Paratiroidi

Maria Elena Aloini¹, Pina Lardo², Antonio Stigliano^1
1Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Ospedale Sant'Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia, "Sapienza" Università di Roma
²Ambulatorio Endocrinologia, Azienda Sanitaria Potenza

(aggiornato al 30 aprile 2024)

Incidentaloma surrenalico: definizione ed epidemiologia
Si definisce “incidentaloma” una massa surrenalica, di dimensioni superiori al centimetro, asintomatica, scoperta occasionalmente e del tutto inaspettatamente, a seguito di esami di imaging effettuati per cause diverse dal sospetto di patologie surrenaliche.
Il riscontro incidentale di una lesione surrenalica rappresenta un’evenienza frequente a causa del crescente impiego delle tecniche di diagnostica per immagini. Masse surrenaliche sono riscontrate nel 5% delle TC e delle RM addominali; la loro prevalenza è maggiore tra le persone caucasiche, obese, diabetiche e ipertese, e aumenta con l’aumentare dell’età, raggiungendo il 10% oltre i 70 anni, senza differenze significative tra i sessi (1). Anche se il riscontro di una lesione incidentale durante l’infanzia e l’adolescenza è estremamente raro, tale evenienza deve essere opportunamente tenuta in considerazione, poiché esiste il rischio fondato che corrisponda a una neoplasia maligna (2).
Nella maggior parte dei casi si tratta di lesioni monolaterali, ma fino al 15% degli incidentalomi possono essere bilaterali. Da sottolineare come la prevalenza di lesioni bilaterali sia circa doppia tra i pazienti con secrezione autonoma di cortisolo (ACS), rispetto a quelli con adenomi non secernenti (non functional adrenal tumor – NFAT) (3).
Oltre il 75% degli incidentalomi corrisponde ad adenomi di origine corticale, non funzionanti; il 15% degli adenomi cortico-surrenalici si associa invece a secrezione ormonale eccessiva, prevalentemente di cortisolo. Seguono quelli secernenti aldosterone, mentre la sola secrezione di androgeni è evenienza rara, associandosi tipicamente alla secrezione di cortisolo. L’eccessiva secrezione di catecolamine è addebitabile, nel 7% dei casi, a lesioni della midollare (feocromocitomi).
Una minoranza di incidentalomi è rappresentata da carcinomi cortico-surrenalici (CCS) e da metastasi surrenaliche di tumori primitivamente extra-surrenalici, rispettivamente l’8% e il 5%. La prevalenza di CCS è nettamente maggiore durante l’infanzia e l’adolescenza, rappresentando l’1.3% di tutti i tumori maligni al di sotto dei 20 anni. Oltre il 50% dei CCS risultano secernenti: in circa la totalità dei casi producono cortisolo, eventualmente associato ad altre molecole. Inoltre, l’aumentata sintesi di androgeni, contemporanea al rilascio eccessivo di cortisolo, è un reperto altamente sospetto per CCS (2).
Le metastasi sono di comune riscontro nei pazienti con storia oncologica positiva, arrivando a rappresentare, in questa categoria di pazienti, oltre il 20% delle masse surrenaliche. I tumori che più frequentemente metastatizzano in sede surrenalica sono i carcinomi renali, polmonari, del colon, gastrici, mammari e i melanomi. È importante ricordare come il sospetto di localizzazioni metastatiche risulti particolarmente elevato in presenza di masse surrenaliche bilaterali. Infine, i surreni rappresentano una sede privilegiata di localizzazioni di linfomi non-Hodgkin.

Classificazione degli incidentalomi
Le linee guida (LG) internazionali concordano sulla necessità, al momento della prima diagnosi, di studiare gli incidentalomi dal punto di vista della secrezione ormonale. Sulla base della funzione ormonale, i noduli surrenalici sono stati storicamente classificati in non secernenti, con secrezione ormonale franca e con secrezione ormonale subclinica.
Nei pazienti con incidentaloma surrenalico il riscontro di mancata soppressione dei livelli mattutini di cortisolemia (> 1.8 μg/dL = 50 nmol/L), dopo somministrazione di 1 mg di desametasone alle ore 23:00 della sera precedente (1 mg-DST), seppur in assenza dei tipici segni e sintomi correlati all’eccesso di cortisolo, è stata inizialmente definita “ipercortisolismo subclinico”. Successivamente questa definizione è stata più volte rivista. Le precedenti LG della Società Europea di Endocrinologia (ESE) e dell’European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) introducevano un’ulteriore stratificazione in “possibile secrezione autonoma di cortisolo”, per valori di cortisolo compresi tra 1.8 e 5.0 μg/dL (50-138 nmol/L), e “secrezione autonoma di cortisolo”, per livelli > 5.0 μg/dL (138 nmol/L) (2). Tale stratificazione è stata poi superata dalle ultime LG ESE/ENSAT del 2023, che definiscono “secrezione autonoma di cortisolo” (ACS) qualsiasi valore di cortisolo dopo 1 mg-DST > 1.8 μg/dL (50 nmol/L). Ulteriore novità è stata l’introduzione, all’interno dell’ACS, della nuova definizione di MACS (mild autonomous cortisol secretion), a indicare la secrezione autonoma di cortisolo lieve, ossia tutti quei casi di mancata soppressione di cortisolo dopo 1 mg-DST, in assenza però del quadro fenotipico clinico classico del Cushing conclamato (4). Le LG del 2023, quindi, eliminando la precedente definizione di “possibile secrezione autonoma di cortisolo”, aboliscono di fatto il concetto di “ipercortisolismo subclinico”, dal momento che, come dimostrato dai dati clinici raccolti negli anni, l’ipersecrezione di cortisolo è sempre gravata da aumentata morbilità e mortalità. Molte delle caratteristiche cliniche della sindrome di Cushing di fatti si ritrovano anche in corso di MACS: in particolare, l’ipertensione si riscontra nell’82% dei pazienti con sindrome di Cushing e nel 64% dei pazienti con MACS, alterati livelli glicemici a digiuno, rispettivamente, nel 64% e fino al 40%; analogamente, anche l’obesità viscerale è più frequente nei pazienti con MACS rispetto alla popolazione generale (prevalenza del 30%) e le medesime considerazioni valgono per osteoporosi e fratture vertebrali.
Attualmente, le principali LG internazionali sono concordi nel definire i diversi livelli di secrezione di cortisolo come un continuum biochimico, piuttosto che come entità biochimicamente e clinicamente definite, senza netta separazione tra adenomi funzionanti e non funzionanti. Diversi studi dimostrano, infatti, come anche i cosiddetti NFAT posseggono in realtà un’intrinseca capacità funzionale: una minima secrezione di cortisolo sembrerebbe comunque presente, anche se non rilevabile con le comuni metodiche oggi utilizzate (5,6). Le stesse LG ESE (2,4) ribadiscono come il risultato del 1 mg-DST debba essere interpretato come variabile continua. I dati presenti in letteratura mostrano, infatti, un’associazione causale tra secrezione di cortisolo, a qualsiasi livello, e diverse caratteristiche metaboliche; in particolare, alterazioni del metabolismo glucidico (diabete mellito/alterata glicemia a digiuno/ ridotta tolleranza ai carboidrati), ipertensione arteriosa, dislipidemia, osteopenia/osteoporosi (1). In diverse meta-analisi la prevalenza delle comorbilità cortisolo-correlate è risultata maggiore in caso di MACS che di NFAT, ma la mortalità complessiva osservata, soprattutto per cause cardio-vascolari (CV), sembrerebbe aumentata e comparabile in entrambi i gruppi (6). Tuttavia, nonostante vi sia una relazione tra il progressivo aumento dei livelli di cortisolo dopo 1 mg-DST e un tasso più elevato di comorbilità, il modello non è lineare; pertanto, considerando le evidenze disponibili, un valore di cortisolo dopo 1 mg-DST ≤ 1.8 μg/dL (≤ 50 nmol/L) può essere considerato fisiologico, mentre valori superiori a tale soglia identificano i pazienti ad aumentato rischio di comorbilità e mortalità.

Patogenesi del nodulo surrenalico e storia naturale
Obiettivo primario qualora si riscontri un incidentaloma surrenalico è escluderne il comportamento maligno, per poterne definire la prognosi e il successivo approccio terapeutico.
Attualmente, non vi è accordo univoco circa patogenesi e storia naturale degli incidentalomi. Questo è causa di difficoltà nello stabilire un preciso follow-up per i pazienti con lesioni classificate come benigne, sulla base delle caratteristiche radiologiche ed ormonali, da non sottoporre pertanto a trattamento chirurgico.
Dal punto di vista molecolare, vi è ancora un dibattito aperto in merito all’eventualità che possa sussistere, anche a livello surrenalico, un processo di carcinogenesi multi-step, che progredisca da una lesione adenomatosa (o indeterminata dal punto di vista diagnostico) a una lesione maligna.
Le lesioni tumorali e simil-tumorali di origine corticale sono rappresentate dall’iperplasia, nodulare o diffusa, dagli adenomi e dai carcinomi. La prevalenza di tali lesioni raggiunge il 5% per l’iperplasia e gli adenomi, mentre i carcinomi risultano molto più rari (circa 1 caso su un milione). La distinzione tra iperplasia nodulare e adenoma è radiologica piuttosto che istologica o molecolare: in presenza di più noduli si fa riferimento al concetto di iperplasia; viceversa, il singolo nodulo è identificato come adenoma. La diagnosi differenziale tra adenomi e carcinomi, invece, è basata su precisi criteri istologici e, clinicamente, sull’aspetto e sulle dimensioni. Tuttavia per alcuni tumori la classificazione risulta complessa.
Gli studi molecolari effettuati in diversi gruppi di pazienti hanno mostrato come, nel complesso, gli adenomi cortico-surrenalici mostrino poche alterazioni cromosomiche, non sovrapponibili tra i diversi studi, in contrasto con il vasto spettro di aberrazioni cromosomiche riscontrate nei carcinomi. Inoltre, sembrerebbe sussistere una sovrapposizione solo minima tra le anomalie genetiche caratterizzanti le due classi di lesioni. La sussistenza di tale sovrapposizione, seppur minima, potrebbe essere considerata a supporto dell’ipotesi di un’ipotetica sequenza adenoma-carcinoma, per quanto possa essere analogamente giustificata dall’enorme spettro di alterazioni molecolari, riguardanti l’intero genoma, esibite dai carcinomi, e rappresentare pertanto solo una mera coincidenza. Parallelamente, anche sotto il profilo di espressione genica, adenomi e carcinomi sembrerebbero avere origini differenti. A tal proposito, l’espressione del cluster di geni correlati all’IGF-II potrebbe consentire di discriminare tra benignità e malignità, risultando caratteristico dei carcinomi e associandosi a prognosi avversa. D’altro canto, difetti genetici del tutto simili caratterizzanti l’iperplasia e gli adenomi, farebbero propendere per una possibile progressione dalla prima alla seconda condizione; l’iperplasia potrebbe pertanto rappresentare il diretto precursore degli adenomi cortico-surrenalici.
Evoluzione da forma benigna a maligna: sulla base di lunghi follow-up, tale rischio è assolutamente trascurabile (< 0.1%), riducendo di molto quindi l’ipotesi di una carcinogenesi multi-step (7).
Aumento di dimensioni nel tempo: si verifica solo in una minoranza e, tra quelli sottoposti a escissione chirurgica per la rapida crescita (> 1 cm/anno), nessuno si è poi rivelato maligno. I tumori che presentano crescita più spiccata sono quelli cortisolo-secernenti (6).
Evoluzione a ipercortisolismo franco: il rischio che un incidentaloma con secrezione autonoma di cortisolo abbia tale evoluzione sembrerebbe < 0.27%; se ne può quindi dedurre che la secrezione autonoma di cortisolo non sia considerabile, ad oggi, la tappa patogenetica precedente la sindrome di Cushing conclamata (anche a livello molecolare le due condizioni mostrano patogenesi differenti).
Variazione dello stato secretivo: l’evoluzione da non secernente a secernente è discussa e parallelamente associata all’aumento del rischio CV. Recenti studi sembrerebbero dimostrare come questa trasformazione possa riguardare fino ad un terzo degli adenomi, potendo altresì verificarsi, in una percentuale paragonabile, l’evento opposto, ossia l’evoluzione di un adenoma secernente cortisolo in uno non secernente. Tali dati sono concordi con il fatto che, anche i NFAT, al pari degli adenomi secernenti, sarebbero associati causalmente ad aumentata prevalenza di fattori di rischio CV, maggiore di quanto atteso per la popolazione generale. In spettrometria di massa è stato riscontrato un analogo profilo steroideo nei pazienti con franca sindrome di Cushing, MACS e NFAT, ma non nei controlli sani, a conferma del fatto che anche gli adenomi classificati come non funzionanti sembrerebbero in realtà funzionare e associarsi a secrezione di cortisolo o di suoi metaboliti, con conseguente aumento del rischio CV (8).
Per riassumere, le più recenti meta-analisi concordano circa la stabilità dimensionale nel tempo degli adenomi cortico-surrenalici, sia non secernenti, che con secrezione autonoma di cortisolo; una volta stabilita l’iniziale diagnosi di benignità, tali adenomi non mostrano infatti crescita significativa, e la trasformazione maligna è considerata evento rarissimo. Inoltre, sembrerebbe non sussistere la possibilità di evoluzione verso una franca sindrome di Cushing, né verso la secrezione di aldosterone o catecolamine; una tale evenienza sarebbe nel caso più probabilmente dovuta allo sviluppo di una seconda lesione surrenalica. Entrambe le categorie di pazienti però, sia quelli con NFAT che con MACS, hanno, in confronto alla popolazione generale, maggiore prevalenza di fattori di rischio CV (obesità, DM2, ipertensione arteriosa, dislipidemia) e aumentato rischio di sviluppare comorbilità CV e metaboliche, nonché osteoporosi e fratture da fragilità, tutte comorbilità che necessitano di un attento follow-up clinico (3).

Concetto e rischio di comorbilità associato alla secrezione autonoma di cortisolo
L’incidenza di MACS nei pazienti con incidentaloma è di circa il 30%, mentre raggiunge il 10% tra i pazienti obesi, ipertesi, diabetici e osteoporotici.
Come già illustrato, livelli aumentati di cortisolo, anche in assenza di un quadro manifesto di sindrome di Cushing, correlano significativamente con elevata prevalenza di comorbilità, quali ipertensione, insulino-resistenza, iperinsulinemia, DM2, osteoporosi e fratture vertebrali, dislipidemia e obesità viscerale. Inoltre, lievi incrementi di cortisolo sembrerebbero incidere in maniera significativa sulla funzione cognitiva e sul catabolismo muscolare, determinando franca sarcopenia (8). L’obesità viscerale in particolare, innesca, e mantiene, un circolo vizioso di comorbilità che determina aumento di disabilità e mortalità. La diatesi trombotica associata all’ipercortisolismo contribuisce inoltre in maniera significativa al rischio CV, globalmente elevato. L’eccesso di cortisolo, infatti, è associato ad aumentati livelli di fattori pro-coagulanti, riduzione dei mediatori fibrinolitici e disfunzione piastrinica (5).
In assoluto, è stato stimato che l’ipercortisolismo, a qualsiasi livello, si associ a un incremento di circa 4.6 volte della mortalità globale (5). Cause principali di mortalità, in questa popolazione, sono gli eventi CV e le infezioni respiratorie. La prevalenza di eventi CV nei pazienti con MACS è di circa il 20-25%: l’evento più frequente è l’infarto del miocardio, seguito dall’ictus. Fondamentale, a tal proposito, sottolineare che l’effetto del cortisolo sul rischio CV non è solo legato all’aumentata prevalenza delle tipiche comorbilità caratterizzanti la sindrome metabolica, ma è anche dovuto all’azione diretta e, a lungo termine dannosa, del cortisolo su cuore e vasi. Il cortisolo, infatti, favorisce la deposizione di tessuto adiposo a livello epicardico, risultando in una ridotta funzione ventricolare; parimenti, data l’azione degli elevati livelli di cortisolo sul recettore dei mineralcorticoidi, si assiste a un significativo rimodellamento cardiaco, con ipertrofia ventricolare e disfunzione diastolica, substrato per un futuro scompenso. A livello vascolare, è stato dimostrato come l’eccesso di cortisolo sia un fattore di rischio indipendente di disfunzione intimale, esitando in una condizione sistemica di aterosclerosi accelerata (8). Significativo il dato che queste alterazioni cardiache e vascolari sembrano correlare direttamente con i livelli di cortisolo post 1 mg-DST; analogamente, i livelli di cortisolo post-DST sarebbero predittivi di mortalità per tutte le cause, indipendentemente dagli altri potenziali fattori di rischio CV associati (8).
Una delle principali difficoltà attuali circa gli incidentalomi surrenalici con MACS, essenziale per definirne l’adeguata gestione terapeutica, è come identificare i pazienti a più alto rischio CV. Come precedentemente affermato, gli aumentati livelli di cortisolo sembrerebbero un fattore di rischio CV indipendente, che prescinde dall’associazione con i fattori di rischio cardio-metabolici più noti. Pertanto, un obiettivo fondamentale consiste nell’individuare specifici parametri biochimici, in aggiunta ai suddetti noti fattori di rischio, al fine di stratificare, in maniera più adeguata, il rischio cardio-metabolico nei pazienti con MACS. Il parametro ad oggi più studiato e utilizzato, è rappresentato dai livelli di cortisolo dopo 1 mg-DST, che, indubbiamente, correlano con la prevalenza di complicanze CV e metaboliche croniche, e con un aumento significativo di mortalità. Inoltre, è stato dimostrato come, oltre ai soli livelli assoluti di cortisolo, un altro fattore chiave nel determinare il rischio in questi pazienti, sia l’alterazione del ritmo circadiano del cortisolo stesso. A tal proposito, elevati livelli di cortisolemia a mezzanotte contribuirebbero a identificare i pazienti con maggiore rischio globale (8).

Gestione attuale della secrezione autonoma di cortisolo
A rendere ancor più ardua la sfida della gestione dei pazienti con MACS sta il fatto che le complicanze cardio-metaboliche dell’ipercortisolismo sono largamente prevalenti nella popolazione generale, maggiormente con l’avanzare dell’età. Di fatti, spesso è estremamente complesso definire se, e in quale misura, tali condizioni siano effettivamente dovute all’ipercortisolismo.
Due sono le strategie terapeutiche classicamente percorse: la surrenectomia o la gestione conservativa, mediante terapia farmacologica, delle complicanze dell’ipercortisolismo.
La surrenectomia ha dimostrato migliori esiti, in termini di remissione delle comorbilità e riduzione della mortalità, rispetto alla strategia alternativa. Rispetto ai pazienti non operati, le cui comorbilità sono peggiorate nel tempo, più studi hanno evidenziato nei pazienti sottoposti a chirurgia il miglioramento dei livelli di ipertensione e diabete (in oltre il 50% dei casi), dell’obesità (in oltre il 45%) e della dislipidemia (nel 20% circa). Il miglioramento statisticamente significativo della pressione arteriosa e del diabete, ma non dell’obesità o della dislipidemia, persiste anche nel confronto tra trattamento chirurgico e trattamento medico aggressivo delle singole condizioni. Tuttavia, i risultati del trattamento chirurgico sono eterogenei, perché derivano da casistiche retrospettive e spesso sono gravati da bias relativi a vecchie stratificazioni dell’ipercortisolismo subclinico.
Non esistono al momento sufficienti evidenze per definire in maniera univoca quale sia l’approccio migliore. Le LG lasciano ampio margine di azione, sulla base delle caratteristiche della singola lesione e del singolo paziente, tenendo conto anche delle preferenze di quest’ultimo.
Nonostante il valido razionale alla base dell’approccio chirurgico, la surrenectomia, anche se monolaterale, si associa spesso alla successiva insufficienza surrenalica, che, soprattutto nella popolazione anziana, risulta frequentemente irreversibile. Inoltre, in una percentuale non trascurabile di pazienti, alla surrenectomia non segue il netto miglioramento delle comorbilità, che risulta solo parziale, a causa di una particolare suscettibilità individuale e verosimilmente per il sommarsi di fattori pre-esistenti, ascrivibili a condizioni “essenziali”.
Attualmente, le evidenze a sostegno di una terapia medica mirata dell’ipercortisolismo, attraverso l’inibizione della steroidogenesi surrenalica e/o dell’azione recettoriale del cortisolo, sono piuttosto limitate al di fuori della sindrome di Cushing conclamata. Ovviamente, rispetto all’approccio chirurgico, la terapia farmacologica dell’ipercortisolismo appare estremamente vantaggiosa, in particolare nei pazienti con lesioni bilaterali e/o quando la chirurgia risulti controindicata. Un’ulteriore applicazione di tale trattamento farmacologico potrebbe essere l’utilizzo come criterio diagnostico ex adiuvantibus, per individuare quei pazienti in cui la rimozione chirurgica della sorgente di cortisolo offrirebbe un reale vantaggio, considerando, per contro, che la terapia medica si associa all’enorme svantaggio legato alla necessità di dover assumere un farmaco, quotidianamente, a vita (8).

Le LG ESE/ENSAT 2023 sugli incidentalomi surrenalici (4): work-up diagnostico
Al momento del primo riscontro di un incidentaloma occorre rispondere a due quesiti principali:

1. attribuzione del rischio di malignità;
2. valutazione della secrezione ormonale.

1. Attribuzione del rischio di malignità
È fondamentale definire la natura di una massa surrenalica, in quanto le lesioni maligne possono richiedere un intervento chirurgico urgente o altre terapie specifiche. Le recenti LG raccomandano che tutti gli incidentalomi surrenalici vengano sottoposti a un esame di imaging che ne determini la natura benigna (aspetto omogeneo, margini regolari e contenuto ricco di lipidi).
La TC senza mezzo di contrasto è attualmente la metodica più affidabile nella distinzione delle lesioni surrenaliche benigne da quelle maligne, in base al valore densitometrico (unità Hounsfield, HU). Lesioni benigne (come l'adenoma ricco di lipidi, il mielo-lipoma, le cisti omogenee) presentano tutte una densità ≤ 10 HU.
In maniera analoga alla TC, anche la RM nelle sequenze con chemical shift permette di valutare il contenuto lipidico delle masse surrenaliche, con il vantaggio di evitare l’esposizione a radiazioni ionizzanti; le evidenze sull’accuratezza diagnostica della RM sono ancora insufficienti per formulare forti raccomandazioni a favore del suo utilizzo. La RM con chemical shift rappresenta la metodica di scelta nei casi in cui la TC sia poco utilizzabile (ad esempio, in gravidanza e in età infantile).
Se le caratteristiche della massa surrenalica alla TC basale depongono per la natura benigna (omogeneità e densità ≤ 10 HU), non è attualmente indicato eseguire ulteriori esami radiologici.
In caso di masse di natura indeterminata è invece necessario approfondire con altri esami. In particolare:

• se la TC evidenzia una massa surrenalica omogenea, con densità tra 11-20 HU e dimensioni < 4 cm, e parallelamente lo studio biochimico esclude una significativa secrezione ormonale, le LG suggeriscono di eseguire subito un ulteriore imaging (TC con mdc o FDG-PET), o di ripetere una TC basale (o RM) dopo 12 mesi, allo scopo di valutare la crescita dimensionale. Oltre il 90% delle masse surrenaliche omogenee con 11-20 HU sono infatti benigne. Tuttavia, fino al 7% delle metastasi e rarissimi CCS possono avere densità compresa tra 10 e 20 HU. Se la TC con mdc o la PET depongono per una lesione benigna (ad esempio wash-out > 60%, assenza di captazione alla PET), non sono ritenuti necessari ulteriori approfondimenti nel tempo;
• se la massa surrenalica è ≥ 4 cm ed eterogenea o con densità > 20 HU, il rischio di malignità è significativo e il caso va discusso in un team multi-disciplinare dedicato, per definire se asportarla immediatamente o se ripetere un esame di imaging a distanza di 6-12 mesi;
• tutti i casi di masse non univocamente benigne, che tuttavia non rientrano in nessuna delle categorie menzionate, devono essere valutati individualmente nell’ambito di un team multi-disciplinare.

In tutti i casi di masse indeterminate alla prima TC basale, in cui si opti per la ripetizione di un esame di imaging a distanza, l’aumento > 20% o > 5 mm nel diametro maggiore è sospetto per malignità. Se le dimensioni restano stabili, o per crescite minori, non significative, non sono ritenuti necessari ulteriori controlli radiologici nel tempo.

2. Valutazione della secrezione ormonale
Ogni paziente con incidentaloma surrenalico deve essere sottoposto a un'attenta valutazione clinica, alla ricerca di sintomi e segni suggestivi di aumentata secrezione ormonale.
Tutti devono essere sottoposti a test di soppressione notturno con 1 mg-DST per escludere la secrezione autonoma di cortisolo. Come già detto, i risultati del 1 mg-DST devono essere interpretati come una variabile continua piuttosto che dicotomica “sì/no”. Tuttavia, il cut-off ≤ 1.8 μg/dL (50 nmol/L) è accettato come criterio diagnostico per l'esclusione della secrezione autonoma di cortisolo.
Nei pazienti senza segni e sintomi di sindrome di Cushing manifesta, con valori di cortisolo sierico post 1 mg-DST > 1.8 μg/dL (50 nmol/L), indicativi di MACS, è necessario ripetere il test per conferma e quindi escludere l’ACTH-dipendenza, attraverso il dosaggio dell’ACTH plasmatico alle ore 8.00.
Nei pazienti con MACS potrebbero essere inoltre utili ulteriori test biochimici per valutare il grado di secrezione di cortisolo, in particolare il dosaggio del cortisolo libero urinario nelle 24 ore e/o del cortisolo salivare notturno, che se alterati potrebbero indirizzare verso un fenotipo più severo, meritevole di trattamento eziologico.
Il dosaggio delle metanefrine frazionate plasmatiche o urinarie è indicato solo nei casi di lesioni surrenaliche con caratteristiche atipiche per adenoma (in particolare per masse con HU > 10), al fine di escludere il feocromocitoma. Recenti studi hanno infatti dimostrato che la possibilità che una massa surrenalica con HU ≤ 10 alla TC basale sia un feocromocitoma è virtualmente zero. Il feocromocitoma andrebbe comunque sempre escluso in caso di indicazione chirurgica o prima di eseguire una biopsia surrenalica.
La valutazione del rapporto aldosterone/renina è raccomandata solo in presenza di ipertensione e/o ipokaliemia non altrimenti spiegata, al fine di escludere l’iperaldosteronismo primitivo.
Infine, il dosaggio degli steroidi sessuali e dei precursori della steroidogenesi (DHEA-S, androstenedione, 17-idrossiprogesterone, 11-desossicortisolo, testosterone nelle donne ed estradiolo negli uomini e nelle donne in post-menopausa) andrebbe riservato ai pazienti con caratteristiche radiologiche o cliniche sospette per carcinoma cortico-surrenalico o in presenza di segni clinici suggestivi di iperandrogenismo.

Le LG ESE/ENSAT 2023 sugli incidentalomi surrenalici (4): trattamento chirurgico
In caso di incidentalomi surrenalici unilaterali, si distinguono diversi scenari:

• masse unilaterali con secrezione ormonale clinicamente significativa: devono essere asportate chirurgicamente, preferibilmente con un approccio minimamente invasivo (chirurgia laparoscopica);
• masse unilaterali asintomatiche, non funzionanti, con caratteristiche radiologiche certamente indicative di benignità (adenomi, mielo-lipomi), quindi non gravate da rischi: non devono essere rimosse, a meno che le dimensioni non provochino effetto massa (i.e. dolore, peso, …);
• il criterio dimensionale di per sé non rappresenta un’indicazione all’intervento chirurgico; tuttavia, per le lesioni più grandi è suggerita una valutazione caso-specifica da parte di un team multi-disciplinare;
• masse unilaterali con lieve secrezione autonoma di cortisolo (MACS): l’opzione chirurgica deve essere presa in considerazione in presenza di comorbilità cortisolo-relate multiple, progressive, non responsive al trattamento, associate a danno d’organo di entità inappropriata per l’età del paziente o inaspettate sulla base dell’età e della storia familiare. In tutti i casi di MACS sottoposti ad intervento chirurgico, è raccomandato un approccio minimamente invasivo (laparoscopico). Di fatti gli adenomi causa di MACS generalmente sono di dimensioni sufficientemente ridotte per essere completamente asportati in sicurezza con approccio laparoscopico. Tuttavia, le LG suggeriscono che, qualora le dimensioni dell’adenoma pongano problemi alla radicalità chirurgica, è opportuno rivolgersi a un’equipe chirurgica esperta nella surrenectomia minimamente invasiva;
• masse unilaterali con caratteristiche radiologiche sospette per malignità: devono essere rimosse da un chirurgo esperto; la principale preoccupazione in tale contesto è escludere la diagnosi di carcinoma surrenalico. In caso di CCS il principale fattore prognostico in termini di sopravvivenza è la radicalità chirurgica. L’approccio minimamente invasivo è, in generale, il più vantaggioso per il paziente; deve quindi sempre essere preferito, quando possibile senza compromettere la radicalità oncologica. In particolare:
  • per masse di dimensioni < 6 cm: il rischio di rottura della capsula tumorale (principale fattore predittivo di recidiva loco-regionale) durante intervento laparoscopico eseguito da un chirurgo esperto è basso, per cui tale approccio è da preferire, in assenza di segni di invasività locale;
  • per masse di dimensioni > 6 cm: esiste un rischio concreto di rottura della capsula tumorale e conseguente disseminazione del tumore, per cui sarà di scelta la chirurgia laparotomica;
  • per masse con sospetta invasione locale: l’approccio chirurgico indicato è sempre quello open.

Il cut-off di 6 cm non è da considerarsi criterio assoluto per definire il tipo di intervento, ma è sempre opportuno valutare caso per caso l’opzione migliore per il singolo paziente.
Prima dell’intervento chirurgico, per tutte le lesioni indeterminate è sempre indicata la completa stadiazione del paziente, con almeno TC torace e/o FDG-PET.
In tutti i casi di ACS l’asportazione della fonte dell’eccesso di cortisolo può condurre a insufficienza surrenalica, anche in presenza di livelli di ACTH basali non totalmente soppressi; deve quindi essere impostata un’adeguata terapia glucocorticoide peri-operatoria, preferibilmente con idrocortisone. Successivamente all’intervento, questi pazienti dovranno poi essere monitorati in un ambito endocrinologico specialistico, fino alla completa ripresa dell’asse HPA, valutata con test all'ACTH. Solo allora infatti sarà possibile interrompere la terapia glucocorticoide sostitutiva.

Le LG ESE/ENSAT 2023 sugli incidentalomi surrenalici (4): follow-up
1. Follow-up radiologico
Partendo dal presupposto che le dimensioni degli adenomi con caratteristiche radiologiche univoche di benignità restano generalmente stabili (eventuali crescite/riduzioni dimensionali sono comunque lente nel tempo e generalmente non significative), mentre le masse maligne (CCS, metastasi) si caratterizzano per la crescita rapida, evidente alla rivalutazione radiologica eseguita a 6-12 mesi, le LG affermano che:

• le masse con caratteristiche radiologiche inequivocabilmente benigne alla prima valutazione (HU < 10, omogenee), indipendentemente dalle dimensioni, non necessitano di rivalutazione a distanza con ulteriori esami di imaging (è stato quindi rimosso il cut-off dimensionale di 4 cm, sopra il quale le LG precedenti suggerivano la ripetizione degli esami radiologici);
• le masse indeterminate devono sempre essere valutate da un team multi-disciplinare, per decidere se asportarle immediatamente o rivalutarle con ulteriori esami radiologici, allo scopo di monitorarne la stabilità dimensionale e meglio definirne le caratteristiche di benignità/malignità. Queste ultime vengono ulteriormente distinte in due gruppi:
  • masse con HU > 20 o HU 11-20 e dimensioni > 4 cm: poiché queste lesioni sono quelle maggiormente sospette per malignità, caso per caso il team multi-disciplinare dovrà decidere se porre subito l’indicazione chirurgica o approfondire immediatamente con una metodica radiologica di secondo livello (preferibilmente PET-FDG), per meglio definirne le caratteristiche di benignità/malignità. In assenza di captazione alla PET, o nel caso la chirurgia non fosse immediatamente eseguibile, la lesione andrà rivalutata dimensionalmente a distanza di 6-12 mesi, per escluderne la rapida crescita;
  • masse non secernenti con HU 11-20 e dimensioni < 4 cm: è indicata la ripetizione, dopo 6-12 mesi, di TC basale o RM. Nel caso di incremento dimensionale > 20% o > 5 mm (considerando il diametro maggiore della lesione), l’indicazione sarà chirurgica; per crescite minori, invece, è opportuno eseguire un ulteriore esame di imaging a distanza di altri 6-12 mesi.

2. Follow-up ormonale
Alla diagnosi tutti gli incidentalomi surrenalici devono essere studiati dal punto di vista funzionale.

• In caso di masse non secernenti, in corso di follow-up non è necessario ripetere gli esami ormonali, a meno che non compaiano segni suggestivi di eccesso ormonale. È sufficiente che questi pazienti siano rivalutati annualmente dal punto di vista clinico, quando possibile sul territorio, per lo sviluppo/peggioramento di comorbilità potenzialmente associate all’eccesso ormonale (pressione arteriosa, assetto glucidico e lipidico, elettroliti, …). Solo se dovessero svilupparsi nuove complicanze o queste dovessero peggiorare, sarà necessaria la valutazione endocrinologica specialistica per la ripetizione degli esami ormonali e la rivalutazione dell’eventuale indicazione chirurgica.
• In caso di ACS, poiché il rischio di sviluppare ipercortisolismo conclamato è estremamente ridotto, è indicato esclusivamente il follow-up clinico annuale delle comorbilità potenzialmente cortisolo-relate, preferibilmente sul territorio. Se queste comorbilità dovessero comparire/peggiorare, allora il paziente dovrà essere reindirizzato all’endocrinologo, che rivaluterà, nell’ambito di un team multi-disciplinare di esperti, la necessità di intervento chirurgico e/o terapia farmacologica appropriata.

Bibliografia

1. Bourdeau I, El Ghorayeb N, Gagnon N, Lacroix A. Differential diagnosis, investigation and therapy of bilateral adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2018, 179: R57–67.
2. Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology clinical practice guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016, 175: G1–34.
3. Elhassan YS, Alahdab F, Prete A, et al. Natural history of adrenal incidentalomas with and without mild autonomous cortisol excess: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2019, 171: 107-16.
4. Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2023, 189: G1–42.
5. Aresta C, Favero V, Morelli V, et al. Cardiovascular complications of mild autonomous cortisol secretion. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2021, 35: 101494.
6. Maas M, Nassiri N, Bhanvadia S, et al. Discrepancies in the recommended management of adrenal incidentalomas by various guidelines. J Urol 2021, 205: 52-9.
7. Terzolo M, Reimondo G. Insights on the natural history of adrenal incidentalomas. Ann Intern Med 2019, 171: 135-6.
8. Delivanis DA, Athimulam S, Bancos I. Modern management of mild autonomous cortisol secretion. Clin Pharmacol Ther 2019, 106: 1209-21.

Roberta Giordano
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università degli Studi di Torino

Meccanismo d’azione
Interazione con i recettori per i mineralcorticoidi.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Fludrocortisone acetato (Florinef), compresse da 0.1 mg, confezione da 56 compresse, somministrabile per via orale.
Adulti compresi gli anziani: la dose giornaliera varia da 0.05 a 0.3 mg una volta al giorno al mattino. Pazienti con una terapia a lungo termine possono, in periodi di stress o malattia, richiedere l’aggiunta di altri tipi di farmaci steroidei.
Bambini: la dose dovrà esser aggiustata secondo l’altezza ed il peso, ma dovrà essere sempre tenuta il più bassa possibile.

Indicazioni
Insufficienza surrenalica primitiva.

Contro-indicazioni
Pazienti con precedenti reazioni allergiche a farmaci simili o ad uno qualsiasi dei componenti di Florinef compresse.

Precauzioni d'uso
Da assumere con un bicchiere di acqua.

Effetti collaterali
Aumento di appetito, aumento di peso, indigestione, nausea, debolezza, stanchezza, aumentato rischio di infezioni, osteoporosi, ritenzione idrica, battito cardiaco irregolare, ipertensione arteriosa, rischio trombotico, problemi dermatologici o oculari, irregolarità mestruali, alterazioni del tono dell’umore, insonnia ed emicrania.

Limitazioni prescrittive
Non disponibile in Italia, ma è ottenibile con richiesta diretta alla ditta Mylan (modulo richiesta-2023).

Maria Elena Aloini¹, Pina Lardo², Antonio Stigliano^1
1Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Ospedale Sant'Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia, "Sapienza" Università di Roma
²Ambulatorio Endocrinologia, Azienda Sanitaria Potenza

(aggiornato al 30 aprile 2024)

Si definisce “incidentaloma” una massa surrenalica, di dimensioni superiori al centimetro, asintomatica, scoperta occasionalmente e del tutto inaspettatamente, a seguito di esami di imaging effettuati per cause diverse dal sospetto di patologie surrenaliche.
Il riscontro incidentale di una lesione surrenalica rappresenta un’evenienza frequente a causa del crescente impiego delle tecniche di diagnostica per immagini (1).
Nella maggior parte dei casi si tratta di lesioni monolaterali, ma fino al 15% degli incidentalomi possono essere bilaterali (2).
Oltre il 75% degli incidentalomi corrisponde ad adenomi di origine corticale, non funzionanti; il 15% degli adenomi cortico-surrenalici si associa invece a secrezione ormonale eccessiva, prevalentemente di cortisolo. Seguono quelli secernenti aldosterone, mentre la sola secrezione di androgeni è evenienza rara, associandosi tipicamente alla secrezione di cortisolo. L’eccessiva secrezione di catecolamine è addebitabile, nel 7% dei casi, a lesioni della midollare (feocromocitomi).
Una minoranza di incidentalomi è rappresentata da carcinomi cortico-surrenalici (CCS) e da metastasi surrenaliche di tumori primitivamente extra-surrenalici, rispettivamente l’8% e il 5%.
Le metastasi sono di comune riscontro nei pazienti con storia oncologica positiva, arrivando a rappresentare, in questa categoria di pazienti, oltre il 20% delle masse surrenaliche.
Le linee guida (LG) internazionali concordano sulla necessità, al momento della prima diagnosi, di studiare gli incidentalomi dal punto di vista della secrezione ormonale. Sulla base della funzione ormonale, i noduli surrenalici sono classificati in non secernenti o con “secrezione autonoma di cortisolo” (ACS) se la cortisolemia dopo somministrazione di 1 mg di desametasone alle ore 23:00 della sera precedente (1 mg-DST) è > 1.8 μg/dL (50 nmol/l). All’interno dell’ACS è stata inserita la nuova definizione di MACS (mild autonomous cortisol secretion), a indicare la secrezione autonoma di cortisolo lieve, ossia tutti quei casi di mancata soppressione di cortisolo dopo 1 mg-DST, in assenza però del quadro fenotipico clinico classico del Cushing conclamato (3). L’ipersecrezione di cortisolo è sempre gravata da aumentata morbilità e mortalità. Molte delle caratteristiche cliniche della sindrome di Cushing di fatti si ritrovano anche in corso di MACS.
Attualmente, le principali LG internazionali sono concordi nel definire i diversi livelli di secrezione di cortisolo come un continuum biochimico, piuttosto che come entità biochimicamente e clinicamente definite, senza netta separazione tra adenomi funzionanti e non funzionanti (4,5).
Obiettivo primario qualora si riscontri un incidentaloma surrenalico è escluderne il comportamento maligno, per poterne definire la prognosi e il successivo approccio terapeutico.
Le più recenti meta-analisi concordano circa la stabilità dimensionale nel tempo degli adenomi cortico-surrenalici, sia non secernenti, che con secrezione autonoma di cortisolo; una volta stabilita l’iniziale diagnosi di benignità, tali adenomi non mostrano infatti crescita significativa, e la trasformazione maligna è considerata evento rarissimo. Inoltre, sembrerebbe non sussistere la possibilità di evoluzione verso una franca sindrome di Cushing, né verso la secrezione di aldosterone o catecolamine; una tale evenienza sarebbe nel caso più probabilmente dovuta allo sviluppo di una seconda lesione surrenalica. Entrambe le categorie di pazienti però, sia quelli con NFAT che con MACS, hanno, in confronto alla popolazione generale, maggiore prevalenza di fattori di rischio CV (obesità, DM2, ipertensione arteriosa, dislipidemia) e aumentato rischio di sviluppare comorbilità CV e metaboliche, nonché osteoporosi e fratture da fragilità, tutte comorbilità che necessitano di un attento follow-up clinico (2).
Livelli aumentati di cortisolo, anche in assenza di un quadro manifesto di sindrome di Cushing, correlano significativamente con elevata prevalenza di comorbilità, quali ipertensione, insulino-resistenza, iperinsulinemia, DM2, osteoporosi e fratture vertebrali, dislipidemia e obesità viscerale. Inoltre, lievi incrementi di cortisolo sembrerebbero incidere in maniera significativa sulla funzione cognitiva e sul catabolismo muscolare, determinando franca sarcopenia (6). L’obesità viscerale in particolare, innesca, e mantiene, un circolo vizioso di comorbilità che determina aumento di disabilità e mortalità. La diatesi trombotica associata all’ipercortisolismo contribuisce inoltre in maniera significativa al rischio CV, globalmente elevato. L’eccesso di cortisolo, infatti, è associato ad aumentati livelli di fattori pro-coagulanti, riduzione dei mediatori fibrinolitici e disfunzione piastrinica (4).
L’ipercortisolismo si associa a un incremento di circa 4.6 volte della mortalità globale (4). Cause principali di mortalità, in questa popolazione, sono gli eventi CV e le infezioni respiratorie.
Due sono le strategie terapeutiche classicamente percorse: la surrenectomia o la gestione conservativa, mediante terapia farmacologica, delle complicanze dell’ipercortisolismo.
La surrenectomia ha dimostrato migliori esiti, in termini di remissione delle comorbilità e riduzione della mortalità. Tuttavia, i risultati del trattamento chirurgico sono eterogenei, perché derivano da casistiche retrospettive e spesso sono gravati da bias.
Non esistono al momento sufficienti evidenze per definire in maniera univoca quale sia l’approccio migliore. Le LG lasciano ampio margine di azione, sulla base delle caratteristiche della singola lesione e del singolo paziente, tenendo conto anche delle preferenze di quest’ultimo.
La surrenectomia, anche se monolaterale, si associa spesso alla successiva insufficienza surrenalica e in una percentuale non trascurabile di pazienti, non è seguita dal netto miglioramento delle comorbilità.
Attualmente, le evidenze a sostegno di una terapia farmacologica mirata dell’ipercortisolismo, attraverso l’inibizione della steroidogenesi surrenalica e/o dell’azione recettoriale del cortisolo, sono piuttosto limitate al di fuori della sindrome di Cushing conclamata (6).
Al momento del primo riscontro di un incidentaloma occorre rispondere a due quesiti principali (3).

1. Attribuzione del rischio di malignità: le recenti LG raccomandano che tutti gli incidentalomi surrenalici vengano sottoposti a un esame di imaging che ne determini la natura benigna (aspetto omogeneo, margini regolari e contenuto ricco di lipidi). La TC senza mezzo di contrasto è attualmente la metodica più affidabile nella distinzione delle lesioni surrenaliche benigne da quelle maligne: se le caratteristiche della massa surrenalica depongono per la natura benigna (omogeneità e densità ≤ 10 HU), non è attualmente indicato eseguire ulteriori esami radiologici; in caso di masse di natura indeterminata, è invece necessario approfondire con altri esami.
2. Valutazione della secrezione ormonale alla ricerca di sintomi e segni suggestivi di aumentata secrezione ormonale: tutti devono essere sottoposti a test di soppressione notturno con 1 mg-DST per escludere la secrezione autonoma di cortisolo. Il cut-off ≤ 1.8 μg/dL (50 nmol/L) è accettato come criterio diagnostico per l'esclusione della secrezione autonoma di cortisolo. Nei pazienti con MACS potrebbero essere inoltre utili ulteriori test biochimici per valutare il grado di secrezione di cortisolo.
   Il dosaggio delle metanefrine frazionate plasmatiche o urinarie è indicato solo nei casi di lesioni surrenaliche con caratteristiche atipiche per adenoma (in particolare per masse con HU > 10), al fine di escludere il feocromocitoma. Il feocromocitoma andrebbe comunque sempre escluso in caso di indicazione chirurgica o prima di eseguire una biopsia
   La valutazione del rapporto aldosterone/renina è raccomandata solo in presenza di ipertensione e/o ipokaliemia non altrimenti spiegata, al fine di escludere l’iperaldosteronismo primitivo.
   Infine, il dosaggio degli steroidi sessuali e dei precursori della steroidogenesi andrebbe riservato ai pazienti con caratteristiche radiologiche o cliniche sospette per carcinoma cortico-surrenalico o in presenza di segni clinici suggestivi di iperandrogenismo.

Per il trattamento chirurgico degli incidentalomi surrenalici unilaterali, si distinguono diversi scenari (3):

• con secrezione ormonale clinicamente significativa: devono essere asportate chirurgicamente, preferibilmente con un approccio minimamente invasivo (chirurgia laparoscopica);
• asintomatiche, non funzionanti, con caratteristiche radiologiche certamente indicative di benignità: non devono essere rimosse, a meno che le dimensioni non provochino effetto massa;
• con lieve secrezione autonoma di cortisolo (MACS): l’opzione chirurgica deve essere presa in considerazione in presenza di comorbilità cortisolo-relate multiple, progressive, non responsive al trattamento, associate a danno d’organo di entità inappropriata per l’età del paziente o inaspettate sulla base dell’età e della storia familiare;
• con caratteristiche radiologiche sospette per malignità: devono essere rimosse da un chirurgo esperto, perchè in caso di CCS il principale fattore prognostico in termini di sopravvivenza è la radicalità chirurgica.

Prima dell’intervento chirurgico, per tutte le lesioni indeterminate è sempre indicata la completa stadiazione del paziente, con almeno TC torace e/o FDG-PET.
In tutti i casi di ACS l’asportazione della fonte dell’eccesso di cortisolo può condurre a insufficienza surrenalica, anche in presenza di livelli di ACTH basali non totalmente soppressi; deve quindi essere impostata un’adeguata terapia glucocorticoide peri-operatoria.
Per quanto riguarda il follow-up radiologico, poichè le dimensioni degli adenomi con caratteristiche radiologiche univoche di benignità restano generalmente stabili, mentre le masse maligne  si caratterizzano per la crescita rapida, le LG affermano che (3):

• le masse con caratteristiche radiologiche inequivocabilmente benigne alla prima valutazione (HU < 10, omogenee), indipendentemente dalle dimensioni, non necessitano di rivalutazione a distanza con ulteriori esami di imaging;
• le masse indeterminate devono sempre essere valutate da un team multi-disciplinare, per decidere se asportarle immediatamente o rivalutarle con ulteriori esami radiologici, allo scopo di monitorarne la stabilità dimensionale e meglio definirne le caratteristiche di benignità/malignità.

Per quanto riguarda il follow-up ormonale, dopo lo studio funzionale alla diagnosi:

• in caso di masse non secernenti, non è necessario ripetere gli esami ormonali, a meno che non compaiano segni suggestivi di eccesso ormonale. È sufficiente che questi pazienti siano rivalutati annualmente dal punto di vista clinico, per lo sviluppo/peggioramento di comorbilità potenzialmente associate all’eccesso ormonale (pressione arteriosa, assetto glucidico e lipidico, elettroliti, …);
• in caso di ACS, poiché il rischio di sviluppare ipercortisolismo conclamato è estremamente ridotto, è indicato esclusivamente il follow-up clinico annuale delle comorbilità potenzialmente cortisolo-relate.

Bibliografia

1. Bourdeau I, El Ghorayeb N, Gagnon N, Lacroix A. Differential diagnosis, investigation and therapy of bilateral adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2018, 179: R57–67.
2. Elhassan YS, Alahdab F, Prete A, et al. Natural history of adrenal incidentalomas with and without mild autonomous cortisol excess: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2019, 171: 107-16.
3. Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2023, 189: G1–42.
4. Aresta C, Favero V, Morelli V, et al. Cardiovascular complications of mild autonomous cortisol secretion. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2021, 35: 101494.
5. Maas M, Nassiri N, Bhanvadia S, et al. Discrepancies in the recommended management of adrenal incidentalomas by various guidelines. J Urol 2021, 205: 52-9.
6. Delivanis DA, Athimulam S, Bancos I. Modern management of mild autonomous cortisol secretion. Clin Pharmacol Ther 2019, 106: 1209-21.

Anna Pia
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina Interna 1 a Indirizzo Endocrinologico, AOU San Luigi di Orbassano, Università di Torino

SPIRONOLATTONE E CANRENONE

Meccanismo d’azione
Lo spironolattone è un diuretico, anti-aldosteronico di prima generazione, non selettivo. Agisce antagonizzando l’azione dell’aldosterone a livello recettoriale, ma può agire anche sui recettori degli androgeni (come antagonista) e del progesterone (come agonista). Il farmaco è assorbito a livello intestinale, viene metabolizzato principalmente nel fegato e le sue proprietà terapeutiche sono attribuibili al suo metabolita attivo, il canrenone. Per la sua lunga durata d’azione (emivita 8/12 ore), può essere somministrato in un’unica dose giornaliera.

Preparazioni, posologia, via di somministrazione
Spironolattone:

• cps 25 mg (Aldactone, Spirolang)
• cps 50 mg (Spirolang)
• cp riv - cps 100 mg (Aldactone, Spirolang, Uractone)

Canrenone:

• cp 50 mg (Luvion)
• cp 100 mg (Luvion)
• fl 200 mg/2 mL (Luvion)

Canreonato di potassio:

• cp 25 mg (Kanrenol)
• cp 100 mg (Diurek, Kanrenol, potassio canrenoato EG, potassio canrenoato Pensa, potassio canrenoato Sandoz)
• cp 200 mg (Kanrenol)
• fiale 200 mg/2 mL (Kanrenol)

Dosi riportate in scheda tecnica nel tratttamento dell'iperaldosteronismo: 100-300 mg, frazionate nelle 24 h. Le recenti linee guida dell'Endocrine Society sull'iperaldosteronismo primario, raccomandano di iniziare con dosi di 12.5-25 mg/die, da aumentare gradualmente, circa ogni 2 settimane, sino a normalizzazione del potassio; dose massima consigliata: 100 mg/die (1).

Indicazioni
Trattamento dell'iperaldosteronismo primario o secondario e dell'ipertensione arteriosa essenziale, laddove altre terapie non sono risultate sufficientemente efficaci o tollerate.
Utilizzato anche nell'edema e ascite da cirrosi epatica o da neoplasia maligne e nella sindrome nefrosica.
Raccomandato inoltre nell'insufficienza cardiaca grave e sintomi di disfunzione ventricolare (2).

Contro-indicazioni
Insufficienza renale cronica di grado avanzato (clearance della creatinina < 30 mL/min), insufficienza renale acuta o anuria.
Condizioni di iperpotassiemia, grave iponatriemia, ipovolemia o disidratazione.
Nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento.

Precauzioni d'uso
Il farmaco deve essere inghiottito senza masticare con una sufficiente quantità di liquidi (circa 1/2 bicchiere); consigliata l'assunzione del farmaco con la prima colazione o durante il pranzo, perchè l’assorbimento è aumentato se viene assunto durante il pasto.
Consigliato attento monitoraggio del potassio nei pazienti anziani, specie con ridotta funzionalità renale, e nei pazienti che assumono FANS, ACE-inibitori, sartani (rischio iperpotassiemia).

Effetti collaterali
Sono legati principalmente legati all’azione anti-androgena e all’effetto progestinico:

• nell’uomo ginecomastia, mastodinia, calo della libido e impotenza;
• nella donna irregolarità del ciclo mestruale, tensione mammaria.

La ginecomastia è dose-dipendente, con incidenza dopo 6 mesi di terapia che può andare dal 6.9% con dosi inferiori a 50 mg/die, sino al 52% con dosi superiori a 150 mg/die (1) .
Canrenone e canreonato di potassio, non avendo prodotti intermedi e interferendo meno con gli steroidi sessuali, possono avere minor effetti collaterali rispetto allo spironolattone, ma non ci sono studi di confronto.

Limitazioni prescrittive
No

EPLERENONE

Meccanismo d’azione
Diuretico risparmiatore di potassio ad azione anti-aldosteronica di seconda generazione, più selettivo sui recettori dei mineralcorticoidi. Viene metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4. Ha emivita di circa 3 ore e non possiede metaboliti attivi, per cui dovrebbe essere somministrato in 2 somministrazioni/die.

Preparazioni, posologia, via di somministrazione

• cp riv 25: eplerenone Accord, eplerenone DOC, eplerenone KRKA, eplerenone Mylan, eplerenone Tecnigen, Inspra.
• cp riv 50 mg: eplerenone Accord, eplerenone DOC, eplerenone KRKA, eplerenone Mylan,eplerenone Tecnigen, Inspra.

In scheda tecnica consigliata dose iniziale di 25 mg/die, in monosomministrazione, da aumentare a 50 mg/die nell'arco di 4 settimane. Nel caso dell'iperaldosteronismo la dose può essre aumentata sino a 100 mg/die, con duplice soministrazione (1).

L'asorbimento non vie modificato dall'assunzioen del cibo.

Indicazioni
Indicato per la riduzione del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti stabili con disfunzione ventricolare sin (LVEF ≤ 40%) ed evidenze cliniche di scompenso cardiaco a seguito di recente infarto del miocardio, in aggiunta alla terapia standard compresi i ß-bloccanti (approvato in USA e altri stati, non in Italia).
Approvato anche nel trattamento dell'ipertensione essenziale (USA e Giappone).
Utilizzato nell'iperaldosteronismo.

Contro-indicazioni
Iperpotassiemia (K⁺ > 5.0 mmol/L), insufficienza renale moderata-grave (clearance della creatinina < 50 mL/min), insuffiicienza epatica grave (classe C di Child).
Rischio di iperpotassiemia se assunto con: diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina, nefazodone).
Non vi sono dati sufficienti sull'uso del farmaco in donne in gravidanza.

inibitori potenti del Cyp3A4 in

Precauzioni d'uso
Attento monitoraggio del potassio nei pazienti a rischio di iperpotassiemia, specie nei pazienti (anziani) con compromissione della funzione renale e nei pazienti diabetici.

Effetti collaterali
Nello studio di efficacia e di sopravvivenza sulla scompenso cardiaco conseguente ad infarto (studio Ephesus) condotto su 6632 pazienti, l'incidenza complessiva di eventi avversi con eplerenone è risultata sovrapponibile a quella con placebo.
Eventi avversi comuni: iperpotassiemia, capogiri, ipotensione, diarrea, nausea, alterata funzionalità renale.
Eventi non comuni: ginecomastia, insonnia, prurito, astenia.

Limitazioni prescrittive
No.

AMILORIDE E TRIAMTERENE

Meccanismo d’azione
Diuretici risparmiatori di potassio che agiscono sui canali epiteliali del sodio, a livello del tubulo renale, antagonizzando l’effetto dell’aldosterone a livello renale.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia

• Amiloride cp 5 mg (Modamide)*
• Amiloride: 5 mg in associazione a idroclorotiazide 50 mg (idroclorotiazide + amiloride Aurobindo, idroclorotiazide + amiloride Zentiva, Moduretic)
• Triamterene: 25 mg in associazione a furosemide 40 mg (Fluss)

Posologia amiloride: 10 mg/die per os in monosomministrazione o in dose frazionata (5 mg x 2/die); dose massima 20 mg/die.

Indicazioni
Edemi d'origine cardiaca, ipertensione arteriosa, ascite ed edemi in cirrosi epatica.

Contro-indicazioni
Iperpotassiemia, insufficienza renale.

Effetti collaterali
Rash, iponatriemia, confusione, disturbi gastrointestinali, secchezza delle fauci.

Limitazioni prescrittive*
L'amiloride non è in commercio in Italia, ma è in commercio in USA e alcuni paesi europei.
L'amiloride e il triamterene in Italia sono in commercio solo in formulazione d'associazione con altri diuretici.

BIBLIOGRAFIA

1. Funder JW, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 3266-81.
2. McMurray JJ, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012, 33: 1787-847.