacologica orale può essere iniziata in ospedale e deve essere segnalata nella lettera di dimissione;
      • la terapia farmacologica endovenosa e sottocutanea può essere un’opzione da iniziare dopo le prime due settimane post-operatorie. Nel caso si scegliesse questa opzione, va posta particolare attenzione a:
        • ipocalcemia da carenza di vitamina D o iperidratazione peri-operatoria;
        • reazione di fase acuta con sintomi simil-influenzali a seguito dell'infusione di acido zoledronico, in particolare in pazienti che non hanno precedentemente assunto acido zoledronico o altri bisfosfonati;
      • se non viene somministrata terapia farmacologica durante il ricovero, assicurarsi che venga messo in atto un opportuno follow-up domiciliare.
  5. Iniziare un supplemento di almeno 800 UI/die di vitamina D.
  6. Iniziare un supplemento giornaliero di calcio per i pazienti che non sono in grado di garantire l’assunzione con la dieta di 1200 mg/die.
  7. Poiché l'osteoporosi è una condizione cronica, seguire e rivalutare regolarmente i pazienti in trattamento per l’osteoporosi, al fine di:
    • rinforzare i messaggi chiave sull'osteoporosi e le fratture associate;
    • identificare eventuali ostacoli all'adesione alla terapia;
    • valutare il rischio di caduta;
    • monitorare gli eventi avversi del trattamento;
    • valutare l'efficacia del trattamento;
    • determinare la necessità di eventuali modifiche o della sospensione del trattamento anti-osteoporotico.

 

Raccomandazioni aggiuntive

  1. Considerare l’invio a valutazione specialistica del paziente ≥ 65 anni con frattura dell'anca o della colonna vertebrale nel sospetto di cause secondarie di osteoporosi.
  2. Consigliare di:
    • non fumare o usare tabacco;
    • limitare l'assunzione di alcolici a un massimo di 2 bevande/die per gli uomini e 1 bevanda/die per le donne (una bevanda standard contiene 14 grammi di alcool puro che, generalmente, si trova in 350 ml dL birra (5% di alcool), 150 mL di vino (12% di alcool), 44 mL di distillato (40% di alcool)) (4);
    • fare attività fisica regolare (almeno tre volte/settimana), con esercizi fisici con carico gravitazionale, rafforzamento muscolare, esercizi di equilibrio e posturali, a seconda delle necessità e capacità, preferibilmente con la supervisione di fisioterapisti o altri professionisti qualificati.
  3. Nell'offrire una terapia farmacologica per l’osteoporosi, discutere benefici e rischi della terapia, tra cui:
    • il rischio di fratture correlate all'osteoporosi in assenza di terapia farmacologica;
    • per bisfosfonati e denosumab, il rischio di fratture atipiche del femore e di osteonecrosi della mandibola e come riconoscere potenziali segnali di avvertimento (5).
  4. Le opzioni di terapia farmacologica di prima linea per pazienti di età ≥ 65 anni con frattura dell'anca o della colonna vertebrale comprendono:
    • i bisfosfonati orali alendronato o risedronato, generalmente ben tollerati, familiari ai medici e disponibili a basso costo;
    • zoledronato endovenoso una volta all’anno o denosumab sottocutaneo ogni sei mesi, se i bisfosfonati orali presentano difficoltà o causano effetti collaterali;
    • per i pazienti ad alto rischio di frattura, in particolare quelli con fratture vertebrali, possono essere utili gli agenti anabolizzanti, sebbene sia opportuno il confronto con uno specialista esperto nel metabolismo osseo (generalmente endocrinologo, reumatologo, internista, geriatra).
  5. Non è nota la durata ottimale della terapia farmacologica:
    • sono disponibili raccomandazioni generali sull'interruzione e il riavvio dei farmaci anti-osteoporosi per personalizzare il trattamento di ciascun paziente;
    • la maggior parte delle linee guida pubblicate raccomanda che la necessità di una terapia con bisfosfonati venga rivalutata dopo 3-5 anni, in base alla lunga emivita nell’osso, e indicherebbe un aumento del rischio di alcuni eventi avversi rari con una durata più lunga del trattamento;
    • deve essere evitata la sospensione di denosumab senza iniziare un altro farmaco anti-riassorbitivo a causa della possibilità di una rapida perdita ossea e di un aumento del rischio di fratture. Allo stesso modo, anche i pazienti che interrompono gli agenti anabolizzanti devono essere sottoposti a terapia anti-riassorbitiva.
  6. I medici che hanno in cura pazienti di età ≥ 65 anni con una frattura dell'anca o della colonna vertebrale possono valutare l’opportunità di inviare a un endocrinologo o altro specialista in osteoporosi quei pazienti che, durante la terapia, continuano ad andare incontro a fratture o perdita ossea senza una causa nota o che hanno comorbilità o altri fattori che complicano la gestione (ad es. iperparatiroidismo, malattia renale cronica).

 

Bibliografia

  1. Cauley JA, Hochberg MC, Lui LY, et al. Long-term risk of incident vertebral fractures. JAMA 2007, 298: 2761-7.
  2. Binkley N, Blank RD, Leslie WD, et al. Osteoporosis in crisis: it's time to focus on fracture. J Bone Miner Res 2017, 32: 1391-4.
  3. Conley RB, Adib G, Adler RA, et al. Secondary fracture prevention: consensus clinical recommendations from a multistakeholder coalition. J Bone Miner Res 2020, 35: 36-52.
  4. Division of Population Health, Centers for Disease Control and Prevention. Alcohol use and your health. 2018.
  5. AME. Osteonecrosi delle ossa mascellari da bisfosfonati o denosumab: analisi del rischio e azioni cliniche. AME Raccomanda 1/2018.
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In attesa degli aggiornamenti di Endowiki, si possono trovare articoli aggiornati ai seguenti link:

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Gregorio Guabello
Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica, UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica, IRCCS Ospedale San Raffaele; Milano

(aggiornato al 2/9/2020)

 

Definizione
Per rachitismo e osteomalacia si intende una osteopatia caratterizzata da un difetto di mineralizzazione, rispettivamente della cartilagine di accrescimento epifisaria nel bambino e della matrice osteoide nell’adulto (1).

 

Classificazione eziopatogenetica (1)

  1. Rachitismo/osteomalacia vitamina D-dipendente, forma calciopenica con iperparatiroidismo secondario:
    • nutrizionale: carenza di calcio e/o vitamina D;
    • tipo 1A: deficit di 1-alfa-idrossilasi;
    • tipo 1B: deficit di 25-idrossilasi;
    • tipo 2: deficit del recettore della vitamina D (VDR);
    • tipo 3: aumentato catabolismo epatico della vitamina D.
  2. Rachitismo/osteomalacia vitamina D-resistente, forma fosfopenica:
    • da ridotto introito, ridotta biodisponibilità, malassorbimento intestinale;
    • da perdita renale di fosforo mediata da FGF-23:
      • ipofosfatemia X-linxed (XLH);
      • ipofosfatemico autosomico dominante (ADHR);
      • ipofosfatemico autosomico recessivo (ARHR):
        • tipo 1 da DMP1;
        • tipo 2 da ENPP1;
      • Tumor-induced osteomalacia (TIO);
      • displasia fibrosa poli-ostotica di McCune-Albright
    • rachitismo da tubulopatia fosforo-disperdente primaria non mediata da FGF-23:
      • ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria (HHRH);
      • sindrome di Fanconi:
        • familiare:
          • reno-tubulare tipo 2 autosomico recessivo;
          • sindrome di Dent;
        • iatrogena;
        • da errori congeniti del metabolismo;
        • da disordini ematologici;
      • acidosi tubulare distale tipo I.
  1. Rachitismo da inibizione diretta della mineralizzazione:

 

Bibliografia

  1. Carpenter TO, Shaw NJ, Portale AA, et al. Rickets. Nat Rev Dis Primers 2017, 3: 17101.
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Gregorio Guabello1, Elena Fochesato2, Miriam Nucera2, Alessandra Pissarelli2
1Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica, UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica, IRCCS Ospedale San Raffaele; Milano
2UO Endocrinologia, Ospedale di Sondrio

(aggiornato al 2/9/2020)

 

PRESENTAZIONE CLINICA

Rachitismo
il difetto di mineralizzazione determina allargamento delle estremità delle ossa lunghe, ritardo di crescita e deformità scheletriche. La presenza di un difetto di ossificazione della matrice osteoide di nuova formazione in età pediatrica avviene soprattutto a livello delle cartilagini di coniugazione e delle zone di calcificazione provvisoria, cioè siti di rapida crescita dove sono richieste grandi quantità di calcio e fosforo per la mineralizzazione.
Caratteristici segni clinici sono: ritardo di chiusura delle fontanelle, craniotabe (assottigliamento delle pareti del tavolato cranico con sensazione di rammollimento), prominenza delle bozze frontali e parietali, aumento di volume delle congiunzioni costo-condrali visibili al torace in regione antero-laterale (rosario rachitico). La trazione dei muscoli diaframmatici sul sito di inserzione a livello delle coste inferiori porta allo sviluppo di un solco (solco di Harrison). Infine, si può avere incurvamento delle ossa lunghe quando il bambino comincia a muoversi e a camminare (ginocchio valgo o varo). Nelle forme più accentuate si può osservare cifoscoliosi, ritardata eruzione dei denti con smalto ipoplasico e colorito giallastro. Le ossa si possono fratturare con facilità.

Osteomalacia
La matrice ipomineralizzata ha caratteristiche biomeccaniche alterate rispetto al tessuto normale, predisponendo così l’osso, sottoposto al carico ponderale, a fratture e deformità (1). L'osteomalacia può essere asintomatica ed essere presunta da esami ematochimici eseguiti per altra ragione o da esami radiologici. Può invece produrre sintomi caratteristici, indipendentemente dall'eziologia, che includono dolore osseo, dolorabilità, debolezza muscolare e difficoltà nel cammino.
La sintomatologia dolorosa ossea può essere più pronunciata a livello della colonna lombo-sacrale, della pelvi e delle estremità inferiori e spesso coinvolge siti di pregresse fratture (tipicamente a livello di coste, vertebre e ossa lunghe). Il dolore è sordo ed è aggravato dal movimento e dalla stazione eretta. Spesso la sua insorgenza è insidiosa e può essere evocato comprimendo le spine iliache, le apofisi spinose della colonna vertebrale, la parte anteriore della tibia e lo sterno.
Il dolore muscolare è caratteristicamente prossimale (cingoli scapolare e pelvico), con possibile perdita di tono e dolenzia al movimento. Si può associare a difficoltà nel cammino e aumento del rischio di cadute.
I pazienti per questi disturbi spesso si rivolgono a reumatologo, ortopedico o neurologo; spesso è comune un ritardo della diagnosi: la durata media dei sintomi prima della diagnosi è di 2.5 anni (2).

 

APPROCCIO AL PAZIENTE

Anamnesi
È importante eseguire un'adeguata anamnesi sull'apporto degli alimenti che contengono vitamina D: fegato, uova, pesce azzurro, latticini, cereali.
Vanno adeguatamente valutati i fattori ambientali: altitudine, latitudine, inquinamento possono ridurre la sintesi dovuta all'esposizione ai raggi solari, così come l'utilizzo di creme protettive (un fattore di protezione 15 riduce l'assorbimento degli UV del 99%, se la crema viene utilizzata in modo appropriato, cioè 2 mg/cm2).
Bisogna considerare che con l'aumentare dell'età si riduce la quantità di vitamina D sintetizzata e che sicuramente influisce sulla sintesi la diversa concentrazione di melanina a livello cutaneo: le popolazioni con cute di fototipo 5-6 o di pelle nera necessitano di un'esposizione 10-50 volte maggiore rispetto a quelle di pelle 2-3 o bianca. Inoltre, regole dettate da alcune religioni determinano in alcune popolazioni un rachitismo ”comportamentale” secondario al tipo di indumenti indossati (che possono ridurre notevolmente la superficie d'assorbimento) o a diete particolarmente restrittive.
L'osteomalacia può essere secondaria ad altre patologie che vanno ricercate:

  • a livello intestinale: malassorbimento, sindrome dell'intestino corto, celiachia, fibrosi cistica;
  • a livello renale: insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica;
  • a livello epatico e pancreatico: insufficienza pancreatica e insufficienza di sali biliari;
  • ipertiroidismo per accelerata metabolizzazione.

Importante è inoltre l'anamnesi farmacologica: anti-convulsivanti (fenitoina e fenobarbital) e isoniazide possono interferire nel metabolismo della vitamina D.

 

Esami ematochimici
Gli esami di primo livello (calcemia, fosforemia, calciuria e fosfaturia 24 ore, fosfatasi alcalina, 25OH-vitamina D, creatininemia) permettono da soli la diagnosi della causa più frequente di osteomalacia, che è il deficit di calcio e vitamina D. Questi pazienti hanno livelli molto bassi di 25-OH-vitamina D (tipicamente < 10 ng/mL), livelli di calcemia e fosfatemia bassi o ai limiti inferiori di normalità, aumento della fosfatasi alcalina e del paratormone (3,4).
Se si esclude il deficit di vitamina D, bisogna ricercare altre cause di osteomalacia:

  • pazienti con perdita renale di fosfati si presentano con ipofosforemia ed aumentata clearance dei fosfati, calcemia e 25-OH-vitamina D sono normali, paratormone e fosfatasi alcalina sono normali o di poco elevati;
  • se il difetto rientra nella sindrome di Fanconi, i pazienti posso avere altri difetti tubulari associati (ipouricemia, aminoaciduria e glicosuria);
  • l'acidosi tubulare renale di tipo 2 è caratterizzata da acidosi metabolica ipercloremica, ipofosforemia, iperparatiroidismo secondario e ipercalciuria;
  • nell'ipofosfatasia è caratteristica la riduzione della fosfatasi alcalina, con calcemia e fosfatemia normali.

 

Diagnostica per immagini
Radiologia nel bambino.
Le linee del piatto di crescita della porzione distale dell'ulna e del femore risultano aumentate, accompagnate da uno sfrangiamento e da una modificazione a coppa del margine metafisario. L'epifisi distale femorale risulta separata dalla metafisi da un'estesa regione translucente (5).

Radiologia nell’adulto. Le alterazioni radiologiche in pazienti con osteomalacia insorta da adulto sono meno evidenti di quelle viste nei bambini. Il riscontro più frequente ma aspecifico è la riduzione della densità ossea e l'assottigliamento della corticale. Più specifiche sono le modifiche dei corpi vertebrali (forma concava con disco allargato e biconvesso) e le strie di Loser (sottili strie radiolucenti, delle dimensioni di 2-5 mm, spesso bilaterali e simmetriche, che decorrono perpendicolarmente al margine corticale, solitamente localizzate a livello di collo del femore, ulna, scapola, clavicola, coste).

Il gold standard per la diagnosi è la biopsia ossea, che mostra aumento di volume del tessuto osteoide, ma viene effettuata raramente (6,7).

 

Terapia
Vedi capitolo sistematica delle diverse forme.

 

Monitoraggio
Qualsiasi schema terapeutico si scelga, è necessario monitorare il calcio serico e urinario dopo 1, 3, 6 e 12 mesi, fino a che l’escrezione di calcio nelle urine delle 24 ore si normalizzi. La calcemia è invece monitorata per individuare precocemente l’ipercalcemia data da un sovradosaggio di vitamina D.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Carpenter TO, Shaw NJ, Portale AA, et al. Rickets. Nat Rev Dis Primers 2017, 3: 17101.
  2. Basha A, Rao DS, Han ZH, et al. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal absorbtion. Am J Med 2000, 108: 296-300.
  3. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, et al. Changes in bone mineral density following treatment of osteomalacia. J Clin Densitom 2006, 9: 120-7.
  4. Lips P. Relative value of 25(OH)D and 1,25(OH)2D measurement. J Bone Miner Res 2007, 22: 1668-71.
  5. Mistra M, Pacaud D, Petryk A, et al. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008, 122: 398-417.
  6. Edouard T, Alos N, Chabot G, et Al. Short- and long-term outcome of patients with pseudo-vitamin D deficiency rickets treated with calcitriol. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 82-9.
  7. Hochberg Z, Tiosano D, Even L. Calcium therapy for calcitriol-resistant rickets. J Pediatr 1992, 121: 803-8.
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Gregorio Guabello
Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica, UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica, IRCCS Ospedale San Raffaele; Milano

(aggiornato al 2/9/2020)

 

1. RACHITISMO/OSTEOMALACIA VITAMINA D-DIPENDENTE: FORMA CALCIOPENICA CON IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

La tabella 1 riporta la classificazione ezio-patogenetica e le caratteristiche biochimiche di questa forma di rachitismo.

 

Tabella 1
Rachitismo calciopenico con iperparatiroidismo secondario
Tipo Patogenesi Gene Ca P ALP CaU TmP/GFR FGF-23 PTH 25OHD3 1,25OHD3
Nutrizionale Deficit di vitamina D - N/B N/B A B B N A B V
Tipo 1A Difetto 1-alfa-idrossilasi CYP27B1 N/B N/B A B B N A N B
Tipo 1B Difetto 25-idrossilasi CYP2R1 N/B N/B A B B N A B B
Tipo 2A Difetto VDR VDR N/B N/B A B B N A N A
Tipo 2B Difetto signalling VDR HNRNPC N/B N/B A B B N A N A
Tipo 3 Aumento catabolismo 25OHD3 CYP3A4 B B A B B N A B B
A=alto, B=basso, N=normale, V=variabile

 

 

1.1. Rachitismo nutrizionale (1)

La prevenzione del rachitismo infantile si basa sulla supplementazione con vitamina D a partire dall’età neonatale. Negli ultimi anni si è posta molta attenzione all’alimentazione del lattante con latte materno, carente di vitamina D, e pertanto possibile causa di deficit. È opportuna in tal caso un'adeguata integrazione.
Il fabbisogno quotidiano è insufficiente in condizioni di ridotta esposizione ai raggi solari, di deficit nutrizionale (assoluto o relativo) o nelle sindromi da malassorbimento (celiachia, fibrosi cistica). Gli anziani sono particolarmente a rischio di sviluppare carenza di vitamina D. Con l’avanzare degli anni si ha, infatti, sia ridotto assorbimento intestinale età-dipendente sia riduzione della sintesi cutanea (calcolata riduzione del 75% a 70 anni). Le creme solari ad alto fattore di protezione riducono la penetrazione cutanea delle radiazioni ultraviolette, potendo quindi causare deficit di vitamina D.
Il trattamento di scelta del rachitismo prevede l’uso della vitamina D2 o D3.
Dosaggi nel bambino:

  • < 1 mese: 1.000 UI/die;
  • da 1 a 12 mesi: da 1.000 a 5.000 UI/die;
  • > 1 anno: da 5.000 a 10.000 UI/die.

È necessario inoltre somministrare supplementi di calcio, alla dose di 30-75 mg/kg/die, per evitare la “sindrome dell’osso affamato”.
Proseguire il trattamento fino all’evidenza della risoluzione del quadro radiologico (da verificare dopo 3 mesi), poi ridurre a 400 UI/die la posologia. Sospendere la supplementazione di calcio alla ricomparsa di calcio nelle urine.

Rachitismo causato da insufficiente apporto di calcio, con vitamina D nella norma: è efficacemente corretto dalla somministrazione di 1000 mg/die di calcio per os.

Nell’osteomalacia uno schema comunemente utilizzato per il trattamento della carenza nutrizionale di vitamina D è il seguente: 50.000 UI di vitamina D2 (ergocalciferolo) o D3 (colecalciferolo) per os 1 volta alla settimana per 6-8 settimane; successivamente 800 UI/die di vitamina D3.

 

1.2. Rachitismo tipo 1A (1)

Epidemiologia
La prevalenza alla nascita è stimata in circa 1/2000.

Clinica
La malattia esordisce nel primo anno di vita con ipotonia, tetania, convulsioni, debolezza muscolare e scarsa crescita. I pazienti sviluppano progressivamente deformità da rachitismo (gambe incurvate, rosario rachitico). Raramente è presente ipoplasia dello smalto dentario.

Eziologia
La malattia, a trasmissione autosomica recessiva, è causata dalle mutazioni inattivanti del gene CYP27B1, che codifica per la 1-alfa-idrossilasi che converte il calcifediolo in calcitriolo. Questo difetto della sintesi della vitamina D provoca ridotto assorbimento intestinale di calcio e fosfati.

Diagnosi
Si basa sui segni biochimici e radiologici.
I segni radiologici classici sono le anomalie scheletriche a livello dei piatti di crescita e delle ossa metafisarie, l'osteomalacia e l'osteoporosi.
I segni biochimici comprendono ipocalcemia grave e ipofosfatemia moderata. Altre caratteristiche biochimiche comprendono la normalità dei livelli sierici di calcifediolo (25-OHD), associati a livelli sierici bassi di calcitriolo (1,25-OHD), aminoaciduria e concentrazioni elevate di PTH. La biopsia ossea può rivelare osteomalacia. La diagnosi è confermata dalle analisi molecolari.

Trattamento
L'obiettivo è migliorare la crescita, ripristinare i normali livelli sierici di calcio, fosforo, fosfatasi alcalina (ALP) e PTH e prevenire le deformità scheletriche. Consiste nella somministrazione giornaliera di forti dosi di vitamina D e di dosi fisiologiche di calcitriolo. Sono state descritte come complicazioni del trattamento nefrocalcinosi, ipercalciuria e ipercalcemia. È perciò necessario programmare un monitoraggio regolare (esame clinico e biochimico, radiografie delle mani, ecografia renale).

Prognosi
In presenza di trattamento, la prognosi è buona.

 

1.3. Rachitismo tipo 1B (1)

Si tratta di una rara forma di rachitismo dovuta a mutazione inattivante la 25-idrossilasi epatica. I livelli sierici di 25OHD3 sono molto bassi o addirittura non dosabili. La presentazione clinica è simile alla forma da carenza di vitamina D 1A.
Nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica, in cui c’è un deficit acquisito della 25OHD3 è indicato l’uso del calcidiolo, che non richiede l’attivazione a livello del fegato. Il dosaggio è pari a 50-200 µg/die. In questi casi si può anche usare il calcitriolo, alla dose di 0.25-1 µg/die.

 

1.4. Rachitismo tipo 2 (resistenza ereditaria alla 1,25OHD3) (1)

Epidemiologia
La prevalenza è sconosciuta.

Clinica
Durante i primi anni di vita si manifesta progressivo rachitismo, con ritardo di crescita e deformità scheletriche. Nelle forme gravi della malattia è presente alopecia generalizzata. In alcuni casi sono presenti cisti epidermiche. Esiste una stretta correlazione fra fenotipo e genotipo.

Eziologia
La patologia dipende da una mutazione inattivante il recettore della vitamina D (VDR), con conseguente ridotto assorbimento intestinale di calcio e fosforo. La trasmissione è autosomica recessiva.

Diagnosi
La diagnosi si basa sulle caratteristiche cliniche, biochimiche e radiologiche.
Sono presenti severa ipocalcemia, ipofosforemia, iperparatiroidismo secondario, normali valori di 25OHD3, elevati valori di calcitriolo e ALP e aminoaciduria.
I radiogrammi documentano stigmate di rachitismo (deformità scheletriche che interessano le cartilagini di accrescimento a livello metafisario, trabecolizzazione delle ossa lunghe, deformità vertebrali). È comune l’osteite fibroso-cistica.

Terapia
Scopo del trattamento è la promozione della crescita, la correzione dell’ipocalcemia e dell’iperparatroidismo e la mineralizzazione della matrice osteoide. Consiste nella somministrazione quotidiana di alte dosi di calcitriolo e calcio (può rendersi necessaria la supplementazione endovena). La risposta al trattamento dipende in larga misura dalla gravità della patologia. La forma con alopecia in genere non risponde alla terapia orale e necessita di infusione di calcio endovena. È necessario il monitoraggio periodico dei parametri biochimici.

Prognosi
Dipende dalla severità della patologia e dalla possibile correzione chirurgica delle deformità scheletriche.

 

1.5. Rachitismo tipo 3 (1)

Farmaci, come alcuni anti-convulsivanti (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) e anti-microbici (rifampicina), possono determinare deficit di vitamina D attraverso l'attivazione a livello epatico di alcuni enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P450, che ne provocano il catabolismo. Un meccanismo simile si verifica anche nell’ipertiroidismo.

 

 

2. RACHITISMO/OSTEOMALACIA VITAMINA D-RESISTENTE: FORMA FOSFOPENICA

2.1. Rachitismo/osteomalacia da ridotto introito, ridotta biodisponibilità, malassorbimento intestinale

Patogenesi
Allattamento al seno di bambini con basso peso alla nascita.
Uso di formula ipoallergenica o elementare per l’allattamento artificiale.
Nutrizione parenterale.
Uso eccessivo di chelanti del fosforo.
Sindromi da malassorbimento.

La tabella 2 riporta le caratteristiche biochimiche di questa forma di rachitismo (1).

Tabella 2
Rachitismo fosfopenico
Ca P ALP CaU TmP/GFR FGF-23 PTH 25OHD3 1,25OHD3
N B A N A N N N N
A=alto, B=basso, N=normale

 

 

2.2. Rachitismo/osteomalacia da perdita renale di fosforo mediata da FGF-23

La tabella 3 riporta le caratteristiche biochimiche delle forme appartenenti a questa tipologia di rachitismo.

 

Tabella 3
Rachitismo da perdita renale di fosforo mediata da FGF-23
Ca P CaU TmP/GFR PTH 25OHD3 1,25OHD3
N B N/B B N/A N N/B
A=alto, B=basso, N=normale

 

 

2.2.1. Ipofosforemia X-linked (dominante) XLH (2)

Eziologia
Dipende da una mutazione inattivante del gene codificante la endopeptidasi PHEX (PHosphate regulating gene with homology to Endopeptidases on the X chromosome), enzima presente negli osteociti e negli odontoblasti deputato alla fisiologica degradazione di FGF-23, con conseguente aumento dei livelli plasmatici dell’ormone. Sono note ad oggi 170 mutazioni (missenso, non-senso, delezioni, mutazioni del sito di splicing) e sono descritti anche casi sporadici.

Epidemiologia
Si tratta di un disordine raro, ma fra le forme genetiche è il più frequente, con prevalenza stimata di 1:20000.

Clinica
La XLH determina rachitismo nel bambino e osteomalacia nell’adulto. Le manifestazioni cliniche sono numerose e variabili, alcune strettamente legate alle azioni extra-scheletriche di FGF-23. Possono essere così schematizzate a seconda della sede anatomica interessata:

  • cranio: cranio-sinostosi (per azione di FGF-23 sulle suture craniali), malformazione di Chiari, ipoacusia neuro-sensoriale eventualmente associata a sindrome vertiginosa e tinnitus (per osteosclerosi ed ispessimento dell’osso petroso con restringimento del meato uditivo interno);
  • denti: ascessi spontanei e perdita di denti (per scarsa mineralizzazione della dentina e del cemento e anomalie dello smalto, che favoriscono l’ingresso di micro-organismi nella cavità pulpare, con conseguente formazione di ascessi);
  • scheletro: curvatura degli arti inferiori (genu varum, genu valgus), bassa statura, deambulazione scorretta, dolore osseo agli arti inferiori, osteomalacia;
  • muscolo: ridotta forza muscolare agli arti inferiori, mialgia;
  • articolazioni: artrosi, artralgie arti inferiori (per inibizione da parte di FGF-23 della proliferazione condrocitaria);
  • tendini: entesopatia (per azione di FGF-23 sulle entesi, con conseguenti calcificazioni).

Diagnosi
In genere la diagnosi viene fatta entro i primi 2 anni di vita, tuttavia lo spettro clinico ampiamente variabile della patologia rende ragione di casi diagnosticati anche in età adulta.

Laboratorio
Le alterazioni dei parametri biochimici del metabolismo fosfo-calcico, per le note azioni di FGF-23 a livello renale (effetto fosfaturico + inibizione della 1alfa-idrossilasi) sono le seguenti: ipofosfatemia con TmP/GFR basso, 1,25OHD3 normale o inappropriatamente basso, 25OHD3 normale, calcemia normale, calciuria normale/bassa, PTH normale/alto, FGF-23 elevato ma anche solo nel range alto della norma (si tratta di una secrezione svincolata dai meccanismi di feed-back e quindi non necessariamente aumentata), ALP elevata (come nei casi di osteomalacia).

Terapia
In età pediatrica è obbligatorio il trattamento convenzionale (supplementazione con fosforo elementare + calcitriolo) fino al completamento della crescita delle ossa lunghe.
In età adulta il proseguimento della terapia convenzionale (fosforo + calcitriolo) è controverso: non esiste un consenso unanime sulle indicazioni al trattamento, in quanto bisogna attentamente valutare il bilancio fra benefici ed effetti collaterali della terapia (iperparatiroidismo, ipercalciuria/nefrocalcinosi). Nei pazienti adulti asintomatici, in assenza di una chiara evidenza del reale beneficio della terapia convenzionale con fosforo e calcitriolo e in presenza di noti possibili effetti collaterali, è consigliato un atteggiamento “wait and see”. Nei pazienti adulti sintomatici (dolore osseo, osteomalacia, fratture spontanee da insufficienza) è indicato il trattamento con fosforo e calcitriolo; in caso di artrosi e/o entesopatia sono utili gli analgesici e la FKT (la terapia con fosforo e calcitriolo non sembra migliorarne il decorso). Esistono poi condizioni particolari che rappresentano un’indicazione alla terapia con fosforo e calcitriolo: pazienti candidati a chirurgia ortopedica (osteotomia correttiva, protesi di anca e ginocchio) o a implantologia dentale, in cui si consiglia di iniziare la terapia nei 3-6 mesi antecedenti la procedura e di proseguirla nei 6-9 mesi successivi; donne in gravidanza/allattamento e menopausa, in cui è consigliato il trattamento per l’aumentato fabbisogno di calcio e fosforo (non ci sono tuttavia studi ad hoc).

I dosaggi usati negli studi clinici sono molto variabili e possono essere così schematizzati:

  • adulto: fosforo elementare 0-2 g/die in 2-4 dosi + 1alfa-calcidiolo 0-1.5 mg/die in 1-2 dosi;
  • gravidanza: fosforo elementare 2 g/die in 2-4 dosi + 1alfa-calcidiolo 1-1.5 mg/die in 1-2 dosi;
  • menopausa: fosforo elementare 0-2 g/die in 2-4 dosi + 1alfa-calcidiolo 0-1.5 mg/die in 1-2 dosi (la dose di calcitriolo corrisponde a metà dose di 1alfa-calcidiolo).

La supplementazione con fosforo può determinare in alcuni pazienti spiacevoli effetti collaterali di tipo gastro-intestinale (dolore addominale, diarrea), per cui si raccomanda di incrementare lentamente il dosaggio. Inoltre, un eccesso di fosforo può determinare un iperparatiroidismo secondario (che può essere anche pre-esistente all’inizio della terapia) e nel corso degli anni un iperparatiroidismo terziario, per cui si raccomanda di tenere il livello di fosforemia nel range basso della norma. Un eccesso di dosaggio di calcitriolo può invece determinare nel tempo ipercalcemia/ipercalciuria e nefrocalcinosi.

Il trattamento con burosumab (anticorpo monoclonale neutralizzante anti-FGF23) è approvato da FDA, EMA e AIFA per l’età pediatrica, mentre per il soggetto adulto è ad oggi approvato solo da FDA (in Italia è possibile fare una richiesta a scopo compassionevole).

Monitoraggio della terapia
Vanno monitorati i parametri del metabolismo fosfo-calcico (calcemia, fosforemia, creatininemia, ALP ossea, PTH, calciuria 24 ore) ogni 3-4 mesi nel I anno di terapia, quindi ogni 6-12 mesi e comunque a ogni cambio di dosaggio della terapia o di apporto alimentare di calcio. In gravidanza è raccomandato un monitoraggio più stretto ogni 3 mesi.
Ogni 2-5 anni deve essere eseguita ecografia renale per diagnosticare un’eventuale nefrocalcinosi.
In caso di ipercalcemia/ipercalciuria, si raccomanda di ridurre la dose di calcitriolo (per ipercalciuria molto elevata, è possibile valutare l’idroclorotiazide); in caso invece di iperparatiroidismo, si raccomanda di ridurre la supplementazione con fosforo o aumentare la dose di calcitriolo (per una condizione di iperparatiroidismo secondario/terziario significativo e persistente, è possibile valutare il cinacalcet).

 

2.2.2. Rachitismo ipofosforemico autosomico dominante ADHR (3)

Eziologia
Mutazione attivante di FGF-23, che diventa resistente alla degradazione proteolitica, cui consegue aumento dei livelli plasmatici di FGF-23.

Clinica
Le manifestazioni cliniche sono molto variabili e simili a quelle della TIO: rachitismo/osteomalacia ipofosforemica, dolore osseo, debolezza muscolare, fratture/pseudo-fratture. La comparsa della ciclicità mestruale alla pubertà può essere un trigger per la comparsa della sintomatologia, in quanto una condizione di sideropenia può determinare una maggiore espressione dell’RNA messaggero di FGF-23.

Laboratorio
Nella forma attiva di malattia, le alterazioni biochimiche sono sovrapponibili a quelle della XLH. Può non essere presente ipofosfatemia, in quanto si possono alternare periodi di ipofosfatemia con periodi di normofosfatemia, a seconda delle differenti e fluttuanti concentrazioni di FGF-23.

Terapia
Come nella XLH (terapia convenzionale).

 

2.2.3. Rachitismo ipofosforemico autosomico recessivo ARHR (4)

Eziologia
Esistono due varianti della patologia:

  • tipo 1, dipendente da una mutazione inattivante di DMP1 (dentin matrix protein 1), che determina un’alterata differenziazione degli osteociti con aumentata produzione di FGF-23;
  • tipo 2, dipendente da una mutazione inattivante di ENPP1 (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1), con aumentata produzione di FGF-23.

In entrambi i casi il preciso meccanismo che porta all’aumento di FGF-23 non è chiaro.

Clinica
Le manifestazioni cliniche sono simili a quelle di XLH e ADHR (deformità scheletriche, difetti dentali, lesioni osteosclerotiche, entesopatia) ma con valori di densitometria ossea relativamente più conservati.

Laboratorio
Simile alla XLH con FGF-23 normale/alto.

Terapia
Come nella XLH (terapia convenzionale).

 

2.2.4. Tumor-induced osteomalacia (TIO)

 

2.2.5. Displasia fibrosa/Mc Cune-Albright (5)

Dipende da una mutazione acquisita somatica (non ereditaria) attivante la subunità alfa della proteina G stimolatoria (con produzione aberrante di cAMP) nelle cellule staminali mesenchimali, con formazione di osteoblasti aberranti (cellule osteogeniche) che:

  • depongono matrice osteoide anomala (tessuto osseo fibroso con trabecole anormali in numero, distribuzione e forma);
  • in metà dei casi producono FGF-23, con conseguente osteomalacia ipofosforemica;
  • producono IL-6;
  • up-regolano RANKL, con conseguente osteoclastogenesi inappropriata.

Si parla di Sindrome di McCune-Albright quando alla displasia fibrosa si accompagnano manifestazioni cutanee (macchie cutanee caffè-latte) ed endocrinopatie (pubertà precoce, ipertiroidismo, acromegalia, Cushing).

 

 

2.3. Rachitismo/osteomalacia da perdita renale di fosforo non mediata da FGF-23

La tabella 4 riporta le caratteristiche biochimiche delle forme appartenenti a questa tipologia di rachitismo.

 

Tabella 4
Rachitismo da perdita renale di fosforo non mediata da FGF-23
Patologia Ca P CaU TmP/GFR PTH 25OHD3 1,25OHD3 Altre
HHRH N B A B N/B N A -
Sindrome di Fanconi N/B B A B N/A N N glicosuria, aminoaciduria, proteinuria tubulare, acidosi metabolica (bicarbonati venosi < 20 mEq/L), disionie (ipoNa, ipoK, ipoCa)
Acidosi tubulare distale N B A B N/B N N Acidosi metabolica (bicarbonati venosi < 20 mEq/L), ipoK, pH urinario > 5.5-6
HHRH = Hereditary hypophosphataemic rickets with hypercalciuria; A=alto, B=basso, N=normale

 

 

2.3.1. Rachitismo ereditario ipofosforemico con ipercalciuria HHRH (6)

Eziologia
Dipende da una mutazione inattivante del co-trasportatore Na/P NPT IIc (SLC34A3) del tubulo contorto prossimale (perdita renale di fosforo primaria). La trasmissione è autosomica recessiva.

Clinica
Le manifestazioni cliniche comprendono rachitismo/ osteopenia/ osteomalacia e nefrolitiasi (calcoli di fosfato di calcio).

Laboratorio
In questo caso la perdita renale primaria di fosforo è un potente stimolo della sintesi di 1alfa-idrossilasi a livello renale, con conseguente aumento della 1,25OHD3, che a sua volta determina un aumento dell’assorbimento intestinale di fosforo e calcio. Le alterazioni biochimiche sono quindi: 1,25OHD3 elevata con PTH e FGF-23 normali/bassi (FGF-23 appropriatamente down-regolato), calcemia normale, ipercalciuria.

Terapia
In questo caso, a differenza dei precedenti, si deve somministrare al paziente solo ed esclusivamente fosforo elementare (1-2.5 g/die in 4-5 dosi), allo scopo di ridurre i livelli di 1,25OHD3. Il calcitriolo non deve essere somministrato per il rischio di nefrocalcinosi. Utile infine la dieta iposodica.

 

2.3.2. Sindrome di Fanconi (7)

Eziologia
Si tratta di una disfunzione complessa della capacità di riassorbimento del tubulo contorto prossimale, che oltre al fosforo, può riguardare glucosio, aminoacidi, proteine, bicarbonati (acidosi tubulare prossimale tipo II), acido urico ed elettroliti (calcio, sodio, potassio).

Sono note 2 mutazioni genetiche:

  • inattivante del co-trasportatore Na/P NPT IIa (SLC34A1) del tubulo contorto prossimale (sindrome di Fanconi reno-tubulare tipo 2, autosomica recessiva), in cui l’attivazione della 1alfa-idrossilasi può causare ipercalcemia e ipercalciuria;
  • inattivante di CLCN5 o OCRL del tubulo contorto prossimale, X-linked recessiva (sindrome di Dent).

Molti farmaci possono determinare disfunzione mitocondriale renale, con riduzione della produzione di ATP, ridotta attività della pompa sodio/potassio ATPasi della membrana baso-laterale e quindi minor disponibilità di energia per i trasportatori della membrana luminale:

  • inibitori delle tirosin-chinasi: sorafenib, ibrutinib, imatinib, sunitinib, dasatanib, dabrafenib, ceritinib, nilotinib, regorafenib;
  • inibitori di mTOR: everolimus, temsirolimus, sirolimus;
  • chemioterapici: ifosfamide, cisplatino, ciclofosfamide, streptozocina, azacitidina, 6-mercaptopurina, suramina;
  • anti-epilettici: valproato;
  • antibiotici: aminoglicosidi, rifampicina, tetracicline;
  • inibitori della trascrittasi inversa: adefovir, tenofovir, cidofovir, abacavir;
  • inibitori delle proteasi: parunavir, lopinavir, atazanavir;
  • anti-HCV: ribavirina, interferone;
  • anti-HBV: lamivudina, entecavir;
  • anti-herpes: acyclovir;
  • anti-psoriasici: acido fumarico, apremilast.

Possono inoltre essere coinvolti altri meccanismi:

  • intossicazione da metalli pesanti;
  • errori congeniti del metabolismo: cistinosi, malattia di Wilson, glicogenosi tipo I, galattosemia;
  • disordini ematologici: mieloma multiplo, amiloidosi, Sjogren.

 

Clinica
Le manifestazioni cliniche sono principalmente rappresentate da osteomalacia ipofosforemica, acidosi metabolica e sintomi da deplezione proteica.

Laboratorio
In questo caso all’ipofosfatemia si possono variamente associare ipercalciuria, glicosuria, aminoaciduria, proteinuria tubulare, acidosi metabolica (bicarbonati venosi < 20 mEq/L), disionie (iposodiemia, ipopotassiemia, ipocalcemia).

Terapia
Si basa sulla supplementazione delle sostanze perse a livello renale (fosforo, aminoacidi/proteine, bicarbonato sodio/potassio citrato).

 

2.3.3. Acidosi tubulare distale (tipo I) (8)

Eziologia
Dipende da un difetto della rigenerazione distale dei bicarbonati, con acidosi metabolica che causa perdita renale di fosforo. Può essere:

  • genetica: autosomica dominante o recessiva;
  • secondaria: malattie autoimmuni, granulomatosi, farmaci, trapianto di rene, ipertiroidismo, iperparatiroidismo, infezioni croniche delle vie urinarie, epatite cronica attiva, nefrocalcinosi, anemia a cellule falciformi.

Clinica
Le principali manifestazioni cliniche sono rachitismo/osteomalacia e nefrolitiasi/nefrocalcinosi.

Laboratorio
Le principali alterazioni plasmatiche e urinarie sono: bicarbonati venosi < 20 mEq/L, ipofosfatemia, ipopotassiemia, pH urinario > 5.5-6 e ipercalciuria.

Terapia
Si basa sulla correzione dell’acidosi metabolica (bicarbonato sodico o citrato sodico per os) e sulla supplementazione di potassio (potassio citrato che ha anche effetto ipocalciurico).

 

 

3. RACHITISMO/OSTEOMALACIA DA INIBIZIONE DIRETTA DELLA MINERALIZZAZIONE

 

3.1. Ipofosfatasia

 

 

BIBLIOGRAFIA

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  2. Haffner D, Emma F, Eastwood DM, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol 2019, 15: 435-55.
  3. Econs MJ, McEnery PT. Autosomal dominant hypophosphatemic rickets/osteomalacia: clinical characterization of a novel renal phosphate-wasting disorder. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 674–81.
  4. Levy-Litan V, Hershkovitz E, Avizov L, et al. Autosomal-recessive hypophosphatemic rickets is associated with an inactivation mutation in the ENPP1 gene. Am J Hum Genet 2010, 86: 273–8.
  5. Boyce AM, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, editors. Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. [last revision 2019 Jun 27].
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  8. Seidowsky A, Moulonguet-Doleris L, Hanslik T, et al. Tubular renal acidosis. Rev Med Interne 2014, 35: 45-55.
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Gregorio Guabello
Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica, UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica, IRCCS Ospedale San Raffaele; Milano

 

Meccanismo di azione
Anticorpo monoclonale anti-FGF23, che ne contrasta l’effetto fosfaturico determinando un aumento della fosfatemia.

 

Indicazioni
Trattamento dell’ipofosfatemia X-linked (XLH) con evidenza radiografica di malattia ossea, nei bambini di età > 1 anno e negli adolescenti con sistema scheletrico in crescita.

 

Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Somministrazione concomitante con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale.
Fosfatemia a digiuno superiore all’intervallo della norma per l’età, a causa del rischio di iperfosfatemia.
Pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in fase terminale.

 

Preparazioni, vie di somministrazione, posologia
Crysvita, flac 10, 20, 30 mg.
La dose iniziale raccomandata è 0.8 mg/kg, somministrati ogni due settimane. Le dosi devono essere arrotondate ai 10 mg più vicini. La dose massima è 90 mg. È necessario un aggiustamento del dosaggio in base ai livelli di fosfatemia in corso di terapia.

 

Effetti collaterali
Quelli segnalati più comunemente (> 10%) nei pazienti pediatrici trattati per un periodo fino a 64 settimane durante gli studi clinici sono stati: reazioni in sede di iniezione (56%), tosse (56%), cefalea (50%), piressia (43%), dolore alle estremità (40%), vomito (39%), ascesso dentario (35%), diminuzione della vitamina D (32%), diarrea (25%), eruzione cutanea (24%), nausea (15%), stipsi (11%), carie dentaria (11%), mialgia (11%).

 

Limitazioni prescrittive
Classe H, obbligatoria compilazione scheda di monitoraggio.