Stampa

Generalità

Ipotiroidismo centrale

Iposurrenalismo centrale

Ipogonadismo ipogonadotropo

Deficit di GH

Stampa

Marco Bonomi, Giovanni Goggi, Biagio Cangiano
Dipartimento di Medicina Endocrino-Metabolica, Ospedale San Luca – IRCCS Istituto Auxologico Italiano – Milano
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità – Università degli Studi di Milano - Milano

 

DEFINIZIONE
L’ipogonadismo centrale o ipogonadotropo (hypogonadotropic hypogonadism, HH) è una condizione caratterizzata da specifici segni e sintomi clinici dovuti a ridotta produzione gonadica di steroidi sessuali (testosterone nel maschio ed estrogeni nella femmina) secondaria a un difetto di stimolazione gonadica da parte di ipotalamo e/o ipofisi (1).

 

EZIOLOGIA
Distinguiamo due principali forme di HH, correlate a forme organiche, congenite o acquisite, e forme funzionali (1) (tabella 1). Mentre la maggior parte delle forme acquisite, indipendentemente dalla loro eziologia, è responsabile di difetti secretivi ipofisari multipli o MPHD (vedi anche ipopituitarismo acquisito), le forme congenite di HH (Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism, CHH), sono prevalentemente caratterizzate da difetti isolati (1-3), con l’eccezione delle forme di MPHD congenite e delle forme associate a iposurrenalismo congenito (vedi oltre).

 

Tabella 1
Cause di ipogonadismo ipogonadotropo
Organiche Congenite HH (CHH normosmico, s. di Kallmann)
S. di CHARGE
CHH con iposurrenalismo centrale congenito
MPHD congenito
Altre forme sindromiche (es. s. di Prader-Willi, s. di Bardet-Biedl, s. di Noonan)
Acquisite Neoplasie (es. adenomi ipofisari, craniofaringiomi, ecc)
Altre malattie endocrine (es. iperPRL, ipotiroidismo, ecc)
Malattie metaboliche (es. emocromatosi)
Traumi cranici o eventi ischemici/emorragici
Malattie infiammatorie/immunitarie (es. istiocitosi, ipofisiti, ecc)
Malattie granulomatose (es. sarcoidosi)
Iatrogene (es. pregressa neurochirurgia e/o radioterapia della regione ipotalamo-ipofisaria)
Funzionali Malattie croniche (es. insufficienza renale, asma, …)
Malnutrizione (es. disturbi del comportamento alimentare)
Obesità (es. Late Onset Hypogonadism maschile)
Eccessiva attività fisica
Stress
Terapie interferenti

 

Forme organiche congenite
L’ipogonadismo ipogonadotropo congenito (CHH) è una malattia rara ed eterogenea, caratterizzata da un difetto di secrezione e/o d’azione del GnRH, che risulta 3-5 volte più frequente nei maschi (1-5). Il paziente con CHH può avere olfatto normale (CHH normosmico, nCHH) o difetti olfattivi (ipo o anosmia) che caratterizzano la sindrome di Kallmann (KS). La possibile associazione del difetto di secrezione di GnRH con il difetto olfattivo è da ricondurre alla comune origine embrionaria dei neuroni GnRH-secernenti e dei neuroni olfattivi e alla possibile implicazione di geni importanti per lo sviluppo e/o la migrazione di queste due popolazioni neuronali. Infatti, benchè la sua patogenesi non sia ancora completamente nota, è dimostrata una forte componente genetica (1,2,5-7). In passato si pensava fosse una malattia monogenica, ma è ormai noto il coinvolgimento di uno o più alleli di uno o più geni diversi (5-9). I geni implicati sono quelli responsabili dello sviluppo e/o della migrazione e/o attivazione dei neuroni GnRH-secernenti, piuttosto che il gene che codifica per il GnRH stesso o per il suo recettore (5-7). La trasmissione può essere X-linked oppure autosomica dominante o recessiva.
La sindrome CHARGE è una sindrome genetica complessa e rara, caratterizzata, oltre che da CHH e anosmia, da crescita e pubertà ritardata, associata a malformazioni oculari (coloboma), cardiopatie, atresia delle coane, anomalie renali e/o sordità. Questa condizione è dovuta a varianti alleliche del gene CHD7 (5-7). Più recentemente, sono state identificate varianti alleliche del gene CHD7 anche in pazienti che presentano solo CHH in assenza delle altre caratteristiche sopra-elencate della sindrome CHARGE (5,7).
L’iposurrenalismo centrale congenito è un’altra forma molto rara e particolare di CHH X-linked, in cui c’è un difetto combinato della secrezione gonadica e surrenalica di origine centrale, dovuta a mutazioni a carico del gene NR0B1 (prima noto come DAX1). L’associazione di CHH a difetti della secrezione surrenalica può anche essere legata a varianti alleliche dei geni POMC e NR5A1 (prima noto come SF-1) (5,8).
Altre sindromi possono presentarsi con CHH in presenza di altre caratteristiche, come la s. di Prader-Willi, la s. di Bardet-Biedl, la s. di Noonan.

 

Forme funzionali
In questi casi fattori esterni (tabella 1) interferiscono con la regolare attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nel suo compartimento centrale. Appartiene a questa categoria, il cosiddetto Late Onset Hypogonadism (LOH) maschile, forma di HH che si instaura progressivamente nel tempo con ridotta funzione dei neuroni GnRH. Ha una prevalenza stimata del 2.1% della popolazione generale e solitamente non è associato ad altri difetti ipofisari ma spesso a sindrome metabolica (10,11). Si ipotizza che i meccanismi all’origine di questa disfunzione ipotalamica siano diversi:

  • aumento dell’attività aromatasica nel tessuto adiposo dei soggetti obesi, che convertirebbe androstenedione e testosterone rispettivamente in estrone ed estradiolo, con potente effetto di feed-back negativo a livello ipotalamo-ipofisario (12);
  • infiammazione sistemica (nel contesto di sindrome metabolica, diabete e obesità) che danneggia l’ipotalamo con minor produzione di GnRH (13);
  • desensibilizzazione dei neuroni GnRH con minor produzione ipotalamica di GnRH, indotta dagli alti livelli di insulina e di leptina tipici dei pazienti obesi, con sindrome metabolica (14).

È d’altra parte possibile che alcuni di questi casi siano forme di CHH a insorgenza in età adulta, come dimostrato dalla presenza anche in questa classe di pazienti di varianti tipiche delle forme a insorgenza pre-puberale (15).

 

MANIFESTAZIONI CLINICHE
Segni e sintomi dell’ipogonadismo variano a seconda dell’epoca di esordio.

Maschi

  • Se l’ipogonadismo si instaura durante la vita fetale, i neonati possono presentare micro-pene, ipospadia e/o criptorchidismo (tipicamente bilaterale). Non troveremo mai, tuttavia, un sex-reversal: infatti, la produzione testicolare di testosterone inizia attorno all’8° settimana di gestazione per stimolo iniziale da parte della β-hCG placentare (è dunque gonadotropino-indipendente). Viceversa, la piena maturazione dell’asse GnRH-Gn-testicolo, e dunque la sua influenza sulla produzione di testosterone, si avrà solamente a partire dal II trimestre: HH non influirà, quindi, sulla determinazione del sesso fenotipico (che sarà maschile), ma solo sulla sua completa maturazione, con difetti di virilizzazione (2).
  • L’ipogonadismo in età pre-pubere determina un ritardo dello sviluppo puberale: i pazienti avranno ridotto volume testicolare (< 4 mL), assenza di caratteri sessuali secondari (ridotto sviluppo pilifero, voce acuta, pene e prostata di piccole dimensioni) e potrà anche essere presente ginecomastia. Inoltre, questi soggetti tendono ad avere proporzioni eunucoidi (apertura delle braccia ≥ 5 cm rispetto all’altezza), frutto della ritardata chiusura delle epifisi delle ossa lunghe. Non andando incontro allo spurt puberale, saranno tipicamente più bassi dei loro coetanei con normale sviluppo puberale, tuttavia l’altezza finale risulta raramente compromessa. Dal punto di vista della composizione corporea, hanno ridotta massa muscolare e habitus corporeo femminile, con distribuzione del grasso più tipicamente ginoide e alterazione della maturazione ossea. Infine, sono presenti anche ridotta libido e disfunzione erettile (2).
  • Negli adulti i sintomi più specifici dell’ipogonadismo sono riconducibili alla sfera sessuale: calo della libido, riduzione delle erezioni spontanee mattutine e disfunzione erettile. Il pene è di dimensioni normali, mentre i testicoli possono essere lievemente ridotti, così come anche la prostata. L’habitus è normale, tuttavia vi può essere riduzione del tono muscolare e della crescita pilifera (es. barba). Vanno ricercate inoltre la presenza di osteoporosi e di possibili alterazioni metaboliche associate, in particolare diabete, dislipidemie e obesità. Infine, questi pazienti possono riferire disturbi dell’umore, astenia, facile affaticabilità e anemia (dovuta a ridotta produzione renale di eritropoietina). Ovviamente, saranno infertili, venendo a mancare lo stimolo di FSH sulle cellule di Sertoli e la produzione di testosterone intra-testicolare indotta da LH (entrambi elementi fondamentali per una normale spermatogenesi) (1-3).

Femmine

  • Un HH che si instaura già durante la vita intra-uterina non darà luogo a fenotipo patologico alla nascita: i genitali saranno quelli di una normale neonata. Infatti, la differenziazione in senso femminile dei genitali interni ed esterni avviene per assenza del gene SRY, indipendentemente dal funzionamento dell’asse GnRH-Gn-ovaio (2).
  • Come nei maschi, anche nelle femmine in età pre-pubere l’ipogonadismo darà luogo a pubertà ritardata, con assenza di telarca e inevitabilmente amenorrea primaria. Il pubarca invece mostra maggior variabilità clinica, essendo influenzato sia dal grado di ipogonadismo, sia dal contributo degli androgeni surrenalici. Come per i maschi, anche nelle femmine la statura finale è simile a quella della popolazione generale (2).
  • Nelle donne adulte, la manifestazione cardine è sicuramente l’amenorrea secondaria, che si potrà accompagnare a calo della libido, infertilità, osteoporosi e alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico (2).
  • In età post-menopausale la diagnosi è difficile e si pone solo a posteriori di fronte a livelli di FSH inappropriatamente basso e a RM encefalo con evidenza di lesione espansiva ipotalamo-ipofisaria.

Nelle forme congenite di HH sia maschile che femminile, inoltre, è possibile riscontrare anomalie somatiche, sensoriali o comportamentali particolari e specifiche: ad esempio, possono essere presenti anomalie neurologiche (in primis difetti dell’olfatto sotto forma di ipo/anosmia, ma anche nistagmo, sincinesie bimanuali, daltonismo o ipoacusia) o della linea mediana, quali labio-palatoschisi, agenesie/disgenesie dentali, agenesia renale unilaterale, sindattilie/polidattilie (1-3).

 

DIAGNOSTICA

Biochimica
Di fronte ad un quadro clinico suggestivo per ipogonadismo, dopo un’adeguata e quanto più completa raccolta anamnestica e un accurato esame obiettivo (ponendo particolare attenzione anche alla valutazione dei fenotipi associati all’HH congenito), la conferma diagnostica di HH avviene tramite specifici esami ematici.

Maschio. Il test iniziale per porre diagnosi di ipogonadismo è la determinazione del testosterone totale (TT). I livelli sierici di testosterone subiscono variazioni significative correlate ai ritmi circadiani e circannuali, alla secrezione episodica e alla variabilità nei dosaggi. Le concentrazioni dell’ormone possono essere influenzate da patologie concomitanti e da alcuni farmaci (es. glucocorticoidi), oltre che dalle alterazioni della concentrazione di SHBG. Nell’adulto il ritmo circadiano del testosterone è caratterizzato da un picco secretorio al mattino, che tende a ridursi con l’età (16). Si raccomanda pertanto di eseguire il dosaggio del TT nelle prime ore del mattino e a digiuno (16): se basso, è necessario confermare il dosaggio eseguendo una nuova determinazione. Il prelievo non deve essere eseguito in presenza di una patologia acuta o subacuta.

  • Livelli di TT > 12 nmol/L (3.4 ng/mL): la diagnosi di ipogonadismo è esclusa, in assenza di alterazioni delle proteine di trasporto e di sintomi specifici.
  • Livelli di TT < 8 nmol/L (2.3 ng/mL): altamente suggestivi di ipogonadismo.
  • Livelli di TT compresi tra 8 e 12 nmol/L: sono considerati borderline e delineano un’area grigia di fronte alla quale è opportuno, soprattutto in presenza di sintomi specifici, procedere alla determinazione del testosterone libero calcolato (17).

Il TT sierico rappresenta la somma dell’ormone legato alle proteine (albumina e SHBG) e non legato o libero (pari allo 0.5-3%). Il termine di testosterone biologicamente attivo (biodisponibile) si riferisce alla somma della quota di testosterone legato all’albumina e di quello libero. In presenza di livelli di TT borderline (o se si sospettano alterati livelli della SHBG, come ad esempio in pazienti di età avanzata o affetti da obesità, diabete mellito, patologie croniche o tiroidee), bisognerebbe misurare le concentrazioni di testosterone libero e biologicamente attivo; il gold standard per queste determinazioni è rappresentato dalla dialisi all’equilibrio, metodo non facilmente applicabile, con costi elevati e operatore-dipendente. In alternativa, i valori calcolati con apposite formule (ad esempio la formula di Vermeulen) risultano ben correlati al gold standard (10,11,17). Il valore di testosterone libero calcolato risulta patologico e dunque compatibile con ipogonadismo se < 225 pmol.
Nell’ipogonadismo congenito maschile l’inibina B (prodotta dalle cellule di Sertoli sotto il controllo dell’FSH) è tipicamente ridotta, a indicare una scarsa popolazione di cellule di Sertoli: tale reperto è spiegato dall’assenza di stimolazione dei tubuli seminiferi, ad opera dell’FSH, durante la vita fetale e la mini-pubertà. Viceversa, i pazienti affetti da ipogonadismo acquisito, a causa di un asse GnRH-Gn-testicolo attivo durante la mini-pubertà, tendono ad avere valori di inibina B più alti. I livelli di inibina B sono correlati al volume testicolare e bassi livelli sono un fattore predittivo negativo per la fertilità (1,2).

Femmina. Nella femmina, la diagnosi di ipogonadismo è avvalorata dal riscontro di livelli bassi o indosabili di estrogeni (E2).
Per quanto riguarda il pannello degli androgeni, donne affette da HH tenderanno ad avere bassi livelli di testosterone e androstenedione, e valori normali di DHEA-S: tali valori confermano il surrene come principale fonte di androgeni circolanti, dal momento che i livelli di LH circolanti sono troppo bassi per stimolare adeguatamente le cellule della teca ovarica (2).
Donne affette da HH tendono ad avere livelli di AMH significativamente inferiori rispetto a donne sane (conseguenza di una scarsa stimolazione ovarica da parte delle gonadotropine). Tuttavia, tali valori non devono essere considerati un fattore prognostico negativo per la fertilità, poiché sia un’eventuale ripresa spontanea della secrezione pulsatile di GnRH, sia la somministrazione di gonadotropine esogene sono in grado di consentire un recupero della fertilità, portando anche ad aumento dei livelli di AMH (2).

Entrambi i sessi. Una volta posta diagnosi di ipogonadismo, occorre localizzarne l’origine andando a dosare le gonadotropine ipofisarie (LH e FSH), che nell’HH saranno basse o inappropriatamente normali e sicuramente con alterata pulsatilità. Particolare importanza riveste anche il dosaggio delle gonadotropine e degli steroidi sessuali in neonati in cui vi sia sospetto o familiarità per CHH. È infatti noto che nei primi 3-6 mesi di vita avviene la mini-pubertà, durante la quale l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è ancora attivo prima di essere spento fino alla pubertà. Tale fase offre pertanto una finestra di opportunità per diagnosticare un HH: infatti, il riscontro di bassi livelli di gonadotropine ipofisarie (soprattutto se nel maschio si ha una concomitante clinica suggestiva) consente di riconoscerlo precocemente (2).
La principale sfida diagnostica riguardante il CHH si presenta al momento della pubertà, dove risulta particolarmente complesso distinguere le forme di vero CHH dalle forme transitorie di ritardo costituzionale di crescita e pubertà (RCCP). La loro differenziazione è auspicabile, dato che il RCCP non richiede terapia (se non in casi selezionati e per un tempo limitato), mentre il CHH è permanente e va sicuramente trattato. Se si considerano i livelli basali di ormoni, il quadro ormonale è sovrapponibile, perchè entrambe queste forme presentano bassi livelli di steroidi sessuali in presenza di livelli di gonadotropine bassi o inappropriatamente normali. L’uso del test di stimolo con GnRH si è dimostrato di scarsa utilità in questa diagnosi differenziale, in quanto la risposta al test è scarsa e ampiamente sovrapponibile tra i due gruppi di pazienti (1,2,19).
Nei quadri con sospetto deficit ipofisario multiplo, sia esso congenito o acquisito, sarà necessario eseguire una valutazione basale della funzione ipofisaria come descritto nel management dell’ipopituitarismo.

 

Imaging

Maschi. L’ecografia scrotale ha molta utilità nei pazienti affetti da HH, perchè consente di localizzare testicoli, epididimi e dotti deferenti, misurandone le dimensioni (in base alle quali è possibile determinare la severità del deficit di GnRH); inoltre, consente di monitorare nel tempo i progressi della maturazione testicolare durante la terapia con gonadotropine (2).

Femmine. L’ecografia pelvica o trans-vaginale può essere utile per indagare alcuni aspetti anatomici associati all’ipogonadismo. Ad esempio, nel CHH l’utero sarà di aspetto pre-pubere, cioè di piccole dimensioni e privo della rima endometriale. Inoltre, rispetto a donne sane di pari età, le pazienti affette da CHH hanno significativa riduzione del volume medio delle ovaie e del numero di follicoli antrali. Tuttavia, si rammenta come queste due caratteristiche non siano da considerarsi un fattore prognostico di scarsa fertilità, dal momento che entrambe rispondono bene alla terapia con gonadotropine (2).

Entrambi i sessi. È importante eseguire una RM della regione sellare, per escludere lesioni a livello ipotalamo-ipofisario, ma anche, nel sospetto di forma congenita, individuare eventuali difetti dei bulbi olfattori, del corpo calloso o della linea mediana.
Nel sospetto di forma congenita, è anche opportuno eseguire una ecografia addominale, per escludere un’eventuale agenesia renale monolaterale.
L’esecuzione della radiografia di mano e polso è di particolare importanza nel determinare l’età ossea dei soggetti pre-puberi e nel monitorare il quadro durante l’induzione della pubertà in soggetti con CHH.
L’esecuzione di densitometrie ossee regolari, infine, consente di valutare il grado di riduzione della densità minerale ossea, che è a rischio nei pazienti ipogonadici (2).

 

Altri esami
Test olfattometrico
: per valutare la presenza di eventuali difetti olfattivi in un paziente con CHH.
Spermiogramma: non sempre possibile, poiché l’ipogonadismo si accompagna a disfunzione erettile e riduzione del volume dell’eiaculato. È tuttavia di fondamentale importanza ripeterlo in maniera seriata dopo l’inizio della terapia per la fertilità.
Analisi genetica: mediante l’NGS è possibile lo screening di un pannello che ad oggi conta oltre 50 geni noti, responsabili di CHH.

 

TERAPIA NEI MASCHI
Il trattamento dell’ipogonadismo deve essere effettuato considerando l’età del paziente, le condizioni psico-sessuali, l’epoca di insorgenza, la causa della patologia, l’eventuale presenza di altre affezioni e il desiderio di fertilità.

Neonati. Gli obiettivi principali a questa età sono l’aumento delle dimensioni del pene e la crescita testicolare. La terapia con testosterone può aumentare le dimensioni del pene e stimolare lo sviluppo dello scroto (senza alcun effetto sullo sviluppo testicolare). Nell’eventualità di criptorchidismo, si può optare per l’intervento chirurgico di orchidopessi o, in alternativa, per una terapia con hCG (con o senza spray nasale di GnRH), per favorire la discesa dei testicoli nella borsa scrotale. Più recentemente si è prospettata la possibilità di trattare i neonati affetti da CHH nati con micropene mediante iniezioni di gonadotropine esogene durante il primo anno di età, così da riprodurre la fisiologica mini-pubertà. Diversi studi suggeriscono, infatti, che tale approccio terapeutico durante il periodo neonatale possa avere effetti benefici sia sulla normalizzazione delle dimensioni del pene (che potrà raggiungere le dimensioni dell’adulto normale durante la terapia di induzione della pubertà), sia sulla funzione endocrina testicolare (aumenta la secrezione endogena di testosterone, INSL3, inibina B e AMH) e sullo sviluppo dei testicoli, andando a stimolare la proliferazione delle cellule di Sertoli e la crescita dei tubuli seminiferi, con incremento del volume testicolare (2).

Adolescenti. Gli obiettivi a questa età sono l’induzione della virilizzazione e della fertilità, il raggiungimento di una statura adulta ottimale, di un adeguato sviluppo osseo, di un’adeguata composizione corporea e di un normale sviluppo psico-sociale. Esistono due possibili modi per indurre la pubertà nei ragazzi affetti da HH.

  1. Testosterone a dosi crescenti, mediante la somministrazione di esteri, come l’enantato, iniziando con 50 mg im ogni 4 settimane, per poi incrementare progressivamente il dosaggio ogni 6 mesi circa, in base alla progressione puberale e all’accelerazione dell’età ossea, fino ad arrivare al dosaggio tipico dell’adulto. Più recentemente è stata dimostrata anche la validità dell’uso di testosterone gel 2%, partendo da un dosaggio di 10 mg a giorni alterni, con successivi incrementi ogni 6 mesi circa (20), ma tale modalità resta per ora “off-label”. Si è dimostrato che il testosterone, sia iniettivo che in gel, è in grado di portare a completamento lo sviluppo puberale, ma non permette alcuna stimolazione della crescita testicolare e della spermatogenesi.
  2. L’uso combinato delle gonadotropine esogene (attualmente considerato “off-label”) permette la maturazione puberale da un lato ma anche la stimolazione della crescita testicolare e la spermatogenesi dall’altro, ottenendo così un effetto psicologico positivo e una maggiore auto-stima nei giovani adolescenti (1-2). Non esistono al momento schemi terapeutici validati e internazionalmente riconosciuti. La maggior parte degli studi utilizza dosi costanti di FSH (ricombinante o estrattivo), per lo più 75 U x 3 volte/settimana, in associazione a dosi crescenti di hCG o LH ricombinante (1-2), partendo con 250 U x 3 volte/settimana, con progressivo incremento ogni 6 mesi fino alla dose tipica dell’adulto. Alcune evidenze suggeriscono l’utilità di un pre-trattamento con solo FSH della durata di 2-4 mesi prima di introdurre hCG (21).

Adulti. La terapia sostitutiva con testosterone nei maschi adulti ipogonadici è necessaria per mantenere normali livelli di testosterone, libido, funzione sessuale, densità minerale ossea e benessere generale (22,23). Possono essere impiegate diverse formulazioni disponibili: forme iniettive (come ad esempio l’enantato 250 mg ogni 2-4 settimane o l’undecanoato 1000 mg ogni 12-14 settimane) e forme trans-dermiche (gel 2%) da applicare quotidianamente. Vantaggi della terapia con gel sono la farmacocinetica più stabile e la non invasività, ma bisogna fare attenzione alla trasmissione cute-cute con bambini o donne. Tra le forme iniettive, invece, l’undecanoato garantisce concentrazioni di testosterone più stabili rispetto all’enantato nel corso delle settimane. Le controindicazioni assolute alla terapia con androgeni sono rappresentate dal carcinoma prostatico e mammario, mentre è possibile prescriverla, con opportuni monitoraggi, in caso d’ipertrofia prostatica benigna (22,23). In corso di terapia sostitutiva con testosterone andranno eseguiti controlli, inizialmente ogni 3-6 mesi, quindi annualmente, dei livelli di testosterone (da dosare 2-3 ore dopo l’applicazione del gel, 1 settimana prima dell’iniezione successiva di undecanoato o a metà tra l’ultima iniezione e la successiva di enantato), di ematocrito, PSA e naturalmente sintomi clinici di ipogonadismo (22,23).

 

TERAPIA NELLE FEMMINE

Adolescenti. Gli obiettivi in questa fascia di età sono sviluppo mammario soddisfacente, maturità dei genitali interni, esterni e di altri aspetti dell’aspetto femminile, normale sviluppo psico-sociale, raggiungimento di normale statura e massa ossea. Per indurre la pubertà si predilige l’impiego di estrogeni naturali trans-dermici, che garantiscono una buona efficacia e allo stesso tempo hanno un rischio cardio-vascolare ridotto rispetto alle formulazioni orali. La somministrazione di E2 viene iniziata a basse dosi, per poi aumentare gradualmente il dosaggio nell’arco di 30-36 mesi. La tabella 2 illustra un possibile schema di trattamento (24).

 

Tabella 2
Schema per l'induzione della pubertà nell'ipogonadismo femminile
Mesi Obiettivo E2 (pg/mL) Dose/die E2 Note
0 3-4 0.1 µg/kg Applicare per 12 h al giorno durante la notte
6 3-4 0.1 µg/kg Applicare per tutte le 24 h, cambiando cerotto 2 volte a settimana. Dosare random E2 per verificare di essere nel range desiderato
12 6-8 0.2 µg/kg  
18 12 12.5 µg Livelli di E2 inferiori potrebbero accelerare la crescita più della maturazione ossea
24 25 25 µg  
30 37 37.5 µg  
36 50 50 µg Aggiungere il progestinico (vedi indicazioni nel testo), anticipando l'aggiunta se compare sanguinamento
42 75 75 µg  
48 50-150 100 µg Tipica dose della donna adulta

 

Una volta raggiunto il massimo sviluppo mammario, e in genere al raggiungimento del dosaggio di E2 trans-dermico di 50 µg/die, si potrà aggiungere un progesterone ciclico per 12 giorni al mese, preferendo il progesterone naturale micronizzato (2).

Donne adulte. La terapia ormonale sostitutiva è necessaria per il mantenimento della salute dell’osso e dell’aspetto femminile, per migliorare la vita sessuale e promuovere un generale senso di benessere. L’E2 può essere assunto per os (1 o 2 mg/die) oppure per via trans-dermica (50 µg/die). In entrambi i casi la terapia estrogenica va associata a un progestinico ciclico (ad esempio progesterone micronizzato 200 µg/die) durante gli ultimi 14 giorni del ciclo, per prevenire l’iperplasia endometriale. Ovviamente quest’ultimo accorgimento non è necessario in donne isterectomizzate (2). Possono essere utilizzate le terapie combinate estro-progestiniche o le terapie sostitutive associate. La potenza biologica di 20 µg di etinil-estradiolo è paragonabile a quella di 1.25 mg di estrogeni coniugati e di 100 µg di 17ß-estradiolo per via trans-dermica. Il trattamento deve essere comunque individualizzato per ogni paziente. È importante ricordare che l’estrogeno somministrato per os viene metabolizzato per il 60-90% a livello epatico, determinando un sovraccarico epatico. La somministrazione non orale induce un metabolismo epatico solo per il 10-20% dell’estrogeno somministrato; i vantaggi di questa modalità di somministrazione determinano, da una parte una riduzione della sintesi di fattori pro-coagulanti e proteine della fase acuta come possibili fattori di rischio cardio-vascolare, e dall’altra una ridotta sintesi di SHBG. Gli estrogeni orali determinano una riduzione della concentrazione di IGF-I, che non si osserva con gli estrogeni trans-dermici (25). L’effetto negativo sui livelli di IGF-I indotto dalla terapia per os si osserva anche nelle pazienti ipopituitariche in trattamento sostitutivo con GH per GHD; nei casi in cui si sceglie di proseguire con la terapia estrogenica orale è necessario impiegare dosi di GH maggiori delle usuali per ottenere la stessa efficacia della terapia sostitutiva in termini di IGF-I.

Età post-menopausa. Le indicazioni per la terapia sostitutiva nelle donne normali in questa età possono ragionevolmente essere utilizzate anche per le pazienti ipogonadiche con più di 50 anni.

 

INDUZIONE DELLA FERTILITÀ

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Boehm U, et al. European consensus statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2015, 11: 547–64.
  2. Young J, et al. Clinical management of congenital hypogonadotropic hypogonadism. Endocr Rev 2019, 40: 669-710.
  3. Bonomi M, Quinton R. Congenital GnRH deficiency: a complex and genetically heterogeneous disease affecting human fertility and sexual development. Minerva Endocrinol 2016, 41: 183-7.
  4. Bonomi M, et al. Characteristics of a nationwide cohort of patients presenting with isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH). Eur J Endocrinol 2018, 178: 23–32.
  5. Cangiano B, et al. Genetics of congenital hypogonadotropic hypogonadism: peculiarities and phenotype of an oligogenic disease. Hum Genet (submitted).
  6. Bonomi M, et al. New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism. Asian J Androl 2012, 14: 49–56.
  7. Vezzoli V, et al. The complex genetic basis of congenital hypogonadotropic hypogonadism. Minerva Endocrinol 2016, 41: 223–39.
  8. Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. Metabolism 2018, 86: 124–34.
  9. Sykiotis GP, et al. Oligogenic basis of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency. Proc Natl Acad Sci 2010, 107: 15140–4.
  10. Wu FCW, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010, 363: 123–35.
  11. Tajar A, et al. Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 1810–8.
  12. Dandona P, Dhindsa S. Update: hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes and obesity. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 2643–51.
  13. Morelli A, et al. Metabolic syndrome induces inflammation and impairs gonadotropin-releasing hormone neurons in the preoptic area of the hypothalamus in rabbits. Mol Cell Endocrinol 2014, 382: 107–19.
  14. George JT, et al. Exploring the pathophysiology of hypogonadism in men with type 2 diabetes: Kisspeptin-10 stimulates serum testosterone and LH secretion in men with type 2 diabetes and mild biochemical hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf) 2013, 79: 100–4.
  15. Cangiano B, et al. Evidence for a common genetic origin of classic and milder adult-onset forms of isolated hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Med 2019, 8: 126.
  16. Brambilla DJ, et al. Intraindividual variation in levels of serum testosterone and other reproductive and adrenal hormones in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2007, 67: 853–62.
  17. Wang C, et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008, 159: 507-14.
  18. Mehta A, Hindmarsh PC, Mehta H, et al. Congenital hypopituitarism: clinical, molecular and neuroradiological correlates. Clin Endocrinol (Oxf) 2009, 71: 376-82.
  19. Delemarre-Van de Waal HA. Application of gonadotropin releasing hormone in hypogonadotropic hypogonadism – diagnostic and therapeutic aspects. Eur J Endocrinol 2004, 151 suppl 3: U89–94.
  20. Chioma L, et al. Use of testosterone gel compared to intramuscular formulation for puberty induction in males with constitutional delay of growth and puberty: a preliminary study. J Endocrinol Invest 2018, 41: 259-63.
  21. Dwyer AA, et al. Trial of recombinant follicle-stimulating hormone pretreatment for GnRH-induced fertility in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98: E1790-5.
  22. Isidori AM, et al. Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian Society of Endocrinology. J Endocrinol Invest 2015, 38: 103-12.
  23. Bhasin S, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018, 103: 1715-44.
  24. Davenport ML. Approach to the patient with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 1487-95.
  25. Lissett CA, Shalet S. The impact of dose and route of estrogen administration on the somatotropic axis in normal women. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 4668-72.
Stampa

Marco Bonomi, Silvia Federici
Dipartimento di Medicina Endocrino-Metabolica, Ospedale San Luca – IRCCS Istituto Auxologico Italiano – Milano
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità – Università degli Studi di Milano - Milano

 

Definizione, classificazione, eziofisiopatologia
Per ipotiroidismo centrale (ICe) si intende un difetto di produzione degli ormoni tiroidei dovuto a un’insufficiente stimolazione da parte del TSH di una ghiandola tiroidea altrimenti normale, come conseguenza di un’alterazione organica o funzionale dell’ipofisi e/o dell’ipotalamo.
È una condizione rara, che può interessare pazienti di ogni età, più frequentemente in forma sporadica, con una prevalenza stimata tra 1:16.000 e 1:100.000 casi (1,2) (circa 1 su 1000 dei pazienti ipotiroidei) (3). Questo dato è probabilmente sottostimato, in quanto la sola misurazione del TSH perde la sua accuratezza diagnostica in questa condizione, che risulta, così, spesso misconosciuta (1,3).
La patogenesi dell’ICe è eterogenea e in parte ancora indeterminata, ma possono essere individuati tre possibili meccanismi, spesso combinati tra loro (1,2,3):

  • un difetto di stimolazione ipotalamica o un alterato feed-back agli ormoni tiroidei;
  • una riduzione nella riserva di TSH (difetto quantitativo);
  • una ridotta bioattività intrinseca del TSH prodotto (difetto qualitativo).

L’ICe può essere congenito o acquisito (di natura tumorale, traumatica, infiltrativa, infiammatoria). In entrambe le forme il difetto dell’asse tireotropo è nella maggior parte dei casi associato ad altri deficit ipofisari.
Le forme congenite (ereditarie o malformative) si manifestano generalmente nell’infanzia, ma in alcuni casi possono essere diagnosticate e/o esordire in età adulta. Il numero dei geni candidati per l’ICe è recentemente molto aumentato. Le loro mutazioni possono essere causa di forme isolate (TSHβ, TRH-R, TBL1X, IRS4) o combinate a deficit ipofisari multipli (i geni più frequentemente responsabili sono IGSF1, recentemente identificato, e PROP1), quindi potenzialmente associate a deficit di crescita, ritardo puberale, iposurrenalismo o difetti neurologici. Alcune forme genetiche si associano inoltre a caratteristiche cliniche peculiari, come il macrorchidismo per IGSF1 e i difetti uditivi per TBL1X (1,2,3). L’analisi genetica è raccomandata nei casi di ICe congeniti a esordio infantile o in qualsiasi età quando l’ICe rimane non spiegato. L’analisi genetica può essere eseguita con sequenziamento diretto in presenza di un fenotipo suggestivo oppure mediante pannello NGS (Next Generation Sequencing) dei geni candidati (2).
I tumori voluminosi della regione sellare e i loro trattamenti rappresentano la causa più frequente di ICe acquisito nell’adulto. Le cellule tireotrope, assieme alle cellule corticotrope, sono relativamente resistenti agli insulti rispetto alle altre cellule ipofisarie (somatotrope e gonadotrope), per cui l’ipotiroidismo in genere si associa o compare successivamente ai deficit di GH o di gonadotropine, mentre è infrequente che sia isolato.

 

Clinica
La sintomatologia clinica dell’ipotiroidismo centrale è sovrapponibile a quella dell’ipotiroidismo primitivo, anche se il quadro risulta generalmente più sfumato ed eventualmente accompagnato o mascherato da segni di altri deficit ipofisari (un deficit di GH o di ormoni sessuali può mascherare un ICe, mentre il loro trattamento lo slatentizza) o da sintomi collegati alla patologia di base (es. disturbi visivi nelle masse ipofisarie) (1,2,3).

 

Diagnosi
L’ipotiroidismo centrale deve essere sospettato in presenza di bassi valori sierici di FT4 associati a valori di TSH bassi o inappropriatamente normali. Va ricordato che i livelli di TSH nell’ICe possono essere normali o perfino leggermente aumentati (anche fino a 8-10 mU/L), in quanto il TSH prodotto in queste forme centrali risulta dotato di una ridotta bioattività per alterazioni nella glicosilazione (3). L’ICe deve, inoltre, essere indagato in tutti i casi di storia personale o familiare di disordini ipotalamo-ipofisari o con manifestazioni suggestive di una lesione sellare.
La diagnosi di ICe (vedi flow chart) si pone se, in almeno 2 determinazioni, si conferma la contemporanea presenza di bassi valori di FT4 (con intervallo di riferimento specifico per età) associati a valori bassi/inappropriatamente normali di TSH (1,2,3,4), dopo aver escluso tutte le condizioni potenzialmente confondenti, prima tra tutte una possibile interferenza nella misurazione ormonale (l’interferenza nel dosaggio del TSH può essere indagata per mezzo dei test di diluizione e recupero della immuno-reattività, mentre l’utilizzo di metodi di dosaggio diretti “two steps” consente una misura di FT4 e FT3 generalmente accurata)(1). Occorre, quindi, fare una diagnosi differenziale con le condizioni che possono presentare lo stesso quadro biochimico: forme severe di non-thyroidal illness, assunzione di farmaci o droghe inibenti il TSH (es. glucocorticoidi, cocaina), fase di recupero post-tireotossicosi o sindrome da sospensione della levo-tiroxina, ipotiroxinemia isolata della gravida, nascita pretermine o altre condizioni genetiche (1,2).
Rimane ancora controversa la diagnosi dell’ICe lieve, con FT4 nel range basso di norma. In questi casi la diagnosi può essere supportata da esami o dati aggiuntivi, come la presenza di familiarità, di manifestazioni cliniche associate all’ICe o di mutazioni in geni candidati, la presenza di altri deficit ipofisari, una risposta ridotta (TSH stimolato < 4 mU/L) o ritardata (picco dopo 60’) al test con TRH, l’alterazione di parametri indiretti di disfunzione tiroidea, la progressiva riduzione dell’FT4 (> 20% del valore iniziale) in un paziente in follow-up biochimico. In casi selezionati con sospetta forma di ICe lieve (FT4 borderline), è possibile tentare un trial terapeutico con levo-tiroxina per 3 mesi, che può essere proseguito in caso di miglioramento delle manifestazioni riconducibili a ipotiroidismo (1,2).
La diagnosi di ipotiroidismo centrale rende necessaria l'esecuzione di RM ipotalamo-ipofisaria e di uno studio ormonale completo per escludere una patologia ipotalamo-ipofisaria.

 

Figura 1. Flow-chart diagnostica in caso di ipotiroidismo centrale (modificata da 1)

 

Terapia
Prima di iniziare il trattamento deve sempre essere escluso o trattato un eventuale 
iposurrenalismo centrale concomitante, onde evitare di scatenare una crisi surrenalica. Il trattamento dell’ipotiroidismo centrale è basato sulla somministrazione di levo-tiroxina. Analogamente all’ipotiroidismo primitivo, per impostare la dose iniziale si devono considerare la durata e la severità dell’ipotiroidismo, l’età del paziente e la presenza di malattie concomitanti, in particolare cardiache (2,4):

  • < 60 anni: 1.21–1.6 μg/kg/die;
  • > 60 anni o con comorbilità cardio-vascolari: 1.0–1.2 μg/kg/die, aumentando il dosaggio gradualmente;
  • > 75 anni: non è indispensabile trattare le forme lievi;
  • infanzia e adolescenza: sono richieste dosi maggiori in rapporto al peso.

La dose sostitutiva finale è quindi sovrapponibile a quella utilizzata nell’ipotiroidismo primitivo, sebbene nella pratica clinica le dosi utilizzate siano spesso inferiori.
Nel monitoraggio della terapia sostitutiva dell’ICe il TSH è di scarsa rilevanza rispetto a quanto avviene nelle forme di ipotiroidismo primario in terapia (in particolare con il metodo reflex, che deve essere sempre evitato in questa condizione). In questi casi, il monitoraggio si basa sul quadro clinico e sulle concentrazioni di FT4, che devono mantenersi nella parte alta del range di riferimento. L’adeguatezza della terapia sostitutiva va verificata dopo 6–8 settimane dall’inizio, assicurandosi che il prelievo avvenga prima dell’assunzione mattutina o almeno 4 ore dopo la stessa. L’esecuzione di FT3 è utile solo per escludere il sospetto di eccesso nella terapia sostitutiva. Concentrazioni sieriche soppresse di TSH sono indicative di un’adeguata sostituzione in pazienti affetti da ICe che avevano valori di TSH pre-trattamento al di sopra del limite inferiore di riferimento, mentre un TSH > 1 mU/L suggerisce un’insufficienza della terapia sostitutiva. La determinazione del TSH è invece inutile nei pazienti che presentavano un TSH basso già prima della terapia (1,2).
Nei pazienti adulti, una volta ottenuta un’adeguata sostituzione ormonale, è raccomandato eseguire monitoraggio annuale della FT4. In caso di modifica terapeutica, è indicato rivalutare 4–6 settimane dopo la correzione. Il follow-up dei pazienti pediatrici dovrebbe essere fatto in maniera analoga ai pazienti con ipotiroidismo primario (1,2).
Bisogna infine considerare un aumento del dosaggio di levo-tiroxina in tutte le condizioni associate ad aumentato fabbisogno di ormone tiroideo (1,2):

  • gravidanza;
  • aumento di peso;
  • sviluppo puberale;
  • introduzione di terapie in grado di influire sull’assorbimento di levo-tiroxina o sul metabolismo degli ormoni tiroidei;
  • introduzione di terapia sostitutiva estrogenica/contraccettivi orali;
  • introduzione di terapia sostitutiva con GH (il GH promuove la conversione di T4 in T3. Il trattamento con GH del deficit di GH riduce talvolta la secrezione di TSH per incremento della secrezione somatostatinergica. Pertanto, nelle malattie ipotalamo-ipofisarie l’inizio della terapia sostitutiva con rhGH può smascherare un ipotiroidismo latente, con riduzione di TSH e soprattutto di FT4, oppure richiedere un incremento della dose nei pazienti che sono già in terapia sostitutiva con L-tiroxina) (3);
  • stimolazione ovarica controllata.

Durante la gravidanza è necessario un incremento del 25-50% della dose iniziale, al fine di mantenere i livelli di fT4 nel quartile superiore del range di riferimento specifico per trimestre (2).
Una riduzione del dosaggio di L-T4 è invece indicata (1,2):

  • nei pazienti anziani, soprattutto qualora siano presenti comorbilità cardio-vascolari;
  • dopo il parto;
  • alla menopausa;
  • dopo perdita di peso;
  • qualora i co-trattamenti elencati precedentemente siano interrotti.

 

Bibliografia

  1. Persani L, Cangiano B, Bonomi M. The diagnosis and management of central hypothyroidism in 2018. Endocr Connect 2019, 8: R44-54.
  2. Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines on the diagnosis and management of central hypothyroidism. Eur Thyroid J 2018, 7: 225–37.
  3. Beck-Peccoz P, Rodari G, Giavoli C, Lania A. Central hypothyroidism – a neglected thyroid disorder. Nature Rev Endocrinol 2017, 13: 588–98.
  4. Ferretti E, Persani L, Jaffrain-Rea ML, et al. Evaluation of the adequacy of levothyroxine replacement therapy in patients with central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84: 924-9.
Stampa

Marco Bonomi, Luca Giovanelli
Dipartimento di Medicina Endocrino-Metabolica, Ospedale San Luca – IRCCS Istituto Auxologico Italiano – Milano
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità – Università degli Studi di Milano - Milano

 

Definizione, classificazione, eziofisiopatologia
Per iposurrenalismo centrale si intende un deficit della funzione corticosurrenalica secondario al deficit di ACTH.
L’ACTH viene secreto dall’adeno-ipofisi sotto lo stimolo di CRH e AVP, prodotti dall’ipotalamo, e va ad agire sul cortico-surrene, mantenendone il trofismo e stimolandone il rilascio di cortisolo e androgeni surrenalici. Pertanto, il blocco della secrezione di ACTH ha due conseguenze sul surrene:

  • deficit di secrezione di glucocorticoidi (GC) e androgeni surrenalici (con conservata secrezione di mineralcorticoidi);
  • ipotrofia del cortico-surrene, che si sviluppa gradualmente nel giro di alcune settimane.

L’iposurrenalismo centrale si distingue in secondario e terziario, a seconda che il deficit sia rispettivamente di origine ipofisaria o ipotalamica. Un’altra classificazione definisce secondario l’iposurrenalismo causato da una patologia ipotalamo-ipofisaria, terziario quello indotto da un eccesso di glucocorticoidi esogeni o endogeni (1,2).
La prevalenza dell’iposurrenalismo centrale, escludendo quello provocato dall’assunzione di cortico-steroidi, è stimata intorno a 150-280 per milione di abitanti.
La forma più frequente di iposurrenalismo centrale è di tipo funzionale, dovuta alla protratta inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene legata ad eccesso di glucocorticoidi, sia esogeni (terapie farmacologiche) che endogeni (s. di Cushing). In questo tipo di iposurrenalismo l’effetto più prolungato dei glucocorticoidi si verifica a livello ipotalamico. Resta tutt’oggi difficile predire l’insorgenza di iposurrenalismo iatrogeno sulla base di tipo di steroide utilizzato, dosaggio, via di somministrazione e durata del trattamento; il recupero della funzionalità dell’asse HPA può avvenire dopo settimane o mesi dalla sospensione o non avvenire mai (3,4).
A parte queste condizioni, il deficit di ACTH è raramente isolato, in quanto le cellule corticotrope sono le più resistenti agli insulti dannosi, mentre più spesso rientra in un quadro di deficit ipofisari multipli o di panipopituitarismo (fino a 1/3 dei pazienti ipopituitarici possono presentare insufficiente produzione di ACTH). Possibili cause sono rappresentate da tumori della regione ipotalamo-ipofisaria, in particolare craniofaringiomi (con una prevalenza di iposurrenalismo fino al 90% dopo intervento chirurgico) e adenomi ipofisari clinicamente non funzionanti (prevalenza pre-operatoria 50%, post-operatoria 75%), radioterapia per tumori cerebrali, traumi cranici e ipofisite linfocitaria. Esistono anche forme genetiche, in cui il deficit di ACTH può essere isolato (mutazioni a carico di POMC) o associato ad altri deficit ipofisari (1,2).

 

Clinica
È essenziale distinguere una forma di iposurrenalismo centrale che si sviluppa gradualmente, come ad esempio in corso di neoplasie ipotalamo-ipofisarie o per effetto di radioterapia della regione sellare, dall’iposurrenalismo acuto (crisi surrenalica), che si può osservare in corso di apoplessia o dopo sospensione brusca di glucocorticoidi esogeni o asportazione di adenomi ACTH-secernenti.
Il deficit di ACTH si può presentare nel neonato con ipoglicemia e crisi comiziali e nell’infanzia con ritardo di crescita. Nell’adulto, si può sospettare di fronte a ipotensione e iposodiemia euvolemica inspiegabili; si possono inoltre sovrapporre i sintomi legati ai concomitanti deficit di altre tropine ipofisarie. Tuttavia, il quadro clinico risulta spesso sfumato (astenia e ridotta performance fisica) e può precipitare in caso di stress intercorrenti. A differenza del morbo di Addison, manca l'iperpigmentazione cutanea e la funzione mineralcorticoide è preservata (quindi non c’è iperkaliemia) (2).

 

Diagnosi
Il sospetto di iposurrenalismo centrale si pone per sintomi o dati di laboratorio suggestivi (ipotensione cronica o acuta, iponatremia, ipoglicemia, ecc), oppure in corso di indagini per una lesione ipotalamo-ipofisaria nota.
Nel caso di esordio acuto, va prelevato un campione di sangue per il dosaggio della cortisolemia e, in attesa dei risultati, va immediatamente iniziata la terapia sostitutiva con idrocortisone (HC) ev. Negli altri casi vi è maggior tempo per il processo diagnostico.
L’iter diagnostico prevede in prima istanza la misurazione della cortisolemia basale fra le ore 8 e 9 del mattino: nei pazienti non in fase acuta (diversa è infatti l’interpretazione della cortisolemia in condizioni acute), tenendo conto di eventuali fattori interferenti (quali lo stress da prelievo e la concomitante assunzione di estrogeni orali), valori < 3 µg/dL sono diagnostici di insufficienza surrenalica, mentre valori > 15-18 µg/dL permettono di escluderla. Per valori compresi fra 3 e 15 µg/dL è indicata una successiva valutazione dinamica della riserva corticotropa (un picco di cortisolo stimolato < 18.1 µg/dL è suggestivo per iposurrenalismo). Tale zona grigia è piuttosto ampia e quindi molti soggetti con patologia ipotalamo-ipofisaria dovrebbero essere ulteriormente indagati in accordo alla letteratura. In realtà bisogna considerare anche il contesto clinico: per esempio, nei pazienti con valori di cortisolemia ai livelli alti della cosiddetta zona grigia e preservazione delle altre funzioni ipofisarie, è altamente improbabile un deficit corticotropo. Al contrario, pazienti con deficit di altre funzioni ipofisarie oppure con evoluzione progressiva del danno ipofisario (es. per effetto di radioterapia pregressa) necessitano sicuramente di test di valutazione della funzione surrenalica qualora la cortisolemia risulti in questa zona grigia. Diversa ancora risulta l’interpretazione della cortisolemia in condizioni acute, esempio malattie intercorrenti. In tali casi è importante non dilazionare la terapia sostitutiva in attesa dei test di conferma, che possono essere eseguiti una volta risolto il problema acuto.
Il dosaggio dell’ACTH plasmatico dovrebbe poi permettere la differenziazione fra forma primitiva e centrale: in realtà, sebbene elevati valori di ACTH siano diagnostici di morbo di Addison, il rilievo di livelli bassi o inappropriatamente normali potrebbe non essere altrettanto dirimente nella diagnosi di iposurrenalismo secondario (1).
Poiché i GC sopprimono l’asse HPA e provocano interferenze nel dosaggio del cortisolo, il test di stimolo andrebbe eseguito a distanza di almeno 18-24 ore (o più nel caso di GC di sintesi) dall’ultima dose di HC (5). Il test più frequentemente utilizzato è l’ACTH test. Il razionale fisiopatologico di questo test nell'insufficienza surrenalica secondaria è basato sull'atrofia del cortico-surrene, che si verifica dopo alcune settimane dall’insulto acuto ipofisario condizionante la cessazione della secrezione di ACTH, di conseguenza dovrebbe essere effettuato dopo almeno 4-6 settimane da tale evento (6). Si è molto discusso riguardo la dose di ACTH sintetico (Synacthen) da utilizzare: la dose classica di 250 μg (disponibile in commercio) determina concentrazioni sovra-fisiologiche di ACTH (60.000 pg/mL, che in soggetti normali non si raggiungono neppure in condizioni di stress), che, superando l’atrofia surrenalica, potrebbero dare falsi negativi; pertanto ha assunto maggior importanza lo stimolo con ACTH a dosi inferiori (1 μg). Anche con tale dose le concentrazioni di ACTH diventano particolarmente elevate (1000 pg/mL) e inoltre falsi positivi e falsi negativi possono derivare dalla scorretta preparazione della soluzione da iniettare. In realtà, sia il test ad alte dosi che quello a basse dosi hanno dimostrato moderata accuratezza, primariamente dovuta alla bassa sensibilità, che risulta sovrapponibile fra i due dosaggi (7). In linea generale si può affermare che il test a basse dosi probabilmente ha una maggior sensibilità ed è quindi da preferire nei centri con personale infermieristico addestrato, mentre negli altri centri è forse preferibile continuare a utilizzare il test standard, in cui la somministrazione di ACTH può essere effettuata anche per via intramuscolare.
L’altro test utilizzabile, tradizionalmente considerato come gold standard, è l’ipoglicemia insulinica (ITT): nonostante questo test permetta di indagare anche la secrezione di GH e possa essere effettuato anche subito dopo l’insorgenza dell’iposurrenalismo, è attualmente meno impiegato per via delle controindicazioni (ad esempio patologia ischemica cardio-cerebrovascolare ed epilessia) e della necessità di stretta supervisione medica continua (6). Nella pratica clinica attuale il test viene riservato a quei casi dubbi di risposta all’ACTH test, sebbene anche in questi casi la ripetizione del test all’ACTH a distanza di tempo possa chiarire la presenza di iposurrenalismo centrale.
Questi test dinamici presentano limitazioni legate principalmente alla difficoltà di definire valori cut-off di risposta, a causa dei diversi metodi di dosaggio della cortisolemia e dei fattori interferenti sui livelli di cortisolo. Per queste ragioni, ai fini di una corretta diagnosi è essenziale considerare anche la probabilità pre-test di malattia, basata sulla valutazione del quadro clinico e biochimico basale.

 

Terapia
La terapia dell’iposurrenalismo centrale consiste nella sostituzione del deficit di glucocorticoidi. In ragione della limitata disponibilità di dati di efficacia e sicurezza, peraltro discordanti, la terapia sostitutiva androgenica con DHEA nelle donne non è al momento indicata nella routine clinica (8). Non vi è inoltre indicazione a trattamento con fludrocortisone (1).
Per quanto riguarda la terapia di mantenimento, è raccomandato l’uso di idrocortisone (HC) o in alternativa cortisone acetato, alla dose rispettivamente di 15-20 mg/die e 18.75 - 25 mg/die, in somministrazione orale unica o frazionata. In quest’ultimo caso si possono utilizzare:

  • due somministrazioni, con 2/3 della dose somministrata al risveglio ed il rimanente 1/3 nel primo pomeriggio;
  • tre somministrazioni con ½ dose al risveglio, ¼ della dose a pranzo ed il rimanente ¼ nel tardo pomeriggio.

I GC a maggior durata d’azione vanno riservati a casi selezionati (1).
Le principali criticità sono rappresentate dalla mancanza di marcatori affidabili per un’ottimale titolazione della terapia e dalla difficoltà di riprodurre il fisiologico pattern di secrezione nictemerale del cortisolo, con conseguenti problemi di sovra- e sotto-dosaggio. Solitamente si inizia con un dosaggio elevato per evitare il rischio di crisi acute e successivamente si apportano aggiustamenti sulla base della risposta clinica e delle comorbilità del paziente; la dose minima sufficiente a garantire un’adeguata sostituzione della funzione surrenalica risulta associata a migliore qualità di vita e riduzione del rischio di osteoporosi e patologie metaboliche e cardio-vascolari legato al sovra-dosaggio (1). Nessuno schema è in grado al momento di simulare fedelmente il ritmo circadiano del cortisolo, nemmeno l’idrocortisone a rilascio modificato, la cui efficacia nell’iposurrenalismo centrale è ancora da dimostrare; il regime migliore, in grado di ridurre il rischio di un’eccessiva esposizione a GC, sembra essere quello in triplice somministrazione (9).
Analogamente all’iposurrenalismo primario, fondamentale è la terapia di supporto in corso di eventi stressanti (come interventi chirurgici e infezioni, specialmente gastro-intestinali) o di situazioni di mancato assorbimento (vomito, diarrea). In questi casi l’aumentato fabbisogno di cortisolo richiede un potenziamento del dosaggio secondo schemi definiti. La crisi surrenalica va trattata con immediata somministrazione parenterale di 50-100 mg di HC associata a reidratazione. La chiave per prevenire le crisi è l’educazione del paziente, che deve essere istruito dettagliatamente sulla sua condizione, in particolare deve conoscere i possibili stress intercorrenti e le manifestazioni di una crisi imminente e deve essere in grado di gestire la terapia orale e parenterale; deve inoltre portare sempre con sé carta e kit di emergenza (fornito di idrocortisone in fiale), che garantiscano l’identificazione del soggetto e un intervento tempestivo e adeguato in caso di necessità (ad esempio un incidente stradale o una sincope) (10).
Le forme di iposurrenalismo centrale secondarie al trattamento chirurgico dell’ipercortisolismo e all’eccesso di GC esogeni continuano a costituire una grossa sfida sul piano terapeutico: nel primo caso, si tende, seguendo un approccio empirico, ad utilizzare dosi più elevate nelle prime settimane dopo l’intervento, con progressivo decalage sulla base del quadro clinico; nel secondo caso, è pratica comune ridurre gradualmente le dosi di GC (tanto più lentamente quanto maggiore è la durata di terapia) e associare HC una volta raggiunti i 5 mg di prednisone (o equivalenti), rivalutando successivamente la funzionalità dell’asse HPA (4).

 

Monitoraggio
Il monitoraggio della terapia si basa sulla valutazione di cenestesi, peso, pressione arteriosa, elettroliti, profilo glicemico, emocromo, funzione epatica e renale. La curva giornaliera della cortisolemia ha scarso valore nella pratica clinica, ma può essere utile nei casi di sospetto malassorbimento o aumentata clearance steroidea (11). La misurazione del cortisolo libero urinario, per via dell’ampia variabilità, è di scarsa utilità (12). Inoltre, nei pazienti con deficit ipofisari multipli, bisogna prestare attenzione alle possibili interazioni fra i GC e le altre terapie sostitutive: infatti, GH e tiroxina aumentano la clearance del cortisolo e gli estrogeni orali determinano un incremento dei livelli di CBG. Altri fattori da tenere in considerazione sono la concomitante assunzione di farmaci interferenti con il metabolismo epatico ed eventuali polimorfismi del recettore per i glucocorticoidi.

 

Bibliografia

  1. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016, 101: 3888–921.
  2. Crowley RK, Argese N, Tomlinson JW, Stewart PM. Central hypoadrenalism. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99: 4027–36.
  3. Broersen LHA, Pereira AM, Jørgensen JOL, Dekkers OM. Adrenal Insufficiency in corticosteroids use: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 2171–80.
  4. Dinsen S, Baslund B, Klose M, et al. Why glucocorticoid withdrawal may sometimes be as dangerous as the treatment itself. Eur J Intern Med 2013, 24: 714–20.
  5. Krasowski MD, Drees D, Morris CS, et al. Cross-reactivity of steroid hormone immunoassays: clinical significance and two-dimensional molecular similarity prediction. BMC Clin Pathol 2014, 14: 33.
  6. Petersenn S, Quabbe HJ, Schofl C, et al. The rational use of pituitary stimulation tests. Dtsch Arztebl Int 2010, 107: 437–43.
  7. Ospina NS, Al Nofal A, Bancos I, et al. ACTH stimulation tests for the diagnosis of adrenal insufficiency: systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2016, 101: 427–34.
  8. Wierman ME, Arlt W, Basson R, et al. Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99: 3489–510.
  9. Johannsson G, Skrtic S, Lennernäs H, et al. Improving outcomes in patients with adrenal insufficiency: a review of current and future treatments. Curr Med Res Opin 2014, 30: 1833–47.
  10. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016, 101: 364–89.
  11. Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, Arlt W. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet Diabetes Endocrinol 2015, 3: 216–26.
  12. Grossman AB. The diagnosis and management of central hypoadrenalism. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 4855–63.
Stampa

Marco Bonomi, Giovanni Goggi
Dipartimento di Medicina Endocrino-Metabolica, Ospedale San Luca – IRCCS Istituto Auxologico Italiano – Milano
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità – Università degli Studi di Milano - Milano

 

Epidemiologia
L’incidenza oscilla tra i 12 e i 42 nuovi casi per milione di abitanti all’anno, mentre la prevalenza è di circa 300-455 casi per milione di abitanti, senza significative differenze di genere. È probabile che tali valori siano sotto-stimati, dal momento che le manifestazioni cliniche di questa condizione sono spesso, e per lungo tempo, ambigue (1).

 

Manifestazioni cliniche
L’ipopituitarismo si accompagna ad aumento di morbilità e mortalità. La morbilità è evidenziata anche dal persistere di una ridotta qualità di vita nonostante le terapie ormonali sostitutive. Diversi studi retrospettivi hanno dimostrato un eccesso di mortalità, principalmente cardio-vascolare, le cui cause sono controverse: una non corretta terapia sostitutiva, in particolare mancata terapia sostitutiva del deficit di GH, inadeguata terapia sostitutiva dell’ipogonadismo, sovradosaggio della terapia sostitutiva dell’iposurrenalismo; altri fattori possono contribuire, in particolare l’utilizzo della radioterapia nei tumori ipofisari (2).
I segni e i sintomi di ipopituitarismo sono molto variabili: dipendono in primo luogo dal numero e dal tipo di deficit ormonali coinvolti, ma allo stesso tempo anche dall’età di comparsa, dalla causa e dalla velocità con cui l’ipopituitarismo si verifica (2). In genere, in presenza di un danno cronico (es. lesioni ipofisarie progressive) la compromissione secretoria segue la progressione GH -> FSH/LH -> TSH -> ACTH, il che dimostra una maggior sensibilità al danno da parte delle cellule somatotrope e gonadotrope, mentre le cellule tireotrope e corticotrope sono più resistenti (3); viceversa, in caso di un insulto acuto (es. apoplessia ipofisaria) prevale l’aspetto dell’insufficienza cortico-surrenalica acuta (3).
In generale, i difetti unitropici danno luogo a quadri clinici analoghi, ma più sfumati, a quelli conseguenti ai deficit delle rispettive ghiandole bersaglio (3). I pazienti panipopituitarici invece, parallelamente alla presenza di segni e sintomi riconducibili ai deficit ormonali ipofisari, si presentano con un quadro ben più complesso: sono pazienti generalmente sovrappeso, la cui cute è sottile, pallida, depigmentata e con fini rughe al volto, tale da conferire un aspetto vecchieggiante (3). I capelli sono sottili, le unghie fragili e si osserva una caduta dei peli pubici e ascellari (3). In entrambi i sessi sarà presente un quadro di ipogonadismo centrale che, se si instaura durante l’infanzia, non consentirà lo sviluppo puberale e darà luogo a un difetto di crescita (3). La forza muscolare è ridotta e i pazienti lamentano astenia e affaticabilità: tali manifestazioni sono l’effetto di anemia secondaria al deficit di ormoni tiroidei e androgeni, del venir meno degli effetti metabolici del GH e dell’ipotensione arteriosa conseguente all’iposurrenalismo (3). Vi è inoltre tendenza all’ipoglicemia a digiuno, dovuta al difetto di GH e glucocorticoidi. I pazienti panipopituitarici, infine, non presentano generalmente deficit cognitivi, ma mostrano spesso tendenza all’isolamento, abulia, insicurezza, depressione e facile permalosità (3).
Nel caso di una lesione occupante spazio, inoltre, i sintomi dell’ipopituitarismo potranno associarsi anche a quelli dati dall’effetto massa: cefalea, nausea e vomito (sintomi riconducibili a ipertensione endocranica) e difetti del campo visivo dovuti alla compressione del chiasma ottico da parte della massa, ovvero l’emianopsia bitemporale (che talvolta, però, può essere solo monolaterale) (4).

 

Diagnosi
La diagnosi deve essere presa in considerazione nei pazienti con un quadro clinico compatibile o con ipoglicemia e/o iposodiemia agli esami biochimici di routine, e deve essere confermata dagli appropriati specifici esami ormonali.

Indagini di laboratorio: innanzitutto vanno eseguiti esami ematochimici basali per tutti gli ormoni ipofisari e/o i loro bersagli:

  • ACTH e cortisolo
  • TSH e fT4
  • IGF-I
  • LH, FSH, testosterone totale/estradiolo

Non sono necessarie concentrazioni francamente basse degli ormoni ipofisari per porre diagnosi di ipopituitarismo, ma è sufficiente rilevare valori inappropriatamente normali a fronte di ormoni bersaglio significativamente ridotti (3).
In considerazione della variabilità legata all’ora del giorno e alla secrezione pulsatile di alcuni ormoni ipofisari, gli ormoni basali non sono sempre utili ai fini diagnostici: per tale ragione, possono essere effettuati test dinamici per confermare il difetto di alcuni specifici ormoni ipofisari: ad esempio l’ACTH test per cortisolo o il test di ipoglicemia insulinica per GH e cortisolo (4).

Indagini radiologiche: una volta stabilita la diagnosi biochimica di ipopituitarismo, la risonanza magnetica con Gadolinio è l’esame più utile per ricercarne la causa sottostante. Tale esame è in grado di visualizzare l’ipofisi e di rilevare la presenza di eventuali lesioni espansive, infiltrative o infiammatorie nel suo contesto (4).

Campo visivo: è importante valutarlo in presenza di una massa ipofisaria che rischia di comprimere il chiasma ottico (4).

 

Terapia
La terapia dell’ipopituitarismo deve affrontare due differenti aspetti:

  • identificare e trattare la causa sottostante (ad esempio, una massa ipofisaria può essere rimossa chirurgicamente, ecc);
  • avviare un’adeguata terapia ormonale sostitutiva per supplire agli ormoni ipofisari carenti (4).

 

Bibliografia

  1. Curtò L, Trimarchi F. Hypopituitarism in the elderly: a narrative review on clinical management of hypothalamic-pituary-gonadal, hypothalamic-pituitary-thyroid and hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysfunction. J Endocrinol Invest 2016, 39: 1115-24.
  2. Sherlock M, Ayuk J, Tomlinson JW, et al. Mortality in patients with pituitary disease. Endocr Rev 2010, 31: 301–42.
  3. Faglia G, Beck-Peccoz P, Spada S. Malattie del sistema endocrino e del metabolismo, 5° edizione. McGraw-Hill 2013.
  4. Gounden V, Jialal I. Hypopituitarism (panhypopituitarism). StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL). 2019.