PTH

Andrea Corsello
Unità di Chirurgia Endocrina, Ospedale Isola Tiberina–Gemelli Isola, Roma
Dipartimento di Medicina e Chirurgia Traslazionale, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

(aggiornato al 30 giugno 2025)

Introduzione ed epidemiologia
Negli ultimi anni gli inibitori dei check-point immunitari (ICI) hanno rivoluzionato il trattamento di diversi tipi di carcinomi, introducendo anche una nuova gamma di effetti collaterali, classificati come eventi avversi immuno-correlati (EAIC), principalmente dovuti all’attivazione generalizzata del sistema immunitario. Tra questi, quelli endocrini sono particolarmente rilevanti, poiché possono causare danni permanenti e influenzare in modo significativo la qualità di vita e la sopravvivenza. Gli EAIC endocrini colpiscono più frequentemente la tiroide (tiroidite), l’ipofisi (ipofisite), le surrenali (adrenalite) e il pancreas (diabete insulino-dipendente).
Le tireopatie sono il più frequente EAIC endocrino correlato a ICI, con incidenza variabile a seconda del regime utilizzato e dell’inclusione o meno dei disturbi subclinici. In generale, il range di incidenza di tireopatie conclamate correlate a ICI è 8.9-22.2%, con frequenza maggiore in corso di terapia combinata ipilimumab-nivolumab (anti-CTLA-4 + anti-PD-1) o mono-terapia con anti-PD-1 rispetto a mono-terapia con anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 (figura 1) (1,2).

Figura 1. Incidenza delle disfunzioni tiroidee indotte dai diversi regimi di ICI (dati tratti da 2).

Presentazione clinica
La disfunzione tiroidea indotta da ICI sembra il risultato di una tiroidite distruttiva. In accordo con questa ipotesi, è stato osservato un tipico andamento bifasico: una prima fase transitoria di tireotossicosi che compare precocemente (entro 2-6 settimane dall’inizio della terapia), seguita da una fase di ipotiroidismo persistente, che insorge tra la 8° e la 12° settimana.
Sono state riportate anche altre presentazioni cliniche, come l’insorgenza di ipotiroidismo isolato, persistente o transitorio, non preceduto dalla fase di tireotossicosi, oppure la tireotossicosi isolata seguita dal ripristino spontaneo dell’eutiroidismo.
Nonostante gli esami di funzione tiroidea (FT3, FT4, TSH) risultino spesso marcatamente alterati, la maggior parte dei pazienti presenta sintomi lievi. È quindi ipotizzabile che durante questi cambiamenti marcati ma repentini dei livelli di ormoni tiroidei i pazienti possano rimanere clinicamente eutiroidei e i sintomi gravi tenderebbero a manifestarsi solo nei casi di tireotossicosi prolungata o di ipotiroidismo non prontamente riconosciuto e trattato. In particolare, la fase di tireotossicosi può essere talmente precoce e transitoria da non essere diagnosticata e quindi riportata negli studi. Questo spiegherebbe sia la mancata insorgenza di sintomi severi che la maggior frequenza di ipotiroidismo “isolato” riportata dagli studi.
Riuscire a prevedere l’evoluzione verso l’ipotiroidismo è utile, perché permette di prevenire l’insorgenza di sintomi e quindi di evitare dilazioni nella somministrazione degli ICI. Analisi condotte su una coorte di 50 pazienti con tireopatia correlata ad anti-PD-1 hanno dimostrato che una tireotossicosi grave a insorgenza rapida è fortemente associata a maggiore probabilità di evoluzione verso l’ipotiroidismo. Inoltre, la presenza di anticorpi anti-tireoglobulina (TgAb) durante la fase tireotossica rappresenta un ulteriore fattore predittivo per lo sviluppo di ipotiroidismo (3).
Il quadro ecografico tipico della tireotossicosi da ICI consiste nella presenza di aree ipoecogene, disomogeneità parenchimale, vascolarizzazione globalmente ridotta, e progressiva atrofia.
Lo sviluppo di morbo di Basedow-Graves e di orbitopatia tiroidea sono stati descritti solo in rari casi, sia con anti-CTLA-4 che con anti-PD-1. In alcuni di questi pazienti, i TRAb sono risultati negativi e la diagnosi è stata possibile solo attraverso l’attenta valutazione del contesto clinico, ecografico e scintigrafico (4,5).

Fattori di rischio
Diversi studi hanno cercato di identificare possibili fattori di rischio per l’insorgenza di tireopatie durante la terapia con ICI. I principali fattori per cui è stato ipotizzato un ruolo predittivo sono:

• positività degli auto-anticorpi tiroidei (TgAb e TPOAb);
• livelli “elevati” di TSH (> 4.9 mU/L);
• aumentata captazione tiroidea di ¹⁸F-FDG alla PET;
• elevato indice di massa corporea (BMI);
• precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI).

Tra questi, quello maggiormente studiato è lo stato anticorpale in pazienti che hanno ricevuto terapia con anti-PD-(L)1. Diversi autori hanno, infatti, riportato come la positività anticorpale (in particolare TgAb) prima di iniziare la terapia con anti-PD-(L)1 si associ ad maggior rischio di sviluppare tireopatie conclamate (6,7). Anche lo sviluppo di una positività di TgAb durante il trattamento con pembrolizumab (anti-PD-1), in pazienti con negatività anticorpale allo stato basale, sembra correlato a rischio aumentato di tireopatia da ICI (8).
Nel complesso però, non ci sono ancora evidenze definitive che supportino un ruolo causale degli auto-anticorpi nella patogenesi delle tireopatie da ICI e che la positività allo stato basale o lo sviluppo di positività anticorpale durante il trattamento aumentino il rischio di questa complicanza. Infine, poiché è indispensabile il monitoraggio routinario di TSH ed FT4 durante la terapia con ICI, la misurazione ad ogni ciclo degli auto-anticorpi tiroidei probabilmente non faciliterebbe la diagnosi di disfunzioni tiroidee, ma comporterebbe un aumento dei costi.

Associazione con la prognosi
In linea teorica, lo sviluppo di EAIC potrebbe riflettere una risposta immunitaria più significativa ed essere quindi associato a miglioramento della sopravvivenza. Numerosi studi hanno approfondito questo aspetto, indagando l’associazione tra vari EAIC e gli esiti clinici in diversi tipi di tumore, con risultati non sempre concordanti. Anche per quanto riguarda le tireopatie, i dati sul possibile miglioramento della prognosi non sono conclusivi. In particolare, la maggior parte degli studi in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con anti-PD-1 hanno evidenziato una correlazione positiva tra lo sviluppo di tireopatie e miglior sopravvivenza (sia libera da progressione che co9mplessiva), ma questo risultato non è stato confermato in altri studi e non è stato osservato in pazienti con altri tipi di tumore (in particolare il melanoma) (9).
Sulla base dell’osservazione che lo stesso EAIC può essere correlato o meno alla prognosi a seconda della primitività del tumore, è emersa l’ipotesi che antigeni comuni sia al sito primitivo del tumore sia al tessuto danneggiato possano contribuire agli effetti prognostici degli EAIC (9). Uno studio pilota ha identificato auto-anticorpi tiroidei specifici, diversi da TgAb e TPOAb, in pazienti con EAIC tiroidei sottoposti a terapia con anti-PD-1, suggerendo la possibile presenza di antigeni comuni coinvolti nella risposta immunitaria (10).

Gestione clinica (figura 2)
Prima dell’inizio della terapia con ICI è utile eseguire uno screening della funzione tiroidea tramite dosaggio di FT4 e TSH. Questo è utile non solo perché permette la diagnosi e il trattamento di eventuali tireopatie già presenti e non note, ma soprattutto perché la presenza di una disfunzione tiroidea pre-esistente può complicare la diagnosi di EAIC tiroidei, quando ci si basa su una singola misurazione eseguita in corso di trattamento.
Successivamente, come raccomandato dalla maggior parte delle linee guida (ASCO, ESMO, ESE), è utile un monitoraggio di FT4 e TSH ogni 4-6 settimane (11). In particolare, il monitoraggio dopo quattro settimane dall’inizio dalla terapia è utile al fine di poter identificare la fase transitoria di tireotossicosi. È indubbia l’utilità del dosaggio dell’FT4, e non solo del TSH, sia per valutare il grado di tireotossicosi che perché affidarsi esclusivamente al TSH può portare ad errori interpretativi (in particolare in casi in cui sono utilizzati in concomitanza anti-CTLA-4). L’ipotiroidismo centrale dovuto a EAIC ipofisari è infatti relativamente frequente con gli anti-CTLA-4 e può presentarsi con valori bassi di TSH, simulando una tireotossicosi.
Durante la fase di tireotossicosi, il dosaggio degli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb) è utile per la diagnosi differenziale con i rari casi di morbo di Basedow-Graves associati a ICI.
Come precedentemente accennato, il dosaggio dei TgAb e TPOAb ad ogni ciclo di trattamento non è necessario, ma può essere utile al momento della diagnosi di tireopatia da ICI (sia tireotossicosi che ipotiroidismo) per un inquadramento completo del paziente.
Generalmente alla diagnosi di tireopatia da ICI eseguiamo sempre anche l’ecocolordoppler della tiroide, che aiuta nel distinguere la tireotossicosi dal morbo di Basedow-Graves e può fornire informazioni sulla probabilità che l’ipotiroidismo sia persistente (es. tiroide atrofica).
In caso di sospensione degli ICI è raccomandato proseguire il monitoraggio della funzione tiroidea (TSH e FT4), poiché le disfunzioni possono manifestarsi anche a distanza di tempo. Il controllo può essere effettuato con cadenza meno frequente (ad esempio ogni 6–12 mesi o in presenza di sintomi o segni clinici suggestivi) per almeno due anni.

Figura 2. Flow-chart della gestione clinica delle tireopatie da inibitori dei checkpoint immunitari (ICI).
Le linee tratteggiate indicano uno scenario meno frequente rispetto alle linee continue. ↑: aumentato; N: normale; ↓: ridotto

Per quanto riguarda il trattamento, i casi di tireotossicosi sono per la maggior parte pauci-sintomatici e di breve durata ed è quindi sufficiente la semplice osservazione. Nella pratica clinica, monitoriamo FT4 e TSH ogni 2-3 settimane al fine di verificare la risoluzione spontanea e l’eventuale transizione verso l’ipotiroidismo.
Nei pazienti con tireotossicosi sintomatica è raccomandato l’uso dei ß-bloccanti (es. propranololo 40-80 mg/die come dose iniziale). L’utilizzo di glucocorticoidi ad alte dosi è sconsigliato, eccetto nei casi di tireotossicosi grave e sintomatica e nei rari casi di orbitopatia tiroidea. Non esistono infatti evidenze a supporto dell’efficacia terapeutica dei glucocorticoidi nel ridurre il rischio di danno tiroideo e di successivo ipotiroidismo. Tuttavia, nei casi di tireotossicosi severa, possono essere impiegati per ridurre la conversione periferica di T4 in T3. Anche i tireostatici sono impiegati raramente, considerato che la maggior parte dei casi è dovuta a ressi follicolare e non a ipersecrezione ormonale.
Nei pazienti che sviluppano ipotiroidismo conclamato, il trattamento consiste nella somministrazione di levotiroxina (LT4). Spesso, dopo la fase di tireotossicosi, si assiste ad una riduzione netta e repentina dei valori di FT4 (ed FT3) con valori di TSH anche marcatamente elevati (> 50-100 mIU/L). Pertanto, il dosaggio iniziale di LT4 deve essere quasi sostitutivo (circa 1.0-1.2 µg/kg die). In pazienti anziani con comorbilità cardiologiche si preferisce maggior cautela, utilizzando dosaggi iniziali di 25-50 µg/die di LT4. Il monitoraggio degli esami di funzione tiroidea dopo 6-8 settimane permette l’adeguamento della posologia.
Nei pazienti che invece sviluppano ipotiroidismo subclinico o comunque con valori di TSH < 10 mUI/L, si può proseguire con la semplice osservazione e rivalutare la necessità della terapia sostitutiva dopo 4-6 settimane. Analogamente, nei pazienti che sono ben compensati con un basso dosaggio di levotiroxina (< 1.0 µg/kg die) andrebbe considerata la possibile ripresa della funzione tiroidea e tentata la riduzione/sospensione della terapia.
Una considerazione importante riguarda l’eventuale sospensione degli ICI. Non esiste alcuna evidenza che tale sospensione aumenti le probabilità di recupero della funzione endocrina. Salvo in pazienti particolarmente sintomatici, la terapia con ICI può essere continuata senza dilazioni. In particolare, come anticipato precedentemente, spesso si osservano valori di FT4 e TSH marcatamente alterati (sia in casi di tireotossicosi che di ipotiroidismo) ma i pazienti sono pauci-sintomatici ed è sufficiente l’inizio di una terapia con ß-bloccanti o sostitutiva con LT4 senza dover dilazionare il trattamento oncologico (11). In caso di pazienti sintomatici con compromissione del benessere generale, può essere considerato un breve rinvio della somministrazione degli ICI (1-2 settimane), per consentire il recupero clinico ed evitare che eventuali eventi avversi di nuova insorgenza possano aggravare ulteriormente la situazione.

Bibliografia

1. Chang LS, Barroso-Sousa R, Tolaney SM, et al. Endocrine toxicity of cancer immunotherapy targeting immune checkpoints. Endocr Rev 2019, 40: 17-65.
2. Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncology 2018, 4: 173-82.
3. Yamauchi I, Hakata T, Sugawa T, et al. Prediction-based prompt levothyroxine replacement to prevent a hypothyroid state after immune-related adverse events involving the thyroid gland. Endocr J 2023, 70: 987-98.
4. Brancatella A, Viola N, Brogioni S, et al. Graves’ disease induced by immune checkpoint inhibitors: a case report and review of the literature. Eur Thyroid J 2019, 8: 192-5.
5. Sagiv O, Kandl TJ, Thakar SD, et al. Extraocular muscle enlargement and thyroid eye disease-like orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitor therapy in cancer patients. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 2019, 35: 50-2.
6. Zhou X, Iwama S, Kobayashi T, et al. Risk of thyroid dysfunction in PD-1 blockade is stratified by the pattern of TgAb and TPOAb positivity at baseline. J Clin Endocrinol Metab 2023, 108: e1056-62.
7. Kobayashi T, Iwama S, Yamagami A, et al. Elevated TSH level, TgAb, and prior use of ramucirumab or TKIs as risk factors for thyroid dysfunction in PD-L1 blockade. J Clin Endocrinol Metab 2022, 107: e4115-23.
8. Osorio JC, Ni A, Chaft JE, et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2017, 28: 583-9.
9. Yamauchi I, Yabe D. Best practices in the management of thyroid dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors. Eur Thyroid J 2025, 14: e240328.
10. Yamauchi I, Yasoda A, Hakata T, et al. Novel thyroid-specific autoantibodies in patients with immune-related adverse events involving the thyroid gland. Thyroid Sci 2024, 1: 100009.
11. Husebye ES, Castinetti F, Criseno S, et al. Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline. Eur J Endocrinol 2022, 187: G1-21.

Mattia Falchetto Osti*, Linda Agolli*, Salvatore Monti**
*Cattedra di Radioterapia, “Sapienza” Università di Roma, Facoltà di Medicina e Psicologia
** UOC di Endocrinologia – Azienda Ospedaliera S. Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia - “Sapienza” Università di Roma

L’orbitopatia di Graves (OG) è la più frequente manifestazione extra-tiroidea della malattia di Graves. E’ una patologia di origine autoimmune, caratterizzata dall’aumento di volume dei tessuti retro-orbitari. L’OG si presenta in forma severa nel 3-5% dei casi. Le opzioni di trattamento nella forma moderata-severa sono i farmaci corticosteroidei ad alte dosi, la chirurgia e la radioterapia a fasci esterni (EBRT – external beam radiotherapy) della regione orbitaria, associata o meno ai corticosteroidi per via sistemica.
La radioterapia a fasci esterni agisce con un meccanismo anti-infiammatorio aspecifico e con un meccanismo immuno-soppressivo specifico sui linfociti e sui fibroblasti localizzati nel tessuto retro-orbitario.
Il trattamento combinato (radioterapia + corticosteroidi per via sistemica) si è dimostrato essere la modalità più efficace di terapia, con tassi di risposta dal 50 al 70% dei casi. Il trattamento combinato e la radioterapia o i corticosteroidi in terapia esclusiva sono stati confrontati in due trial clinici: i risultati migliori si sono osservati con il trattamento combinato [1]. La radioterapia, come anche il trattamento con corticosteroidi, trova indicazione nella fase attiva della GO.

Indicazioni radioterapiche
L’intento della radioterapia a fasci esterni è quello di ostacolare la progressione di malattia e di migliorare il quadro sintomatico soggettivo e oggettivo del paziente, ma è possibile che si verifichino riesacerbazioni dell’orbitopatia anche dopo il trattamento radiante della malattia. Inizialmente, si verifica un miglioramento di natura soggettiva con riduzione dei sintomi, quali lacrimazione, diplopia, dolore oculare e fotofobia. Successivamente, migliorano i segni oggettivi, come l’edema palpebrale e l’iperemia congiuntivale. I controlli periodici con TC e RMN delle orbite post-trattamento EBRT mostrano diminuzione dell’ipertrofia dei muscoli retti, principalmente i retti inferiori e mediali [2]. Inoltre, le indagini radiologiche indicano anche una riduzione dell’attività infiammatoria dell’orbita e del volume dei tessuti molli retro-orbitari.
La radioterapia può essere impiegata anche nel trattamento delle forme moderate di GO, per migliorare principalmente la motilità oculare e la diplopia, con meno efficacia sull’esoftalmo e sui tessuti molli.
I benefici ottenuti con la radioterapia sono visibili clinicamente e radiologicamente dopo un intervallo di 6-12 mesi.

Tecnica radioterapica e frazionamenti
La pianificazione della terapia radiante si esegue in base alle immagini acquisite alla TC di centraggio pre-trattamento. Per l’immobilizzazione del paziente durante le applicazioni, è necessaria una maschera termoplastica personalizzata, che serve per garantire lo stesso posizionamento. La precisione del trattamento viene documentata da controlli periodici con immagini portali digitali.
Il trattamento avviene attraverso due campi laterali contrapposti, con dimensioni variabili da 4x4 a 5.5x5.5 cm, angolati di 5-10° per preservare i cristallini. Il limite superiore e inferiore del campo sono il tetto e il pavimento dell’orbita, rispettivamente; il limite anteriore e posteriore sono il canto laterale dell’occhio e l’apice del seno sfenoidale, rispettivamente.
Il tipo di frazionamento standard applicato è quello con una dose totale di 20 Gy, erogata in 10 frazioni da 2 Gy al giorno per 2 settimane. Esistono altri frazionamenti, come il trattamento ipofrazionato protratto, eseguito in 10 frazioni settimanali da 1 Gy per una dose totale di 10 Gy e durata totale di 10 settimane.
Uno studio randomizzato ha confrontato diversi tipi di frazionamento (1 Gy settimanale per 20 settimane per una dose totale di 20 Gy vs. 1 Gy al giorno per 2 settimane per una dose totale di 10 Gy vs. 2 Gy al giorno per 2 settimane per una dose totale di 20 Gy), dimostrando risultati clinici simili con migliore tolleranza per i regimi protratti [3].
L’OG è caratterizzata da ricadute frequenti e per tale motivo la radioterapia deve assicurare una copertura del target estremamente efficace, con maggior risparmio degli organi a rischio. Le nuove tecniche radioterapiche come l’IMRT (radioterapia a intensità modulata) possono essere utilizzate in studi prospettici o randomizzati futuri per verificare il tasso di risposta e gli effetti avversi.

Tossicità
Il quadro clinico della malattia si può aggravare durante la radioterapia.
Gli effetti avversi acuti più frequenti sono l’aumento della lacrimazione e la comparsa di congiuntivite acuta che si risolve di solito a pochi giorni dalla fine dell’EBRT.
Le tossicità tardive radioterapie-correlate sono la retinopatia, la cataratta e probabili secondi tumori [4]. La cataratta è la complicanza più frequente, presente in circa 10% dei casi trattati, ed è tipicamente polare posteriore. La retinopatia è una complicanza rara, riportata generalmente dopo 6-36 mesi dalla fine della radioterapia. La radioterapia della regione orbitale è controindicata nei pazienti affetti da diabete o ipertensione severa, quando i segni della retinopatia sono presenti prima dell’irradiazione. Finora, non è stata riportata nessuna patologia neoplastica nel distretto testa-collo legato al trattamento radioterapico, anche se è necessario un lungo follow-up; è opportuno pertanto utilizzare molta cautela nel trattare soggetti di età inferiore a 35 anni.

Bibliografia

1. Ng CM, Yuen HK, Choi KL, et al. Combined orbital irradiation and systemic steroids compared with systemic steroids alone in the management of moderate-to-severe Graves’ ophthalmopathy: a preliminary study. Hong Kong Med J 2005, 11: 322-30.
2. De Deus Cardoso CC, Giordani AJ, Borri Wolosker AM, et al. Protracted hypofractionated radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy: a pilot study of clinical and radiological response. Int J Rad Oncol Biol Phys 2012, 82: 1285-91.
3. Kahaly GJ, Rosler HP, Pitz S, et al. Low- versus high-dose radiotherapy for Graves ophthalmopathy: a randomized single blind trial. J Clin Endocrinol Metabol 2000, 85: 102-8.
4. Marcocci C, Bartalena L, Rocchi R, et al. Long-term safety of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metabol 2003, 88: 3561-6.

Gregorio Reda¹ & Palma Dicorato^2
1Endocrinologia, Ospedale Pertini, Roma
²Endocrinologia ASL, TA-Martina Franca

Meccanismo d’azione
Legame ai recettori degli ormoni tiroidei dopo trasformazione nell’ormone attivo T3.

Proprietà farmacocinetiche
Assorbita in modo incompleto nel tratto superiore dell’intestino tenue. Il suo legame con le proteine plasmatiche è quasi completo e la quota libera è solo dello 0.05%. Il tempo di dimezzamento è di circa 7 giorni e ciò giustifica la possibilità di prescrivere dosaggi personalizzati, con dosi variabili anche nei giorni della settimana per ottenere il valore di TSH programmato.
Mentre la levotiroxina in compresse richiede la fase di dissoluzione con conseguente più lento assorbimento e maggiore interferenze con il cibo ed il pH gastrico, le gocce, la soluzione monodose e le capsule molli, nelle quali il principio attivo è già in soluzione, hanno migliore e più rapido assorbimento con minori interferenze con il cibo e il pH gasrtico

Preparazioni, via di somministrazione, posologia

Compresse:

• Eutirox: 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 µg (da maggio 2021 sono stati modificati gli eccipienti per rendere il principio attivo più stabile: è stato sostituito il lattosio mono-idrato con mannitolo, aggiunto acido citrico, modificato il quantitativo di amido di mais e magnesio stearato)
• Levotiroxina ABDI: 25, 50, 75, 100, 150 µg
• Levotiroxina Aristo: 25, 50, 100, 200 µg
• Levotiroxina DOC: 25, 50, 100, 125, 150, 200 µg
• Levotiroxina Teva: 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 µg

Gocce:

• Tirosint: 100 µg/mL (1 goccia = 3.57 µg).

Soluzione orale:

• in contenitori monodose da 1 mL:
  • Tirosint: 25, 50, 75, 100 µg/mL;
  • Levotirsol: 13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 µg/mL
• in siringa graduata (5 mL): Tifactor: 100 (20 µg/mL), 50 (10 µg/mL), 25 (5 µg/mL)

Capsule molli:

• Tiche: 13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 µg

Indicazioni
Ipotiroidismo, gozzo.

Contro-indicazioni
Ipertiroidismo

Effetti collaterali
Quasi esclusivamente legati ad un eccessivo dosaggio del farmaco (tachicardia, sudorazione, cefalea, irritabilità, ecc).
Da notare che Eutirox, ma non Tirosint, contiene lattosio.

Interazioni con altri farmaci
Numerosi farmaci e sostanze interferiscono con l’assorbimento e l’attività della levotiroxina. In particolare, l’effetto può essere ridotto da farmaci contenenti alluminio, ferro, calcio carbonato, da inibitori di pompa protonica, barbiturici e anti-epilettici, sertralina, clorochina/proguanil, composti contenenti soia.
Può determinare un potenziamento dell’effetto degli anti-coagulanti orali.

Utilizzo in situazioni particolari
In età pediatrica: utilizzare le gocce o la soluzione orale in contenitori monodose. Non aggiungere il farmaco nel biberon perchè potrebbe aderire alle pareti.
Nei pazienti con difficoltà a deglutire le compresse: usare le gocce o la soluzione orale in flaconi monodose.
Nei pazienti in coma (in generale ed in coma ipotiroideo in particolare): somministrare il farmaco attraverso il sondino naso-gastrico.
Uso parenterale (in Italia non esiste una preparazione commerciale): utilizzare una preparazione galenica seguendo le seguenti istruzioni (da Fabrizio Monaco,"Prontuario di Terapia Endocrina e Metabolica" SEU Editore, 2006):

1. pesare la levotiroxina su garza sterile
2. dissolvere la polvere in 2-3 gocce di NaOH 0.1 N in beaker sterile
3. diluire la soluzione con 4-5 mL di NaCl 0.9% sterile, contenente albumina 1%
4. filtrare attraverso un filtro Millipore sterile di 0.22 µm
5. neutralizzare la soluzione a pH 7.4
6. iniettare ev lentamente in non meno di 2 minuti.

LIOTIRONINA

Meccanismo d’azione
Legame diretto ai recettori degli ormoni tiroidei

Proprietà farmacocinetiche
Più rapidamente assorbito rispetto alla levotiroxina, ha un picco plasmatico a 2-4 ore ed un’emivita di circa un giorno.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia

• gocce orali in soluzione da 5, 10, 15, 20 µg/mL: Liotir

Indicazioni terapeutiche
Ipotiroidismo in pazienti che non rispondono adeguatamente alla sola somministrazione di levotiroxina (deficit di desiodasi, insufficienza renale cronica, ecc.), in preparazione a trattamento con radio-iodio nei pazienti operati per carcinoma tiroideo.

Effetti collaterali
Quasi esclusivamente legati ad un eccessivo dosaggio del farmaco (tachicardia, sudorazione, cefalea, irritabilità, ecc).

Limitazioni prescrittive
Classe di prescrivibilità: A
Nei pazienti in coma ipotiroideo, in genere, ne è sconsigliato l'uso, poichè la rapidità ed intensità di azione potrebbero innescare aritmie cardiache anche letali.

PRODOTTI DI COMBINAZIONE (levotiroxina sodica + liotironina) ed estratti tiroidei non sono più in commercio

Giuseppina Fini, Elidon Mici, Ludovica Marcella Ponzo, Carmela Maria Pia Scannavino, Pasquale Virciglio, Francesco Ricotta
Cattedra di Chirurgia Maxillo-Facciale, Dipartimento NESMOS, Facoltà di Medicina e Psicologia, Sapienza Università di Roma

Premesse e storia

Dollinger¹ nel 1911 descriveva il primo intervento di decompressione orbitaria per il trattamento di un esoftalmo, eseguito utilizzando un’orbitotomia laterale secondo la tecnica che Kronlein nel 1889² aveva codificato per rimuovere una neoplasia orbitaria; l’entità della decompressione risultava comunque modesta.
Per molti anni, la tecnica descritta da Walsh-Ogura nel 1957³, consistente nell’abbattimento della parete laterale e del pavimento orbitario, è stata il gold standard per la decompressione orbitaria. Nel 1990 Kennedy e colleghi⁴ riportavano l’esperienza dei primi interventi endoscopici trans-nasali. Da allora, sono state sviluppate numerose tecniche chirurgiche per ottenere una decompressione ottimale: abbattimento del pavimento orbitario⁵, della parete mediale dell’orbita⁶, combinazione di queste^3,7, della parete laterale^1,2, osteotomia del malare associata a depressione delle pareti mediale e inferiore^8,9, abbattimento di tre pareti^10,11, di quattro^12-14, rimozione del grasso orbitario, e rimozione della porzione laterale del pavimento orbitario¹⁵ e della parete laterale insieme alla mobilizzazione della cornice orbitaria laterale¹⁶. Il tutto mediante l’ausilio di tecniche classiche o endoscopiche^17,18. La moltitudine di tecniche disponibili (circa 18 secondo uno studio condotto dall’EUGOGO¹⁹) è testimone del fatto che nessuna si è dimostrata nettamente superiore all’altra o comunque che una tecnica può essere considerata migliore nella risoluzione di alcune condizioni piuttosto che in altre.
Qualsiasi tecnica venga presa in considerazione, l’entità della riduzione della proptosi è funzione del numero di pareti coinvolte nel trattamento chirurgico²⁰, dell’entità dell’esoftalmo precedente l’intervento e del numero e grandezza delle incisioni eseguite sulla peri-orbita²¹. Inoltre, quando le varie metodiche chirurgiche, prese singolarmente, non sono sufficienti per la correzione della protrusione oculare è possibile effettuarle in combinazione. Possiamo riassumere che tali metodiche associabili tra loro siano in ordine di invasività e complessità: lipectomia, decompressione orbitaria, espansione orbitaria.
Quattro sono i principali approcci cutanei: coronale, sovra-palpebrale, sotto-palpebrale, cantotomia mediale e/o laterale.

       Figura 1. Incisione Bicoronale  

Figura 2. Incisione Trans-palpebrale

Figura 3. Cantotomia mediale

Figura 4. Aspetto intra-operatorio accesso trans-palpebrale inferiore

Rimozione del grasso intra-orbitario

Nel 1964 Rundle iniettò della paraffina nello spazio retro-bulbare di un cadavere. Questo determinò il riscontro di una proptosi di 6 mm dopo l’iniezione di circa 4 cc di paraffina. Studi successivi hanno messo in evidenza che il grasso intra-orbitario raggiunge un volume di circa 8 cc negli individui sani, mentre aumenta a circa 10 cc nei soggetti con orbitopatia di Graves. Questo suggerì ad Olivari che la riduzione del grasso intra-orbitario avrebbe prodotto una correzione significativa nei pazienti con orbitopatia tiroidea, oltre a determinare una decompressione del nervo ottico spesso coinvolto dall’aumento di tale tessuto. Olivari fu il primo a pubblicare i risultati chirurgici di 147 procedure dal 1991: a una asportazione media di grasso orbitario asportato di circa 6 cc si associava una riduzione dell’esoftalmo di circa 5.9 mm; l’acuità visiva veniva ripristinata in 6/10 pazienti con visione compromessa pre-operatoriamente.
In una pubblicazione più recente è stato descritto che il 40% del grasso orbitario poteva essere prelevato dal quadrante infero-laterale, il 25% dal quadrante infero-mediale, il 20% dal quadrante supero-mediale e il 15% da quello supero-laterale. L’utilizzo di questa tecnica è controindicato in pazienti che hanno effettuato radioterapia pre-operatoria, a causa della fibrosi indotta da tale metodica che inficia sul risultato finale del trattamento chirurgico nella gran parte dei casi (maggior incidenza di complicanze intra-operatorie e risultato estetico meno soddisfacente).

Figura 5. Percentuali di prelievo grasso peri-orbitario

Decompressione orbitaria 

Può essere effettuata sia con tecnica open che in endoscopia, attraverso l’abbattimeno di una o più pareti orbitarie (generalmente non più di tre). La tecnica di Van der Wall, basata sull’abbattimente del pavimento, della parete mediale e laterale, risulta essere senz’altro la più utilizzata. Tuttavia ad oggi preferiamo usufruire di una modifica alla tecnica stessa, provvedendo ad effettuare un abbattimento più limitato del pavimento, della parete mediale e della parete laterale, diminuendo drasticamente la percentuale di pazienti con strabismo post-operatorio.

Figura 6. Tecnica di Van der Wall

Figura 7. Tecnica di Van der Wall modificata: notare l'abbattimento del pavimento e solo di parte della   parete mediale e laterale

L’ausilio del trapano piezo-elettrico

Le sostanze piezoelettriche hanno la capacità di essere deformate, quando sono immesse in un campo elettrico. Se la polarità del campo cambia periodicamente, questi materiali iniziano a vibrare. Le vibrazioni ad ultrasuoni possono essere trasmesse a diversi materiali, solidi, liquidi o gassosi. Questa proprietà viene utilizzata in scaler a ultrasuoni con una frequenza funzionale di circa 20 kHz. L'aggiunta di un impulso a 50 kHz ogni 10 ns a questa frequenza basale aumenta la potenza del dispositivo ricevente, che permette di tagliare le ossa senza danneggiare i tessuti molli²². La chirurgia piezoelettrica è una tecnica poco invasiva che riduce il rischio di danni ai tessuti molli circostanti e a strutture importanti come nervi, vasi e mucosa. Si riducono anche i danni agli osteociti e consente una buona sopravvivenza delle cellule ossee durante la osteotomia. La chirurgia piezoelettrica è stata per la prima volta utilizzata da chirurghi maxillo-facciali per le osteotomie, ma di recente sono state proposte alcune applicazioni in neurochirurgia, otorinolaringoiatria e ortopedia²³. I vantaggi nell’utilizzo di questo strumento sono quindi: alta precisione dell’osteotomia, minore emissione di calore al taglio con minore traumatismo sulle superfici ossee, preservazione delle strutture vascolari e nervose profonde, rapido recupero funzionale.

Figura 8. Trapano piezo-elettrico

Innesto di fibro-mucosa palatale

Tale metodica chirurgica viene applicata qualora residui la ptosi palpebrale residua dovuta all’esoftalmo. Lo scopo dell’innesto è quello di dare maggior spessore e consistenza alla palpebra ptosica (molto spesso quella inferiore), prelevando un frammento di fibromucosa palatale (area donatrice), e applicandolo a livello della congiuntiva palpebrale opportunamente preparata. I risultati estetici sono decisamente soddisfacenti, gravati da una bassissima percentuale di complicanze post-operatorie (mancato attecchimento dell’innesto, posizionamento erroneo, infezione dell’area donatrice).

Complicanze

Sulla base dell’osservazione che il paziente affetto da esoftalmopatia, che si sottopone a intervento chirurgico di decompressione orbitaria, non avverte particolare dolore nella prima ora post-intervento, ogni dolore che insorge prematuramente viene considerato anomalo e allarmante. Le complicanze immediate generalmente si manifestano nella prima ora successiva al trattamento chirurgico: chemosi congiuntivale, edema palpebrale, enoftalmo, erniazione del muscolo temporale, ematoma retro-bulbare responsabile di una cefalea importante, proptosi di nuova insorgenza; a queste possono aggiungersi altre condizioni patologiche, come l’ostruzione del seno mascellare dovuta all’erniazione del contenuto orbitario nel seno stesso o la compromissione transitoria o permanente del nervo sovra-orbitario e/o sotto-orbitario imputabile a una contusione iatrogena. Complicanze maggiori sono rappresentate invece da cecità, rottura della dura madre e meningite post-operatoria. Considerando invece la complicanza che più di frequente viene descritta in letteratura, non possiamo non soffermarci sulla comparsa o il peggioramento della diplopia ^20,24,3. Walsh e Ogura riscontrarono un peggioramento della diplopia nel 33% dei casi³ e Garrity et al riportarono un 64% di nuove diplopie in un’ampia casistica di pazienti operati per via trans-antrale²⁰. Per quanto riguarda la tecnica con approccio coronale, Mourits riporta percentuali variabili dal 3.2% al 10%, fino al 34%, in relazione al grado di miopatia presente²⁵. È stato comunque evidenziato che a una maggiore riduzione della proptosi, indipendentemente dalla tecnica utilizzata, corrisponde una maggiore percentuale di comparsa o peggioramento della diplopia. La patogenesi di questa complicanza viene attribuita a un'espansione asimmetrica del contenuto orbitario: la rimozione del pavimento, infatti, permette di ottenere uno spazio ampio all’interno del quale andrà ad erniare il contenuto orbitario, ma è causa di uno spostamento verso il basso del bulbo e del muscolo retto inferiore, dovuti proprio alla perdita del sostegno strutturale offerto dalla struttura ossea stessa; la rimozione della parete mediale provoca altresì uno spostamento in questo senso del bulbo e del muscolo retto mediale, con conseguente perdità di simmetricità. Lo spostamento dei muscoli retti mediale ed inferiore, senza alcuna variazione di posizione di quello laterale giustifica lo strabismo convergente o verticale. Se invece i muscoli retto mediale o laterale subiscono uno spostamento simmetrico rispetto all’asse dell’orbita, l’effetto sulla motilità viene attenuato²⁶.

Figura 9. Paziente 1 pre (sinistra) e post (destra)                                                                           

Figura 10. Paziente 2 pre (sinistra) e post (destra)   

Bibliografia

1. Dollinger J. The relief of pressure of the eye socket through removal of orbital bone in intense exophthalmos and corneal disease. Dtsch Med Wochenschr 1911: 1888-90.
2. Kronlein RU. Zur pathologie und operative Behandlung der Dermodzysten der Orbita. Beitr Klin Chir 1989, 4: 14.
3. Walsh TE, Ogura JH. Transantral orbital decompression for malignant exophthalmos. Laryngoscope 1957, 67: 544-68.
4. Kennedy DW, Goodstein ML, Miller NR, et al. Endoscopic transantral orbital decompression. Arch Otorlaryngol Head Neck Surg 1990, 116: 275-82.
5. Hirsh O, Urvaneck P. Behandlung eines excessiven exophthalmos dirch entfernung von orbitalfett von der kieferhole aus. Monatschr Ohrenksde 1930, 64: 212.
6. Sewall EC. Operative control of progressive exophthalmos. Arch Otolaryngol 1936, 24: 621.
7. Tessier P. Les Exophthalmies. Expansion chirurgicale de l’orbite. Ann Chir Plast 1969, 14: 207-14.
8. Wolfe SA. Modified three-wall orbital decompression to correct persistent exophthalmos or exorbitism. Plast Reconstr Surg 1979, 64: 448-55.
9. Mourits MP. Management of Graves’ ophthalmopathy. Thesis, University of Amsterdam, Rodopi, 1990.
10. van der Pol JP, Korneef L, Gilissen JPA. Chirurgische rehabilitatie bij patienten mrt Graves’ ophthalmopathie; gunstige resultaten van orbitadecompressie via coronale benadering. Ned Tijdschr Geneeskd 1982, 40: 1971-4.
11. Kennerdell JS, Maroon JC. An orbital decompression for severe dysthyroid exophthalmus. Ophthalmology 1982, 89: 467-72.
12. Strance M, West M. A four wall orbital decompression for dysthyroid orbitopathy. J Neurosurg 1988, 68: 671-7.
13. Olivari N. Transpalpebral decompression of endocrine ophthalmopathy by removal intraorbital fat: experience with 147 operations over 5 years. Plast Reconstr Surg 1991, 87: 627-41.
14. Black PW, Thomas WC, Jurckiewicz MJ. The surgical amelioration of endocrine exophthalmos. Surgery 1967, 61: 544-9.
15. Iliff CE, Iliff WJ, Iliff NT. Oculoplastic surgery. Philadelphia, PA, Saunders, 1979: pp 159-73.
16. Matton G. Resection “en bloc” of the lateral wall and floor for decompression of the orbit in dysthyroid exophthalmos. Eur J Plast Surg 1991, 14: 114.
17. Goldberg RA, Perry JD, et al. Strabismus after balanced medial plus lateral wall versus lateral wall only decompression for dysthyroid orbitopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2000, 16: 271-7.
18. Unal M, Leri F, Konuk O, et al. Balanced orbital decompression combined with fat  removal in Graves’ ophthalmopathy: do we really need to remove the third wall? Ophthal Plast Reconstr Surg 2003, 19: 112-8.
19. Mourits MP, Bijl H, et al (EUGOGO). Outcome of orbital decompression for disfiguring proptosis in patient with  Graves’ orbitopathy using various surgical procedures. Br J Ophthalmol 2009, 93: 1518-23.
20. Garrity JA, et al. Results of transantral orbital decompression in 428 patients with severe Graves’ Ophthalmopathy. Am J Ophthalmol 1993, 116: 533-47.
21. Stanley RJ, McCaffrey TV. Superior and transantral orbital decompression procedures. Effects on increased intraorbital pressure and orbital dynamics. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1989, 115: 369-73.
22. Sun D, Zhou ZY, Liu YH, et al. Development and application of ultrasonic surgical instruments. IEEE Trans Biomed Eng 1997, 44: 462–7.
23. Vercellotti T, Nevins ML, Kim DM, et al. Osseous Response Following Resective Therapy with  Piezosurgery.  Int J Periont Restor Dent 2005, 25: 543-9.
24. Scheper S, Joannides C, Fossion E. Surgical treatment of exophthalmos and exorbitism: a modified technique. J Craniomaxillofac Surg 1992, 20: 313-6.
25. McNab AA. Orbital decompression for thyroid orbitopathy. A N Z J Ophtalmol 1997, 25: 55-61.
26. Mourits MP, Koorneef L, Wiersinga WM, Prummel MF. Orbital decompression for Graves’ ophthalmopathy by inferomedial, by inferomedial plus lateral, and by coronal approach. Ophthalmology 1990, 97: 637-41.