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Chiara Carzaniga1 & Daniela Di Sarra2
1Unità di Endocrinologia, Istituto Auxologico Italiano, Milano

2Divisione di Medicina Interna, AULSS 9 Scaligera-Ospedale di Legnago (VR)

(aggiornato al 28 agosto 2019)

 

INTRODUZIONE

La malattia di Paget è una patologia che colpisce il tessuto scheletrico, caratterizzata da alterazioni focali del rimodellamento osseo a carico di uno (mono-ostotico) o più (poli-ostotico) segmenti ossei. La normale architettura è sovvertita dalla formazione di tessuto osseo non organizzato, con conseguente tendenza alla comparsa di dolore, deformità e fratture a carico dei segmenti ossei interessati e artrosi secondaria nelle articolazioni adiacenti. I siti maggiormente colpiti sono bacino, rachide, femore, tibia e cranio.

 

EPIDEMIOLOGIA

Raramente compare prima dei 40 anni, la prevalenza tende a raddoppiare a ogni decade dopo i 50 anni. Studi recenti suggeriscono una prevalenza dell’8% tra i maschi e del 5% tra le femmine nell’ottava decade di vita (il rapporto uomo-donna è di 3:2). La prevalenza della malattia in Italia è stimata tra 0.7% e 1.4%. La malattia è più comune (con prevalenza > 1%) in Europa occidentale, Nord America, Australia e Nuova Zelanda, mentre è più rara nei paesi scandinavi, nel subcontinente indiano e in generale nelle popolazioni asiatiche.
Negli ultimi 30 anni si sono osservati riduzione della prevalenza e dell’incidenza della malattia, aumento dell’età alla diagnosi e riduzione del numero di segmenti scheletrici coinvolti e dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP) alla diagnosi (1-2). Le motivazioni alla base di questo rapido cambiamento delle caratteristiche epidemiologiche sono sconosciute, ma sono in parte legate a un cambiamento dell’esposizione a fattori ambientali specificamente correlati alla malattia (2-3).

 

EZIOLOGIA

Rimane tuttora sconosciuta, ma due ipotesi sono più accreditate: genetica e virale e/o ambientale.
L’ipotesi genetica si basa sull’evidenza di una chiara familiarità in numerosi casi: circa il 12-40% dei pazienti presenta una storia familiare positiva per tale patologia (4). Il rischio di malattia è di circa 7-10 volte maggiore nei parenti di primo grado di soggetti affetti. L’affezione in alcuni casi appare trasmessa come carattere autosomico dominante con penetranza variabile (2). L’alterazione genetica di più frequente riscontro, sia nei casi familiari (40-50%) che sporadici (5-10%), riguarda il gene Sequestosome 1 (SQSTM1), che codifica per p62, una proteina coinvolta nella cascata del segnale del fattore nucleare kappa B (NF-kB). Mutazioni a carico di questo gene provocherebbero un aumento dell’osteoclasto-genesi, meccanismo peculiare della malattia ossea di Paget classica (5-6).
Raramente, possono verificarsi disturbi familiari da Paget (o simili a Paget) in associazione con mutazioni in altri geni (7).
Tuttavia, l’ipotesi genetica non spiega i rapidi cambiamenti epidemiologici osservati negli ultimi anni (3).
Il rilievo di inclusioni nucleari e citoplasmatiche simili ai nucleo-capsidi della famiglia dei paramixovirus (virus del morbillo, virus respiratorio sinciziale) ma anche del virus cimurro canino all’interno dell’osso pagetico e il riscontro di proteine del nucleo-capside e di mRNA nei precursori e negli osteoclasti maturi, hanno permesso di ipotizzare che anche un’infezione virale possa, insieme ad altri fattori ambientali scatenanti (dieta a basso contenuto di calcio e vitamina D durante l’adolescenza e stretto contatto con animali), produrre ulteriori modificazioni qualitative e quantitative delle cellule osteoclastiche (2-7).
Il fatto che i fattori ambientali svolgano un ruolo nell’eziopatogenesi della malattia di Paget è dimostrato dal riscontro di una riduzione nella prevalenza e nella gravità osservata negli ultimi 25 anni in molti paesi, soprattutto in quelle regioni che in precedenza avevano un'alta prevalenza (8). In linea con questo, negli ultimi anni è diminuita anche la prevalenza dell'osteosarcoma negli adulti (una complicanza della malattia di Paget).

 

FISIOPATOLOGIA

Sulla base di dati soprattutto radiologici sono state distinte 3 fasi nell’evoluzione delle lesioni pagetiche:

  • prima fase osteolitica o distruttiva (mediata dagli osteoclasti), con eccessivo riassorbimento osseo;
  • seconda fase intermedia o mista, in cui a una disordinata ed eccessiva neoformazione ossea (mediata dagli osteoblasti) si associa un contemporaneo riassorbimento dell’osso;
  • terza fase (sclerotica), in cui diviene prevalente l’apposizione ossea, sicché le ossa aumentano di dimensioni (di larghezza e non di lunghezza).

Le fibre di collagene non si organizzano nella tipica forma lamellare, ma a mosaico (ciò radiologicamente si traduce in un aspetto “a fiocchi di cotone”). Si ritiene che ciò sia dovuto all’aumento di numero e dimensioni degli osteoclasti.
L’osso pagetico è sede di intensa attività metabolica ed è riccamente vascolarizzato, ha volume superiore alla norma. La mineralizzazione spesso è deficitaria e possiede scarsa efficienza biomeccanica, in quanto l’organizzazione architetturale è impropria e non adeguata al carico meccanico variabile per ogni specifico segmento scheletrico. Questo comporta la tendenza a comprimere le strutture che decorrono all’interno dell’osso, la tendenza a deformarsi, il maggiore rischio di fratture, la frequente associazione con forme di osteo-artrosi secondaria ad anomalo carico articolare conseguente alle suddette deformità (9,10).

 

QUADRO CLINICO

Circa il 70% dei soggetti affetti è del tutto asintomatico; in questi casi la diagnosi viene posta casualmente tramite il riscontro di elevati livelli plasmatici di ALP ad esami di routine oppure delle tipiche anomalie scheletriche rilevate in esami radiologici eseguiti per altri motivi.
I siti scheletrici più comunemente colpiti sono pelvi (67%), rachide (34%), femore (32%), tibia (25%), cranio (23%), omero (11%); la malattia può interessare uno (forma mono-ostotica) o più segmenti scheletrici (forma poli-ostotica). Negli ultimi anni si è assistito a una progressiva riduzione della gravità della patologia ossea nei pazienti neo-diagnosticati, al punto che in circa il 40% dei casi è coinvolto un unico osso.
La presentazione clinica può essere variabile in funzione dell’estensione della malattia, dei particolari segmenti scheletrici interessati e delle eventuali complicanze associate. Oltre il 30% dei pazienti sviluppa complicanze: deformazioni ossee, fratture, sordità e artrosi secondaria (2-10).

 

Sintomi e complicanze muscolo-scheletriche
Dolore osseo
: è il sintomo più comune (40-45%), che insorge in genere nelle fasi tardive della malattia. Può essere di origine scheletrica, neurologica, muscolare o articolare ed è legato a vari fattori, tra cui l’intensa attività metabolica e l’aumento della vascolarizzazione delle lesioni pagetiche, ma più frequentemente è secondario all’instaurarsi di complicanze che si osservano nei casi di lunga durata (distorsione del periostio, lesioni litiche, micro-fratture, deformità e artrosi). È generalmente sordo e continuo, talvolta associato a sensazione di caldo urente e, diversamente dal dolore tipico dell’artrosi, peggiora con il riposo, nelle ore notturne e con il carico, laddove concomita sovrappeso se la malattia ha colpito lo scheletro portante. Tuttavia, nella maggior parte dei casi il dolore osseo risulta spesso indistinguibile dal dolore articolare con il quale generalmente coesiste (10).
Dolore articolare
: compare quando vengono coinvolte le articolazioni localizzate vicino al segmento osseo colpito (in particolare l’articolazione dell’anca che è la più colpita).
Deformazioni ossee
: un aspetto tipico della malattia di Paget è l’aumento delle dimensioni e/o l’alterazione della forma tipica dell’osso, originalmente definita “osteitis deformans”. Sono molto frequenti, con prevalenza del 12-36%, localizzate prevalentemente a carico delle ossa lunghe (femore, tibia), del cranio e delle clavicole. Se colpiscono le ossa lunghe degli arti inferiori, possono causare un’alterazione dell’andatura secondaria ad asimmetria di lunghezza o ad alterazione della distribuzione dei carichi (10).
Artrosi
: il coinvolgimento delle articolazioni (prevalentemente dell’anca) è dovuto a un’alterata distribuzione del carico meccanico, secondario alle deformazioni dei vari segmenti scheletrici affetti.
Cefalea
: dovuta al coinvolgimento delle ossa del cranio.
Fratture patologiche
: interessano prevalentemente le ossa lunghe. Sono poco comuni, generalmente trasversali e possono essere complete o semplici fissurazioni della corticale. Queste fratture trasversali vengono denominate fratture “a banana” o “a gessetto” e riflettono la mancanza della qualità della matrice di collagene. Le fratture trasversali parziali o “fissurazioni” possono verificarsi lungo la piega della curva esterna dell’osso (2). La maggior parte delle fratture incomplete si verifica durante la fase osteolitica, mentre quelle complete sono più frequenti nella fase osteoblastica. La guarigione delle fratture nell’osso pagetico non è ritardata, pur essendo possibile un’incompleta saldatura dei segmenti ossei (10).
Cifosi
: legata alla deformazione delle vertebre colpite.
Alterazione delle ossa facciali
: il loro coinvolgimento determina dismorfismi, caduta dei denti e malocclusione.

 

Complicanze neurologiche
Ipoacusia
: è la complicanza più frequente (prevalenza 2.4-13.5%), dovuta sia all’ingrandimento delle ossa craniche, con conseguente compressione del nervo acustico, sia alla perdita di massa ossea a livello cocleare.
Stenosi del canale spinale
: è poco comune, nonostante il frequente coinvolgimento vertebrale, legata alla compressione sul midollo spinale da parte di vertebre deformate, con conseguente paraplegia.
Deficit dei nervi cranici
: possono essere compressi il II, V e VII, con alterazioni del visus e paralisi facciali.
Sindrome da furto vascolare
: il coinvolgimento della colonna vertebrale può portare a sintomi neurologici che possono interessare anche i nervi periferici e possono derivare dalla lesione diretta o dall’ischemia di alcuni nervi, dovuta a una sindrome da “furto arterioso”, che in alcuni casi porta ad una vera e propria paraplegia.

 

Complicanze metaboliche
L’ipercalcemia è poco frequente, può verificarsi soprattutto nei pazienti con lesioni poli-ostostiche ed è la conseguenza di immobilizzazione prolungata. Nel 12-18% dei pazienti affetti da malattia di Paget sono presenti aumentati livelli di PTH: si ritiene che questo rifletta la necessità di incrementare la disponibilità di calcio nelle fasi di attiva formazione dell’osso pagetico. L’aumento del riassorbimento osseo può determinare un aumento dell’escrezione urinaria di calcio (ipercalciuria), che non si riflette però in un aumento dell’incidenza di nefrolitiasi (2-10).

 

Complicanze cardio-vascolari
Nei casi più severi, quando cioè la malattia è diffusa e coinvolge un terzo o più (15-35%) dello scheletro, l’aumento del flusso sanguigno (tipico del Paget) può essere associato a scompenso cardiaco cronico a elevata gittata. Tale complicanza è comunque rara e si sviluppa generalmente in pazienti con sottostante cardiopatia (9).
Altre complicanze descritte più raramente sono diffuse calcificazioni vascolari e più frequentemente stenosi aortica.

 

Neoplasie ossee
Generalmente si tratta di tumori rari, la cui incidenza non è del tutto definita (~1%), con un alto grado di malignità: osteosarcoma (~86% dei casi), fibrosarcoma (~5%) e condrosarcoma (~2.5%). Occasionalmente si riscontrano inoltre tumori benigni a cellule giganti (~2.5%), clinicamente non sempre distinguibili dai sarcomi, ma istologicamente costituiti da agglomerati di osteoclasti (osteoclastomi), che interessano solitamente il cranio e le ossa facciali, ma possono essere anche extra-scheletrici, e sono spesso sensibili alla terapia con glucocorticoidi (11,12).

 

 

DIAGNOSI

Può essere effettuata sulla base della comparsa di sintomi e segni specifici o essere del tutto casuale e viene comunemente fatta attraverso la radiografia del segmento osseo interessato, che mostra le tipiche caratteristiche radiologiche di osteosclerosi alternata ad aree di osteolisi ed espansione ossea, dipendenti dalle fasi della malattia.

 

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Immagine radiologica della malattia di Paget della tibia (da Williams Textbook of Endocrinology, 12° Edizione)

 

La scintigrafia ossea è più sensibile della radiografia nell’identificare le lesioni pagetiche, perché è in grado di individuare l’aumentata attività cellulare dell’osso, ma è sicuramente meno specifica. La scintigrafia va quindi raccomandata in seguito al rilievo radiologico di un segmento scheletrico interessato ed è utile per definire l’estensione della malattia. Non è necessario ripetere la scintigrafia nel tempo, ma è bene sapere che, in corso di terapia, la captazione del radionuclide a livello della lesione è ridotta (13).
Biopsia ossea, RMN, TC o PET possono essere riservate a quei rari casi in cui è particolarmente difficile la diagnosi differenziale con le metastasi osteosclerotiche o nei casi in cui si sospetti un’evoluzione verso l’osteosarcoma (14,15). Anche secondo le nuove linee guida non devono essere utilizzate routinariamente (2).
Il morbo di Paget si associa a incremento del turnover osseo e della maggior parte dei suoi marcatori. ALP rappresenta quello con maggior sensibilità e specificità diagnostica, correla direttamente con la gravità e l’estensione del coinvolgimento scheletrico e riflette l’efficacia dell’intervento farmacologico (13). È aumentata nel 95% dei pazienti pagetici, sebbene livelli normali non possano escludere la malattia, dato che può essere normale nelle forme mono-ostotiche o nei pazienti con malattia metabolicamente inattiva. Lo svantaggio della fosfatasi alcalina totale è la sua sovrapposizione con i livelli di fosfatasi alcalina epatica. Quando non fosse possibile dosare la fosfatasi alcalina ossea e qualora la funzione epatica di un paziente affetto fosse alterata, dovrebbero essere presi in considerazione marcatori differenti:

  • tra quelli di neoformazione, il propeptide N terminale del collagene di tipo 1 è quello dotato di maggiore sensibilità e specificità; l’osteocalcina è meno utile, poco sensibile per valutare l’attività pagetica;
  • tra i marcatori di riassorbimento, le recenti linee guida suggeriscono il dosaggio del βCTX sierico o NTx urinario (rispettivamente prodotto di degradazione ß-CrossLap del propeptide C terminale del collagene di tipo 1, telopeptide C terminale di tipo 1) (2-12,16).

Alcuni recentissimi studi hanno valutato la possibilità di diagnosticare la malattia di Paget integrando l’analisi genetica del gene SQSTM1 con alcuni marcatori genetici e l’utilizzo di marcatori biochimici (17). Sono ovviamente necessari ulteriori studi per permettere l’utilizzo futuro di test molecolari e genetici nella pratica clinica.

 

TERAPIA

In passato vi era largo consenso sul fatto che il dolore a carico dell’osso pagetico costituisse una chiara e incontrovertibile indicazione alla terapia farmacologica. La terapia veniva quindi consigliata a pazienti affetti da malattia attiva o a rischio di sviluppare complicanze. Recentemente, in considerazione dell’evidenza di una remissione di almeno 6 mesi dopo terapia con bisfosfonati e della conseguente riduzione dei costi del follow-up, unitamente alla dimostrazione di un miglioramento della qualità della vita, la terapia viene consigliata a tutti i pazienti affetti.
Lo scopo della terapia è ottenere la completa remissione, definita da:

  • normalizzazione di ALP, che preferibilmente dovrebbe raggiungere un nadir nella metà inferiore del range di riferimento (18);
  • regressione dei sintomi;
  • miglioramento del quadro radiologico;
  • prevenzione delle complicanze (19). È tuttora controverso l’utilizzo della terapia per prevenire complicanze quali artrosi, fratture, sordità o complicanze neurologiche (20).

Per quanto riguarda invece la sintomatologia, e nello specifico il dolore, è importante distinguere il dolore causato dall’attività di malattia a carico dell’osso pagetico, normalmente presente a riposo, dal dolore provocato dalle ossa o articolazioni deformate dalla malattia, che invece compare durante la mobilizzazione. Tale distinzione è fondamentale, in quanto alcuni studi dimostrano che i dolori osteo-articolari rispondono agli analgesici ma non ai bisfosfonati.
La prima terapia utilizzata fu la calcitonina, abbandonata oggi per la risposta parziale, la resistenza acquisita e la breve emivita. Attualmente i bisfosfonati costituiscono la terapia specifica per il Paget, trattandosi di farmaci che riducono il turnover osseo, in particolare il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Approvati per tale malattia sono quelli di prima (etidronato e clodronato) e ultima generazione (alendronato, ibandronato, risedronato, neridronato e zoledronato). Tra questi il farmaco che ha permesso di ottenere migliori risultati sul lungo termine è senza dubbio lo zoledronato, per il quale si consiglia una singola dose di 5 mg ev nei pazienti che non presentano controindicazioni (21). A distanza di 6 anni dalla terapia l’87% dei pazienti è ancora in remissione (21). Si ricorda che lo zoledronato è potenzialmente nefrotossico, per cui non dovrebbe essere somministrato a pazienti con filtrato glomerulare < 35 mL/min (19).
Nei pazienti con problematiche a livello gastrico sono da preferire i farmaci ev. Questi possono provocare una sindrome post-infusione, con sintomi simil-influenzali nel 15% dei pazienti trattati durante il primo ciclo. Per questo motivo è consigliata la somministrazione di paracetamolo (es. 1 g x 2/die) durante il giorno dell’infusione e nei primi giorni successivi.
La terapia con bisfosfonati è controindicata nei pazienti anziani asintomatici, in quelli con malattia metabolicamente inattiva e nei pazienti con deficit di vitamina D non corretto da adeguata terapia, dato il rischio di insorgenza di ipocalcemia. Durante l’assunzione di bisfosfonati è pertanto raccomandato un adeguato apporto alimentare di calcio (1000-1500 mg/die) e vitamina D (400-800 U/die).
Non sono ancora disponibili dati riguardanti l’utilizzo di denosumab, inibitore del RANK-L, che blocca la maturazione e l’attivazione degli osteoclasti. Case reports hanno dimostrato una normalizzazione dei livelli di ALP dopo 4-8 mesi di terapia, associati a miglioramenti clinici e scintigrafici (13).
La tabella mostra gli intervalli di dose e di applicazione dei farmaci usati per la terapia del morbo di Paget (13).

 

Raccomandazioni riguardanti la dose dei farmaci utilizzati nella malattia di Paget
Zoledronato 5 mg in unica infusione per 15 minuti
Raramente è richiesto un nuovo trattamento entro 5 anni
Alendronato 40 mg/die per 6 mesi
Nuovo trattamento in genere richiesto tra 2 e 6 anni
Risedronato 30 mg/die per 2 mesi
Nuovo trattamento richiesto in genere tra 1 e 5 anni
Ibandronato 6 o 12 mg ev (pubblicati solo dati riguardanti effetti a breve termine)
Denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi (solo case report)
Nuovo trattamento richiesto dopo 6 mesi

 

Nuovi possibili farmaci in fase di studio sono gli inibitori dell’interleukina-6 e di Dickkopf (22).
Gli interventi chirurgici ortopedici in questi pazienti sono rappresentati quasi esclusivamente da correzioni di fratture, osteotomie correttive e artro-plastiche (qualora la terapia medica e la fisioterapia non siano state efficaci). Essi sono spesso complicati da un sanguinamento superiore al normale; la terapia medica sembra ridurre questa complicanza, anche se i risultati sono ancora controversi (23).

 

FOLLOW-UP

Consiste nel dosaggio di ALP ogni 3 mesi per i primi 6 mesi dopo la terapia e successivamente ogni 6-12 mesi, a seconda della terapia utilizzata. Il raggiungimento di livelli di ALP nella metà inferiore del range di norma dopo 6 mesi dalla terapia con zoledronato si associa a un rischio < 10% di perdere l’efficacia terapeutica (2,21).
Sebbene ALP sia il marcatore migliore e meno costoso per monitorare la risposta al trattamento, vi sono alcuni casi in cui è necessario valutare l’efficacia immediata della terapia (es. compressione spinale). In questi casi è meglio utilizzare i marcatori con risposta più rapida rispetto ad ALP: ad esempio βCTx raggiunge un nadir dopo 10 giorni dalla terapia, a differenza di ALP che impiega circa 2-3 mesi.
Dopo 6 mesi dalla terapia va effettuata scintigrafia ossea che, in caso di lesioni osteolitiche, va ripetuta a un anno di distanza. In caso di ricomparsa di sintomatologia dolorosa o incremento dei parametri biochimici, è possibile valutare un nuovo ciclo di terapia. Secondo le nuove linee guida, la modifica dei marcatori ossei è maggiormente indicativa di recidiva di malattia rispetto alla ricomparsa dei sintomi (2): è generalmente accettato iniziare nuovamente la terapia in seguito al riscontro di un incremento di ALP del 25%.

 

BIBLIOGRAFIA

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Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

 

L’osteogenesi imperfetta (OI), o malattie delle ossa fragili, è una patologia congenita caratterizzata da un’aumentata fragilità ossea, che comporta una maggiore predisposizione alle fratture e alla deformabilità scheletrica. L’OI è spesso accompagnata da altre manifestazioni extra-scheletriche: sclere blu, dentinogenesi imperfetta, lassità dei legamenti, perdita dell’udito. Caratteristica è l’estrema variabilità clinica, che va dalla forma più lieve, a volte misconosciuta o confusa con un'osteoporosi post-menopausale, a quella più severa con mortalità perinatale.

 

EPIDEMIOLOGIA

L’incidenza di OI è stimata 1 su 200.000-500.000 (1 su 10.000 nuovi nati): su 60.000 nuovi nati, 4-5 sono affetti da OI, dei quali 2 con la forma lieve (tipo I), 1 con la forma severa (tipo II) ed 1-2 con le restanti forme.

 

PATOGENESI

La maggior parte dei casi (circa il 90%) di OI presenta anomalie nei geni che codificano per il collagene tipo I (COLIA 1 e COLIA 2). Negli ultimi anni sono stati scoperti nuovi geni che codificano per proteine coinvolte nella formazione del collagene, la cui mutazione causa un quadro di OI come: cartilage-associated protein (CRTAP), propyl-3-hydroxylase (LEPRE1/P3H1), cyclophilin B (PPIB), collagen chaperone-like protein HSP47 (SERPINH1) e la procollagen chaperone protein FKBP65 (FKBP10).
Le anomalie genetiche possono causare o una ridotta sintesi di collagene strutturalmente normale, come nel caso dell’OI tipo I per effetto di una delezione di uno degli alleli, o alterazioni strutturali di vario tipo del collagene. Tuttavia, non sempre vi è un correlazione genotipo-fenotipo, per cui succede che differenti mutazioni rendano ragione di una diversa espressione clinica, ma allo stesso tempo la medesima mutazione si può accompagnare ad una diversa clinica.
Le sedi prevalentemente interessate dalla malattia sono, con tutta evidenza, quelle in cui il collagene tipo I è maggiormente espresso: oltre alle ossa, i legamenti, la cute, le sclere e i denti.

 

CLASSIFICAZIONE E ASPETTO CLINICO

La classificazione inizialmente suggerita da Sillence (nel 1979) suddivideva l’OI in 4 tipi (I-IV) sulla base della presentazione clinica e del tipo di trasmissione ereditaria. Successivamente (nel 2004), l’estrema eterogeneità clinica e istopatologica e la scoperta di nuove anomalie genetiche hanno condotto a una estensione fino a 7 tipi (I-VII) e recentemente ne sono state proposte una VIII (2007) ed una IX (2010) (tabella).

 

Quadro sinottico forme di osteogenesi imperfetta
Tipo
I II III IV V VI VII VIII IX
Gene mutato COL1A
1/2
COL1A
1/2
COL1A
1/2
COL1A
1/2
? ? CRTAP LEPRE1

PPIB-
related

Trasmissione AD AD AD AD AD AR AR AR AR
Gravità clinica + ++++* +++ ++ ++ ++/
+++
+++/
++++*
+++/
++++*
++/
+++
Deformità ± ++++ +++ ++ ++ ++ ++    
Sclere blu +   ++ ± - - - - -
Perdita udito ++   ++ +          
Dentinogenesi imperfetta ±   + + - -      
Bassa Statura ±   +++ ++ ++ ++ ++ +++ ++
Lassità legamenti ±     + + + +    
Rizomelia - - - - - - + + -
Coxa vara - - - - - - + - -

COL1A1/2: gene del collagene tipo 1; CRTAP: gene della proteina cartilagine-associata;
AD: autosomico dominante; AR: autosomico recessivo
± presente/assente; + lieve; ++ moderato; +++ moderato-severo; ++++severo; ? non noto
*mortalità perinatale

 

Tuttavia, nonostante la variabilità istologica e genetica, clinicamente questi tipi sono indistinguibili, per cui si sta tentando un ritorno alla semplificazione.
La fragilità ossea è spesso associata a sclere blu, dentinogenesi imperfetta e perdita dell’udito. Si possono osservare inoltre: lassità dei legamenti, ipermobilità delle articolazioni, facilità alla formazione di ecchimosi e cicatrici e raramente manifestazioni cardiovascolari (insufficienza aortica, lassità mitrale, insufficienza mitralica e fragiltà dei grossi vasi).
Non sono presenti deficit intellettivi; al contrario la forzata sedentarietà, in condizioni favorevoli, può favorire lo sviluppo di capacità alternative, a volte con straordinari risultati (vd Malati Famosi).
La storia delle fratture rappresenta l’elemento più importante per la classificazione (vd effetti scheletrici), poi esiste una serie di elementi distintivi. Il riconoscimento di questi è:

  • molto semplice: l’assenza di sclere blu e di dentinogenesi imperfetta nei tipi V-IX
  • relativamente semplice:
    • callo ipertrofico nella sede di frattura, indagabile con RM o TC, calcificazioni delle membrane interossee fra le osse dell’avambraccio, e presenza di una banda metafisaria radiopaca in stretta adiacenza della cartilagine di accrescimento, evidente all’Rx, nel tipo V)
    • rizomelia (brevità dell’omero o del femore) nel tipo VII e VIII
    • coxa vara (Rx) nel tipo VII
  • più complicato o invasivo:
    • aspetto istologico a squame di pesce delle lamelle ossee e la presenza di eccessivo accumulo di osteoide sulle superfici di neoformazione ossea (che richiede una biopsia) nel tipo VI
    • l’aspetto irregolare tipo a rete dell’organizzazione ossea nel tipo V.

 

Effetti scheletrici
La fragilità ossea causa un aumento del rischio di frattura per traumi minimi la cui entità varia (Tabella): a) da un grado severo letale pre e perinatale con fratture nel periodo fetale tipicamente costali e delle ossa lunghe (tipo II, VII, VIII); b) ad un grado severo ma compatibile con la vita con numerose fratture e importante deformità scheletrica (tipo III, VI-IX); c) ad un grado moderato-severo con frequenti fratture spesso associate a deformità scheletrica (tipo IV, V, IX); d) ad un grado lieve generalmente senza deformità scheletriche con quadri clinici che a volte sono confusi con una osteoporosi post-menopausale (tipo I). Solitamente le fratture sono più frequenti nella fase neonatale, nella puberale e in età avanzata e nelle donne in gravidanza e dopo la menopausa. La guarigione delle fratture non sembra compromessa. Soprattutto le forme severe sono accompagnate da bassa statura da correlare in parte alla scarsa crescita ed in parte alla deformità scheletrica.

Nelle forme severa, infine, è presente una deformità toracica per una scoliosi con o senza fratture vertebrali spesso associata a pectus excavatum o carenatum. La deformità toracica può causare problemi cardiopolmonari con conseguente ridotta spettanza di vita.

Sclere blu
Le sclere possono essere normali o assumere varie tonalità del blu, per l’assottigliamento dello strato di collagene che lascia trasparire la coroide. Sono altamente suggestive ma non patognomoniche di OI.

Perdita dell’udito
La perdita di udito può essere di tipo conduttivo, neurosensoriale o misto. Generalmente si manifesta dalla seconda decade di vita e ne è affetto il 50% dei pazienti ultra-cinquantenni.

Dentinogenesi imperfetta
La formazione di dentina, ricca in collagene, è spesso anormale, per cui i denti possono assumere un colore differente dall’ambra, bruno-giallastro o grigio azzurognolo traslucido. Più spesso sono interessati i denti decidui, che possono essere più piccoli del normale, mentre quelli permanenti sono spesso a forma di campana stretti alla base. In alcuni casi i denti sono fragili e si rompono facilmente. A volte, anche se i denti sembrano normali, risultano anormali all’Rx o all’esame istologico.

 

DIAGNOSI

La diagnosi si basa innanzitutto sulla clinica e risulta più facilitata se alla fragilità ossea si accompagnano le manifestazioni extra-scheletriche. Viceversa, la sola presenza delle manifestazioni extra-scheletriche non è patognomonica di OI: infatti, le sclere blu possono essere una variante normale o la dentinogenesi imperfetta può essere ereditaria in famiglie senza associata fragilità ossea.

Esami bio-umorali
L’uso dei marcatori di turn-over osseo non è utile nella diagnosi, ma potrebbe essere di aiuto nel monitoraggio del trattamento.

Densitometria ossea
Solitamente la densità minerale ossea è ridotta in tutte le forme. Pertanto, l’esame può essere di supporto per la diagnosi e può essere utile per il follow-up. Bisogna comunque tenere presente le difficoltà interpretative in alcuni casi: per esempio, in presenza di fratture vertebrali il dato densitometrico può risultare sovrastimato. Infine, può essere di supporto in alcuni casi (es sindrome del bambino maltrattato) per una diagnosi differenziale.

Esami radiologici
Nelle forme moderate l’Rx del cranio può documentare un aspetto a chiazze (Osso Wormiano) per la presenza di piccole aree di ossificazione irregolare. L’Rx delle ossa lunghe nelle forme moderate-severe mostra un aspetto a “popcorn” per depositi di minerali. L’Rx, la RMN e la TC sono utili per identificare le caratteristiche distintive del tipo VII (vd sopra) o necessari per la valutazione di fratture.

Biopsia ossea
Può essere utile per la diagnosi, da limitare evidentemente per la sua invasività.
Le biopsie ossee evidenziano riduzione dello spessore corticale e del volume trabecolare osseo, aumentato turn-over e ridotta formazione ossea nei pazienti con OI tipo I. Il disordine in un sottogruppo di pazienti con basso turn-over e calcificazione dei legamenti è stato classificato come OI tipo V.

Analisi molecolare
Lo studio quantitativo e strutturale del collagene tipo I estratto da colture di fibroblasti della cute o la ricerca di mutazioni genetiche non sono necessari per la diagnosi, ma possono essere utili per una conferma o in caso di consulenze genetiche. E’ possibile una diagnosi prenatale, con un prelievo dei villi corionici alla 8°-12° settimana di gravidanza.

 

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Vanno escluse altre condizioni che causano fratture come: sindrome del bambino maltrattato, deficit nutrizionali, tumori, ipofosfatasia infantile, osteoporosi giovanile idiopatica, ipogonadismo, iperfosfatasia idiopatica autosomica recessiva (o malattia giovanile di Paget).

 

TERAPIA

I pazienti conducono spesso una vita attiva e di soddisfazione e la loro qualità di vita è strettamente legata a una adeguata gestione della malattia. Negli ultimi anni, i buoni risultati ottenuti con i bisfosfonati hanno finalmente offerto un'opportunità farmacologica, anche se per un adeguato trattamento sono fondamentali i presidi non-farmacologici.

 

Terapia non-farmacologica
Per prevenire o ridurre le fratture e per un miglioramento della qualità della vita sono fondamentali: conoscenza della malattia da parte del paziente e della sua famiglia, ambienti (casa, scuola, lavoro) senza barriere architettoniche o possibili ostacoli rischiosi, gestione multidisciplinare (fisiatrica, ortopedica, internistica, odontostomatologica e otorinolaringoiatrica), presidi di supporto (protesici o chirurgici) per il superamento o il miglioramento di limitazioni funzionali, interventi ortopedici correttivi, esercizi fisioterapici e riabilitativi, esercizio fisico adeguato.

Terapia farmacologica
Il trattamento con rhGH ha dato in alcuni casi un aumento dell’altezza finale.
Numerosi sono stati i tentativi per ridurre le fratture, con risultati spesso deludenti. La terapia anti-riassorbitiva con i bisfosfonati sia in bambini che in soggetti adulti è risultata la sola efficace nel ridurre le fratture, aumentare la densità minerale ossea, ridurre il dolore osseo, aumentare il senso di benessere. Non sono noti gli effeti sulla prevenzione della deformità delle ossa lunghe e sulla scoliosi. Non sembra vi sia un effetto negativo sulla crescita staturale. La molecola più utilizzata in letteratura è il pamidronato ev, ma sono stati condotti studi anche con la terapia orale (alendronato, risedronato, olpadronato). In Italia l’unico farmaco registrato per il trattamento dell’OI è il neridronato somministrato ev a cicli di 3 mesi, ad un dosaggio di 2 mg/kg fino ad un massimo di 100 mg.
Gli effetti collaterali più frequentemente segnalati sono una sintomatologia simil-influenzale immediatamente dopo la somministrazione e il giorno dopo; raramente ipocalcemia. Non sono stati descritti ad oggi casi di osteonecrosi della mandibola.
Per quanto tempo? Gli effetti a lungo termini non sono noti.
Qual è il farmaco migliore? I dati più consistenti in letteratura sono con il pamidronato ev. Non esistono grossi studi di confronto.
Qual è la via di somministrazione migliore? I risultati migliori sono stati ottenuti con la somministrazione ev, ma va detto che non ci sono studi di confronto. Inoltre la somministrazione ev ha una migliore compliance, non richiede il rituale di somministrazione della via orale e può essere assunto anche da pazienti con problemi gastrointestinali.

 

MALATI FAMOSI

Michel Petrucciani (pianista jazz), Fabiano Lioi (attore e musicista), Samuel L. Jackson nei panni di Elijah Price in Unbreakable.

 

LETTURE CONSIGLIATE

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Bruno Madeo
UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena

 

L’osteopetrosi (OPT), o “malattia delle ossa di marmo”, è un insieme clinicamente eterogeneo di patologie genetiche molto rare, caratterizzate da un notevole incremento della massa ossea.

 

Epidemiologia
È una condizione molto rara. L’incidenza della forma autosomica recessiva è di circa 1 su 250.000 nuovi nati, mentre quella autosomica dominante è di 5 su 100.000.

 

Patogenesi
È causata da un’anomalia funzionale o della differenziazione degli osteoclasti, cellule cruciali per il riassorbimento osseo, in presenza di una normale attività osteoblastica. I geni coinvolti nella patogenesi, descritti sinora, sono una decina (tabella), elegantemente semplificati in una figura contenuta in un’esaustiva review sull’argomento di Del Fattore et al (2008).

 

Classificazione e aspetto clinico
L’OPT comprende un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di condizioni classificate in 4 tipi:

  • autosomica recessiva severa (ARS)
  • autosomica recessiva intermedia (ARI)
  • autosomica dominante (malattia di Albers-Schönberg) (AD)
  • legata al cromosoma X (LX).

Il grado di severità è molto variabile e va da forme asintomatiche, come in casi di AD, a forme letali precoci, come l’ARS o l’LX. Caratteristico è l’aumento di massa ossea, focale o diffuso a seconda del tipo, che può portare ad avere:

  • un osso più duro ma allo stesso tempo più fragile (aumentato rischio fratturativo);
  • caratteristiche alterazioni scheletriche: macrocefalia, particolare aspetto cranio-facciale, bassa statura;
  • effetti indiretti, generalmente compressivi, su altri distretti come il midollo osseo (pancitopenia, anemia) o il sistema nervoso (compressione, in particolare dei nervi cranici, con cecità, sordità, paralisi facciali, disfagia).

La tabella mostra i vari quadri clinici.

 

Caratteristiche dei diversi tipi di osteopetrosi
Forma ed ereditarietà ARS ARI AD X-linked
Gravità clinica +++/++++ ++/+++ ++/+++ ++++
Esordio Neonatale Infantile Adolescenziale Neonatale
Aspettativa di vita Mortalità infantile Ridotta Normale Mortalità infantile
Gene mutato TCIRGI
CLCN7
OSTMI
RANK-L
RANK
CLCN7
PLEKHMI
CLCN7 IKBKG
(NEMO)
Manifestazioni scheletriche Osteosclerosi  diffusa diffusa focale diffusa
Fratture patologiche + + + +/-
Osteomielite + + + +/-
Anomalie dentizione + + +/- +/-
Manifestazioni extra-scheletriche Severa anemia, pancitopenia, emopoiesi extra-midollare, metaplasia mieloide + + - -
Modesta anemia - - + -
Compressione nervi cranici + +/- + -
Immuno-deficienza, infezioni gravi, linfedema - - - +
Epatosplenomegalia, macrocefalia, idrocefalia, ritardo mentale, ipocalcemia + - - -

+/- presente/assente; + presente/lieve; ++ moderato; +++moderato-severo; ++++severo

 

Diagnosi
Si basa essenzialmente sulla clinica e sull’aspetto radiologico dello scheletro.

Esami bioumorali. I livelli di fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP) e dell’isoenzima cerebrale della creatinchinasi (CK-BB) sono spesso aumentati nel tipo AD. A volte nelle forme severe si riscontrano ipocalcemia associata a valori aumentati di PTH e 1,25(OH)2-vitamina D.

Densitometria ossea (DEXA). Non è necessaria per la diagnosi. Documenta naturalmente valori densitometrici aumentati.

Esami radiologici. L’Rx è fondamentale, poiché consente di evidenziare una serie di aspetti radiologici tipici:

  • sclerosi diffusa, in particolare in sede vertebrale, nelle ossa lunghe e nel cranio ⇒ ARS
  • aspetto di “osso nell’osso” soprattutto nelle falangi e nelle vertebre ⇒ ARS
  • sclerosi focale, soprattutto della base del cranio, del bacino e della colonna vertebrale (aspetto “a sandwich” per addensamento del piatto superiore ed inferiore vertebrale, aspetto “a maglia da rugby” del rachide) ⇒ AD
  • Alterazioni metafisaria delle ossa lunghe:
    • “aspetto ad imbuto” ⇒ AD;
    • caratteristiche bande radiolucenti ⇒ ARS

Biopsia ossea. Può essere utile per la diagnosi soprattutto nell’ARS, ovviamente da limitare per la sua invasività.

Analisi molecolare. Lo studio genetico può essere utile per una conferma diagnostica e per eventuali consulenze genetiche. È possibile una diagnosi pre-impianto o prenatale nelle famiglie a rischio.

 

Diagnosi differenziale
Vanno escluse, clinicamente e con gli appropriati esami, le altre condizioni di osteosclerosi (picnodisostosi, osteopoichilosi, disosteosclerosi, osteopatia striata) e le condizioni di osteosclerosi secondaria (forma sclerotica della malattia di Paget, fluorosi, mielofibrosi, linfoma, metastasi osteoblastiche, avvelenamento da berillio, da piombo o da bismuto).

 

Terapia
Al momento non esistono terapie efficaci.
L’unico trattamento possibile è il trapianto di cellule staminali emopoietiche, che è tanto più efficace quanto più è precoce (entro i primi 3 mesi di vita), ma è da limitare alle forme severe (ARS) considerata l’elevata mortalità e morbilità (rigetto, ritardo nella ricostituzione emopoietica, malattia veno-occlusiva, ipertensione polmonare, crisi ipercalcemiche).
Sono stati utilizzati anche trattamenti farmacologici, con risultati interessanti nel caso del gamma-interferon 1b, o poco più che deludenti, con prednisone, calcitriolo, ormone paratiroideo.
Pertanto, il trattamento è essenzialmente di supporto e richiede un approccio multidisciplinare con figure specialistiche esperte per la gestione delle varie complicanze.

  • Fratture e artrite richiedono un ortopedico esperto soprattutto per la gestione delle complicanze secondarie: mancata saldatura delle fratture, osteomielite.
  • Le crisi ipocalcemiche richiedono ovviamente un supplemento di calcio e vitamina D.
  • L'insufficienza midollare può richiedere trasfusioni di sangue intero o di piastrine.
  • Un ritardo dello sviluppo o crisi convulsive normocalcemiche richiedono un’attenta valutazione neurologica.
  • L’atrofia del nervo ottico o la necessità di decomprimere il nervo ottico richiedono un attento follow-up oculistico.
  • I problemi dentari richiedono una corretta igiene orale e un’adeguata valutazione odontostomatologica.

 

Letture consigliate

  1. Del Fattore A, Cappariello A, Teti A. Genetics, pathogenesis and complications of osteopetrosis. Bone 2008, 42: 19-29.
  2. Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis 2009, 4: 5.
Stampa

Cristina Eller Vainicher
UO Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS, Milano

(aggiornato al 17 settembre 2015)

 

Epidemiologia
L'ipofosfatasia è una malattia rara, la cui frequenza è stata stimata in circa 1/100.000 per quanto riguarda le forme gravi ad esordio neonatale. L'espressione clinica è proteiforme e la prevalenza della forma più lieve, che entra in diagnosi differenziale con l'osteoporosi, è verosimilmente sottostimata.

 

Patogenesi
La malattia è dovuta a mutazioni del gene della fosfatasi alcalina ossea/epatica/renale (ALP), che codifica per la fosfatasi alcalina non tessuto-specifica (TNSALP). L'inattivazione della fosfatasi alcalina comporta l'accumulo di alcuni substrati della TNSALP: Pirofosfato inorganico (PPi), Piridossal 5'-fosfato (PLP) e Fosfo-etanolamina (PEA). Il PPi rappresenta un potente inibitore della formazione di cristalli di idrossi-apatite ed è responsabile del difetto di mineralizzazione della matrice scheletrica, che provoca deformità scheletriche che danno origine a rachitismo nei bambini e osteomalacia negli adulti. Inoltre, può indurre una lieve ipercalcemia e iperfosfatemia e la formazione di cristalli di pirofosfato di calcio di-idrato (CPPD), che possono portare allo sviluppo di pseudo-gotta e nefrocalcinosi. Il PLP rappresenta la principale forma di vitamina B6 circolante, che non è in grado di passare la barriera emato-encefalica e nelle forme più gravi può portare allo sviluppo di crisi epilettiche responsive alla vitamina B6.

 

Classificazione e aspetto clinico
La malattia è caratterizzata da un difetto di mineralizzazione delle ossa e/o dei denti.
Può comprendere la morte neonatale, in assenza di mineralizzazione delle ossa, oppure la perdita prematura dei denti, in assenza di sintomi scheletrici. I sottotipi principali sono 4, di cui 3 ad esordio pediatrico (prima dei 18 anni):

  1. perinatale (esordio in utero): gravi anomalie della mineralizzazione in utero, insufficienza respiratoria, prognosi infausta;
  2. neonatale (entro i primi 6 mesi di vita): i sintomi clinici comprendono le complicazioni respiratorie, la cranio-sinostosi prematura, la demineralizzazione diffusa e le alterazioni rachitiche nelle metafisi, crisi epilettiche rispondenti alla vitamina B6; perdita prematura dei denti decidui;
  3. infantile o giovanile (dai 6 mesi ai 18 anni): caratterizzata da anomalie scheletriche, bassa statura e andatura a base allargata; perdita prematura dei denti decidui;
  4. dell'età adulta: fratture da stress, in particolare metatarsali, osteomalacia, condrocalcinosi, artrosi, pseudo-fratture, dolori ossei e muscolari, pseudo-gotta, nefrocalcinosi; possono essere presenti anomalie dentarie.

Esistono inoltre una forma pre o perinatale benigna e l'odonto-ipofosfatasia, nella quale non si osserva convolgimento del tessuto scheletrico.

 

Diagnosi
Posto il sospetto clinico in base alla presenta di manifestazioni cliniche tipiche (rachitismo/osteomalacia, fratture con alterata formazione callo osseo, fratture atipiche e da stress, osteopenia/osteoporosi, cranio-sinostosi, perdità prematura denti decidui o patologia peridontale), va valutata la presenza di altri sintomi clinici (debolezza muscolare, dolore cronico, nefrocalcinosi e ipercalciuria, condrocalcinosi/gotta, insufficienza respiratoria, crisi epilettiche, ecc) e dosata l'ALP sierica. In presenza di ridotti livelli di ALP, la conferma diagnostica viene posta mediante il dosaggio dei substrati dell'ALP: FEA urinaria o PLP sierico. È possibile inoltre eseguire il sequenziamento del DNA del gene ALP.

 

Esami bioumorali: l'esame di laboratorio fondamentale per porre la diagnosi è la valutazione della fosfatasi alcalina, che nei pazienti con ipofosfatasia è inferiore ai limiti di norma (il range di normalità deve essere sempre aggiustato per età e sesso del paziente, tab 1).

 

Tabella 1
Limite inferiore normalità ALP
Età U/L (M/F)
< 1 mese 60
1-11 mesi 70
1-3 anni 125
4-11 anni 150
12-13 anni 160/110
14-15 anni 130/55
16-19 anni 60/40
> 20 anni 40

 

L'inattivazione della TNSALP provoca la mancata degradazione dei suoi substrati. Per questo, i test di laboratorio mostrano elevati livelli di FEA urinario e PLP sierico, quest'ultimo considerato essere il più sensibilie e patognomonico. La gravità del quadro clinico correla negativamente con i livelli di ALP e positivamente con i livelli di PLP.
Nel neonato sono frequenti ipercalcemia e ipercalciuria, meno frequenti nella forma pediatrica e nell'adulto. Nel 50% dei casi di ipofosfatasia pediatrica dell’adulto, i livelli sierici di fosforo possono essere elevati.
Inoltre, in caso di sospetta ipofosfatasia dell'adulto è utile escludere altre forme di osteoporosi secondaria, in particolare basso turnover scheletrico (i.e. ipercortisolismo, celiachia misconosciuta), l'utilizzo di farmaci che inibiscono il turnover scheletrico e inducono una riduzione secondaria dei livelli di ALP (bisfosfonati, denosumab, glucocorticoidi).

 

Esami radiologici

  • Forma in utero: può essere individuata ecograficamente durante il secondo trimestre di gestazione; alla radiografia è presente una quasi totale mancanza di mineralizzazione ossea e/o alterazioni tipiche del rachitismo.
  • Ipofosfatasia del lattante: l’esame radiologico mostra demineralizzazione scheletrica generalizzata e progressiva, e i segni tipici del rachitismo.
  • Pazienti pediatrici: le radiografie delle ossa lunghe possono mostrare difetti nella cartilagine a livello metafisario, denominate lingue; inoltre, in presenza di cranio-sinostosi, il cranio può avere un aspetto a “rame battuto”.
  • Forma dell’adulto: la radiologia può mostrare pseudo-fratture indicative di osteomalacia, osteopenia generalizzata e condro-calcinosi. La densitometria (DEXA) conferma l’eventuale bassa densità ossea nel femore e nella colonna vertebrale.
  • Odonto-ipofosfatasia: la radiografia dentale mostra ridotto osso alveolare, camere pulpari e canali radicolari allargati.

 

Analisi molecolare
Con il sequenziamento, sono state identificate circa il 95% delle mutazioni responsabili delle forme gravi (perinatale e neonatale) della malattia. La consulenza genetica è complicata da variabilità della trasmissione (autosomica dominante o autosomica recessiva), dall'esistenza della forma prenatale benigna e dalla penetranza incompleta del gene-malattia. L'analisi mutazionale del DNA sui villi coriali rende possibile la diagnosi prenatale dell'ipofosfatasia grave.

 

Diagnosi differenziale
Gli esami bioumorali indirizzano verso la diagnosi differenziale con forme similari (tabella 2).

 

Tabella 2
Diagnosi differenziale biochimica
Parametro Ipofosfatasia

Rachitismo nutrizionale

Rachitismo ipofosfatemico X-linked Osteogenesi imperfetta Osteoporosi primaria
ALP diminuita aumentata aumentata = normale
Calcemia aumentata/= ridotta normale = normale
Fosfatemia aumentata/= ridotta ridotta = normale
PTH diminuito/= aumentato aumentato/= = normale
Vitamina D = ridotta ridotta/= = normale

 

 

Terapia
Fino ad oggi, la gestione dell’ipofosfatasia si basava soprattutto su trattamenti palliativi per il miglioramento dei sintomi, sul mantenimento del bilancio del calcio e sull’adozione di interventi fisici, occupazionali, odontoiatrici e ortopedici, quando necessario. Nelle forme più gravi è importante evitare la supplementazione con calcio e vitamina D, nelle forme dell'adulto che entrano in diagnosi differenziale con l'osteoporosi, è inoltre fondamentale una corretta diagnosi, per evitare terapie con farmaci anti-riassorbitivi che possono aggravare il quadro (controindicazione assoluta alla terapia con amino-bisfosfonati o denosumab).
Altri tentativi terapeutici, con risultati alternanti:

  • infusione di fosfatasi alcalina purificata da pazienti con morbo di Paget o estratta da placente umane sane;
  • trapianto di frammenti ossei di osteoblasti coltivati;
  • trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule mesenchimali;
  • cortisone;
  • trattamento a breve termine con zinco e magnesio;
  • paratormone ricombinante.

Recentemente sono stati pubblicati dati promettenti su una terapia enzimatica sostitutiva asfotase-alfa. La somministrazione di questo enzima a 11 neonati o bambini con ipofosfatasia potenzialmente letale ha permesso di migliorare i reperti radiografici scheletrici e la funzionalità respiratoria e fisica. Nel giugno 2015 l'FDA (Food and Drug Administration) e l'EMA (European Medicines Agency) hanno assegnato a questo farmaco lo status di farmaco orfano per il trattamento dell'ipofosfatasia. Attualmente ha l'indicazione per la malattia con interessamento osseo ad esordio in età pediatrica.

 

Letture consigliate

  • Bianchi ML. Hypophosphatasia: an overview of the disease and its treatment. Osteop Int 2015, DOI: 10.1007/s00198-015-3272-1.
  • White MP, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med 2012, 366: 904-13.
  • White MP, et al. Hypophosphatasia: validation and expansion of the clinical nosology for children from 25 years experience with 173 pediatric patients. Bone 2015, 75: 229-39.
Stampa

Bruno Madeo1 & Fabio Vescini2
1UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale (NOCSAE) di Modena
2SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine

 

DEFINIZIONE

L’osteodistrofia renale (ODR) è un’alterazione della morfologia ossea tipica dei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) e rappresenta uno dei componenti di un disordine sistemico definito come alterazioni del metabolismo minerale e osseo secondarie a malattia renale cronica (Chronic kidney disease-mineral and bone disorder - CKD-MBD) (vedi linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes - KDIGO).
Il CKD-MBD è caratterizzato da una o più dei seguenti aspetti:

  • alterazione del metabolismo del calcio, del fosforo, del PTH o della vitamina D;
  • alterazione del turnover, della mineralizzazione e del volume osseo, della crescita lineare o della forza muscolare;
  • calcificazioni vascolari o di altri tessuti molli.

 

PATOGENESI

La capacità del rene di eliminare adeguatamente il fosforo inizia a diminuire già da un’IRC allo stadio 3 (tabella). Ciò si accompagna a iperfosforemia, che porta ad aumento del PTH, ridotta conversione di 25(OH)D in 1,25(OH)2D e rialzo dei livelli di FGF-23. La riduzione dell’1,25(OH)2D porta a una riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio ed insieme causano un aumento del PTH. Tuttavia, a livello renale, né il rialzo di PTH si accompagna al normale aumento di escrezione di fosforo e riassorbimento di calcio, né quello di FGF-23 all’escrezione di fosforo. In aggiunta, vi sono evidenze di una down-regulation del recettore della vitamina D a livello tissutale periferico e di una resistenza all’azione del PTH.

 

Stadi dell’insufficienza renale cronica
secondo la Classificazione della KDIGO proposta nel 2002 ed aggiornata nel 2004
Stadio Descrizione Filtrato glomerulare
(GFR mL/min/1.73 m2)
1 Segni di danno renale con GFR normale o aumentato ≥ 90
2 Segni di danno renale con lieve riduzione del GFR 60-89
3 Riduzione moderata del GFR 30-59
4 Riduzione grave del GFR 15-29
5 Fallimento renale < 15
5D dialisi

Si aggiunge T ad ogni stadio (1-5) in caso di trapianto renale

 

CLASSIFICAZIONE

L’ODR è caratterizzata da differenti alterazioni ossee, suddivise inizialmente in base al turnover in basso (osso adinamico, osteomalacia), moderato (osteopatia lieve) ed elevato (osteopatia mista, osteite fibrosa). Recentemente è stata introdotta, invece, una nuova classificazione (sistema TMV), che tiene conto oltre che del turnover, del volume osseo (basso, medio, alto) e della mineralizzazione (normale e anormale).

 

ASPETTO CLINICO

Nei bambini l’ODR causa deformità scheletriche tipo il rachitismo e ritardo della crescita. Deformità scheletriche (cifosi/scoliosi, dissoluzione delle porzioni distali delle dita, tumori bruni spesso sede di fratture) sono presenti anche negli adulti in casi di severa osteite fibrosa. Tuttavia, il sintomo più frequente è il dolore, che aumenta con l’attività fisica e il carico articolare, può interessare sedi differenti (rachide inferiore, spalle, mani, anche, ginocchia e gambe) e può variare nello stesso soggetto per presentazione e localizzazione. È presente inoltre astenia, in genere prossimale, caratterizzata da difficoltà ad assumere la posizione eretta, facile affaticabilità e diminuita resistenza allo sforzo. Frequenti sono anche le fratture del femore, che rappresentano la complicanza più comune della ODR.
Le calcificazioni dei tessuti molli, dovute all’iperfosforemia e all’aumento del prodotto calcio-fosforo, si osservano più spesso in sede peri-articolare (peri-artrite calcifica), poi a livello parenchimale (cardiaco, polmonare, oculare, renale), ma sono particolarmente pericolose a livello vascolare, poiché, soprattutto in casi di grave iperparatiroidismo secondario, possono portare a ischemia e gangrena.
Il prurito, a volte lamentato dai pazienti, è stato attribuito all’aumentata quantità di calcio cutaneo in casi con ipercalcemia o severa iperfosfatemia.

 

DIAGNOSI

La diagnosi si basa sullo studio istopatologico, anche se nella pratica clinica sono comunque utili i dati di laboratorio e le indagini radiologiche.

 

Esami bioumorali
Benchè gli esami bioumorali non siano in grado di identificare tutti i tipi di ODR, il dosaggio dei livelli sierici di calcio, fosforo, paratormone intatto (PTHi) e fosfatasi alcalina è indispensabile per identificare le modificazioni del metabolismo minerale nei vari stadi di IRC e per il monitoraggio della terapia. Le linee guida della KDIGO consigliano di iniziare il monitoraggio dallo stadio 2 nei bambini e 3 negli adulti, da proseguire con una frequenza che varia dai 6-12 mesi iniziali agli 1-3 mesi negli stadi avanzati o in caso di trattamento. Utile anche il dosaggio della 25(OH)D, soprattutto negli stadi avanzati, per documentare e quindi correggere uno stato di insufficienza. Il PTHi e la fosfatasi alcalina ossea sono in grado di fornire informazioni sul turnover osseo, rispettivamente alto o basso, solo in caso valori marcatamente elevati o ridotti. Tutti gli altri marcatori di turnover osseo hanno una scarsa utilità clinica, perché dipendono, per la loro escrezione, esclusivamente dalla filtrazione glomerulare renale. I livelli sierici di alluminio non sono diagnostici nell’ODR da intossicazione di alluminio.

 

Densitometria ossea (DEXA)
L’esame densitometrico osseo nel paziente con ODR non è in grado di predire il rischio di frattura, né consente l’identificazione dei sottotipi di ODR. Tuttavia può essere utilizzato nella valutazione complessiva del paziente con ODR. Mantiene invece la sua utilità clinica negli stadi iniziali (1-2) di IRC e nei pazienti trapiantati.

 

Esami radiologici
Lo studio radiologico non consente la diagnosi dei vari sottotipi di ODR, ma può mostrare la presenza di alcune anomalie tipiche:

  • riassorbimento sub-periosteo: metafisi prossimale e distale delle falangi, parte distale della clavicola, pelvi e margine inferiore delle coste;
  • cranio "sale e pepe”: fenomeni di riassorbimento portano a un aspetto granulare e lacunoso, associato ad aree di osteosclerosi;
  • aspetto del rachide a maglie di giocatori di rugby (“rugger-jersey spine”): aspetto sclerotico delle superfici inferiori e superiori delle vertebre;
  • manifestazioni osteomalaciche: nel bambino assumono i quadri tipici del rachitismo, mentre nell’adulto l’unico segno possono essere le “strie di Looser” (o pseudofratture).

 

Biopsia ossea
La diagnosi di ODR si basa sulla biopsia ossea a livello della cresta iliaca. La somministrazione di tetraciclina 3 settimane e 3-5 giorni prima dell’esame consente la valutazione del turnover osseo, sfruttando la capacità del farmaco di depositarsi nell’osso neoformato. I parametri valutati sono il turnover, la mineralizzazione e il volume, utili per classificazione TMV. Essendo un esame invasivo, la biopsia va limitata ai pazienti con stadi avanzati di IRC (> 3) e con particolari condizioni fra le quali: fratture, ipercalcemia o ipofosfatemia non spiegabili, dolore osseo persistente, possibile intossicazione da alluminio, prima di un trattamento con bisfosfonati in pazienti con CKD-MBD.

 

TERAPIA

La decisione terapeutica va basata sull’andamento più che sui singoli esami bioumorali. Il trattamento può avere degli ottimi risultati se correttamente focalizzato sul meccanismo patogenetico specifico.
L’obiettivo è di mantenere livelli normali di calcio e fosforo e minimizzare l’esposizione all’alluminio.
La restrizione di fosfato dovrebbe iniziare relativamente presto, tuttavia diete povere in fosforo sono difficili da attuare. Pertanto solitamente, già dallo stadio 3, è necessario somministrare sali leganti il fosforo, come il calcio carbonato, acetato, o citrato.
Negli stadi iniziali è sufficiente una modesta supplementazione di vitamina D, per mantenere i livelli di 1,25(OH)2D, ma in caso di progressivo rialzo dei valori di PTH, nonostante le precedenti correzioni, bisogna somministrare calcitriolo a basse dosi (da 0.25 a 0.5 µg/die).
La terapia con calcio e vitamina D va ridotta in caso di ipercalcemia persistente o ricorrente, in presenza di calcificazioni arteriose e/o osso adinamico. In caso invece di progressivo rialzo dei valori di PTH, è possibile aggiungere un calciomimetico (cinacalcet), che può invece causare ipocalcemia.
I livelli ottimali di PTHi non sono noti: nei pazienti dializzati si suggeriscono livelli di PTH fra 2 e 9 volte al di sopra dei limiti di norma, mentre in caso di riduzione dei valori di PTHi due volte inferiori ai limiti superiori è consigliabile ridurre la terapia.
La paratiroidectomia va presa in considerazione in casi di iperparatiroidismo severo che non rispondono alla terapia farmacologica, ipercalcemia persistente in pazienti con fallimento renale, prurito intrattabile, calcificazioni extra-cellulari e lesioni scheletriche severe. Mentre, l’intervento dovrebbe essere evitato in pazienti con osteopatia indotta da alluminio, perché i sintomi possono peggiorare.
I pazienti con osteoporosi e/o alto rischio di frattura secondo la definizione dell’OMS vanno trattati come la popolazione generale nei casi iniziali di IRC (stadio1-2) o allo stadio 3 ma con valori di PTH normali. Negli stadi più avanzati bisogna tenere in considerazione l’aspetto istologico.
Il trapianto renale corregge molte alterazioni biochimiche che portano all’osteodistrofia renale, ma la malattia ossea può progredire. Una delle principali preoccupazioni, in particolare nei pazienti anziani, è l’osteoporosi progressiva peggiorata dall’utilizzo di glucocorticoidi e immunosoppressori.
I bambini con deficit di crescita possono essere trattati con GH ricombinante.

 

LETTURE CONSIGLIATE 

  1. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004, 350: 1516-25.
  2. Kandula P, Dobre M, Schold JD, et al. Vitamin D supplementation in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol 2011, 6: 50-62.
  3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int 2009, 76 (Suppl 113): S1–130.
  4. Malluche HH, Mawad HW, Monier-Faugere MC. Renal osteodystrophy in the first decade of the new millennium analysis of 630 bone biopsies in black and white patients. J Bone Miner Res 2011, 26: 1368-76.
  5. Moorthi RN, Moe SM. CKD-mineral and bone disorder: core curriculum 2011. Am J Kidney Dis 2011, 58: 1022-36.
  6. Steddon S, Sharples E. Renal Association Clinical Practice Guideline in mineral and bone disorders in CKD. Nephron Clin Pract 2011, 118 Suppl 1: c145-52.
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Stefania Bonadonna e Sonia Baruffi
UOS Dipartimentale di Riabilitazione Neuromotoria a indirizzo Oncologico, Pio Albergo Trivulzio, Milano

 

Il problema clinico delle metastasi ossee
Le metastasi ossee sono una complicanza frequente della malattia tumorale: si presentano in una percentuale che raggiunge l’80% nella neoplasia mammaria e prostatica e il 40% nei pazienti con tumore del polmone, della vescica, del rene e nei melanomi; inoltre l’espansione dei cloni cellulari nel mieloma multiplo avviene all’interno dell’osso (1).

 

Prevalenza di metastasi ossee nei diversi tipi di neoplasia
Neoplasia Prevalenza
Mammella 65-80%
Prostata 65-80%
Mieloma multiplo 90-100%
Polmone 30-40%
Vescica 40%
Rene 20-25%
Melanoma 14-45%

 

Una volta che il tumore ha invaso l’osso, la malattia diviene inguaribile ed il paziente può andare incontro a diversi eventi scheletrici, quali dolore osseo severo, ipercalcemia, sintomi da compressione nervosa e fratture patologiche. Tutto ciò incrementa in modo significativo la morbilità e riduce la qualità di vita del paziente. Pertanto, per sviluppare nuove terapie è fondamentale comprendere le diverse tappe della carcinogenesi e il meccanismo d’invasione e metastasi.

 

Fisiopatologia
Le fasi iniziali della carcinogenesi sono caratterizzate da crescita iperplastica del clone cellulare tumorale e neo-vascolarizzazione. Le cellule tumorali assumono quindi caratteristiche fenotipiche di cellule mesenchimali in grado di migrare. Lo stadio iniziale della cascata metastatica prevede l’ingresso nel vaso, la circolazione nel torrente sanguigno, l’adesione all’endotelio di organi remoti, la fuoriuscita dal vaso e la colonizzazione a distanza.
Nell’osso numerosi dati hanno suggerito che la metastatizzazione sia un processo che coinvolge diverse fasi coordinate. Infatti, una sottopopolazione specifica di cellule tumorali, una volta acquisita una capacità migratoria, può migrare verso siti in grado di promuoverne la sopravvivenza e la proliferazione. L’osso gioca in questo un ruolo fondamentale, agendo non solo come abitazione ottimale della cellula tumorale (processo promosso da osteoblasti ed osteoclasti), ma anche come fonte di precursori cellulari del midollo, che facilitano lo sviluppo metastatico dapprima nell’osso e poi anche in siti extra-scheletrici. Inoltre, il microambiente osseo ha la capacità assolutamente unica di mantenere le cellule staminali in uno stato di quiescenza, agendo come riserva, capace di far crescere metastasi anche anni dopo la resezione del tumore primitivo. Tutti questi meccanismi sono fortemente regolati da segnali che includono PTH, vitamina D e calcio e una serie di fattori prodotti all’interno della singola unità ossea.
I determinanti della crescita metastatica nell’osso sono poco noti, ma vi è una sostanziale evidenza relativa al ruolo che giocano le cellule tumorali e il tessuto ospite. In particolare, si è definita sia la presenza di cellule tumorali staminali (una sottopopolazione di cellule all’interno della massa tumorale in grado di navigare il torrente sanguigno e colonizzare nuovi siti metastatici) che quella di “nicchie pre-metastatiche”. Queste, definite come microambienti che si formano nell’organo bersaglio di metastasi prima dell’arrivo di cellule tumorali metastatiche, sono costituite da specifiche proteine e da cellule di origine midollare. Tutto ciò garantisce la produzione di VEGF e fibronectina e quindi la neo-vascolarizzazione di nuovi aggregati di cellule tumorali. Le nicchie pre-metastatiche vengono intese, quindi, come regioni fertili di tessuto che facilitano l’invasione, la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali metastatiche, fornendo un nuovo meccanismo per la crescita metastatica. Inoltre, si ritiene che alcuni tessuti siano più recettivi di altri nei confronti di alcune specie tumorali; si pensa che sia presente un cross-talking tra i microambienti da colonizzare e la cellula tumorale staminale che circola nel torrente sanguigno. In particolare, si stanno studiando delle vie di trasduzione del segnale presenti nell’osso (come WNT, SHH, NOTCH e PTEN). Inoltre la presenza nell’osso di chemochine (piccole citochine che si legano a specifiche proteine-G di membrana delle cellule bersaglio) può servire a condurre la cellula staminale tumorale all’osso. Anche il sistema RANK/RANK-L ha un ruolo nella tumorigenesi, essendo coinvolto non solo nel reclutamento del precursore osteoclastico e nella sua maturazione, ma direttamente nell’osteoclastogenesi e nell’osteolisi indotta dalla cellula tumorale (2).

 

La diagnosi di metastasi ossee
La diagnosi precoce di metastasi ossee ha un ruolo importante nello sviluppo di una terapia ottimale, nella terapia della malattia e nella qualità di vita del paziente.
Molti pazienti con metastasi ossee sono asintomatici e le metastasi vengono riscontrate accidentalmente durante uno screening di routine o perché si osserva un incremento del marcatore tumorale.
Le metastasi ossee possono essere di tipo osteolitico, osteoblastico o miste.
L’imaging è parte essenziale del trattamento delle metastasi ossee. Varie sono le tecniche, sia morfologiche sia funzionali, utilizzate per evidenziare le metastasi ossee. La radiografia convenzionale e la scintigrafia ossea sono le più comunemente usate e le meno costose.
Alla radiografia convenzionale le lesioni osteolitiche appaiono come aree radio-trasparenti, mentre le lesioni addensanti sono aree radio-opache. Il dato significativo è comunque che oltre il 50% delle metastasi scheletriche sono già presenti prima di essere visualizzabili con la radiografia convenzionale. La radiografia diviene tecnica di prima scelta alla comparsa di dolore severo nel sospetto di una frattura ossea.

 

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Lesioni osteolitiche: a sinistra lesioni dell’omero destro che arrivano ad interrompere la corticale in paziente di 59  anni affetta da tumore della mammella; a destra lesioni del femore destro in  paziente di 77 anni con neoplasia avanzata della prostata (le frecce evidenziano solo le lesioni maggiori).

 

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Quasi completo sovvertimento del rachide in paziente di 67 anni affetta da neoplasia mammaria.

 

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Lesione osteo-addensante del femore sinistro in paziente di 72 anni affetto da neoplasia della prostata.

 


La scintigrafia ossea con tecnezio è da sempre la tecnica di prima scelta, perché permette di documentare la presenza di metastasi ossee più precocemente rispetto alla radiografia convenzionale. Le metastasi ossee si presentano all’esame scintigrafico come “aree calde” di ipercaptazione, che devono però entrare in diagnosi differenziale con malattie degenerative ossee, traumi o infezioni.

 

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Metastasi ossee. Quadri scintigrafici di metastasi ossee da carcinoma prostatico

 


La PET con Fluoro-Desossiglucosio (18F-FDG PET) ha maggior sensibilità e specificità della scintigrafia ossea: identifica lesioni di dimensioni inferiori ed è sempre più comunemente usata nella stadiazione tumorale. Se associata alla tomografia computerizzata (TC) con immagini di fusione (PET-TC) diviene poi ancora più precisa nel determinare lesioni anche in fase iniziale.
La risonanza magnetica nucleare (RM) è sicuramente la migliore metodica nello studio di lesioni metastatiche alla colonna vertebrale, anche se i costi fanno sì che rimanga un esame di seconda linea.
In ogni caso, 18F-FDG PET, TC e RM vengono utilizzate con sempre maggior consuetudine. Deng e coll. (3) hanno condotto una meta-analisi di confronto tra le varie tecniche su 145 studi, per un totale di 15.221 pazienti tra i 10 ed i 90 anni. Sia in base alla valutazione per-paziente sia sulla valutazione per-lesione, PET e RM appaiono sostanzialmente sovrapponibili e decisamente più accurate di TC e scintigrafia. La ricerca è attivamente impegnata nel trovare il modo di sovrapporre alle tecniche che forniscono i dettagli di strutture anatomiche (TC e RM) i metodi altamente sensibili quali PET e scintigrafia, che permettono di monitorare l’andamento clinico delle metastasi.
Non esiste consenso sull’utilizzo dei marcatori di rimodellamento osseo nella diagnosi delle lesioni metastatiche. Il riscontro di ipercalcemia e di incremento della fosfatasi alcalina rimane l’indicazione alla ricerca di lesioni secondarie ossee. Diversi marcatori ossei stanno invece assumendo un ruolo sempre più determinante nel monitoraggio del trattamento del paziente con neoplasia metastatica (4-5).

 

Il problema della malattia ossea legata alla terapia anti-tumorale
La salute dell’osso viene spesso inficiata nei pazienti in terapia anti-tumorale. L’integrità scheletrica è compromessa dai tumori primitivi che risiedono direttamente nell’osso e dai tumori solidi che metastatizzano all’osso. Inoltre, è in costante incremento la consapevolezza che i pazienti sottoposti a trattamenti anti-tumorali vanno incontro a maggior rischio di perdita ossea, in particolare quelli in terapia con inibitori dell’aromatasi per il tumore della mammella e con deprivazione androgenica per il tumore della prostata. L’ipogonadismo indotto da tali trattamenti ha come risultato la perdita di massa ossea e l’aumentato rischio di osteoporosi e di fratture.
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi allo scopo di valutare il meccanismo attraverso il quale le terapie anti-tumorali inducono perdita di massa ossea (6). Senza dubbio, al primo posto si posiziona l’ipogonadismo indotto da terapie specifiche, ma va anche preso in considerazione l’utilizzo di agenti tossici diretti sull’osso (es. corticosteroidi o ciclosporine) o l’utilizzo di radioterapia.

 

Terapie anti-tumorali associate con perdita di massa ossea
Terapia Neoplasia
Orchiectomia bilaterale Tumore della prostata
Ovariectomia Tumore della mammella
GnRH agonisti Tumore della prostata
Tumore della mammella
GnRH antagonisti Tumore della prostata
Anti-androgeni Tumore della prostata
Chemioterapia Diverse neoplasie
Ciclofosfamide Tumore della mammella
Methotrexate/ifosfamide Osteosarcoma
Agenti alchilanti Linfoma Hodgkin e non Hodgkin
SERM Tumore della mammella
Inibitori dell’aromatasi Tumore della mammella
Glucocorticoidi/ciclosporina Trapianto di midollo per diverse neoplasie
Radioterapia Diverse neoplasie

 

Conclusioni
L’osso è l’organo più frequentemente sede di processo di metastatizzazione. I tumori della mammella e della prostata sono quelli che maggiormente metastatizzano all’osso. I diversi eventi scheletrici, quali dolore osseo severo, ipercalcemia, sintomi da compressione nervosa e fratture patologiche legati al processo di metastatizzazione, si accompagnano a peggioramento della qualità di vita del paziente e a perdita dell’autonomia motoria. L’attuale trattamento delle metastasi ossee mira a ridurre la morbilità legata agli eventi scheletrici, così da preservare e migliorare la qualità di vita del paziente.

 

Bibliografia

  1. Lipton A, Uzzo R, Amato RJ, et al. The science and practice of bone health in oncology: managing bone loss and metastasis in patients with solid tumors. J Natl Compr Canc Netw 2009, 7 Suppl 7: S1-29.
  2. Coleman RE, Lipton A, Roodman GD, et al. Metastasis and bone loss: advancing treatment and prevention. Cancer Treat Rev 2010, 36: 615-20.
  3. Wu LM, Gu HY, Zheng J, et al. Diagnostic value of whole-body magnetic resonance imaging for bone metastases: a systematic review and meta-analysis. J Magn Reson Imaging 2011, 34: 128-35.
  4. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, et al; NCCN Breast Cancer Clinical Practice Guidelines Panel. Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2009, 7: 122-92.
  5. Coleman R, Costa L, Saad F, et al. Consensus on the utility of bone markers in the malignant bone disease setting. Crit Rev Oncol Hematol 2011, 80: 411-32.
  6. Brown SA, Guise TA. Cancer treatment-related bone disease. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2009, 19: 47-60.
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Gregorio Guabello
Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica, UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica, IRCCS Ospedale San Raffaele; Milano
(aggiornato al 19 febbraio 2019)

 

INTRODUZIONE
Non è infrequente nella pratica clinica il riscontro incidentale di elevata BMD alla densitometria ossea: si configura in questo caso un quadro di sclerosi ossea che pone il metabolista dell’osso di fronte a una sfida diagnostica importante. In un’interessante revisione sull’argomento (1), su 335.115 DEXA eseguite in 15 centri nel Regno Unito, gli autori hanno rilevato una prevalenza di sclerosi ossea (utilizzando come cut-off Z-score ≥ +4 alla colonna o al femore) di 5/1000, con il 50% dei casi riconducibili a malattie degenerative del rachide. Non esiste attualmente un consenso unanime sulla definizione densitometrica di aumentata massa ossea: in attesa di una validazione, gli autori consigliano di utilizzare un cut-off di Z-score/T-score ≥ +2 presente sia alla colonna sia al femore.

 

SISTEMATICA
Artefatti o patologie responsabili di un aumento focale della BMD possono determinarne una sovrastima (tabella 1).

 

Tabella 1
Artefatti e cause di aumento focale della BMD
Artefatti Malattie degenerative della colonna con/senza scoliosi (50% dei casi)
Spondilite anchilosante con sindesmofiti
DISH (malattia di Forestier)
Calcificazioni vascolari dell’aorta addominale
Esiti di vertebroplastica
Protesi vascolari
Aumento focale della BMD

Segno della vertebra d’avorio a uno o più livelli:

  • morbo di Paget
  • sindrome SAPHO
  • sarcoidosi
  • linfomi
  • displasia fibrosa

Metastasi osteo-addensanti (k mammella e prostata)
Sindrome POEMS

 

La DISH (iperostosi scheletrica idiopatica diffusa o malattia di Forestier) è una rara forma di spondilosi idiopatica, nel 50% dei casi presente in soggetti diabetici/obesi e/o con iperuricemia e/o dislipidemia, associata a calcificazioni tendinee.

La sindrome SAPHO (acronimo che sta per sinovite, acne, pustolosi, iperostosi e osteite) è una malattia auto-infiammatoria, caratterizzata dall'associazione di interessamento dei neutrofili della cute e osteomielite cronica.

Le cause di aumento generalizzato della BMD possono essere genetiche o acquisite (tabella 2).

 

Tabella 2
Cause di aumento generalizzato della BMD
Genetiche Difetto di riassorbimento osseo

Basso rimodellamento, quindi ridotta elasticità dell’osso con fragilità scheletrica e aumentato rischio fratturativo:

Aumento della neoformazione ossea

Aumento dello spessore delle trabecole, quindi senza fragilità scheletrica, con ridotto rischio fratturativo:

  • da mutazione dei geni del sistema Wnt-ßcatenina:
    • sclerosteosi e malattia di Van Buchem
    • sindrome di Worth (iperostosi endostale)
  • da mutazione dei geni della via TGF-ß (via BMP, bone morphogenetic proteins):
    • displasia diafisaria progressiva (malattia di Camurati-Engelmann)
    • meloreosteosi e osteopoichilosi
Acquisite Fluorosi scheletrica
Osteodistrofia renale
Endocrinopatie Acromegalia
Ipoparatiroidismo cronico
Pseudoipoparatiroidismo
Malattie ematologiche Mastocitosi sistemica
Sindromi mielo-proliferative (mielofibrosi idiopatica)
Leucemie
Linfomi
Mieloma multiplo sclerotizzante
Metastasi osteo-addensanti diffuse
Epatite C
Osteomalacia assiale
Obesità

 

Picnodisostosi
Si tratta di una patologia lisosomiale autosomica recessiva, che dipende da una mutazione del gene della catepsina K (enzima osteoclastico necessario per la degradazione della componente organica della matrice osteoide). Dal punto di vista clinico i pazienti presentano osteosclerosi diffusa, bassa statura e fratture. Sono stati descritti circa 100 casi (3).

Sclerosteosi e malattia di van Buchem
La sclerosteosi dipende da una mutazione con perdita di funzione del gene SOST (sclerostina, fisiologico inibitore della via di segnale Wnt-ßcatenina). Sono noti meno di 100 casi. Colpisce lo scheletro in toto, con un caratteristico aumento volumetrico alla pubertà delle ossa mascellari/mandibolari e cranio-facciali (malocclusione). La sclerosi ossea può determinare compressione di strutture nervose, con sintomatologia neurologica (paralisi del nervo facciale, sordità, atrofia ottica, ipertensione endocranica); sono inoltre presenti alta statura (gigantismo) e sindattilia. Alla densitometria si rilevano alti valori di Z-score (da +5.4 a +14.4 a livello lombare e da +5.2 a +12.1 al collo femorale), con aumento della massa e della resistenza ossea e riduzione del rischio di frattura.
La malattia di van Buchem è causata da una delezione downstream di 52 Kb del gene SOST. Sono noti 30 casi. Le manifestazioni cliniche sono più lievi rispetto a quelle della sclerosteosi, senza alta statura e sindattilia (4).

Sindrome di Worth (iperostosi endostale)
Dipende da una mutazione attivante del gene LRP5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5), che è il co-recettore della via di segnale Wnt-ßcatenina, e si trasmette con modalità autosomica dominante (sono note meno di 10 famiglie). Dal punto di vista clinico si caratterizza per la comparsa in adolescenza di modificazioni cranio-facciali, fra cui la prominenza della fronte, l’ingrossamento della mascella/mandibola, l’allargamento della radice del naso e l’esostosi del palato. L’esecuzione della DEXA ogni 2 anni permette di valutare nel tempo la progressione della malattia (5).

Displasia diafisaria progressiva (malattia di Camurati-Engelmann)
Dipende da una mutazione del gene TGF-ß1, che ne causa l’attivazione prematura. Sono noti più di 300 casi. Dal punto di vista clinico è caratterizzata da iperostosi diffusa (ossa lunghe, cranio, colonna, pelvi), con apposizione di nuovo osso sulla superficie sia endostale sia periostale, disabilità motoria che mima la distrofia muscolare, paralisi dei nervi cranici ed estrema variabilità nella progressione clinica. Può essere efficace la terapia steroidea (6).

Meloreosteosi e osteopoichilosi
La meloreosteosi è una forma sporadica, con meccanismo molecolare non noto. Dal punto di vista clinico, si caratterizza per la comparsa di iperostosi periostale e del canale midollare adiacente, con lesioni singole o multiple, spesso dolorose e ipercaptanti alla scintigrafia ossea (7).
L’osteopoichilosi dipende da una mutazione inattivante del gene LEMD3, codificante una proteina che fisiologicamente antagonizza il segnale del TGF- ß. Dal punto di vista clinico, si caratterizza per la comparsa di piccole aree di osteosclerosi ovalari ben delimitate (spotted bones), di riscontro radiologico incidentale, che possono mimare lesioni metastatiche ma non sono captanti alla scintigrafia ossea (8).

Fluorosi scheletrica
Dipende da un eccessivo apporto di fluoro tramite alimenti (pesce, frutti di mare, latte, carne, formaggio e alimenti di origine vegetale, il cui contenuto di fluoro varia a seconda delle caratteristiche del terreno su cui sono stati coltivati e dell'eventuale uso di fertilizzanti), tè, acqua potabile e fluorizzata, dentifricio e farmaci. È caratterizzata da un indurimento anomalo delle ossa, associato a dolori e rigidità delle articolazioni, debolezza, danni al sistema nervoso e paralisi.

Malattie ematologiche
Nella mastocitosi sistemica si può avere una riduzione grave e veloce della BMD, che colpisce le ossa lunghe e la colonna, in relazione all’effetto osteoclastogenetico di numerose citochine (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-17) liberate in eccesso dai mastociti, con conseguente osteopenia/osteoporosi e lesioni osteolitiche; valori molto elevati di triptasi possono paradossalmente stimolare l’attività osteoblastica ed essere responsabili di una forma di osteosclerosi che interessa lo scheletro assiale.
Le sindromi mielo-proliferative, in particolare la mielofibrosi idiopatica, possono dare forme di osteosclerosi. Il mieloma multiplo sclerotizzante è molto raro.

Epatite C
L’HCV ha un’azione diretta sull’osso, determinando un’aumentata attività osteoclastica attraverso l’aumentata produzione di citochine pro-infiammatorie: il quadro che ne deriva è rappresentato da osteopenia e osteoporosi. Sono tuttavia noti casi molto rari di osteosclerosi associata ad HCV, a patogenesi non completamente chiara, forse mediata da anomalie della secrezione di IGF-I e II (9).

Osteomalacia assiale
Si tratta di una forma molto rara (descritti 20 casi in letteratura), caratterizzata da un interessamento dello scheletro assiale, con normali valori densitometrici al sito femorale; l’istomorfometria documenta un aumentato spessore delle trabecole, con ridotta mineralizzazione e normale contenuto di fluoro; i parametri biochimici del metabolismo fosfo-calcico sono nella norma (10).

Obesità
L’obesità severa (BMI > 40) può determinare una sovrastima della BMD, per cui in questi pazienti può essere utile la DEXA del terzo distale del radio.

 

APPROCCIO DIAGNOSTICO AL PAZIENTE CON AUMENTATA MASSA OSSEA
Di fronte al dato densitometrico di aumentata massa ossea, la prima cosa da fare è escludere l’evenienza più frequente nella pratica clinica, cioè la presenza di un artefatto o di una patologia responsabile di un aumento focale della BMD, che possono determinarne una sovrastima.
Dopo tale esclusione e in presenza di aumentata BMD sia a livello lombare sia a livello femorale, è necessario indagare le cause di aumento generalizzato della BMD, evenienza meno frequente nella pratica clinica ma di più difficile valutazione in considerazione delle numerose patologie coinvolte.
L’approccio al paziente con sclerosi ossea diffusa prevede:

  1. anamnesi accurata per valutare la familiarità per malattie genetiche e/o fratture da fragilità, pregresse fratture ossee, la presenza di dolore osseo, una storia di epatite C, un apporto eccessivo di fluoro;
  2. attento esame obiettivo per valutare esiti di paralisi di nervi cranici (paralisi facciale), ipoacusia, ipovisus, splenomegalia, decadimento delle condizioni generali, lesioni cutanee, dismorfismo mascellare/facciale e anomalie dentali;
  3. esami biochimici relativi allo stato di salute generale del paziente (emocromo, elettroforesi proteica, funzione renale ed epatica, indici di flogosi), al metabolismo fosfo-calcico (calcio, fosforo, 25OH-D, fosfatasi alcalina, CTX sierico, PTH) e allo specifico sospetto diagnostico (Ab anti-HCV, fluoro sierico, triptasi);
  4. radiogrammi per evidenziare la sclerosi ossea diffusa (Rx rachide lombare e dorsale, Rx bacino, Rx cranio) e in casi selezionati TC/RM di segmenti ossei e scintigrafia ossea;
  5. consulenza genetica nel caso di mutazione genetica identificata.

Qualora tutti gli accertamenti risultino negativi, è necessario ricordare che nella determinazione del quadro clinico del paziente possono essere coinvolte molte malattie mono o poligeniche al momento non conosciute.
La figura riporta una flow-chart per la diagnosi differenziale dell’aumentata massa ossea.

 

 

Diagnosi differenziale dell’aumentata massa ossea

 

BIBLIOGRAFIA

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Osteodistrofia renale: le nuove linee guida KDIGO. Breaking News 15-1 e 15-2/2018