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Gregorio Guabello
Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica, UO Reumatologia, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi; Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica, IRCCS Ospedale San Raffaele; Milano
Aggiornato al 19/2/2019

 

INTRODUZIONE
Non è infrequente nella pratica clinica il riscontro incidentale di elevata BMD alla densitometria ossea: si configura in questo caso un quadro di sclerosi ossea che pone il metabolista dell’osso di fronte a una sfida diagnostica importante. In un’interessante revisione sull’argomento (1), su 335.115 DEXA eseguite in 15 centri nel Regno Unito, gli autori hanno rilevato una prevalenza di sclerosi ossea (utilizzando come cut-off Z-score ≥ +4 alla colonna o al femore) di 5/1000, con il 50% dei casi riconducibili a malattie degenerative del rachide. Non esiste attualmente un consenso unanime sulla definizione densitometrica di aumentata massa ossea: in attesa di una validazione, gli autori consigliano di utilizzare un cut-off di Z-score/T-score ≥ +2 presente sia alla colonna sia al femore.

 

SISTEMATICA
Artefatti o patologie responsabili di un aumento focale della BMD possono determinarne una sovrastima (tabella 1).

 

Tabella 1
Artefatti e cause di aumento focale della BMD
Artefatti Malattie degenerative della colonna con/senza scoliosi (50% dei casi)
Spondilite anchilosante con sindesmofiti
DISH (malattia di Forestier)
Calcificazioni vascolari dell’aorta addominale
Esiti di vertebroplastica
Protesi vascolari
Aumento focale della BMD

Segno della vertebra d’avorio a uno o più livelli:

  • morbo di Paget
  • sindrome SAPHO
  • sarcoidosi
  • linfomi
  • displasia fibrosa

Metastasi osteo-addensanti (k mammella e prostata)
Sindrome POEMS

 

La DISH (iperostosi scheletrica idiopatica diffusa o malattia di Forestier) è una rara forma di spondilosi idiopatica, nel 50% dei casi presente in soggetti diabetici/obesi e/o con iperuricemia e/o dislipidemia, associata a calcificazioni tendinee.

La sindrome SAPHO (acronimo che sta per sinovite, acne, pustolosi, iperostosi e osteite) è una malattia auto-infiammatoria, caratterizzata dall'associazione di interessamento dei neutrofili della cute e osteomielite cronica.

Le cause di aumento generalizzato della BMD possono essere genetiche o acquisite (tabella 2).

 

Tabella 2
Cause di aumento generalizzato della BMD
Genetiche Difetto di riassorbimento osseo

Basso rimodellamento, quindi ridotta elasticità dell’osso con fragilità scheletrica e aumentato rischio fratturativo:

Aumento della neoformazione ossea

Aumento dello spessore delle trabecole, quindi senza fragilità scheletrica, con ridotto rischio fratturativo:

  • da mutazione dei geni del sistema Wnt-ßcatenina:
    • sclerosteosi e malattia di Van Buchem
    • sindrome di Worth (iperostosi endostale)
  • da mutazione dei geni della via TGF-ß (via BMP, bone morphogenetic proteins):
    • displasia diafisaria progressiva (malattia di Camurati-Engelmann)
    • meloreosteosi e osteopoichilosi
Acquisite Fluorosi scheletrica
Osteodistrofia renale
Endocrinopatie Acromegalia
Ipoparatiroidismo cronico
Pseudoipoparatiroidismo
Malattie ematologiche Mastocitosi sistemica
Sindromi mielo-proliferative (mielofibrosi idiopatica)
Leucemie
Linfomi
Mieloma multiplo sclerotizzante
Metastasi osteo-addensanti diffuse
Epatite C
Osteomalacia assiale
Obesità

 

Picnodisostosi
Si tratta di una patologia lisosomiale autosomica recessiva, che dipende da una mutazione del gene della catepsina K (enzima osteoclastico necessario per la degradazione della componente organica della matrice osteoide). Dal punto di vista clinico i pazienti presentano osteosclerosi diffusa, bassa statura e fratture. Sono stati descritti circa 100 casi (3).

Sclerosteosi e malattia di van Buchem
La sclerosteosi dipende da una mutazione con perdita di funzione del gene SOST (sclerostina, fisiologico inibitore della via di segnale Wnt-ßcatenina). Sono noti meno di 100 casi. Colpisce lo scheletro in toto, con un caratteristico aumento volumetrico alla pubertà delle ossa mascellari/mandibolari e cranio-facciali (malocclusione). La sclerosi ossea può determinare compressione di strutture nervose, con sintomatologia neurologica (paralisi del nervo facciale, sordità, atrofia ottica, ipertensione endocranica); sono inoltre presenti alta statura (gigantismo) e sindattilia. Alla densitometria si rilevano alti valori di Z-score (da +5.4 a +14.4 a livello lombare e da +5.2 a +12.1 al collo femorale), con aumento della massa e della resistenza ossea e riduzione del rischio di frattura.
La malattia di van Buchem è causata da una delezione downstream di 52 Kb del gene SOST. Sono noti 30 casi. Le manifestazioni cliniche sono più lievi rispetto a quelle della sclerosteosi, senza alta statura e sindattilia (4).

Sindrome di Worth (iperostosi endostale)
Dipende da una mutazione attivante del gene LRP5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5), che è il co-recettore della via di segnale Wnt-ßcatenina, e si trasmette con modalità autosomica dominante (sono note meno di 10 famiglie). Dal punto di vista clinico si caratterizza per la comparsa in adolescenza di modificazioni cranio-facciali, fra cui la prominenza della fronte, l’ingrossamento della mascella/mandibola, l’allargamento della radice del naso e l’esostosi del palato. L’esecuzione della DEXA ogni 2 anni permette di valutare nel tempo la progressione della malattia (5).

Displasia diafisaria progressiva (malattia di Camurati-Engelmann)
Dipende da una mutazione del gene TGF-ß1, che ne causa l’attivazione prematura. Sono noti più di 300 casi. Dal punto di vista clinico è caratterizzata da iperostosi diffusa (ossa lunghe, cranio, colonna, pelvi), con apposizione di nuovo osso sulla superficie sia endostale sia periostale, disabilità motoria che mima la distrofia muscolare, paralisi dei nervi cranici ed estrema variabilità nella progressione clinica. Può essere efficace la terapia steroidea (6).

Meloreosteosi e osteopoichilosi
La meloreosteosi è una forma sporadica, con meccanismo molecolare non noto. Dal punto di vista clinico, si caratterizza per la comparsa di iperostosi periostale e del canale midollare adiacente, con lesioni singole o multiple, spesso dolorose e ipercaptanti alla scintigrafia ossea (7).
L’osteopoichilosi dipende da una mutazione inattivante del gene LEMD3, codificante una proteina che fisiologicamente antagonizza il segnale del TGF- ß. Dal punto di vista clinico, si caratterizza per la comparsa di piccole aree di osteosclerosi ovalari ben delimitate (spotted bones), di riscontro radiologico incidentale, che possono mimare lesioni metastatiche ma non sono captanti alla scintigrafia ossea (8).

Fluorosi scheletrica
Dipende da un eccessivo apporto di fluoro tramite alimenti (pesce, frutti di mare, latte, carne, formaggio e alimenti di origine vegetale, il cui contenuto di fluoro varia a seconda delle caratteristiche del terreno su cui sono stati coltivati e dell'eventuale uso di fertilizzanti), tè, acqua potabile e fluorizzata, dentifricio e farmaci. È caratterizzata da un indurimento anomalo delle ossa, associato a dolori e rigidità delle articolazioni, debolezza, danni al sistema nervoso e paralisi.

Malattie ematologiche
Nella mastocitosi sistemica si può avere una riduzione grave e veloce della BMD, che colpisce le ossa lunghe e la colonna, in relazione all’effetto osteoclastogenetico di numerose citochine (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-17) liberate in eccesso dai mastociti, con conseguente osteopenia/osteoporosi e lesioni osteolitiche; valori molto elevati di triptasi possono paradossalmente stimolare l’attività osteoblastica ed essere responsabili di una forma di osteosclerosi che interessa lo scheletro assiale.
Le sindromi mielo-proliferative, in particolare la mielofibrosi idiopatica, possono dare forme di osteosclerosi. Il mieloma multiplo sclerotizzante è molto raro.

Epatite C
L’HCV ha un’azione diretta sull’osso, determinando un’aumentata attività osteoclastica attraverso l’aumentata produzione di citochine pro-infiammatorie: il quadro che ne deriva è rappresentato da osteopenia e osteoporosi. Sono tuttavia noti casi molto rari di osteosclerosi associata ad HCV, a patogenesi non completamente chiara, forse mediata da anomalie della secrezione di IGF-I e II (9).

Osteomalacia assiale
Si tratta di una forma molto rara (descritti 20 casi in letteratura), caratterizzata da un interessamento dello scheletro assiale, con normali valori densitometrici al sito femorale; l’istomorfometria documenta un aumentato spessore delle trabecole, con ridotta mineralizzazione e normale contenuto di fluoro; i parametri biochimici del metabolismo fosfo-calcico sono nella norma (10).

Obesità
L’obesità severa (BMI > 40) può determinare una sovrastima della BMD, per cui in questi pazienti può essere utile la DEXA del terzo distale del radio.

 

APPROCCIO DIAGNOSTICO AL PAZIENTE CON AUMENTATA MASSA OSSEA
Di fronte al dato densitometrico di aumentata massa ossea, la prima cosa da fare è escludere l’evenienza più frequente nella pratica clinica, cioè la presenza di un artefatto o di una patologia responsabile di un aumento focale della BMD, che possono determinarne una sovrastima.
Dopo tale esclusione e in presenza di aumentata BMD sia a livello lombare sia a livello femorale, è necessario indagare le cause di aumento generalizzato della BMD, evenienza meno frequente nella pratica clinica ma di più difficile valutazione in considerazione delle numerose patologie coinvolte.
L’approccio al paziente con sclerosi ossea diffusa prevede:

  1. anamnesi accurata per valutare la familiarità per malattie genetiche e/o fratture da fragilità, pregresse fratture ossee, la presenza di dolore osseo, una storia di epatite C, un apporto eccessivo di fluoro;
  2. attento esame obiettivo per valutare esiti di paralisi di nervi cranici (paralisi facciale), ipoacusia, ipovisus, splenomegalia, decadimento delle condizioni generali, lesioni cutanee, dismorfismo mascellare/facciale e anomalie dentali;
  3. esami biochimici relativi allo stato di salute generale del paziente (emocromo, elettroforesi proteica, funzione renale ed epatica, indici di flogosi), al metabolismo fosfo-calcico (calcio, fosforo, 25OH-D, fosfatasi alcalina, CTX sierico, PTH) e allo specifico sospetto diagnostico (Ab anti-HCV, fluoro sierico, triptasi);
  4. radiogrammi per evidenziare la sclerosi ossea diffusa (Rx rachide lombare e dorsale, Rx bacino, Rx cranio) e in casi selezionati TC/RM di segmenti ossei e scintigrafia ossea;
  5. consulenza genetica nel caso di mutazione genetica identificata.

Qualora tutti gli accertamenti risultino negativi, è necessario ricordare che nella determinazione del quadro clinico del paziente possono essere coinvolte molte malattie mono o poligeniche al momento non conosciute.
La figura riporta una flow-chart per la diagnosi differenziale dell’aumentata massa ossea.

 

 

Diagnosi differenziale dell’aumentata massa ossea

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Paccou J, Michou L, Kolta S, et al. High bone mass in adults. Joint Bone Spine 2018, 85: 693-9.
  2. Yaga U, Panta P. Osteopetrosis. N Engl J Med 2017, 376: e34.
  3. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, et al. Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency. Science 1996, 273: 1236–8.
  4. Van Lierop AH, Hamdy NA, van Egmond ME, et al. Van Buchem disease: clinical, biochemical, and densitometric features of patients and disease carriers. J Bone Miner Res 2013, 28: 848–54.
  5. Worth HM, Wollin DG. Hyperostosis corticalis generalista congenita. J Canad Assoc Radiol 1966, 17: 67–74.
  6. Bhadada SK, Sridhar S, Steenackers E, et al. Camurati-Engelmann disease (progressive diaphyseal dysplasia): reports of an Indian kindred. Calcif Tissue Int 2014, 94: 240–7.
  7. Freyschmidt J. Melorheostosis: a review of 23 cases. Eur Radiol 2001, 11: 474–9.
  8. Hellemans J, Preobrazhenska O, Willaert A, et al. Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke-Ollendorff syndrome and melorheostosis. Nat Genet 2004, 36: 1213–8.
  9. Khosla S, Hassoun AA, Baker BK, et al. Insulin-like growth factor system abnormalities in hepatitis C-associated osteosclerosis. Potential insights into increasing bone mass in adults. J Clin Invest 1998, 101: 2165–73.
  10. Demiaux-Domenech B, Bonjour JP, Rizzoli R. Axial osteomalacia: report of a new case with selective increase in axial bone mineral density. Bone 1996, 18: 633–7.
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