Obesità e sindrome metabolica
Inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2
Chiara Di Loreto
UOS Diabetologia, Distretto del Perugino, USL Umbria 1
(aggiornato al 6 marzo 2024)
Fisiopatologia e meccanismo d’azione
I farmaci di questa classe (detti anche gliflozine) agiscono sul riassorbimento del glucosio a livello del tubulo contorto prossimale del rene.
Il glucosio viene normalmente filtrato dal glomerulo e riassorbito sino al 90% a livello del tubulo prossimale, grazie al co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2). Quando la quantità di glucosio filtrata supera la soglia di attività del SGLT-2, compare glicosuria (in genere per glicemia intorno a 160-180 mg/dL). Questo meccanismo di difesa, che garantisce l’omeostasi glicemica nel soggetto normoglicemico, risulta enfatizzato nel soggetto diabetico-iperglicemico, con iperespressione degli SGLT-2, che iper-riassorbono glucosio a livello tubulare, innescando un loop iperfiltrazione-iperriassorbimento-iperglicemia-aumento della glicosuria. Questa up-regulation degli SGLT-2 nel diabetico risponde in realtà alla mancata utilizzazione del glucosio a livello periferico e, pertanto, alla ridotta disponibilità metabolica del glucosio (anche se relativa). Inibire gli SGLT-2 rappresenta una strategia terapeutica valida, alternativa, che prescinde dalla riserva pancreatica ß-cellulare e può essere pertanto sfruttata in ogni momento della storia del diabete di tipo 2 (DM2). All’inibizione della funzione del co-trasportatore, consegue un ridotto riassorbimento di glucosio dal tubulo renale: circa il 40% del glucosio filtrato viene eliminato con le urine e la glicemia si riduce.
Le molecole attualmente disponibili in Italia appartenenti a questa classe sono canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin ed ertugliflozin. Altre molecole sono in studio per le indicazioni cardio-renali o commercializzate in altri Paesi per l’indicazione diabete e scompenso cardiaco (ipragliflozin, luseogliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin) (1-3), ma visto il loro mancato utilizzo nel nostro Paese, non saranno più citate.
Efficacia
Diversi studi randomizzati hanno dimostrato l’efficacia di questi farmaci sulla riduzione dell’HbA1c, sia in mono-terapia (riduzione di circa 0.79%), sia in associazione a altro ipoglicemizzante orale (circa 0.61%) (4).
I vantaggi di tali molecole sono molteplici (4):
- agiscono con un meccanismo totalmente indipendente dalla presenza di insulina;
- in mono-terapia non sono associate ad aumentato rischio ipoglicemico;
- determinano glicosuria (cioè perdita di energia);
- sono associate a significativo calo ponderale (-1.8 kg);
- l’effetto diuretico comporta una dimostrata attività ipotensiva (riduzione pressione sistolica - 4 mm Hg e diastolica - 2 mm Hg).
L’analisi combinata degli eventi cardio-vascolari (CV) maggiori registrati durante gli studi clinici di fase III, effettuata dall'Agenzia Europea per i Farmaci nel processo di registrazione, non ha mostrato alcun rischio (5,6). Un importante studio pubblicato nel 2015 (EMPA-REG OUTCOME) ha dimostrato che, rispetto al placebo, il trattamento con empagliflozin in pazienti con DM2 a elevato rischio CV riduce del 14% gli eventi CV maggiori, del 38% la mortalità CV, del 32% la mortalità totale e del 35% l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, con miglioramento del rischio già evidente dopo soli 3 mesi di terapia (7). Inoltre, l’analisi più approfondita dei dati sembra indicare che tale farmaco, in pazienti con DM2 ad elevato rischio CV, riduce di circa il 39% il rischio di incidenza e progressione di nefropatia, in particolare con riduzione del rischio di progressione verso micro-albuminuria, dell’incidenza di raddoppio della creatininemia e di inizio della terapia sostitutiva renale (5,6).
Il raggiungimento di endpoint secondari o esplorativi sul rischio di scompenso e di progressione della malattia renale negli studi di esito CV, ha dato il via a trial con esiti su scompenso e malattia renale cronica. Ad esempio, lo studio DAPA-HF (8) ha evidenziato che la riduzione di ospedalizzazione per scompenso cardiaco è presente anche nei pazienti non affetti da DM2. Anche in questo studio i benefici dell’aggiunta di dapagliflozin cominciano a comparire già dopo poche settimane.
Stessa protezione si è verificata sulla malattia renale cronica negli studi con esiti renali (9). Anche in questi studi la riduzione del rischio dell’endpoint composito (progressione della perdita di filtrato glomerulare, progressione dell’albuminuria, ricorso alla dialisi, morte renale e ricovero per cause renali) è molto precoce, fin dalle prime settimane. Questi dati hanno entusiasmato, oltre ai cardiologi, anche i nefrologi, che hanno finalmente la disponibilità di molecole da utilizzare per frenare l’evoluzione verso la nefropatia terminale. E la descritta transitoria caduta di filtrato nelle prime settimane, constatata negli studi e nella pratica clinica, non allarma.
Non sono ancora chiari i meccanismi attraverso cui si realizza la protezione cardio-renale. Sembrano coinvolti diversi ambiti: il metabolismo energetico cardiaco, l’entità di riduzione della ritenzione idrica e l’effetto sullo scambiatore sodio/idrogeno, che potrebbe avere un effetto protettivo contro il rischio di aritmie e morte improvvisa.
Effetti collaterali
Le infezioni del tratto genitale sono risultate più comuni con gli inibitori SGLT-2 rispetto al placebo o ai comparatori (1-3).
Nei primi anni del loro utilizzo, verosimilmente per incauta sospensione dell’insulina (cui questi farmaci venivano spesso associati), è stata segnalata la possibilità di aumento del rischio di cheto-acidosi, soprattutto quando gli inibitori SGLT-2 venivano usati fuori dalle indicazioni (10). Nei successivi studi su esiti CV e renali tale fenomeno è risultato del tutto eccezionale e paragonabile al placebo (7,8).
La stessa rassicurazione negli studi successivi al 2020 è stata fornita in merito al possibile aumento del rischio di fratture, osservato con canagliflozin, verosimilmente per tipologia di pazienti reclutati, ma escluso per le altre molecole.
Conclusioni
La real life ci restituisce dati di efficacia sul rischio cardio-renale di alcune molecole della classe, in particolare quelle che negli ultimi anni hanno ottenuto la rimborsabilità in Italia anche per lo scompenso cardiaco e l’indicazione per la malattia renale cronica. L’endocrinologo-diabetologo ha la grande opportunità di prescrivere con nota 100 le gliflozine in regime di rimborsabilità nei soggetti diabetici, sapendo di ottenere beneficio sulla glicata e protezione nei soggetti a rischio di scompenso cardiaco e nei pazienti con insufficienza renale e/o albuminurici, andando oltre il mero approccio glicemologico. I dati disponibili di efficacia e relativa sicurezza, associati anche agli effetti positivi sul peso corporeo e di protezione CV e renale, hanno rivoluzionato le linee guida e gli algoritmi terapeutici delle principali società scientifiche diabetologiche-cardiologiche-renali (11-15) per la terapia del DM2. Gli SGLT-2 inibitori sono da preferire indubbiamente agli inibitori di DPP-4 e da associare o utilizzare prima degli agonisti GLP-1 nei pazienti con scompenso cardiaco e malattia renale cronica. L’unica zona di dubbio rispetto ai GLP-1 RA resta il paziente con DM ad alto rischio CV, in cui entrambe le classi sono consigliate. Sarà l’expertise dello specialista in funzione delle caratteristiche del paziente ad individuare il farmaco migliore per ciascun paziente. L’auspicio sarebbe l’utilizzo sinergico per supposti effetti complementari.
| Riassunto delle indicazioni e criteri di rimborsabilità degli SGLT2-i (consultazione RCP al 6 marzo 2024) | ||||
| Dapagliflozin | Indicazioni |
DM2 In adulti e bambini ≥ 10 anni, non adeguatamente controllati, in aggiunta a dieta ed esercizio:
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Insufficienza cardiaca Negli adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica sintomatica. |
Malattia renale cronica Negli adulti per il trattamento della malattia renale cronica |
| Studi registrativi a supporto | DAPA-HF (8) DELIVER (16) |
DAPA-CKD (17) | ||
| Posologia | 10 mg | 10 mg | 10 mg | |
| Compromissione renale | In pazienti con GFR < 25 mL/min, a causa dell'esperienza limitata, non è raccomandato iniziare il trattamento con dapagliflozin. Nei pazienti con DM2 l'efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin è ridotta quando GFR è < 45 mL/min, ed è probabilmente assente nei pazienti con insufficienza renale grave. Pertanto, nei pazienti con DM2, se GFR scende < 45 mL/min, se è necessario un ulteriore controllo glicemico, deve essere preso in considerazione un ulteriore trattamento ipoglicemizzante. | In pazienti con GFR < 25 mL/min, a causa dell’esperienza limitata, non è raccomandato iniziare il trattamento con dapagliflozin. | ||
| Compromissione epatica | In pazienti con compromissione lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. In pazienti con compromissione grave, è raccomandata una dose di partenza di 5 mg; se ben tollerata, può essere aumentata a 10 mg. |
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| Rimborsabilità | Nota 100 | Piano terapeutico AIFA | Piano terapeutico AIFA | |
| Empagliflozin | Indicazioni |
DM2 In adulti e bambini ≥ 10 anni, non adeguatamente controllati, in aggiunta a dieta ed esercizio:
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Insufficienza cardiaca Negli adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica sintomatica. |
Malattia renale cronica Negli adulti per il trattamento della malattia renale cronica. |
| Studi registrativi a supporto | EMPEROR-REDUCED (18) EMPEROR PRESERVED (19) |
EMPA-KIDNEY (20) | ||
| Posologia | 10-25 mg | 10 mg | 10 mg | |
| Compromissione renale | In pazienti con GFR < 20 mL/min, a causa dell'esperienza limitata, non è raccomandato iniziare il trattamento con empagliflozin. Nei pazienti con eGFR < 60 mL/min la dose giornaliera di empagliflozin è di 10 mg. Nei pazienti con DM2, l’efficacia ipoglicemizzante di empagliflozin è ridotta nei pazienti con eGFR < 45 mL/min e probabilmente assente con eGFR < 30 mL/min. Pertanto, se l’eGFR scende < 45 mL/min, se necessario, deve essere preso in considerazione un ulteriore trattamento ipoglicemizzante. |
In pazienti con GFR < 20 mL/min, a causa dell’esperienza limitata, non è raccomandato iniziare il trattamento con empagliflozin. | ||
| Compromissione epatica | In pazienti con compromissione lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione severa, l’esposizione a empagliflozin è aumentata e l’esperienza terapeutica è limitata; pertanto, l’utilizzo in questa popolazione non è raccomandato. |
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| Rimborsabilità | Nota 100 | Piano terapeutico AIFA | Non rimborsato AIFA | |
| Canagliflozin | Indicazione |
DM2 Negli adulti non adeguatamente controllati, in aggiunta a dieta ed esercizio:
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- | - |
| Posologia | Iniziare con 100 mg/die. Nei pazienti che tollerano il farmaco e richiedono un controllo glicemico addizionale, si può aumentare a 300 mg. |
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| Compromissione renale | Per eGFR 30-60 mL/min, usare 100 mg. Per eGFR < 30 mL/min, continuare con 100 mg se già in corso (fino alla dialisi o al trapianto renale), ma non iniziare ex novo. |
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| Compromissione epatica | In pazienti con compromissione lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. In pazienti con compromissione grave, canagliflozin non è stato studiato e non è raccomandato. |
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| Rimborsabilità | Nota 100 | |||
| Ertugliflozin | Indicazione |
DM2 Negli adulti non adeguatamente controllati, in aggiunta a dieta ed esercizio:
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- | - |
| Posologia | La dose iniziale raccomandata è 5 mg una volta al giorno. Nei pazienti che la tollerano e che necessitano di controllo glicemico addizionale, può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno. | |||
| Compromissione renale | Nei pazienti con eGFR tra 45 e 60 mL/min, iniziare con 5 mg con titolazione fino a 15 mg, se necessario per il controllo glicemico. Poiché l’efficacia ipoglicemizzante è ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente assente con compromissione renale severa, se è necessario un ulteriore controllo glicemico, deve essere presa in considerazione l’aggiunta di altri agenti anti-iperglicemici. L’inizio della terapia non è raccomandato in pazienti con eGFR < 45 mL/min e la terapia deve essere interrotta se eGFR costantemente < 30 mL/min. Non deve essere usato in pazienti con compromissione renale severa, con malattia renale allo stadio terminale o dializzati, poiché non sono disponibili dati clinici a supporto dell’efficacia in questi pazienti. |
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| Compromissione epatica | In pazienti con compromissione lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. In pazienti con compromissione grave, ertugliflozin non è stato studiato e non è raccomandato. |
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| Rimborsabilità | Nota 100 | |||
Bibliografia
- Seino Y. Luseogliflozin for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother 2014, 15: 2741-9.
- Bhatt DL, et al. Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure. N Engl J Med 2021, 384: 117-28.
- Jung CH, Jang JE, Prak JH. A novel therapeutic agent for type 2 diabetes mellitus: SGLT2 inhibitor. Diabetes Metab J 2014, 38: 261-73.
- Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotrasporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013, 159: 262-74.
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- European Medicines Agency. Public assessment report for dapagliflozin. Aggiornamento 6/2/2024.
- Zinman B, et al; EMPA REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcome and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015, 373: 2117-28.
- McMurray JJV, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019, 381: 1995-2008.
- Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al, EMPA REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, 375: 323-34.
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- Linea Guida della Società Italiana di Diabetologia (SID) e dell’Associazione dei Medici Diabetologi (AMD). La terapia del diabete mellito di tipo 2. Versione aggiornata a dicembre 2022.
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- 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes: Developed by the task force on the management of cardiovascular disease in patients with diabetes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2023, 44, 4043-140.
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022,102 (5S): S1-127.
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- Solomon SD, et al. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022, 387: 1089-98.
- Heerspink HJL, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020, 383:1436-46.
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- Anker SD, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021, 385: 1451-61.
- EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2023, 388: 117-27.
Scheda gliflozine
Chiara Di Loreto
UOS Diabetologia, Distretto del Perugino, USL Umbria 1
Meccanismo d’azione
Inibizione selettiva del cotrasportatore sodio-glucosio (SGLT-2) a livello renale. Nel paziente affetto da diabete mellito, nonostante l'iperglicemia, il riassorbimento del glucosio a livello renale persiste e il SGLT-2 è sovra-espresso. L'inibizione dello SGLT-2 provoca glicosuria, con riduzione sia della glicemia a digiuno, sia di quella post-prandiale, indipendentemente dai livelli di insulina.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
- Dapagliflozin: compresse rivestite da 5 e 10 mg (dapagliflozin TEVA, dapagliflozin Viatris, Edistride, Forxiga)
- Canagliflozin: compresse da 100 e 300 mg (Invokana).
- in combinazione con metformina: (Vokanamet) cp 50/850 mg, 50/1000 mg, 150/850 mg, 150/1000 mg
- Empagliflozin: compresse da 10 e 25 mg (Jardiance)
- Ertugliflozin: compresse rivestite da 5 e 15 mg (Steglatro)
- in combinazione con metformina: (Segluromet) cp 2.5/850 mg, 2.5/1000 mg, 7.5/850 mg, 7.5/1000 mg
- in combinazione con sitagliptin: (Steglujan) cp 5/100 mg, cp 15/100 mg
- in combinazione con metformina: (Segluromet) cp 2.5/850 mg, 2.5/1000 mg, 7.5/850 mg, 7.5/1000 mg
Le compresse non associate a metformina, sono da assumere per os una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.
Le compresse associate a metformina vanno assunte due volte al giorno.
Tutti i dosaggi sono efficaci sia in monoterapia, sia in associazione con altri ipoglicemizzanti orali o insulina. In caso di elevati valori glicemici, è possibile iniziare subito con la dose più alta di gliflozina.
Dati recenti dimostrano una maggiore efficacia della associazione tra dapaglifozin e GLP-1 rispetto al trattamento con i singoli medicinali, in aggiunta alla metformina. Negli studi di registrazione è stata dimostrata l’efficacia dell’associazione di empagliflozina + linagliptin in aggiunta a metformina, rispetto alla sola associazione linagliptina + metformina.
Indicazioni
Diabete tipo 2: in adulti e bambini ≥ 10 anni, non adeguatamente controllati, in aggiunta a dieta ed esercizio:
- in mono-terapia quando l’impiego di metformina è ritenuto inappropriato a causa di intolleranza;
- in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del DM2.
Insufficienza cardiaca cronica sintomatica negli adulti (solo dapagliflozin ed empagliflozin).
Malattia renale cronica negli adulti (solo dapagliflozin ed empagliflozin).
Contro-indicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti (la compressa contiene lattosio anidro).
Non utilizzare nella terapia del diabete mellito tipo 1 e in caso di chetoacidosi diabetica.
Non utilizzare in gravidanza e durante l'allattamento.
Precauzioni
Compromissione renale:
- dapagliflozin:
- eGFR < 45 mL/min: efficacia ridotta
- eGFR < 25 mL/min: non iniziare il trattamento
- empagliflozin:
- eGFR < 60 mL/min: utilizzare 10 mg
- eGFR < 45 mL/min: efficacia ridotta
- eGFR < 20 mL/min: non iniziare il trattamento
- canagliflozin:
- eGFR 30-60 mL/min: utilizzare 100 mg
- eGFR < 30 mL/min: continuare con 100 mg se già in corso (fino alla dialisi o al trapianto renale), ma non iniziare ex novo
- ertugliflozin:
- eGFR 45-60 mL/min: iniziare con 5 mg 8e titolare se n recessario fino a 15 mg
- eGFR < 45 mL/min: non iniziare il trattamento
- eGFR < 30 mL/min:interrompere il trattamento
Compromissione epatica:
- dapagliflozin: se moderata-lieve non necessario aggiustamento del dosaggio; se grave iniziare con 5 mg (aumentabile a 10 se ben tollerata)
- empagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin: se moderata-lieve non necessario aggiustamento del dosaggio; se grave non utilizzare.
Per l’indicazione diabete si raccomanda l’abbondante idratazione e attenzione all’uso combinato con i diuretici dell'ansa, che vanno detitolati/sospesi o massima allerta in tutte le condizioni intercorrenti che possano causare deplezione di volume.
In pazienti trattati con inibitori di SGLT-2, sono stati segnalati rari casi di chetoacidosi diabetica (DKA); nella maggior parte di questi casi la presentazione della condizione era atipica, con aumento di glicemia solo moderato (< 250 mg/dL). È importante considerare la DKA in presenza di sintomi non specifici, come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, sonnolenza, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio. Prima di iniziare il trattamento con gliflozine è necessario considerare fattori anamnestici che possano predisporre alla DKA. Sono ad alto rischio di DKA pazienti con ridotta attività residua delle cellule β (es. LADA, pazienti con DM2 e bassi livelli di peptide C, pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che comportano ridotto apporto di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono state ridotte o pazienti che richiedono un aumento di insulina a causa di malattie acute, interventi chirurgici o abuso di alcool.
Effetti collaterali
Comuni: vulvo-vaginiti, balaniti e infezioni genitali correlate; infezioni delle vie urinarie. Poliuria, polidipsia. Aumento dell'ematocrito, dislipidemia. Dolori alla schiena. Ipoglicemia (se usato con sulfaniluree o insulina).
Non comuni: prurito vulvo-vaginale, deplezione di volume, costipazione, iperidrosi, nicturia, aumento dei livelli ematici di creatinina e/o di urea.
Nella pratica clinica l’incidenza di infezioni è sovrapponibile a quella degli studi registrativi. È necessario fornire consigli adeguati al paziente per minimizzare il rischio infettivo e consigliare terapia adeguata e/o la sospensione temporanea del farmaco in caso di infezioni derivanti da SGLT2-i.
Limitazioni prescrittive
Nota 100 per il DM2.
Piano terapeutico AIFA per le altre indicazioni (empagliflozin non rimborsato per malattia renale).