Fabio Vescini
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine

Meccanismo d’azione
Teriparatide [rhPTH(1-34)] (prodotto in E. coli usando la tecnologia del DNA ricombinante) è il frammento attivo (1-34) dell'ormone paratiroideo (PTH) umano endogeno. Le azioni fisiologiche del PTH si esercitano sugli osteoblasti, inducendo neodeposizione di osso e, indirettamente sugli osteoclasti, con aumento del rassorbimento osseo. Il PTH aumenta indirettamente l’assorbimento intestinale di calcio. A livello del tubulo renale distale il PTH aumenta il riassorbimento tubulare di calcio e nel tubulo renale prossimale l’eliminazione del fosfato. Dosi intermittenti di PTH sono in grado di stimolare la formazione ossea in maniera di molto più efficiente e rapida rispetto al riassorbimento osseo: si viene così a creare la cosiddetta “finestra anabolica”, durante la quale, la massa ossea formata risulta maggiore di quella riassorbita; ciò si traduce in un incremento del volume osseo e in un miglioramento della microarchitettura, che garantiscono un aumento della resistenza dell’osso.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Forsteo, Livogiva, Movymia, Oseffyl, Patride, teriparatide TEVA, Terrosa (penna pre-riempita da 2.4 mL contenente 600 µg di teriparatide): 1 iniezione sc/die (20 µg/die).
Natpar (fl contenenti 25, 50, 75, 100 µg di PTH 1-84): 1 iniezione sc/die.

Indicazioni
Trattamento dell’osteoporosi severa (per definizione nota 79) nelle donne in post-menopausa (Forsteo).
Trattamento dell’osteoporosi severa (per definizione nota 79) negli uomini (solo Forsteo).
Trattamento dell’osteoporosi severa da glucocorticoidi (per definizione nota 79) nelle donne (solo Forsteo).
Trattamento dell’osteoporosi severa da glucocorticoidi (per definizione nota 79) negli uomini (solo Forsteo).
Trattamento dell'ipoparatiroidismo (Natpar).

Contro-indicazioni
Ipercalcemia
Malattie metaboliche dello scheletro diverse dall’osteoporosi (es. morbo di Paget, iperparatiroidismo)
Valori elevati di fosfatasi alcalina sine causa
Pregressa terapia radiante dello scheletro
Tumori maligni dello scheletro o presenza di metastasi ossee di tumori maligni
Tumori maligni nei 5 anni precedenti l’inizio della terapia
Gravidanza e allattamento
Insufficienza renale di grado severo (VFG < 30 ml/min)
Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni

Precauzioni d’uso
Insufficienza renale di grado moderato
Calcolosi renale recidivante, in fase attiva
Nelle donne in età fertile associare l’uso di un contraccettivo
Pazienti con ipotensione per il rischio di ipotensione ortostatica

Effetti collaterali
Nausea, dolore agli arti, cefalea e vertigini.

Limitazioni prescrittive
Piano terapeutico di centri accreditati (nota AIFA 79)

Fabio Vescini
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine

Meccanismo d’azione
Anticorpo monoclonale (di tipo IgG) inibitore del riassorbimento osseo, che agisce come “recettore esca” per il RANK-ligando, prevenendo l’attivazione del recettore RANK e di conseguenza riducendo l’osteoclastogenesi.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
1 iniezione sc ogni 6 mesi:

• Prolia 60 mg (penna pre-riempita da 1 mL)
• Xgeva 120 mg (fl da 1.7 mL).

Indicazioni
Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di frattura.
Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di frattura.

Contro-indicazioni
Ipocalcemia?
Gravidanza e allattamento?
Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni
Intolleranza al fruttosio
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Effetti collaterali
Ipocalcemia, infezioni cutanee (erisipela), costipazione, flatulenza.

Precauzioni d’uso
Conservare in frigo
Correggere l’ipocalcemia (calcio + vitamina D) prima dell’inizio della terapia.
Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min), ma il rischio di ipocalcemia è aumentato in questi soggetti.
Dato che sono stati riportati sporadici casi di osteonecrosi dei mascellari in pazienti non oncologici trattati con denosumab, particolare attenzione va posta nei soggetti con severa parodontopatia in procinto di essere sottoposti ad interventi odontostomatologici? o con altre malattie dentarie che richiedono interventi cruenti con esposizione dell’osso mascellare e/o mandibolare.

Limitazioni prescrittive
Piano terapeutico (farmaco sottoposto a monitoraggio AIFA), nota AIFA 79.

Fabio Vescini
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine

Meccanismo d’azione
In vitro il ranelato di stronzio ha indotto un aumento sia della replicazione dei precursori osteoblastici, sia della sintesi del collagene; inoltre, è risultata incrementata la produzione di osteoprotegerina, con conseguente inibizione del reclutamento dei precursori osteoclastici. In vivo sono state osservate modificazioni speculari dei marcatori di turn-over osseo (incremento di quelli di formazione e diminuzione di quelli di riassorbimento), ma l’ampiezza della variazione è stata di modesta entità. Alcuni aspetti del meccanismo d’azione di questo farmaco non sono ancora completamente chiariti.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Osseor, Protelos (bustine da 2 grammi): 1 bustina/die, non sono più disponibili.

Indicazioni
Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa, per ridurre il rischio di fratture vertebrali e del femore.

Contro-indicazioni
Bambini e adolescenti
Gravidanza e allattamento
Donne di età > 80 anni
Tromboembolia venosa
Pazienti che abbiano presentato reazioni da ipersensibilità, anche ad altri farmaci
Insufficienza renale di grado severo (VFG < 30 mL/min)

Effetti collaterali
Nausea, diarrea

Precauzioni d’uso
Il farmaco è registrato esclusivamente per l’uso in donne in menopausa
Non assumere in vicinanza dei pasti (attendere almeno 2 ore dalla cena in quanto i cibi possono ridurre l’assorbimento intestinale del farmaco del 50-60%)
Utilizzare con cautela nelle pazienti con aumentato rischio di tromboembolia venosa, incluse quelle con anamnesi positiva per TEV
In caso di comparsa di rash cutaneo sospendere immediatamente il trattamento
In caso di comparsa di rash associato a febbre, eosinofilia, adenopatia, epatite, nefropatia e pneumopatia interstiziali (sindrome di DRESS) sospendere immediatamente il trattamento ed istituire opportuna terapia steroidea

Limitazioni prescrittive
Nota AIFA 79

Fabio Vescini, Antonio Stefano Salcuni & Alessandro Brunetti
SOC Endocrinologia, Azienda Sanitaria Universitaria – Friuli Centrale

(aggiornato al 20 dicembre 2023)

Meccanismo d’azione
Abaloparatide è un analogo sintetico della Parathyroid Hormone-related Protein (PTHrP), in grado di attivare la via di segnale del recettore 1 del paratormone, esercitando sull’osso un effetto anabolico. L’efficacia di abaloparatide è stata dimostrata nello studio Abaloparatide Comparator Trial in Vertebral Endpoints (ACTIVE), un RCT di fase 3 di confronto fra abaloparatide e teriparatide in circa 2000 donne in post-menopausa. Dopo 18 mesi di trattamento, la riduzione delle fratture vertebrali e l’aumento della BMD era simile nelle pazienti dei due bracci, mentre l’efficacia sulla BMD femorale è risultata maggiore con abaloparatide rispetto a teriparatide (+4.2% vs +3.3%, p < 0.01) (1). Sulla base di tali risultati, nel 2017 il farmaco è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’osteoporosi. Tuttavia, la European Medical Agency (EMA) ha inizialmente negato l’approvazione a causa della mancata riduzione significativa delle fratture non vertebrali e del riscontro di aumento della frequenza cardiaca (3). Studi successivi e analisi post-hoc sulle pazienti dello studio ACTIVE hanno comunque confermato l’efficacia di abaloparatide nella riduzione sia delle fratture vertebrali che non-vertebrali e la sostanziale sicurezza dal punto di vista CV (3).

Indicazioni
Il farmaco è stato approvato per il trattamento dell’osteoporosi dall’EMA nel 2022 e successivamente dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) all’inizio del 2023.

Modalità di somministrazione
La dose consigliata di Eladynos è di 80 μg/die somministrata mediante iniezione sottocutanea, per un periodo massimo di 18 mesi, al termine del quale è consigliato avviare un trattamento anti-riassorbitivo.

Effetti avversi
Sono per lo più sovrapponibili a quelli di teriparatide, anche se per abaloparatide è stata documentata una minore incidenza di ipercalcemia (1).

Limitazioni prescrittive
Attualmente non è ancora prevista la rimborsabilità a carico del Sistema Sanitario Nazionale.

Bibliografia

1. Miller PD, et al. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial. JAMA 2016, 316: 722–33.
2. Miller PD, et al. Bone mineral density response rates are greater in patients treated with abaloparatide compared with those treated with placebo or teriparatide: results from the ACTIVE phase 3 trial. Bone 2019, 120: 137–40.
3. Brent MB. Abaloparatide: a review of preclinical and clinical studies. Eur J Pharmacol 2021, 909: 174409.

Fabio Vescini, Antonio Stefano Salcuni & Alessandro Brunetti
SOC Endocrinologia, Azienda Sanitaria Universitaria – Friuli Centrale

(aggiornato al 20 dicembre 2023)

Meccanismo d’azione
È un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la sclerostina, una glicoproteina secreta dagli osteociti che agisce prevalentemente come inibitore dell’osteoblastogenesi. L’inibizione della sclerostina determina un potente effetto anabolico, ma romosozumab ha dimostrato anche un effetto anti-riassorbitivo, inibendo l’attivazione degli osteoclasti da parte di osteoblasti ed osteociti. Pertanto, romosozumab è attualmente l’unico farmaco disponibile nella pratica clinica dalla duplice azione anabolica ed anti-riassorbitiva. Nello studio clinico randomizzato FRAME (Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis), effettuato su circa 7200 donne con osteoporosi post-menopausale, il trattamento per 12 mesi con romosozumab ha ridotto del 73% le fratture vertebrali e del 36% le fratture cliniche in qualsiasi sede rispetto al placebo (1). Sulla base di tale studio, il farmaco è stato approvato nel 2019 sia dalla Food and Drug Administration (FDA) che dalla European Medicines Agency (EMA) per il trattamento dell’osteoporosi nella donna in post-menopausa.

Indicazioni
Attualmente l’uso del farmaco è approvato solo nelle donne in post-menopausa, nonostante alcuni studi evidenzino risultati promettenti anche nella popolazione maschile (2,3).

Modalità di somministrazione
La somministrazione è sottocutanea al dosaggio di 210 mg mensili, indipendentemente del peso corporeo. Attualmente il farmaco è commercializzato in penne pre-riempite da 105 mg (Evenity); è necessario, pertanto, effettuare due somministrazioni simultanee ogni mese. Il periodo di trattamento previsto è di massimo 12 mesi, poiché non è stato dimostrato un aumento significativo della BMD per un periodo più prolungato. Al termine del trattamento, è necessario avviare una terapia anti-riassorbitiva per mantenere l’incremento della BMD e ridurre ulteriormente il rischio fratturativo.

Effetti avversi e controindicazioni
Gli effetti avversi comunemente riportati sono per lo più lievi (reazioni nel sito d‘iniezione, artralgie, cefalea, reazioni cutanee). Tuttavia, due importanti trial clinici, BRIDGE (Study to Compare the Safety and Efficacy of Romosozumab  Versus Placebo in Men With Osteoporosis) e ARCH (Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women With Osteoporosis at High Risk), hanno dimostrato un incremento degli eventi cardio-vascolari e cerebro-vascolari, rispettivamente negli uomini trattati con romosozumab vs placebo e nelle donne trattate con romosozumab vs alendronato (2,4). Pertanto, il farmaco è attualmente controindicato nei pazienti con storia di infarto del miocardio o ictus ischemico, o comunque ad alto rischio CV.

Limitazioni prescrittive
Con l’ultimo aggiornamento della nota AIFA 79 del 7/2/2023, romosozumab è stato incluso nei trattamenti per l’osteoporosi rimborsabili da parte del Sistema Sanitario Nazionale (SSN). La rimborsabilità a carico del SSN dipende dalle seguenti condizioni:

• T-score colonna o femore < -2.5 DS associato ad almeno una condizione tra:
  • ≥ 1 frattura vertebrale moderata o grave;
  • ≥ 2 fratture vertebrali lievi;
  • ≥ 2 fratture non vertebrali;
  • frattura di femore;
• T-score colonna o femore < -2.0 DS associato ad almeno una condizione tra:
  • 2 fratture vertebrali moderate o gravi;
  • frattura di femore nei 2 anni precedenti.

In aggiunta le pazienti devono soddisfare questi ulteriori requisiti:

• rischio di frattura a 10 anni ≥ 20% (determinato con calcolatore validato);
• impossibilità a eseguire altri trattamenti efficaci (intolleranza, inefficacia o scadenza del periodo di impiego autorizzato).

Bibliografia

1. Cosman F, et al. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2016, 375: 1532–43.
2. Lewiecki EM, et al. A phase III randomized placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety of romosozumab in men with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2018, 103: 3183–93.
3. Padhi D, et al. Multiple doses of sclerostin antibody romosozumab in healthy men and postmenopausal women with low bone mass: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 2014, 54: 168–78.
4. Saag KG, et al. Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. N Engl J Med 2017, 377: 1417–27.

Fabio Vescini
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, AOU S. Maria della Misericordia, Udine

(aggiornato al 31 agosto 2015)

Diversi farmaci sono disponibili per la terapia dell’osteoporosi ma, a fronte di un’indubbia efficacia anti-fratturativa, per ognuno di essi sono stati descritti eventi avversi che ne hanno, in qualche modo, limitato l’uso. L’osteonecrosi della mandibola e le fratture femorali atipiche, per i bisfosfonati e il denosumab, così come l’aumento del rischio trombo-embolico per il ranelato di stronzio e i SERM, hanno contribuito alla riduzione del numero di prescrizioni dei farmaci anti-osteoporotici osservata negli ultimi anni, in diversi paesi (1,2). In questo contesto lo sviluppo di nuove classi di farmaci rappresenta una valida opzione per la gestione del rischio di frattura nei pazienti con osteoporosi.
La base fisio-patologica dell’osteoporosi è identificabile nello squilibrio fra il riassorbimento osseo osteoclasto-mediato e l’osteo-formazione osteoblastica, tipiche, ad esempio, del periodo post-menopausale (3). Nel tempo, il turnover osseo tende a ritornare all’equilibrio, mediante un processo di accoppiamento e bilanciamento funzionale delle cellule ossee. Tutte le terapie disponibili mirano a ridurre l’attività degli osteoclasti, ovvero, per il solo teriparatide, alla stimolazione degli osteoblasti, ma invariabilmente si assiste a un progressivo accoppiamento e a un bilanciamento del turnover osseo, che è responsabile, almeno in parte, di una riduzione dell’efficacia dei farmaci. I recenti progressi nella comprensione dei meccanismi intra-cellulari che regolano l’attività delle cellule ossee, spesso ottenuti grazie allo studio di patologie ossee rare, hanno permesso di sviluppare farmaci molto selettivi, che sembrano in grado di superare il limite dell’accoppiamento del turnover osseo (4).
Un primo approccio è stato quello di associare farmaci osteo-anabolizzante ad agenti anti-riassorbitivi, ma i risultati della co-somministrazione di teriparatide e alendronato sono stati abbastanza deludenti (5). Più di recente l’associazione di teriparatide con zoledronato, ovvero con denosumab, ha dimostrato una netta superiorità, in termini di incremento della densità minerale ossea (BMD), rispetto alla somministrazione dei singoli farmaci (6-9).
Molto promettenti sono anche i farmaci diretti su bersagli intra-cellulari specifici, che vanno ad agire sui meccanismi che regolano l’attività osteoclastica, oppure su quelli che presiedono all’osteoblastogenesi. Di seguito verranno trattati gli inibitori della catepsina K e della sclerostina, che sembrano avere le maggiori probabilità di giungere alla commercializzazione in tempi relativamente brevi.

Inibitori della catepsina K
Studi condotti su modelli animali e umani di osteopetrosi hanno dimostrato che, se gli osteoclasti non vanno incontro ad apoptosi, tipicamente indotta dai bisfosfonati e dal denosumab, l’inibizione del riassorbimento osseo non è necessariamente seguita da una riduzione della formazione (10). Un bersaglio, la cui inattivazione produce riduzione dell’attività osteoclastica, senza indurre apoptosi cellulare, è stato identificato nella catepsina K, una proteasi osteoclastica responsabile della degradazione della matrice organica dell’osso. L’assenza congenita di questo enzima provoca la picnodisostosi, una rara malattia autosomica recessiva, caratterizzata da elevata BMD e aumentata fragilità ossea (11). Sorprendentemente è stato dimostrato che I modelli animali, deficitari di catepsina K, mostrano un aumentato numero di osteoclasti e una costanza o, addirittura, un incremento degli osteoblasti attivi (12).
Fra le diverse molecole con azione inibitoria sulla catepsina K, odanacatib è quella che presenta le evidenze più convincenti. Complessivamente considerati, i differenti studi hanno randomizzato 16.713 donne osteoporotiche a ricevere odanacatib (50 mg/settimana) o placebo (calcio e vitamina D). Come atteso, il farmaco si è dimostrato in grado di ridurre i marcatori di riassorbimento osseo, mentre quelli di formazione sono rimasti immodificati; parallelamente, la BMD ha mostrato un incremento lineare e progressivo, sia a livello della colonna vertebrale, sia del femore. Tutte queste variazioni, così come è stato dimostrato per il denosumab, sono risultate completamente reversibili dopo sospensione della terapia. Il dato più importante, tuttavia, è stato quello relativo alla riduzione del rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e femorali, che, su raccomandazione di un comitato indipendente di revisione, ha portato alla sospensione del trial, nel luglio 2012, per marcata evidenza di superiorità di odanacatib, rispetto al placebo (3).

Inibitori della sclerostina
Nelle fasi finali del loro differenziamento, gli osteociti sintetizzano sclerostina, che viene poi trasportata verso la superficie ossea dove, agendo quale inibitore del sistema WNT/ß-catenina, riduce l’attività degli osteoblasti e ne induce l’apoptosi. Sclerostina, inoltre, con un meccanismo autocrino, induce un incremento della produzione osteocitaria di RANKL, stimolando, perciò, l’osteoclastogenesi (13-16).
Il ruolo della sclerostina nel metabolismo osseo è stato scoperto grazie allo studio di due rare patologie autosomiche recessive: la sclerosteosi e la malattia di van Buchem. Entrambe le malattie esprimono un fenotipo caratterizzato da una crescita, abnorme e diffusa, del tessuto osseo, più evidente a livello della mandibola e del cranio (17). Nella sclerosteosi l’osso formato in eccesso risulta di qualità normale e i pazienti non riportano fratture, anche in conseguenza di traumi di entità moderata/severa (18,19). Il fatto che questi soggetti presentino alterazioni esclusivamente ossee, con risparmio degli altri organi, ha portato allo sviluppo di anticorpi monoclonali diretti contro la sclerostina, con l’obiettivo di stimolare l’osteo-formazione nei pazienti con osteoporosi. Fra le tante, due molecole, romosozumab e blosozumab, sono arrivate a una fase avanzata di studio. Entrambe si sono dimostrate in grado, in studi di fase 1, di incrementare fortemente l’osteo-formazione, inibire il riassorbimento osseo e aumentare la BMD (20-22). Uno studio di fase 2 ha mostrato che romosozumab induce incrementi di BMD superiori a quelli di alendronato, ma anche a quelli ottenuti con teriparatide (23). Sono in corso studi di fase 3 per entrambe le molecole (3).

Lo sviluppo di nuove molecole permetterà, in futuro, di personalizzare al massimo la terapia dell’osteoporosi, magari aprendo la strada alla possibilità di terapie di associazione ovvero di trattamenti sequenziali, che agiscano sui diversi aspetti del metabolismo osseo.

Bibliografia

1. Kanis J, Svedbom A, Harvey N, McCloskey E. The osteoporosis treatment gap. J Bone Miner Res 2014, 29: 1926–8.
2. Solomon D, Johnston S, Boytsov N, et al. Osteoporosis medication use after hip fracture in U.S. patients between 2002 and 2011. J Bone Miner Res 2014, 29: 1929–37.
3. Appelman-Dijkstra NM, Papapoulos SE. Novel approaches to the treatment of osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014, 28: 843-5.
4. Ferrari S. Future directions for new medical entities in osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014, 28: 859-70.
5. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, et al. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003, 49: 1216-26.
6. Cosman F, Eriksen EF, Recknor C, et al. Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1-34)] in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2011, 26: 503-11.
7. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Two years of denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99: 1694-700.
8. Tsai JN, Uihlein AV, Lee H, et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA study randomised trial. Lancet 2013, 382: 50-6.
9. Cosman F. Combination therapy for osteoporosis: a reappraisal. BoneKEy Rep 2014, 3: 518.
10. Segovia-Silvestre T, Neutzsky-Wulff AV, Sorensen MG, et al. Advances in osteoclast biology resulting from the study of osteopetrotic mutations. Hum Genet 2009, 124: 561-77.
11. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, et al. Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency. Science 1996, 273: 1236-8.
12. Boonen S, Rosenberg E, Claessens F, et al. Inhibition of cathepsin K for treatment of osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2012, 10: 73-9.
13. Winkler DG, Sutherland MK, Geoghegan JC, et al. Osteocyte control of bone formation via sclerostin, a novel BMP antagonist. EMBO J 2003, 22: 6267-76.
14. Poole KE, van Bezooijen RL, Loveridge N, et al. Sclerostin is a delayed secreted product of osteocytes that inhibits bone formation. FASEB J 2005, 19: 1842-4.
15. van Bezooijen RL, Roelen BA, Visser A, et al. Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation, but not a classical BMP antagonist. J Exp Med 2004, 199: 805-14.
16. Wijenayaka AR, Kogawa M, Lim HP, et al. Sclerostin stimulates osteocyte support of osteoclast activity by a RANKL-dependent pathway. PLoS One 2011, 6: e25900.
17. Moester MJ, Papapoulos SE, Lowik CW, et al. Sclerostin: current knowledge and future perspectives. Calcif Tissue Int 2010, 87: 99-107.
18. van Lierop AH, Hamdy NA, Hamersma H, et al. Patients with sclerosteosis and disease carriers: human models of the effect of sclerostin on bone turnover. J Bone Min Res 2011, 26: 2804-11.
19. Hassler N, Roschger A, Gamsjaeger S, et al. Sclerostin deficiency linked to altered bone composition. J Bone Min Res 2014, 29: 2144-51.
20. Padhi D, Jang G, Stouch B, et al. Single-dose, placebo-controlled, randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody. J Bone Min Res 2011, 26: 19-26.
21. McColm J, Hu L,Womack T, et al. Single- and multiple-dose randomized studies of blosozumab, a monoclonal antibody against sclerostin, in healthy postmenopausal women. J Bone Min Res 2014, 29: 935-43.
22. Padhi D, Allison M, Kivitz AJ, et al. Multiple doses of sclerostin antibody romosozumab in healthy men and postmenopausal women with low bone mass: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 2013, 54: 168-78.
23. McClung MR, Grauer A, Boonen S, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014, 370: 412-20.

Overview

Da steroidi

Da altri farmaci

Da malassorbimento

Da endocrinopatie

Da altre malattie

Iacopo Chiodini¹ & Andrea Palermo^2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
²Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

Si definisce “osteoporosi secondaria” la perdita di massa ossea da patologie specifiche o da farmaci.
La prevalenza di osteoporosi secondaria è stimata attorno al 30% nelle donne in post-menopausa e maggiore del 50% nei maschi.
Le forme più comuni sono da steroidi e altri farmaci, malassorbimento, endocrinopatie, e altre malattie (gastro-intestinali, ematologiche, reumatologiche, renali e altre condizioni) (tabella 1).

La diagnosi di osteoporosi secondaria consente di risolverne la causa e di mirare il trattamento farmacologico. L’iter diagnostico semplificato è riportato in tabella 2.

Nelle osteoporosi secondarie le fratture possono avvenire per densità minerale ossea (BMD) più alta rispetto all’osteoporosi primitiva.
La presenza di osteoporosi secondaria va quindi ricercata con esami specifici (tabella 3) nei soggetti:

• con esami di I livello suggestivi
• con BMD molto ridotta per età
• fratturati malgrado una BMD normale o suggestiva solo di osteopenia
• non responsivi alla terapia.

La terapia della patologia di base in genere determina miglioramento della massa ossea e riduzione del rischio di frattura. Nell’impossibilità di risolvere la patologia di base e nell’osteoporosi secondarie a farmaci, possono essere utili i bisfosfonati e il teriparatide.

Iacopo Chiodini¹ & Andrea Palermo^2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
²Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

Epidemiologia
Assunzione di glucocorticoidi (GC). È la più comune forma di Osteoporosi (OP) secondaria, considerando che lo 0.2-0.5% della popolazione generale utilizza GC [1]. Sono particolarmente colpite le donne in post-menopausa, ma anche uomini e bambini. Il 30-50% dei soggetti in terapia cronica con GC (per os o ev) va incontro a frattura vertebrale e/o extra-vertebrale [2], che possono verificarsi anche per dosaggi inferiori ai 5 mg di prednisone-equivalenti [3]. Nonostante ciò, solo il 40% dei pazienti è trattato, anche se negli ultimi 5 anni la prescrizione di densitometrie ossee e terapie specifiche è aumentata rispettivamente di 2 e 3 volte.
Ipercortisolismo endogeno. È classicamente considerato una malattia rara. Studi di popolazione hanno riportato un’incidenza variabile fra 0.7 e 2.4 per milione per anno. Tuttavia, è verosimile che l’incidenza della sindrome di Cushing sia maggiore di quanto precedentemente considerato. Diversi studi hanno dimostrato infatti un’aumentata prevalenza tra la popolazione diabetica (0.6-3%) e ipertesa (0.5-1%).
L’ipercortisolismo subclinico, condizione caratterizzata da ipercortisolismo biochimico in assenza dei segni e sintomi classici dell’eccesso di cortisolo, avrebbe invece una prevalenza di 0.8/1000 nella popolazione generale ed, in particolare, la sua diagnosi è stata riscontrata nell’11% dei casi di pazienti anziani con osteoporosi e fratture vertebrali [4].

Eziopatogenesi
Nei pazienti che assumono GC (per os o ev) vi è una perdita ossea, spesso accelerata dalla malattia di base. Non vi è una dose di GC che si correla certamente a un aumentato rischio fratturativo, poiché anche dosi di prednisone di 2.5-7.5 mg/die sono associate ad un rischio di frattura vertebrale aumentato di 2.6 volte, mentre dosi > 7.5 mg/die sono associate a un rischio aumentato di 5 volte [5]. Più controverso è il ruolo pro-fratturativo dei GC inalatori. Infatti, sebbene pazienti asmatici trattati con GC inalatori mostrino una ridotta BMD e una maggiore incidenza di fratture, rimane ancora da chiarire se tali effetti non siano dovuti principalmente alla malattia polmonare di base [6]. Comunque sono presenti in letteratura studi che evidenziano come, per dosaggi “generosi” di GC inalatori (> 400 µg/die di prednisone o equivalenti), sia presente una relazione tra trattamento e incrementato rischio di fratture.
L’eccesso di GC ha un effetto negativo sul tessuto osseo attraverso meccanismi diretti ed indiretti. Infatti, determina direttamente una riduzione della sintesi ossea e un aumento del riassorbimento, poiché incentiva l’apoptosi degli osteoblasti e degli osteociti, indirizzando la differenziazione cellulare in senso adipogenico (attivazione PPARγ); inoltre, agisce stimolando direttamente gli osteoclasti ed attivando il sistema RANK/RANK-L/OPG. I meccanismi indiretti comprendono l’ipogonadismo da inibizione della secrezione ipotalamo-ipofisaria di GnRH e gonadotropine, la riduzione della produzione di IGF-I, la diminuita sintesi renale di calcitriolo, la riduzione dell’espressione dei recettori VDR a livello intestinale, il ridotto assorbimento di calcio e l’incremento dell'escrezione renale di calcio. Il danno osseo da glucocorticoidi può essere mediato anche attraverso un aumento dell’espressione osteoblastica dell’enzima 11beta-idrossi-steroido-deidrogenasi, che converte il cortisone in cortisolo, o dalla presenza di alcuni polimorfismi del gene che codifica per il recettore per i GC, che potrebbero essere associati a un’aumentata sensibilità ai GC stessi.
È stato inoltre dimostrato che, sebbene esista una stretta correlazione inversa tra dose cumulativa di GC e densità ossea, l’incremento del rischio di frattura è per buona parte indipendente dalla BMD [7]. Questo poiché in questi pazienti, oltre ad una riduzione della densità minerale ossea, vi è anche una riduzione della qualità dell’osso ovvero della microarchitettura. Analisi istomorfometriche, infatti, hanno confermato che i glucocorticoidi sono responsabili di un progressivo assottigliamento delle trabecole (che appaiono meno perforate rispetto a quelle colpite dall’ osteoporosi post-menopausale) con compromissione del “network” trabecolare (trabecole meno interconnesse).
Infine, fattori extra-scheletrici, quali debolezza della muscolatura prossimale e astenia, possono contribuire all’elevazione del rischio di fratture in questa popolazione.

Quadro clinico
L’OP da assunzione esogena di GC può essere divisa in due fasi. In una fase iniziale si ha maggiore attività osteoclastica e il rischio di frattura aumenta immediatamente, poiché la perdita ossea è precoce ed è maggiore nei primi 6-12 mesi di terapia (in tale intervallo viene perso il 3-12% della densità minerale). In una fase tardiva si ha una minor attività osteoblastica, e la velocità di perdita ossea si riduce, ma rimane maggiore rispetto alla norma. La perdita ossea da GC è in parte reversibile dopo la sospensione. È interessato principalmente l’osso trabecolare del rachide e del femore, con minimo interessamento dell’osso corticale.
In considerazione dell’elevato tasso di fratture vertebrali, spesso asintomatiche, che possono verificarsi già nei primi mesi di trattamento, per tutti i pazienti in terapia con glucocorticoidi (> 5 mg/die di prednisone equivalenti per più di tre mesi) diventa necessaria la radiografia del rachide dorso-lombare con studio morfometrico. Infatti, come sopra indicato, la sola esecuzione di una DEXA rappresenterebbe un esame insufficiente per quantizzare il livello di rischio fratturativo di questi pazienti.
Nei pazienti affetti da ipercortisolismo endogeno (sindrome di Cushing, SC) sono generalmente presenti i sintomi classici, come facilità alle ecchimosi, pletora, miopatia prossimale o debolezza della muscolatura prossimale, striae rubrae, e, nei bambini, diminuzione della velocità di crescita ed aumento di peso. Nei pazienti con SC, si ha una grave perdita di densità minerale ossea, che determina osteoporosi nel 60-70% dei casi, indipendentemente dal sesso e dalla presenza o meno d’ipogonadismo, con interessamento principale, ma non esclusivo, dell’osso trabecolare. Il 30-67% dei pazienti con SC presenta fratture, in particolare rachidee, che conducono a rachialgie, cifosi e riduzione di altezza. Le fratture sono asintomatiche in circa il 50% dei casi. Il 10% dei pazienti con fratture ha una massa ossea normale e la prevalenza di frattura è simile nelle forme di origine surrenalica ed ipofisaria (50% circa), ma è maggiore nelle forme da secrezione ectopica.
Nei pazienti affetti da ipercortisolismo subclinico, la maggior parte degli studi indica una riduzione della massa ossea, in particolare alla colonna, con aumentata prevalenza e incidenza di fratture vertebrali. Anche in questi pazienti vi è probabilmente una riduzione della qualità dell’osso, poiché le fratture avvengono nel 40% dei casi in presenza di massa ossea normale o in condizione di osteopenia [8]. Per converso, è da rilevare come la presenza di frattura vertebrale possa essere la prima manifestazione clinica di un quadro d’ipercortisolismo, altrimenti completamente asintomatico [4,9].

Terapia
Poichè l’OP da GC determina fratture per livelli di BMD mediamente più alti rispetto all’OP post-menopausale, i livelli di T-score soglia per un trattamento farmacologico, anche se difficili da definire, sono considerati attorno a  ≤ -1.5 [10].
L’utilizzo di bisfosfonati assunti per via orale (alendronato e risedronato), in aggiunta ad adeguate dosi di calcio e vitamina D, rappresenta il primo presidio per la prevenzione ed il trattamento della OP da glucocorticoidi (come da nota AIFA 79). Tra gli anti-riassorbitivi, alendronato, risedronato e zoledronato sono quelli che presentano maggiori evidenze di efficacia. In particolare, l’acido zoledronico nella formulazione da 5 mg ev (annuale) si è dimostrato superiore al risedronato nell’incrementare la BMD a livello femorale e lombare di pazienti affetti da OP da glucocorticoidi [11]. Tra gli anabolici, teriparatide (prescrivibile in nota AIFA 79 PTH 1-34, 20 µg/die, per massimo 24 mesi) si è dimostrato superiore all’alendronato nell’incrementare i livelli di BMD e nel ridurre il numero di nuove fratture vertebrali [12]. In uno studio di confronto con risedronato, anche il ranelato di Stronzio ha determinato un significativo incremento della BMD, senza evidenziare comunque una differenza significativa in termini di riduzione dell’incidenza di nuove fratture [13]. Anche il denosumab, da poco in commercio in Italia, ha mostrato incremento significativo della BMD lombare e femorale, in pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con glucocorticoidi [14].
La guarigione dalla SC determina un importante aumento della densità minerale ossea, che tuttavia si normalizza solo dopo almeno due anni nel 60% dei casi. Il rischio di frattura, significativamente aumentato nei due anni precedenti la diagnosi di ipercortisolismo, ritorna nella normalità dopo un anno dalla guarigione [15].  Sulla sindrome di Cushing subclinica non esistono linee guida condivise per la gestione del trattamento [8].

Bibliografia

1. Shaker JL, Lukert BP. Osteoporosis associated with excess glucocorticoids. Endocrinol Metab Clin North Am 2005, 34: 341-56.
2. Van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002, 13: 777-87.
3. Vestergaard P, Rejnnmark L, Mosekilde L. Fracture risk associated with systemic and topical corticosteroids. J Intern Med 2005, 257: 374-84.
4. Chiodini I, Mascia ML, Muscarella S, et al. Subclinical hypercortisolism among outpatients referred for osteoporosis. Ann Intern Med 2007, 147: 541-8.
5. Donnan PT, Libby G, Boyter AC, et al. The population risk of fracture attributable to oral corticosteroids. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005, 14: 177-86.
6. de Vries F, van Staa TP, Bracke MS, et al. Severity of obstructive airway disease and risk of osteoporotic fracture. Eur Respir J 2005, 25: 879-84.
7. van Staa TP, Laan RF, Barton I, et al. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum 2003, 48: 3224-9.
8. Morelli V, Eller Vainicher C, Salcuni AS, et al. Risk of new vertebral fractures in patients with adrenal incidentaloma with and without subclinical hypercortisolism: a multicenter longitudinal study. J Bone Miner Res 2011, 26: 1816–21.
9. Chiodini I. Diagnosis and treatment of subclinical hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 1223-36.
10. Compston J. US and UK guidelines for glucocorticoid-induced osteoporosis: similarities and differences. Curr Rheumatol Rep 2004, 6: 66-9.
11. Roux C, Reid DM, Devogelaer JP, et al. Post hoc analysis of a single IV infusion of zoledronic acid versus daily oral risedronate on lumbar spine bone mineral density in different subgroups with glucocorticoid-induced osteoporosis.Osteoporos Int 2011, 23: 1083-90.
12. Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, et al. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: thirty-six- month results of a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum 2009, 60: 3346-55.
13. Hiligsmann M, Bruyère O, Reginster JY. Cost-effectiveness of strontium ranelate versus risedronate in the treatment of postmenopausal osteoporotic women aged over 75 years. Bone 2010, 46: 440-6.
14. Hofbauer LC, Zeitz U, Schoppet M, et al. Prevention of glucocorticoid-induced bone loss in mice by inhibition of RANKL. Arthritis Rheum 2009, 60: 1427-37.
15. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 593-602.

Iacopo Chiodini¹ & Andrea Palermo^2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
²Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

Inibitori dell'aromatasi
Bloccano l’enzima aromatasi, che converte gli androgeni e altri precursori surrenalici in estrogeni nei tessuti periferici, riducendone così i livelli circolanti, soprattutto nelle donne in post-menopausa. Tra gli inibitori delle aromatasi si distinguono quelli di natura non steroidea (anastrozolo e letrozolo) e quelli di tipo steroideo (exemestane, steroide simile all’androstenedione, che inibisce in maniera irreversibile l’aromatasi).
Rappresentano il cardine per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario (positivo per il recettore degli estrogeni) e si sono mostrati più efficaci del tamoxifene, garantendo una più lunga sopravvivenza libera da malattia con minor rischio di iperplasia e cancro endometriale e di eventi tromboembolici. Al contrario del tamoxifene, che ha effetti estrogeno-simili sull’osso, gli inibitori dell’aromatasi sono osteopenizzanti. In particolare, letrozolo e anastrozolo aumentano il turn-over osseo, diminuiscono la BMD, aumentando così il rischio relativo di fratture vertebrali e non vertebrali del 40%, rispetto alle donne trattate con tamoxifene [1]. L’osteoporosi è più frequente nelle donne che iniziano ad assumere gli inibitori dell’aromatasi immediatamente dopo la menopausa. Dopo la sospensione del farmaco, il recupero della BMD è solo parziale. In studi recenti ibandronato, risedronato e acido zoledronico hanno dimostrato di prevenire la perdita ossea indotta dagli inibitori dell’aromatasi senza, però, produrre consistenti dati relativi alla prevenzione delle fratture da fragilità. Inoltre, l’acido zoledronico è risultato essere efficace nell’aumentare la sopravvivenza libera da malattia nei soggetti con carcinoma della mammella. Anche il Denosumab è efficace nella prevenzione della perdita ossea da inibitori dell’aromatasi nelle donne con carcinoma della mammella non metastatico [2].
In considerazione dell’elevato rischio di fratture, questa tipologia di pazienti dovrebbe assumere supplementi di calcio e vitamina D. L’utilizzo dei bisfosfonati dovrebbe essere consigliato alle persone con fratture e/o osteoporosi o osteopenia in aggiunta ad altri fattori di rischio per frattura. Le donne con densità minerale ossea normale e senza fattori di rischio per osteoporosi devono essere monitorate con DEXA ogni 12-24 mesi, anche se fratture da fragilità possono verificarsi indipendentemente dalla BMD.

Medrossiprogesterone
Il medrossiprogesterone acetato è un progestinico, a lunga durata d'azione, che viene utilizzato come contraccettivo orale, nella cura dell’endometriosi nonché nelle forme di anoressia-cachessia. Nei maschi può essere utilizzato nella fase preliminare della terapia per il cambio di sesso. Inibisce la secrezione delle gonadotropine, sopprime l’ovulazione e la produzione ovarica di estrogeni, pertanto può determinare riduzione della BMD con incremento del rischio di frattura [3]. Alla sospensione c’è un netto miglioramento della BMD. Da un punto di vista terapeutico è opportuno consigliare un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D e, in caso di riscontro di osteopenia, la sostituzione del medrossiprogesterone con altro farmaco.

Analoghi del GnRH
Sono farmaci utilizzati per il trattamento dell’endometriosi, del carcinoma mammario (in donne in pre-menopausa) e dell’adenocarcinoma prostatico. Sopprimono la produzione di gonadotropine, determinando una condizione di ipogonadismo, con conseguente riduzione della BMD ed elevazione del rischio di frattura. La riduzione della densità minerale ossea (2-5% dopo 12 mesi di terapia) e l’incremento del rischio di frattura (+40-50%) interessa anche gli uomini, come dimostrato in trial aventi per oggetto pazienti affetti da carcinoma prostatico [4]. Alla sospensione del farmaco c’è una risalita della BMD.
In queste condizioni, il trattamento dell’osteoporosi viene indicato in soggetti con pregresse fratture da fragilità o con valori di T-score < -2.5 DS o con valori di T-score compresi tra -1 e -2.5 DS con altri fattori di rischio per frattura [5]. Acido zoledronico (ev), pamidronato (ev) e alendronato (os) si sono dimostrati efficaci nel prevenire la perdita di BMD in pazienti con cancro prostatico trattati con analoghi del GnRH. L’utilizzo del Denosumab in questa tipologia di pazienti è stato in grado di ridurre il rischio di fratture [6].

Tiazolidinedioni (TZD)
Sono farmaci insulino-sensibilizzanti utilizzati per la prevenzione e la cura del diabete mellito tipo 2. I TZD sono agonisti del “peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma”, un fattore di trascrizione nucleare che è prevalentemente espresso nelle cellule stromali del midollo osseo, negli osteoblasti e negli osteoclasti. E’ stato dimostrato che i TZD sono in grado di potenziare la via adipogenica a discapito di quella osteogenica e di ridurre l’espressione dell’IGF-I [7]. Questo si traduce in un incremento del rischio relativo di frattura di circa 4 volte, come dimostrato in una coorte di donne affette da osteoporosi post-menopausale [8]. L’effetto pro-fratturativo sembra essere non correlato al dosaggio né al sesso e non ci sono dati riguardanti il follow-up dei pazienti dopo la sospensione del farmaco (nessun dato sull’eventuale risalita della BMD). E’ opportuno consigliare una valutazione densitometrica per i pazienti candidati al trattamento con TZD e se ne consiglia la sospensione in quelli affetti da osteoporosi che stanno già assumendo il farmaco.

Ormoni tiroidei
Vengono utilizzati per il trattamento di condizioni quali l’ipotiroidismo e il carcinoma tiroideo in fase post-chirurgica. In circa il 25% dei casi, però, i pazienti sono trattati con dosaggi superiori a quelli realmente necessari [9]. In queste condizioni sono responsabili di un aumentato riassorbimento osseo, espletando la loro azione grazie a meccanismi diretti (il TSH è in grado di ridurre i livelli di attività osteoclastica) ed indiretti (produzione di citochine con potere riassorbitivo) [10]. Pertanto, la tireotossicosi aumenta il turn-over osseo, riduce la BMD ed incrementa il rischio di frattura di circa 3-4 volte nelle donne in epoca post-menopausale. Invece, l’impatto dell’ipertiroidismo subclinico sullo scheletro è strettamente dipendente dall’età, dal sesso, dalla durata del trattamento con tiroxina e dalla presenza di fattori di rischio aggiuntivi. Nonostante non vi siano linee guida condivise, è opportuno instaurare adeguata integrazione con calcio e vitamina D ed eventuale terapia con anti-riassorbitivi sulla base degli altri fattori di rischio [11].

Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI)
Sono farmaci largamente usati per le cura della sindrome depressiva. E' stato scoperto che sulla superficie degli osteoblasti e degli osteociti è presente il recettore per la serotonina, che risulta essere cruciale nella formazione e nel mantenimento della massa ossea. E’ stato dimostrato che donne in menopausa che assumevano cronicamente SSRI avevano un aumento rischio (circa 2 volte) di andare incontro a fratture (soprattutto non vertebrali) [12]. Pertanto è opportuno monitorare strettamente questa categoria di pazienti.

Anti-convulsivanti
Questa classe farmacologica comprende farmaci utilizzati per la cura dell’epilessia, di condizioni psichiatriche e per la gestione del dolore di tipo neuropatico. Il loro uso cronico (soprattutto fenitoina e barbiturici) può essere responsabile di ipovitaminosi D (da accelerato turn-over), iperparatiroidismo secondario, ipogonadismo (soprattutto valproato e carbamazepina), elevato rimaneggiamento osseo con successiva riduzione della BMD e incremento del rischio di fratture (circa 2 volte) soprattutto non vertebrali [13]. In considerazione dell’accentuato catabolismo della vitamina D, le dosi di colecalciferolo da utilizzare possono essere più elevate rispetto a quelle richieste per la popolazione generale.

Eparina
Farmaco utilizzato per la prevenzione ed il trattamento del tromboembolismo venoso. In vitro ha la capacità di inibire la differenziazione degli osteoblasti e in vivo diminuisce la formazione ossea incrementandone il riassorbimento (inibisce l’espressione dell’osteoprotegerina). Poco più di 1/3 delle donne gravide trattate con eparina ha diminuzione della BMD, con evidenza di fratture nel 2.2-3.6% [14]. L’incidenza di fratture sale a circa il 15% nelle donne in post-menopausa dopo 3-6 mesi di trattamento con eparina [15]. Il rischio di fratture è minore con l’uso di eparine a basso peso molecolare rispetto a quelle non frazionate.

Anti-coagulanti orali
L’azione degli anti-coagulanti orali sullo scheletro è controversa. Sono antagonisti della vitamina K ed interferiscono con la gamma-carbossilazione dell’osteocalcina. Nonostante questi effetti, non vi sono sufficienti evidenze del loro impatto negativo sul metabolismo osseo [16].

Diuretici dell’ansa
Hanno la capacità di ridurre il riassorbimento di calcio a livello renale con incremento della calciuria ed aumento del turn-over osseo. Questo è il motivo per cui determinano nel tempo una riduzione della BMD con incremento del rischio di frattura (spesso di tipo non vertebrale) [17].

Inibitori di pompa protonica
Nonostante in vitro sia stato dimostrato come gli inibitori di pompa protonica possano bloccare l’azione degli osteoclasti [18], in vivo riducono l’assorbimento intestinale di calcio, diminuiscono i livelli di BMD e incrementano il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali, soprattutto se assunti per un lungo periodo di tempo [19]. Il rischio di frattura ritorna ai livelli della popolazione generale dopo 1 anno dalla sospensione del farmaco. Gli anti-H2 non causano perdita ossea.

Anti-retrovirali
Questi farmaci potenziano l’osteoclastogenesi e, attraverso un danno mitocondriale, compromettono l’azione osteoblastica, con conseguente riduzione della BMD. Pochi sono i dati disponibili sull’incidenza di fratture, in quanto gli studi non discriminano i pazienti affetti da HIV che assumono i farmaci da quelli che non ne fanno uso. Integrazione con calcio e vitamina D e terapie anti-riassorbitive, quali alendronato e acido zoledronico, si sono mostrate efficaci nell’aumentare i livelli di BMD [20].

Inibitori della calcineurina
Sono farmaci immunosoppressori utilizzati insieme ai glucocorticoidi nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo. In vitro, ciclosporina e tacrolimus inibiscono l’osteoclastogenesi con riduzione del riassorbimento osseo; in vivo determinano aumentato catabolismo della vitamina D con iperparatiroidismo secondario e cambiamento della produzione citochinica dei linfociti T, determinando così un marcato riassorbimento osseo [21]. Risulta particolarmente complesso stimare il contributo dei soli immunosoppressori nell’incremento del rischio di frattura, senza tener conto della malattia di fondo e della concomitante terapia con corticosteroidi. Poiché la riduzione della BMD si verifica già nel corso dei primi mesi di trattamento, la supplementazione con calcio e vitamina D ed la somministrazione di anti-riassorbitivi dovrebbe essere consigliata precocemente [21].

Imatinib
E’ un derivato della 2-fenilamminopiridina e agisce inibendo un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. Infatti, la molecola si lega al dominio tirosin-chinasico dell'enzima, provocandone una diminuzione di attività; è pertanto utilizzato nella terapia delle leucemie mieloidi croniche, nei tumori stromali intestinali e nelle neoplasie renali di stadio avanzato. Sembra diminuire il turn-over osseo, con evidenza di ipercalcemia lieve, iperparatiroidismo secondario, le cui conseguenze cliniche non sono ancora state definite [22]. Nei pochi studi condotti la BMD non appare ridotta.

Colestiramina
E’ una resina a scambio anionico impiegata per la terapia delle gravi ipercolesterolemie. Il suo meccanismo d’azione risiede nella capacità di legare sali biliari e vitamine liposolubili, vitamina D compresa, mentre l’assorbimento del calcio non sembra essere compromesso in maniera significativa. In questi pazienti è spesso dimostrabile un aumentato turn-over osseo con riduzione della BMD [23].

Bibliografia

1. Rabaglio M, Sun Z, Price KN, et al. Bone fractures among postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2009, 20: 1489-98.
2. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, et al. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for non metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008, 26: 4875-82.
3. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. The effects of depot medroxyprogesterone acetate and intrauterine device use on fracture risk in Danish women. Contraception 2008, 78: 459-64.
4. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005, 352: 154-64.
5. Greenspan SL. Approach to the prostate cancer patient with bone disease. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2-7.
6. Lee RJ, Saylor PJ, Smith MR. Treatment and prevention of bone complications from prostate cancer. Bone 2011, 48: 88-95.
7. Wan Y, Chong LW, Evans RM. PPAR-gamma regulates osteoclastogenesis in mice. Nat Med 2007, 13: 1496-503.
8. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009, 180: 32-9.
9. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, et al. Thyroxine prescription in the community: serum thyroid stimulating hormone level assays as an indicator of undertreatment or overtreatment. Br J Gen Pract 1993, 43: 107-9.
10. Mazziotti G, Porcelli T, Patelli I, et al. Serum TSH values and risk of vertebral fractures in euthyroid post-menopausal women with low bone mineral density. Bone 2010, 46: 747-51.
11. Panico A, Lupoli GA, Fonderico F, et al. Osteoporosis and thyrotropin-suppressive therapy: reduced effectiveness of alendronate. Thyroid 2009, 19: 437-42.
12. Richards JB, Papaioannou A, Adachi JD, et al. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the risk of fracture. Arch Intern Med 2007, 167: 188-94.
13. Petty SJ, O’Brien TJ, Wark JD. Anti-epileptic medication and bone health. Osteoporos Int 2007, 18: 129-42.
14. Douketis JD, Ginsberg JS, Burrows RF, et al. The effects of long-term heparin therapy during pregnancy on bone density. A prospective matched cohort study. Thromb Haemost 1996, 75: 254-7.
15. Monreal M, Lafoz E, Olive A, et al. Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994, 71: 7-11.
16. Woo C, Chang LL, Ewing SK, et al. Single-point assessment of warfarin use and risk of osteoporosis in elderly men. J Am Geriatr Soc 2008, 56: 1171-6.
17. Carbone LD, Johnson KC, Bush AJ, et al. Loop diuretic use and fracture in postmenopausal women: findings from the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2009, 169: 132-40.
18. Tuukkanen J, Vaananen HK. Omeprazole, a specific inhibitor of H+-K+-ATPase, inhibits bone resorption in vitro. Calcif Tissue Int 1986, 58: 123-5.
19. Roux C, Briot K, Gossec L, et al. Increase in vertebral fracture risk in postmenopausal women using omeprazole. Calcif Tissue Int 2009, 84: 13-9.
20. Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS 2006, 20: 2165-74. 
21. Kulak CA, Borba VZ, Kulak JJ, Shane E. Transplantation osteoporosis. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006, 50: 783-92. 
22. O'Sullivan S, Horne A, Wattie D, et al. Decreased bone turnover despite persistent secondary hyperparathyroidism during prolonged treatment with imatinib. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 1131-6.
23. El-Sohemy A. Statin drugs and the risk of fracture. JAMA 2000, 284: 1921.

Iacopo Chiodini¹ & Andrea Palermo^2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
²Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

La malattia celiaca dell’adulto ha una prevalenza 17 volte maggiore nei soggetti osteoporotici e dà riduzione della BMD da iperparatiroidismo secondario ad ipovitaminosi D [1].
Un meccanismo analogo associato all’infiammazione cronica, al basso peso corporeo, alla eventuale terapia steroidea e alla riduzione dell’attività fisica possono avere le malattie infiammatorie intestinali, particolarmente il morbo di Crohn, nelle quali l’osteoporosi ha una prevalenza stimata anche del 70% e il rischio di frattura di circa il 10% [2]. È stato suggerito che la patogenesi del danno osseo in questi pazienti sia legato all’effetto stimolatorio sul riassorbimento osseo non accompagnato da incremento dell’apposizione, determinato dallo stato di flogosi cronica [3].
Nei pazienti sottoposti a gastrectomia ed in quelli con gastrite atrofica si ha osteoporosi in circa il 33% dei casi e aumento del rischio fratturativo di 3.5 volte, da ridotto assorbimento di calcio per aumento del pH gastrico. È indicata terapia con calcio citrato, che a differenza del calcio-carbonato è assorbito in modo pH-indipendente.
Nell’insufficienza pancreatica la riduzione della BMD e l’aumento del rischio di frattura possono dipendere dal malassorbimento, dalla terapia steroidea e nella fibrosi cistica anche dall’ipogonadismo.
Nella cirrosi epatica si osserva osteopenia vertebrale nel 50% dei casi e fratture costali e vertebrali nel 30%, dovute in gran parte alle terapie protratte [4].

Bibliografia

1. Stenson WF, Newberry R, Lorenz R, et al. Increased prevalence of celiac disease and need for routine screening among patients with osteoporosis. Arch Intern Med 2005, 165: 393-9.
2. Kok C, Sambrook PN. Secondary osteoporosis in patients with an osteoporotic fracture. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009, 23: 769-79.
3. Kats S. Osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease: risk factors, prevention, and treatment. Rev Gastroenterol Dis 2006, 6: 63–71.
4. Bernstein CN, Leslie WD, Leboff MS. AGA technical review on osteoporosis in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003, 124: 795-841.

Iacopo Chiodini¹ & Andrea Palermo^2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
²Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

Ipercortisolismo
 

Ipertiroidismo
L’eccesso endogeno di ormoni tiroidei induce un aumento dell’attività osteoblastica e osteoclastica, con accorciamento del turn-over osseo prevalentemente della fase di apposizione ossea. L’ipertiroidismo conclamato determina una riduzione della BMD con rischio di frattura aumentato e normalizzazione dopo guarigione [1]. L’ipertiroidismo subclinico porta a una riduzione della BMD nelle donne in età post-menopausale; l’aumento del rischio di frattura non è certo [2].

Iperparatiroidismo primario
L’iperparatiroidismo primitivo è caratterizzato dalla presenza di elevati livelli di calcemia e da livelli elevati o inappropriatamente normali di PTH. Il quadro osseo tipico di osteite fibroso-cistica (riassorbimento sub-periostale delle falangi distali, aspetto a “sale e pepe” del cranio e tumori bruni) è oggi raro e i pazienti si presentano con BMD ridotta, in particolare corticale (avambraccio e femore). Il rischio di frattura è aumentato anche a livello vertebrale. La riduzione della BMD è uno dei criteri per l’intervento, poiché dopo la guarigione la BMD migliora. L’ipovitaminosi D è molto frequente e deve essere corretta, anche perché può mascherare l’ipercalcemia franca, non consentendo la diagnosi [3]. Nei pazienti con MEN-1 l’iperparatiroidismo si manifesta spesso con ipercalcemia e PTH normale [4]. L’iperparatiroidismo primitivo deve essere escluso in tutti i soggetti affetti da osteoporosi, in particolare in presenza di nefrolitiasi. Se controindicata la chirurgia (terapia di scelta), è utile terapia con alendronato per ridurre la perdita di BMD, che invece non trae benefico dalla terapia con calcio-mimetici.

Ipogonadismo maschile
E’ il fattore di rischio per osteoporosi e frattura più noto nel maschio. La riduzione della BMD è dovuta al deficit di testosterone e di estradiolo, piuttosto che al deficit di diidro-testosterone. La perdita di BMD compare già nei primi 6 mesi, indicando la necessità di iniziare immediatamente una terapia anti-osteoporotica. In tutti i soggetti di sesso maschile con osteoporosi, è quindi indicato eseguire il dosaggio del testosterone totale, esame più affidabile rispetto al dosaggio del testosterone libero. Per converso, è indicata l’esecuzione di una densitometria vertebrale e femorale in tutti i soggetti con ipogonadismo noto o se è prevista o in atto una terapia di deprivazione androgenica [5]. La terapia con testosterone determina miglioramento della massa ossea, ma non vi sono dati certi sulle fratture [5].

Diabete mellito
Nel diabete mellito di tipo 1 si ha riduzione della BMD, attribuita alla mancanza dell’effetto anabolico insulinico e di altre proteine della β-cellula (i.e. amilina) [6,7]. Fattori peggiorativi della BMD sembrano essere il basso BMI, la perdita di funzione renale, l’alto dosaggio insulinico e la presenza di complicanze [6, 8]. Il rischio di frattura è aumentato di 12 volte.
Nel diabete mellito di tipo 2 l’aumento del rischio fratturativo è del 20% [9], anche in assenza di importanti variazioni della BMD e sembra dipendere da un’aumentato rischio di caduta, ma anche dall’effetto diretto negativo della glucotossicità e/o della resistenza insulinica sull’osso.
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2 è importante anche ai fini del tessuto scheletrico ottenere il miglior compenso glicometabolico possibile e prevenire le complicanze [6].

Acromegalia e deficit di GH
Nell'acromegalia si ha un aumento del rischio di frattura parzialmente indipendente dalla riduzione della BMD, prevalente all’osso trabecolare e in parte legato all’ipogonadismo [9,10].
Nel deficit di GH in età giovanile l’osteoporosi è determinata dal mancato raggiungimento del picco di massa ossea.
Il deficit di GH in età adulta dà un’osteoporosi a basso turn-over e incremento del rischio di frattura di 2-3 volte, correlato alla gravità del deficit [10]. La terapia con GH migliora la massa ossea ma non vi sono dati sulle fratture [6].

Iperprolattinemia
Nell’iperprolattinemia la riduzione della BMD è associata all’aumento del riassorbimento scheletrico da ipogonadismo, con interessamento prevalente dell’osso trabecolare alla colonna. La normalizzazione dei livelli prolattinemici determina aumento ma non normalizzazione della BMD in molti pazienti. Il rischio di frattura non è noto [11].

Bibliografia

1. Vestergaard P, Rejnmark L, Weeke J, et al. Fracture risk in patients treated for hyperthyroidism. Thyroid 2000, 10: 341-8.
2. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004, 291: 228-38.
3. The Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 333-81.
4. Eller-Vainicher C, Chiodini I, Battista C, et al. Sporadic and MEN1-Related Primary Hyperparathyroidism:Differences in Clinical Expression and Severity. J Bone Miner Res 2009, 24: 1404–10.
5. Kok C, Sambrook PN. Secondary osteoporosis in patients with an osteoporotic fracture. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009, 23: 769-79.
6. Hofbauer LC, Hamann C, Ebeling PR. Approach to the patient with secondary osteoporosis. Eur J Endocrinol 2010, 162: 1009-20.
7. Eller Vainicher C, Zhukouskaya VV, Tolkachev YV, et al. Low Bone Mineral Density and Its Predictors in Type 1 Diabetic Patients Evaluated by the Classic Statistics and Artificial Neural Network Analysis. Diabetes Care 2011, 34: 2186-91.
8. Vestergaard  P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes—a meta-analysis. Osteoporos Int 2007, 18: 427–44.
9. Chiodini I, Trischitta V, Carnevale V, et al. Bone mineral density in acromegaly: does growth hormone excess protect against osteoporosis? J Endocrinol Invest 2001, 24: 288-90.
10. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr Rev 2008, 29: 535-59.
11. Shibli-Rahhal A, Schlechte J. The effects of hyperprolactinemia on bone and fat. Pituitary 2009, 12: 96-104.

Iacopo Chiodini¹ & Andrea Palermo^2
1UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
²Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

Malattie reumatologiche
Le malattie reumatologiche sono tra le cause più frequenti di osteoporosi secondaria, indipendentemente dalla terapia con glucocorticoidi (GC). In particolare, l'artrite reumatoide e la spondilite anchilosante sono associate ad aumentato rischio di frattura.
Circa il 30% dei pazienti con artrite reumatoide (AR) presenta deformazioni vertebrali e i soggetti più a rischio sono quelli in terapia con GC, con una pregressa frattura vertebrale e con T-score < -1.0. L’osteoporosi in questi pazienti dipende dall’aumento del riassorbimento osseo e non dalla diminuzione dell’apposizione scheletrica e quindi appare indipendente dalla terapia con GC (che determina un quadro opposto) [1]. Studi su animali hanno suggerito il coinvolgimento del sistema RANK/RANK-L e l’effetto protettivo della somministrazione di OPG nel danno osseo da AR [2].
Nella spondilite anchilosante la patogenesi del danno osseo non è nota, ma i pazienti presentano riduzione dei marcatori di apposizione. Le fratture vertebrali sono frequenti ma la determinazione della massa ossea vertebrale è spesso difficile per la presenza di sindesmofiti [3].
Nei pazienti con AR, zoledronato non ha effetto sullo stato infiammatorio, ma riduce lo sviluppo di erosioni e la distruzione ossea [4], e anche denosumab sembra essere efficace nel prevenire la perdita ossea [5].

Malattie ematologiche
La prevalenza di mieloma o di gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) è stimata del 5% negli osteoporotici. Il danno osseo, maggiore allo scheletro assile, è dovuto alla produzione di fattori osteoclastogenetici (RANKL) e inibitori della differenziazione osteoblastica (DKK1) da parte delle cellule mielomatose. Nel mieloma e nella MGUS il rischio di frattura vertebrale è aumentato rispettivamente di 16 e 2.7 volte.
Nella mastocitosi sistemica la riduzione della BMD può essere grave e veloce e colpisce le ossa lunghe e la colonna. Dipende dall’effetto osteoclastogenetico delle interleuchine 1, 3, 6 e dell’istamina liberate in eccesso dai mastociti [6-11].

Malattie renali
Nelle malattie renali croniche si determinano alterazioni del metabolismo minerale e della micro-architettura ossea, che peggiorano con il peggiorare della funzione renale e sono associate all’acidosi metabolica ed a deficit di calcitriolo [12]. All’inizio della terapia dialitica il 50% dei pazienti presenta già fratture vertebrali e l’incidenza di fratture di femore nella popolazione emodializzata è circa 17 volte superiore a quella della popolazione generale, con una mortalità del 64% nel primo anno dopo la frattura, nettamente superiore a quella dei soggetti con frattura di femore non dializzati (15-20%). Purtroppo, la determinazione della BMD non è sufficiente a discriminare i pazienti ad alto e basso rischio fratturativo, poiché in questi pazienti vi è una riduzione anche della microarchitettura (qualità) dell’osso, che è indipendente dalla BMD. L’utilizzo dei bisfosfonati è considerato sicuro fino a valori di clearance della creatinina > 30 mL/min.
Nell’ipercalciuria idiopatica si ha osteoporosi da iperparatiroidismo secondario e può essere indicata terapia con diuretico tiazidico. Nel paziente osteoporotico è quindi necessario valutare la funzione renale e la calciuria delle 24 ore [12].

Trapianti d'organo
L’osteoporosi è presente in circa il 40-75% dei pazienti e le fratture nel 36-60%. In previsione di trapianto d’organo e nei 3-6 mesi successivi al trapianto è quindi necessaria una valutazione del metabolismo e massa ossei e della presenza di fratture vertebrali, poiché il rischio di frattura aumenta nei primi 6 mesi dal trapianto ed è indipendente dalla terapia steroidea.
Nel trapianto renale la perdita di massa ossea è tra il 3 e il 9% nei primi sei mesi, in particolare a carico dell’osso trabecolare. La prevalenza di frattura è tra il 7 e 11% nei trapiantati renali non diabetici e fino al 45% nei diabetici dopo trapianto di rene o rene-pancreas. Dopo il trapianto, il recupero della funzione renale corregge l’acidosi, l’iperfosforemia, l’iperparatiroidismo secondario e il deficit di calcitriolo responsabili del danno scheletrico. I livelli di PTH rimangono elevati per qualche tempo e possono non normalizzarsi mai, mentre la lieve ipercalcemia e ipofosforemia post-intervento (da iperplasia paratiroidea) tende a normalizzarsi entro un anno.
Nel trapianto cardiaco la BMD è ridotta già prima del trapianto per l’ipovitaminosi D da insufficienza pre-renale e iperparatiroidismo secondario. La densità minerale si riduce del 6-10% alla colonna nei primi sei mesi e del 10-15% al femore nel primo anno, per poi stabilizzarsi. Circa il 35% dei pazienti va incontro a frattura vertebrale nel primo anno post-trapianto.
Circa il 40% dei pazienti ha osteoporosi prima del trapianto di fegato. La BMD post-trapianto si riduce dal 4 al 24% nel primo anno, con lieve incremento negli anni successivi. Il rischio di frattura nel primo anno varia tra il 25 ed il 65%.
Nei pazienti candidati a trapianto di polmone l’osteoporosi è determinata dall’uso di tabacco, glucocorticoidi e dall’ipossia ed è presente in circa il 45-75% dei pazienti. Circa il 30% dei pazienti va incontro a frattura vertebrale post-trapianto. Nella fibrosi cistica il danno osseo è legato anche alla concomitante insufficienza pancreatica [13].

Infezione da HIV
Vi è aumentata prevalenza di osteoporosi e incremento del rischio di frattura vertebrale, di femore e radio di 3-4 volte, in particolare nei soggetti meno giovani. Il rischio di frattura sembra essere correlato, oltre che alla terapia anti-retrovirale, al basso peso corporeo, all’ipogonadismo, all’ipovitaminosi D, all’abuso di alcool e tabacco e all’infiammazione cronica [14].

Immobilizzazione prolungata e disabilità grave
Diversi studi hanno riportato un'incidenza di fratture del 4-34% dopo trauma midollare spinale. L’incidenza sembra del 1% nel primo anno e fino al 4.6% all’anno nei 20 anni successivi. Il danno osseo riguarda i segmenti scheletrici sub-lesionali con interessamento prinicipale dell’osso trabecolare al femore e tibiale. Nei pazienti con ictus il rischio di frattura di femore varia tra il 1.4 e il 6.2% nell’anno successivo all’evento, con interessamento principale dei siti omolaterali all’emisoma paretico, dove si verificano l’80% delle fratture. Il danno è legato all’incremento del riassorbimento osseo (non accompagnato da aumento dell’apposizione), dovuto alla mancanza della stimolazione meccanica e al danno nervoso [15]. I dati sulla terapia con bisfosfonati sono controversi, mentre la terapia anabolica sembrerebbe promettente in questi pazienti [16,17].

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Diversi studi hanno evidenziato un’alta prevalenza di osteoporosi (fino al 75%) e fratture vertebrali nei pazienti con BPCO, anche nelle forme meno gravi, con riduzione della massa ossea correlata al grado di funzione respiratoria, con maggiore interessamento del sesso maschile. I meccanismi alla base del danno osseo sono legati a ridotta attività fisica, scarsa nutrizione, basso BMI, stato di ipossia cronica e uso di glucocorticoidi. Lo stato di infiammazione sistemica può inoltre avere un ruolo patogenetico, poiché diversi mediatori dell’infiammazione (TNF-a, IL-1β e IL-6), stimolando l’osteoclastogenesi, possono determinare aumento del riassorbimento osseo. Nei pazienti con BPCO di stadio III e IV è indicata determinazione della BMD. L’alendronato sembra efficace nel migliorare la massa ossea alla colonna in questi pazienti [18].

Bibliografia

1. Romas E, Gillespie MT, Martin TJ. Involvement of receptor activator of NF kappaB ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction in rheumatoid arthritis. Bone 2002, 30: 340–6.
2. Pettit AR, Ji H, von Stechow D, et al. TRANCE/RANKL knockout mice are protected from bone erosion in a serum transfer model of arthritis. Am J Pathol 2001, 159: 1689–99.
3. Speden DJ, Calin AI, Ring FJ, et al. Bone mineral density, calcaneal ultrasound, and bone turnover markers in women with ankylosing spondylitis. J Rheum 2002, 29: 516–21.
4. Jarrett SJ, Conaghan PG, Sloan VS, et al. Preliminary evidence for a structural benefit of the new bisphosphonate zoledronic acid in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54: 1410–4.
5. Cohen SB, Dore RK, Lane NE, et al. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Arthritis Rheum 2008, 58: 1299–309.
6. Sezer O, Heider U, Zavrski I, et al. RANK ligand and osteoprotegerin in myeloma bone disease. Blood 2003, 101: 2094–8.
7. Tian E, Zhan F, Walker R, et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003, 349: 2483–94.
8. Melton LJ III, Kyle RA, Achenbach SJ, et al. Fracture risk with multiple myeloma: a population-based study. J Bone Miner Res 2005, 20: 487–93.
9. Abrahamsen B, Andersen I, Christensen SS, et al. Utility of testing for monoclonal bands in serum of patients with suspected osteoporosis: retrospective, cross sectional study. Br Med J 2005, 330: 818.
10. Melton LJ III, Rajkumar SV, Khosla S, et al. Fracture risk in monoclonal gammopathy of undetermined significance. J Bone Miner Res 2004, 19: 25–30.
11. Chiappetta N, Gruber B. The role of mast cells in osteoporosis. Sem Arthritis Rheum 2006, 36: 32–6.
12. Mazzaferro S, Pasquali M, Pirrò G, et al. The bone and the kidney. Arch Biochem Biophys 2010, 503: 95–102.
13. Fitzpatrick LA. Secondary Causes of Osteoporosis. Mayo Clin Proc 2002, 77: 453-68.
14. Triant VA, Brown TT, Lee H, et al. Fracture prevalence among human immunodeficiency virus (HIV)-infected versus non-infected patients in a large U.S. healthcare system. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 3499–504.
15. Mussolino ME, Armenian HK. Low bone mineral density, coronary heart disease, and stroke mortality in men and women: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Ann Epidemiol 2007, 17: 841–6.
16. Zehnder Y, Risi S, Michel D, et al. Prevention of bone loss in paraplegics over 2 years with alendronate. J Bone Miner Res 2004, 19: 1067–74.
17. Turner RT, Evans GL, Lotinun S, et al. Dose-response effects of intermittent PTH on cancellous bone in hindlimb unloaded rats. J Bone Min Res 2007, 22: 64–71.
18. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009, 33: 1165–85.

Bruno Madeo (con il contributo di Vincenzo Rochira e Antonio Balestrieri)
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

L’osteoporosi è una patologia di particolare rilevanza clinica anche nel maschio, soprattutto per l’elevata morbilità e mortalità dopo una frattura. Tuttavia, la maggior parte della letteratura scientifica sull’osteoporosi si declina al femminile e, nonostante negli ultimi anni siano stati fatti rilevanti progressi in termini conoscitivi, le informazioni sull’osteoporosi maschile (OM) sono ancora molto dipendenti dagli studi condotti su popolazioni femminili, con ovvie limitazioni e approssimazioni (vedi oltre).

EPIDEMIOLOGIA
Il 20% di tutte le fratture di femore avviene nel sesso maschile e l’incidenza di fratture vertebrali è circa la metà rispetto a quelle delle donne. Tuttavia, sia la morbilità che la mortalità dopo una frattura di vertebra o di femore sono significativamente maggiori nel sesso maschile.

PATOGENESI E CLASSIFICAZIONE
Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), l’osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una riduzione della massa ossea e da una modificazione della micro-architettura del tessuto osseo, tale da determinare una maggiore fragilità e un conseguente aumentato rischio di frattura.
In base alle cause e alla patogenesi, l’OM può essere classificata in primaria o secondaria (tabella). L’osteoporosi primaria identifica quei casi in cui non si riconosce un’eziopatogenesi precisa ed è suddivisa a seconda dell’età in idiopatica ( 70 anni). La forma più comune di OM è quella secondaria (circa il 50% del totale) al contrario della donna (circa il 20%). Fra le cause di osteoporosi secondaria l’ipogonadismo, l’abuso di alcool e l’uso di corticosteroidi rendono ragione di circa il 40-50% dei casi di OM; seguono il mieloma multiplo, l’iperparatiroidismo e il malassorbimento.

DIAGNOSI
Nella pratica clinica è molto importante ricordare che sono sufficienti un’anamnesi ed un esame obiettivo accurati per poter identificare le cause più frequenti di OM (vedi sopra). L’utilizzo degli esami bioumorali di I e, se necessari, di II livello permette di documentarle pressoché tutte.

Esami bioumorali
Gli esami bioumorali di I livello generalmente suggeriti sono: calcemia, fosforemia, creatininemia, fosfatasi alcalina, funzionalità epatica, emocromo con formula, calciuria delle 24 ore, VES, elettroforesi sieroproteica, testosterone e 25idrossi-vitamina D. Gli esami di II livello, da valutare sulla base anche del quadro clinico-anamnestico, sono: TSH, PTH, anticorpi anti-transglutaminasi, test di Nugent.

Densitometria Minerale Ossea (Bone Mineral Density – BMD)
La valutazione della BMD mediante densitometria assiale a raggi X a doppia energia (Dual X-ray Absorptiometry o DXA) è l’esame principe per la diagnosi di osteoporosi che, secondo le indicazioni dell’OMS, è definita come un valore di BMD con T-score < –2.5 rispetto a soggetti giovani-adulti maschi (picco di massa ossea). Va ricordato che tale soglia è stata assunta per convenzione da studi condotti su popolazioni femminili in assenza di dati altrettanto consistenti negli uomini. Tale assunto rappresenta una buona approssimazione rispetto alla realtà, ma comporta ovvi limiti. È possibile, infatti, che per un T-score <–2.5 il rischio di frattura in un uomo sia superiore rispetto a quello delle donne, per effetto per esempio della differente struttura ossea nei due sessi. Questo farebbe ipotizzare, fra l’altro, una sottostima del dato attuale di prevalenza dell’OM basato sulla BMD.
La DXA andrebbe eseguita in maschi con una o più delle seguenti condizioni:

• pregressa frattura da fragilità (per una conferma diagnostica);
• età > 60 anni;
• uno o più fattori di rischio (ritardo puberale, ipogonadismo, iperparatiroidismo, ipertiroidismo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, uso di glucocorticoidi o analoghi dell’LHRH, abuso di alcool o fumo). L’utilizzo degli algoritmi per il rischio fratturativo (FRAX, DeFRA), facilmente reperibili sul web, può essere di aiuto per la selezione dei pazienti da sottoporre alla DXA.

La valutazione della BMD mediante tecnica ad ultrasuoni (QUS), come per le donne, non è conclusiva nè per la diagnosi nè per il monitoraggio terapeutico.

Esami radiologici
L’RX del rachide è utile per identificare la presenza di fratture vertebrali. Pertanto l’esame andrebbe eseguito in caso di sospetto clinico (es. dolore dorso-lombare improvviso, riferita o documentata riduzione in altezza, accentuazione patologica delle curvature del rachide ecc.) o di crolli vertebrali all’esame densitometrico (es. in caso di importante variabilità densitometrica dei corpi vertebrali esaminati).
La RMN del rachide è utile per differenziare una frattura vertebrale recente da una consolidata o identificare vertebre non ancora deformate, ma ad alto rischio di cedimento, attraverso la documentazione dell’edema osseo. È da riservare pertanto a condizioni particolari, per esempio in caso di persistente dolorabilità del rachide.
La TC può essere utile a completamento degli esami radiologici precedenti, in particolare per escludere, se indicato, la presenza di lesioni osteolitiche (angiomi, metastasi, ecc.).

TERAPIA
La terapia si basa su approcci farmacologici e non. Come segnalato in precedenza, i dati concernenti il trattamento farmacologico nel maschio sono meno consistenti di quelli ottenuti nelle donne.

Terapia non-farmacologica
È evidente che il primo approccio non-farmacologico, ove possibile, è la rimozione dei fattori di rischio (sospensione del fumo, riduzione dell’assunzione di alcool a meno di 3 unità/die, sospensione di terapia cortisonica o con LHRH analoghi, ecc.). Inoltre, benché non sostenuto da dati di EBM molto convincenti, c’è accordo nel suggerire una regolare attività fisica aerobica (es. 20-30 minuti/die o 30-40 minuti per 3-4 volte alla settimana) con carico moderato.

Terapia farmacologica
Qualsiasi scelta terapeutica deve comprendere un adeguato apporto di calcio (1000-1200 mg/die) e vitamina D (800-1000 UI/die), ottenuto attraverso un trattamento farmacologico ad integrazione dell’introito quotidiano riferito dal paziente.
Terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con testosterone a scopo sostitutivo in pazienti ipogonadici si è dimostrato efficace nel migliorare la BMD e rappresenta, pertanto, il trattamento di prima scelta, anche se non ci sono ancora dati riguardanti la prevenzione delle fratture. L’associazione con bisfosfonati (alendronato e risedronato) potenzia l’effetto sulla BMD, ma il suo utilizzo è da limitare, almeno all’inizio, a soggetti ad alto rischio fratturativo. La terapia estrogenica è da limitare ai rarissimi casi di deficit congenito di estrogeni, dove comunque il trattamento è off label.
Bisfosfonati. Alendronato, risedronato e zoledronato sono risultati efficaci nel migliorare la BMD femorale e vertebrale anche nei maschi. Inoltre esistono dati di efficacia sulla prevenzione delle fratture vertebrali nell’osteoporosi idiopatica e da glucocorticoidi. Non ci sono dati sulle fratture non vertebrali.
Teriparatide. Anche nel maschio come nelle donne, aumenta la BMD vertebrale e femorale e riduce il rischio di frattura vertebrale, sia nelle osteoporosi idiopatiche che da glucocorticoidi.
Ranelato di stronzio. Recentemente è stata approvata l'indicazione al trattamento dell'osteoporosi negli uomini con aumentato rischio di frattura.
Denosumab. Nei pazienti con tumore prostatico il denosumab migliora la BMD vertebrale e femorale e riduce il rischio di frattura vertebrale. In Italia non ha ancora ottenuto tuttavia la prescrivibilità.

QUANDO INIZIARE UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO?
In Italia è di aiuto la nota AIFA 79 per la rimborsabilità dei farmaci, che non deve rappresentare la soglia di trattamento, ma il “minimo sindacale” al di sotto del quale risulta ingiustificato non trattare. Nei paziente che non rientrano nei criteri della nota 79 la scelta andrà valutata sulla base della BMD vertebrale o femorale (T score < -2.5 in Europa, T score < -2 negli USA) e della presenza di fattori di rischio. Infine di supporto per la decisione se trattare sono gli algoritmi per la valutazione del rischio disponibili sul web (DeFra, FRAX), per i quali sono stati da alcuni suggeriti anche valori soglia di trattamento (es. in USA se rischio a 10 anni ≥ 20% per ogni frattura e ≥ 3% per la frattura femorale).

QUAL È IL FARMACO MIGLIORE?
Per una risposta a questa domanda avremmo bisogno di studi di confronto diretto che valutino il rischio fratturativo: ad oggi non sono disponibili, e difficilmente verranno effettuati per i costi che richiederebbero. Nel maschio esistono solo studi di non inferiorità fra teriparatide e alendronato nel trattamento dell’osteoporosi da cortisone. Pertanto, nella scelta del farmaco si deve dare la priorità in primo luogo a quelli approvati dalle agenzie regolatorie (in Italia: alendronato, risedronato, zoledronato, teriparatide e ranelato di stronzio). Il trattamento deve essere il più possibile personalizzato, al fine di ottimizzare la compliance del paziente, tenendo conto della presenza di comorbilità, del costo o delle modalità di assunzione del trattamento, ecc. In altri termini si potrebbe rispondere alla domanda dicendo che “il farmaco migliore, fra quelli con documentata efficacia, è quello che il paziente riuscirà ad assumere con regolarità”. I farmaci per i quali non c’è ancora l’approvazione delle agenzie regolatorie (ibandronato, denosumab) andrebbero utilizzati solo in seconda battuta, tenendo conto che per alcuni di essi sono già disponibili in letteratura dati convincenti (es denosumab).

QUALE MONITORAGGIO PER LA TERAPIA?

• Marcatori di turnover osseo (CTX o NTX, fosfatasi alcalina o PINP) possono essere utili (non prima di 6 mesi) per una valutazione della compliance.
• DEXA non prima di 18-24 mesi.
• RX rachide in caso di sospetto clinico di fratture vertebrali.

LETTURE CONSIGLIATE

• Khosla S. Update on estrogens and the skeleton. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 3569-77.
• Madeo B, Zirilli L, Caffagni G, et al. The osteoporotic male: overlooked and undermanaged? Clin Interv Aging 2007, 2: 305-12.
• Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, et al. Osteoporosis and male age-related hypogonadism: role of sex steroids on bone (patho)physiology. Eur J Endocrinol 2006, 154: 175-85.
• Società Italiana Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS): Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell'osteoporosi.
• Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, et al. Osteoporosis in men: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 1802-22.

Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

L’osteoporosi è una condizione fortunatamente rara nei bambini e negli adolescenti. Come per gli adulti, l’osteoporosi giovanile (OG) si suddivide in primitiva e secondaria (tabella):

• l’OG primitiva, causata da un’alterazione primitiva dell’osso, annovera: a) le malattie ereditarie del connettivo, fra le quali la più importante è l’Osteogenesi Imperfetta; b) l’Osteoporosi Idiopatica Giovanile (OIG).
• l’OG secondaria, invece, include i trattamenti o le patologie che secondariamente alterano la struttura ossea.

Va ricordato che la fase giovanile della vita è un periodo cruciale per la salute dell’osso. Infatti, è il momento in cui si capitalizza (maturazione ossea) e si consolida (picco di massa ossea) la struttura ossea: tutto quello che si guadagna in questa fase, che dura al massimo fino a 25-30 anni, rappresenta il “capitale” che può essere speso nel corso della vita. Pertanto, maggiore è il picco di massa ossea, minore è il rischio di osteoporosi in età adulta. Va da sé che tutto ciò che può influire su questa fase, patologico (vedi tabella) e non (stile di vita, introito di calcio nella dieta e normali livelli di vitamina D), influenza l’andamento del picco di massa ossea.

OSTEOPOROSI GIOVANILE PRIMITIVA

Osteoporosi idiopatica giovanile (OIG)

Epidemiologia. È una malattia rara, a prevalenza non nota, senza differenze fra i sessi.
Patogenesi. Non è nota. Non sembra mostrare un carattere ereditario. L’ipotesi più accreditata è un’alterazione dell’attività osteoblastica, con ridotta formazione ossea soprattutto trabecolare e verosimile conseguente incapacità di adattamento dello scheletro agli stimoli meccanici durante la crescita e lo sviluppo. Il fatto che si manifesti nel periodo puberale ha fatto ipotizzare un coinvolgimento, ancora da dimostrare, degli ormoni sessuali.
Aspetto clinico. L’OIG si manifesta in bambini altrimenti sani subito prima della pubertà (8-12 anni), anche se sono stati descritti esordi precoci (3 anni). L’esordio è caratterizzato da dolore al rachide, al bacino, alle ginocchia e ai piedi. Si assiste spesso ad una riduzione della densità minerale ossea (DMO) e a fratture da compressione vertebrali o delle ossa lunghe, tipicamente metafisarie. A volte i bambini affetti presentano difficoltà alla deambulazione, con conseguente sedentarietà che comporta un ulteriore peggioramento della DMO. La malattia si autolimita e si risolve spontaneamente nell’arco di 2-5 anni dopo la pubertà senza deformità permanenti, ma raramente persiste anche in età adulta con cifoscoliosi o deformità costali.
Diagnosi. La diagnosi si basa fondamentalmente sull’esclusione di altre forme di OG (tabella). Non ci sono esami utili per la diagnosi. I marcatori di turn-over osseo possono essere alterati, ma non in maniera specifica.La densitometria ossea è utile per la diagnosi, perché è spesso ridotta. L’Rx del rachide può evidenziare una riduzione in altezza dei corpi vertebrali di varia entità. L’Rx delle ossa lunghe può mostrare la presenza di bande metafisarie radiolucenti, costituite da zone di osso nuovo anomalo. La diagnosi differenziale con l’osteogenesi imperfetta a volte è complicata.
Terapia. La risoluzione spontanea della malattia rende quasi sempre possibile un atteggiamento “non-aggressivo” basato su fisioterapia, esercizio fisico con carico moderato e basso rischio di traumi, adeguato apporto di calcio e vitamina D (secondo i comuni LARN). La terapia farmacologica è da limitare a rari casi, con importante e prolungata sintomatologia dolorosa. L’uso dei bisfosfonati, in particolare il pamidronato, ha dato buoni risultati su sintomatologia e DMO. Esistono anche lavori sull’uso del calcitriolo e del fluoruro di sodio.

OSTEOPOROSI GIOVANILE SECONDARIA

L’artrite reumatoide giovanile è una delle cause più frequenti di OG secondaria. Altra condizione abbastanza frequente è l’uso di terapie, in particolare dei glucocorticoidi.
La terapia di elezione dell’OG secondaria è l’identificazione e il trattamento della patologia di base. Nel caso di farmaci che inducono osteoporosi, è auspicabile un loro utilizzo solo in caso di effettiva necessità, al dosaggio minimo efficace, o la scelta di un farmaco alternativo con minori effetti sull’osso, se disponibile. Gli altri provvedimenti sono sovrapponibili a quelli adottati nell’OIG.

LETTURE CONSIGLIATE

• Bianchi ML. How to manage osteoporosis in children. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005, 19: 991-1005.
• Rauch F, Travers R, Norman ME, et al. The bone formation defect in idiopathic juvenile osteoporosis is surface-specific. Bone 2002, 31: 85-9.
• Shaw NJ, Boivin CM, Crabtree NJ. Intravenous pamidronate in juvenile osteoporosis. Arch Dis Child 2000, 83: 143-5.
• Smith R. Idiopathic juvenile osteoporosis: experience of twenty-one patients. Br J Rheumatol 1995, 34: 68-77.
• Thornton J, Ashcroft D, O'Neill T, et al. A systematic review of the effectiveness of strategies for reducing fracture risk in children with juvenile idiopathic arthritis with additional data on long-term risk of fracture and cost of disease management. Health Technol Assess 2008, 12: 1-208.

Andrea Palermo
Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio Medico, Roma

(aggiornato al 28 aprile 2015)

Frattura vertebrale
La frattura vertebralepuò essere definita come una deformità del corpo vertebrale che si verifica in condizioni di ridotta resistenza ossea. Essa può essere di riscontro occasionale a una radiografia del rachide dorso-lombare (frattura morfometrica) o manifestarsi acutamente con dolore e progressiva impotenza funzionale (frattura clinica). In particolare, le fratture vertebralisu base porotica si possono associare a disabilità, alterazione della qualità della vita, aumento della morbilità e della mortalità e inoltre, a causa della progressiva “cifotizzazione” del rachide, sono causa di dolore cronico, depressione, insonnia, alterazione della funzionalità polmonare, reflusso gastro-esofageo e stipsi.
Le fratture vertebralisi riscontrano in circa il 20% della popolazione > 70 anni e nel 16% delle donne in menopausa. Però, solo il 30% di esse giunge all’osservazione clinica e quindi alla diagnosi, per la comparsa di dolore spontaneo, acuto e ingravescente. L’entità del dolore è variabile: solitamente tende a ridursi in 3-4 settimane ed è condizionata da diversi fattori, tra cui sede, numero e gravità delle deformità. Il dolore in alcuni casi può cronicizzare o per mancato consolidamento della frattura (pseudo-artrosi) o perché, a seguito dell’alterazione posturale, si instaura uno stato contrattuale persistente a carico della muscolatura para-vertebrale.

Trattamento non conservativo delle fratture vertebrali
Il trattamento standard delle fratture vertebrali dolorose in acuto è inizialmente di tipo medico conservativo (TMC), costituito da analgesici, riposo a letto e uso di tutori. Non sempre il trattamento medico conservativo è efficace nel controllo della sintomatologia dolorosa. In particolare, un paziente viene definito refrattario al trattamento medico quando a causa di cedimento o frattura del corpo vertebrale è presente un dolore persistente per un arco temporale > 24 ore:

• nonostante l’assunzione di terapia farmacologica antalgica e/o ortesica;
• che non può essere trattato con farmaci anti-dolorifici a causa di severe controindicazioni legate al suo stato di salute (es. severa costipazione, sedazione, insufficienza respiratoria grave).

Poiché nella gestione clinica delle fratture vertebrali l’obiettivo principale è il rapido ed efficace controllo del dolore, il ricorso alla chirurgia intra-somatica vertebrale mini-invasiva rappresenta una valida alternativa per quei pazienti refrattari al trattamento conservativo. In particolare queste procedure consentono di ottenere:

• riduzione/stabilizzazione delle fratture, con potenziale recupero delle altezze e ripristino delle curve fisiologiche del rachide;
• controllo immediato del dolore.

Descrizione delle metodiche
La vertebro-plastica (VP) consiste nell’iniezione percutanea ad alta pressione di materiale radio-opaco (PMMA o polimetil-metacrilato) all’interno del corpo vertebrale attraverso un ago metallico, inserito sotto guida radiografica. L’intervento è effettuato in anestesia locale; il tempo stimato per il trattamento di una singola frattura vertebrale è di circa 20 minuti.
La cifo-plastica (BKP), procedura di più recente introduzione, viene eseguita solitamente in sedazione. Consiste nell’inserimento di un catetere a palloncino o di un dilatatore meccanico all’interno del corpo vertebrale, attraverso una cannula metallica solitamente di dimensioni maggiori di quella utilizzata per la VP. Oltre all’effetto antalgico, la BKP consente di risollevare il corpo vertebrale, ripristinandone la morfologia. Dopo aver estratto il palloncino, viene iniettato il PMMA a bassa pressione. Il tempo previsto per il trattamento di una singola vertebra è di 30-40 minuti.

Indicazioni a VP e BKP
Secondo l’ultima edizione delle linee guida della società americana di radiologia (2014), le indicazioni all’esecuzione di VP e/o BKP sono trattamento:

• delle lesioni osteolitiche dei corpi vertebrali a rischio di frattura;
• delle fratture vertebrali dolorose per tumori maligni (linfomi, mielomi, metastasi ossee);
• sintomatico delle fratture vertebrali su base porotica.

In particolare, le linee guida fanno riferimento a quelle fratture vertebrali su base porotica refrattarie al trattamento medico per il controllo del dolore.

Controindicazioni a VP e BKP

Assolute:

• stato settico;
• evidenza di osteo-mielite a carico della vertebra in esame;
• severa coagulopatia;
• allergia accertata al cemento;
• buona risposta al trattamento medico conservativo.

Relative:

• radiculopatia da compressione non correlata al crollo vertebrale;
• espulsione di frammento osseo posteriore asintomatica;
• tessuto neoplastico asintomatico nel midollo spinale;
• vertebra plana.

Effetti avversi di VP e BKP
Le ultime linee guida sottolineano che le due procedure possono essere ritenute sicure, perché caratterizzate da bassa incidenza di complicazioni gravi (< 1% nei casi di fratture vertebrali su base porotica). In particolare, sono da segnalare:

• complicanze peri-procedurali: infezioni, fratture a carico dei processi trasversi vertebrali, dei peduncoli, delle coste e insufficienza respiratoria;
• fuga di cemento extra-vertebrale: embolismo venoso, embolia polmonare, paralisi spinale, radiculopatia.

La fuga di cemento è la complicanza più frequente nella VP rispetto alla BKP, ma risulta essere sintomatica solo in una modestissima percentuali di casi.

Conclusioni
L’unica indicazione vera e certa al trattamento mini-invasivo con VP o BKP è rappresentata dal mancato controllo della sintomatologia algica con il trattamento conservativo in paziente acuto.
Non esistono chiare e definitive evidenze che decretino la superiorità delle procedure interventistiche rispetto al trattamento medico conservativo. In particolare, sembra che il trattamento interventistico sia molto efficace sul controllo del dolore acuto, ma la sua efficacia a 6 mesi appare sovrapponibile a quella del trattamento non invasivo.
La BKP non è superiore alla VP per quanto riguarda il controllo del dolore, ma sembra essere più efficace per quanto concerne la riduzione dell’incidenza di fratture a carico delle vertebre adiacenti (dato dibattuto). Comunque la BKP è una procedura sicuramente più costosa rispetto alla VP.
È necessario garantire a tutti i pazienti trattati con VP e BKP un trattamento farmacologico anti-osteoporotico, con adeguato apporto di calcio e vitamina D.

Bibliografia

1. Baerlocher MO,et al. Quality improvement guidelines for percutaneous vertebroplasty. J Vasc Interv Radiol 2014, 25: 165–70.
2. Robinson Y, Olerud C. A systematic review of cement augmentation tecniques for osteoporotic vertebral compression fracture comparated to standard teraphy. Maturitas 2012, 72: 42-9.
3. Gangi A, Clark VA. Have recent vertebroplaty trials changed the indications for vertebroplasty? Cardiovasc Intervent Radiol 2010, 33: 677-80.
4. Boonen S, et al. Baloon kyphoplasty and vertebroplasty in the management of vertebral compression fractures. Osteoporos Int 2011, 22: 2915-34.
5. Buchbinder R, et al. A randomized trial of vertebroplasty for painful osteoporotic vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 557–68.
6. Kallmes DF, et al. A randomized trial of vertebroplasty for osteoporotic spinal fractures. N Engl J Med 2009, 361: 569–79.
7. Clark W, et al. Trials of vertebroplasty for vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 2097–8.
8. Lotz JC, et al. Trials of vertebroplasty for vertebral fractures. N Engl J Med 2009, 361: 2098.

Sara De Vincentis & Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena, Dipartimento Integrato di Medicina, Endocrinologia e Metabolismo, Geriatria, Università di Modena e Reggio Emilia

(aggiornato al 5 maggio 2020)

In soggetti con fratture da trauma lieve, soprattutto se anziani, il rischio di nuove fratture risulta aumentato, in particolare nei due anni successivi all’evento, e indipendentemente dal proprio valore di densità minerale ossea (BMD) (1).
In una revisione dal titolo esplicativo “Osteoporosis in Crisis: It’s Time to Focus on Fracture”, Binkley et al (2) evidenziano come gli esperti si distraggano dietro querelle sulla definizione di frattura da osteoporosi (es: frattura da fragilità, da trauma lieve, a bassa energia, osteoporotica, …) inutile ai fini della gestione del paziente fratturato. In questo scenario “T score-centrico”, i pazienti si sottopongono a diversi esami densitometrici (DEXA) che aggiungono scarso valore all’iter diagnostico-terapeutico dei pazienti fratturati, che ancora troppo spesso vengono dimessi dall’ospedale senza terapia osteo-protettiva o senza le dovute informazioni che motiverebbero il paziente ad assumerla (2). Ad oggi si stima che circa la metà dei pazienti fratturati a cui è stata prescritta una specifica terapia farmacologica, smetta di assumerla entro un anno (2). Pertanto, nella valutazione del paziente con fratture, l’invito è di distogliere l’attenzione dal mero valore del T-score e di considerare l’osteoporosi come una sindrome cui concorrono diversi fattori (familiarità, comorbilità, storia di cadute) (2). Agendo su ognuno dei fattori reversibili è possibile elaborare una terapia personalizzata per ridurre il rischio di nuove fratture (2).
Con questo intento nasce la Consensus per la prevenzione secondaria delle fratture, realizzata da un vasto numero di esperti, in rappresentanza di altrettante associazioni, sotto la guida dell’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) e del Center for Medical Technology Policy (CMTP) (3). Queste sono le raccomandazioni della Consensus, ma resta sottinteso che devono essere applicate alla propria realtà con la dovuta contestualizzazione.

Raccomandazioni fondamentali per i soggetti di età ≥ 65 anni con frattura dell'anca o della colonna vertebrale

1. Comunicare sistematicamente a pazienti (e caregiver) tre semplici messaggi durante il processo di cura e guarigione della frattura:
   • l’osso si è rotto probabilmente perché hanno l'osteoporosi e sono ad alto rischio di nuove fratture, in particolare nei successivi 2 anni;
   • una frattura ossea comporta una riduzione della mobilità o dell’indipendenza - ad esempio, dovranno ricorrere all’uso di ausili per spostarsi, potrebbero perdere l’opportunità di svolgere le attività preferite – e un maggior rischio di morte;
   • ci sono azioni che si possono intraprendere per ridurre il rischio fratturativo, incluso un regolare follow-up presso il proprio medico.
2. Accertarsi che il medico di riferimento del paziente sia a conoscenza dell’evento fratturativo o fare in modo che l’informazione gli arrivi.
3. Valutare regolarmente il rischio di caduta:
   • raccogliere la storia delle cadute, almeno nell'ultimo anno;
   • ridurre al minimo l'uso di farmaci associati ad aumentato rischio di caduta;
   • valutare i pazienti per le condizioni associate ad aumentato rischio di caduta;
   • considerare attentamente la possibilità di indirizzare i pazienti a fisioterapisti o fisiatri, per valutazione di interventi per migliorare mobilità, andatura ed equilibrio e ridurre il rischio di caduta.
4. Offrire una terapia farmacologica per l’osteoporosi per ridurre il rischio di nuove fratture:
   • non ritardare l'inizio della terapia in attesa di un esame densitometrico;
   • considerare la salute orale dei pazienti prima di iniziare la terapia con bisfosfonati o denosumab;
   • per i pazienti ricoverati in ospedale per frattura dell'anca o vertebrale:
     • la terapia farmacologica orale può essere iniziata in ospedale e deve essere segnalata nella lettera di dimissione;
     • la terapia farmacologica endovenosa e sottocutanea può essere un’opzione da iniziare dopo le prime due settimane post-operatorie. Nel caso si scegliesse questa opzione, va posta particolare attenzione a:
       • ipocalcemia da carenza di vitamina D o iperidratazione peri-operatoria;
       • reazione di fase acuta con sintomi simil-influenzali a seguito dell'infusione di acido zoledronico, in particolare in pazienti che non hanno precedentemente assunto acido zoledronico o altri bisfosfonati;
     • se non viene somministrata terapia farmacologica durante il ricovero, assicurarsi che venga messo in atto un opportuno follow-up domiciliare.
5. Iniziare un supplemento di almeno 800 UI/die di vitamina D.
6. Iniziare un supplemento giornaliero di calcio per i pazienti che non sono in grado di garantire l’assunzione con la dieta di 1200 mg/die.
7. Poiché l'osteoporosi è una condizione cronica, seguire e rivalutare regolarmente i pazienti in trattamento per l’osteoporosi, al fine di:
   • rinforzare i messaggi chiave sull'osteoporosi e le fratture associate;
   • identificare eventuali ostacoli all'adesione alla terapia;
   • valutare il rischio di caduta;
   • monitorare gli eventi avversi del trattamento;
   • valutare l'efficacia del trattamento;
   • determinare la necessità di eventuali modifiche o della sospensione del trattamento anti-osteoporotico.

Raccomandazioni aggiuntive

1. Considerare l’invio a valutazione specialistica del paziente ≥ 65 anni con frattura dell'anca o della colonna vertebrale nel sospetto di cause secondarie di osteoporosi.
2. Consigliare di:
   • non fumare o usare tabacco;
   • limitare l'assunzione di alcolici a un massimo di 2 bevande/die per gli uomini e 1 bevanda/die per le donne (una bevanda standard contiene 14 grammi di alcool puro che, generalmente, si trova in 350 ml dL birra (5% di alcool), 150 mL di vino (12% di alcool), 44 mL di distillato (40% di alcool)) (4);
   • fare attività fisica regolare (almeno tre volte/settimana), con esercizi fisici con carico gravitazionale, rafforzamento muscolare, esercizi di equilibrio e posturali, a seconda delle necessità e capacità, preferibilmente con la supervisione di fisioterapisti o altri professionisti qualificati.
3. Nell'offrire una terapia farmacologica per l’osteoporosi, discutere benefici e rischi della terapia, tra cui:
   • il rischio di fratture correlate all'osteoporosi in assenza di terapia farmacologica;
   • per bisfosfonati e denosumab, il rischio di fratture atipiche del femore e di osteonecrosi della mandibola e come riconoscere potenziali segnali di avvertimento (5).
4. Le opzioni di terapia farmacologica di prima linea per pazienti di età ≥ 65 anni con frattura dell'anca o della colonna vertebrale comprendono:
   • i bisfosfonati orali alendronato o risedronato, generalmente ben tollerati, familiari ai medici e disponibili a basso costo;
   • zoledronato endovenoso una volta all’anno o denosumab sottocutaneo ogni sei mesi, se i bisfosfonati orali presentano difficoltà o causano effetti collaterali;
   • per i pazienti ad alto rischio di frattura, in particolare quelli con fratture vertebrali, possono essere utili gli agenti anabolizzanti, sebbene sia opportuno il confronto con uno specialista esperto nel metabolismo osseo (generalmente endocrinologo, reumatologo, internista, geriatra).
5. Non è nota la durata ottimale della terapia farmacologica:
   • sono disponibili raccomandazioni generali sull'interruzione e il riavvio dei farmaci anti-osteoporosi per personalizzare il trattamento di ciascun paziente;
   • la maggior parte delle linee guida pubblicate raccomanda che la necessità di una terapia con bisfosfonati venga rivalutata dopo 3-5 anni, in base alla lunga emivita nell’osso, e indicherebbe un aumento del rischio di alcuni eventi avversi rari con una durata più lunga del trattamento;
   • deve essere evitata la sospensione di denosumab senza iniziare un altro farmaco anti-riassorbitivo a causa della possibilità di una rapida perdita ossea e di un aumento del rischio di fratture. Allo stesso modo, anche i pazienti che interrompono gli agenti anabolizzanti devono essere sottoposti a terapia anti-riassorbitiva.
6. I medici che hanno in cura pazienti di età ≥ 65 anni con una frattura dell'anca o della colonna vertebrale possono valutare l’opportunità di inviare a un endocrinologo o altro specialista in osteoporosi quei pazienti che, durante la terapia, continuano ad andare incontro a fratture o perdita ossea senza una causa nota o che hanno comorbilità o altri fattori che complicano la gestione (ad es. iperparatiroidismo, malattia renale cronica).

Bibliografia

1. Cauley JA, Hochberg MC, Lui LY, et al. Long-term risk of incident vertebral fractures. JAMA 2007, 298: 2761-7.
2. Binkley N, Blank RD, Leslie WD, et al. Osteoporosis in crisis: it's time to focus on fracture. J Bone Miner Res 2017, 32: 1391-4.
3. Conley RB, Adib G, Adler RA, et al. Secondary fracture prevention: consensus clinical recommendations from a multistakeholder coalition. J Bone Miner Res 2020, 35: 36-52.
4. Division of Population Health, Centers for Disease Control and Prevention. Alcohol use and your health. 2018.
5. AME. Osteonecrosi delle ossa mascellari da bisfosfonati o denosumab: analisi del rischio e azioni cliniche. AME Raccomanda 1/2018.

Definizione e classificazione

Presentazione clinica e approccio al paziente

Sistematica delle diverse forme

Gregorio Guabello
Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica, UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica, IRCCS Ospedale San Raffaele; Milano

(aggiornato al 2/9/2020)

Definizione
Per rachitismo e osteomalacia si intende una osteopatia caratterizzata da un difetto di mineralizzazione, rispettivamente della cartilagine di accrescimento epifisaria nel bambino e della matrice osteoide nell’adulto (1).

Classificazione eziopatogenetica (1)

1. Rachitismo/osteomalacia vitamina D-dipendente, forma calciopenica con iperparatiroidismo secondario:
   • nutrizionale: carenza di calcio e/o vitamina D;
   • tipo 1A: deficit di 1-alfa-idrossilasi;
   • tipo 1B: deficit di 25-idrossilasi;
   • tipo 2: deficit del recettore della vitamina D (VDR);
   • tipo 3: aumentato catabolismo epatico della vitamina D.
2. Rachitismo/osteomalacia vitamina D-resistente, forma fosfopenica:
   • da ridotto introito, ridotta biodisponibilità, malassorbimento intestinale;
   • da perdita renale di fosforo mediata da FGF-23:
     • ipofosfatemia X-linxed (XLH);
     • ipofosfatemico autosomico dominante (ADHR);
     • ipofosfatemico autosomico recessivo (ARHR):
       • tipo 1 da DMP1;
       • tipo 2 da ENPP1;
     • Tumor-induced osteomalacia (TIO);
     • displasia fibrosa poli-ostotica di McCune-Albright
   • rachitismo da tubulopatia fosforo-disperdente primaria non mediata da FGF-23:
     • ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria (HHRH);
     • sindrome di Fanconi:
       • familiare:
         • reno-tubulare tipo 2 autosomico recessivo;
         • sindrome di Dent;
       • iatrogena;
       • da errori congeniti del metabolismo;
       • da disordini ematologici;
     • acidosi tubulare distale tipo I.

3. Rachitismo da inibizione diretta della mineralizzazione:
   • ipofosfatasia.

Bibliografia

1. Carpenter TO, Shaw NJ, Portale AA, et al. Rickets. Nat Rev Dis Primers 2017, 3: 17101.

Gregorio Guabello¹, Elena Fochesato², Miriam Nucera², Alessandra Pissarelli^2
1Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica, UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica, IRCCS Ospedale San Raffaele; Milano
²UO Endocrinologia, Ospedale di Sondrio

(aggiornato al 2/9/2020)

PRESENTAZIONE CLINICA

Rachitismo
il difetto di mineralizzazione determina allargamento delle estremità delle ossa lunghe, ritardo di crescita e deformità scheletriche. La presenza di un difetto di ossificazione della matrice osteoide di nuova formazione in età pediatrica avviene soprattutto a livello delle cartilagini di coniugazione e delle zone di calcificazione provvisoria, cioè siti di rapida crescita dove sono richieste grandi quantità di calcio e fosforo per la mineralizzazione.
Caratteristici segni clinici sono: ritardo di chiusura delle fontanelle, craniotabe (assottigliamento delle pareti del tavolato cranico con sensazione di rammollimento), prominenza delle bozze frontali e parietali, aumento di volume delle congiunzioni costo-condrali visibili al torace in regione antero-laterale (rosario rachitico). La trazione dei muscoli diaframmatici sul sito di inserzione a livello delle coste inferiori porta allo sviluppo di un solco (solco di Harrison). Infine, si può avere incurvamento delle ossa lunghe quando il bambino comincia a muoversi e a camminare (ginocchio valgo o varo). Nelle forme più accentuate si può osservare cifoscoliosi, ritardata eruzione dei denti con smalto ipoplasico e colorito giallastro. Le ossa si possono fratturare con facilità.

Osteomalacia
La matrice ipomineralizzata ha caratteristiche biomeccaniche alterate rispetto al tessuto normale, predisponendo così l’osso, sottoposto al carico ponderale, a fratture e deformità (1). L'osteomalacia può essere asintomatica ed essere presunta da esami ematochimici eseguiti per altra ragione o da esami radiologici. Può invece produrre sintomi caratteristici, indipendentemente dall'eziologia, che includono dolore osseo, dolorabilità, debolezza muscolare e difficoltà nel cammino.
La sintomatologia dolorosa ossea può essere più pronunciata a livello della colonna lombo-sacrale, della pelvi e delle estremità inferiori e spesso coinvolge siti di pregresse fratture (tipicamente a livello di coste, vertebre e ossa lunghe). Il dolore è sordo ed è aggravato dal movimento e dalla stazione eretta. Spesso la sua insorgenza è insidiosa e può essere evocato comprimendo le spine iliache, le apofisi spinose della colonna vertebrale, la parte anteriore della tibia e lo sterno.
Il dolore muscolare è caratteristicamente prossimale (cingoli scapolare e pelvico), con possibile perdita di tono e dolenzia al movimento. Si può associare a difficoltà nel cammino e aumento del rischio di cadute.
I pazienti per questi disturbi spesso si rivolgono a reumatologo, ortopedico o neurologo; spesso è comune un ritardo della diagnosi: la durata media dei sintomi prima della diagnosi è di 2.5 anni (2).

APPROCCIO AL PAZIENTE

Anamnesi
È importante eseguire un'adeguata anamnesi sull'apporto degli alimenti che contengono vitamina D: fegato, uova, pesce azzurro, latticini, cereali.
Vanno adeguatamente valutati i fattori ambientali: altitudine, latitudine, inquinamento possono ridurre la sintesi dovuta all'esposizione ai raggi solari, così come l'utilizzo di creme protettive (un fattore di protezione 15 riduce l'assorbimento degli UV del 99%, se la crema viene utilizzata in modo appropriato, cioè 2 mg/cm²).
Bisogna considerare che con l'aumentare dell'età si riduce la quantità di vitamina D sintetizzata e che sicuramente influisce sulla sintesi la diversa concentrazione di melanina a livello cutaneo: le popolazioni con cute di fototipo 5-6 o di pelle nera necessitano di un'esposizione 10-50 volte maggiore rispetto a quelle di pelle 2-3 o bianca. Inoltre, regole dettate da alcune religioni determinano in alcune popolazioni un rachitismo ”comportamentale” secondario al tipo di indumenti indossati (che possono ridurre notevolmente la superficie d'assorbimento) o a diete particolarmente restrittive.
L'osteomalacia può essere secondaria ad altre patologie che vanno ricercate:

• a livello intestinale: malassorbimento, sindrome dell'intestino corto, celiachia, fibrosi cistica;
• a livello renale: insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica;
• a livello epatico e pancreatico: insufficienza pancreatica e insufficienza di sali biliari;
• ipertiroidismo per accelerata metabolizzazione.

Importante è inoltre l'anamnesi farmacologica: anti-convulsivanti (fenitoina e fenobarbital) e isoniazide possono interferire nel metabolismo della vitamina D.

Esami ematochimici
Gli esami di primo livello (calcemia, fosforemia, calciuria e fosfaturia 24 ore, fosfatasi alcalina, 25OH-vitamina D, creatininemia) permettono da soli la diagnosi della causa più frequente di osteomalacia, che è il deficit di calcio e vitamina D. Questi pazienti hanno livelli molto bassi di 25-OH-vitamina D (tipicamente < 10 ng/mL), livelli di calcemia e fosfatemia bassi o ai limiti inferiori di normalità, aumento della fosfatasi alcalina e del paratormone (3,4).
Se si esclude il deficit di vitamina D, bisogna ricercare altre cause di osteomalacia:

• pazienti con perdita renale di fosfati si presentano con ipofosforemia ed aumentata clearance dei fosfati, calcemia e 25-OH-vitamina D sono normali, paratormone e fosfatasi alcalina sono normali o di poco elevati;
• se il difetto rientra nella sindrome di Fanconi, i pazienti posso avere altri difetti tubulari associati (ipouricemia, aminoaciduria e glicosuria);
• l'acidosi tubulare renale di tipo 2 è caratterizzata da acidosi metabolica ipercloremica, ipofosforemia, iperparatiroidismo secondario e ipercalciuria;
• nell'ipofosfatasia è caratteristica la riduzione della fosfatasi alcalina, con calcemia e fosfatemia normali.

Diagnostica per immagini
Radiologia nel bambino. Le linee del piatto di crescita della porzione distale dell'ulna e del femore risultano aumentate, accompagnate da uno sfrangiamento e da una modificazione a coppa del margine metafisario. L'epifisi distale femorale risulta separata dalla metafisi da un'estesa regione translucente (5).

Radiologia nell’adulto. Le alterazioni radiologiche in pazienti con osteomalacia insorta da adulto sono meno evidenti di quelle viste nei bambini. Il riscontro più frequente ma aspecifico è la riduzione della densità ossea e l'assottigliamento della corticale. Più specifiche sono le modifiche dei corpi vertebrali (forma concava con disco allargato e biconvesso) e le strie di Loser (sottili strie radiolucenti, delle dimensioni di 2-5 mm, spesso bilaterali e simmetriche, che decorrono perpendicolarmente al margine corticale, solitamente localizzate a livello di collo del femore, ulna, scapola, clavicola, coste).

Il gold standard per la diagnosi è la biopsia ossea, che mostra aumento di volume del tessuto osteoide, ma viene effettuata raramente (6,7).

Terapia
Vedi capitolo sistematica delle diverse forme.

Monitoraggio
Qualsiasi schema terapeutico si scelga, è necessario monitorare il calcio serico e urinario dopo 1, 3, 6 e 12 mesi, fino a che l’escrezione di calcio nelle urine delle 24 ore si normalizzi. La calcemia è invece monitorata per individuare precocemente l’ipercalcemia data da un sovradosaggio di vitamina D.

BIBLIOGRAFIA

1. Carpenter TO, Shaw NJ, Portale AA, et al. Rickets. Nat Rev Dis Primers 2017, 3: 17101.
2. Basha A, Rao DS, Han ZH, et al. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal absorbtion. Am J Med 2000, 108: 296-300.
3. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, et al. Changes in bone mineral density following treatment of osteomalacia. J Clin Densitom 2006, 9: 120-7.
4. Lips P. Relative value of 25(OH)D and 1,25(OH)₂D measurement. J Bone Miner Res 2007, 22: 1668-71.
5. Mistra M, Pacaud D, Petryk A, et al. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008, 122: 398-417.
6. Edouard T, Alos N, Chabot G, et Al. Short- and long-term outcome of patients with pseudo-vitamin D deficiency rickets treated with calcitriol. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 82-9.
7. Hochberg Z, Tiosano D, Even L. Calcium therapy for calcitriol-resistant rickets. J Pediatr 1992, 121: 803-8.