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Fabrizio Muratori
UOC Endocrinologia e Diabetologia, Ospedale Sant'Anna, Como

 

Meccanismo d’azione
Riduzione dell’assorbimento dei grassi a livello del tratto gastrointestinale, tramite inibizione selettiva irreversibile delle lipasi nel tratto gastrointestinale.

 

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Capsule prima, durante o fino ad un’ora dopo il termine dei pasti:

  • cp 120 mg (Beacita, Xenical)
  • cp 60 mg (non necessita di ricetta medica)(Alli, Beacita)
  • cp masticabili 27 mg (non necessita di ricetta medica)(Alli).

 

Indicazioni
Obesità, soprattutto in quei pazienti già aderenti a una dieta ipocalorica: in questi soggetti, infatti, riducendo ulteriormente l’introito calorico, si assiste a un maggiore calo ponderale.
Orlistat è particolarmente indicato nelle fasi di mantenimento.

 

Effetti collaterali
Feci poltacee, oleose, crampi addominali, flatulenza, aumento della frequenza di defecazione, incontinenza fecale, disturbi tutti rilevati soprattutto in pazienti che non diminuivano la quota alimentare di grassi. Infatti, gli effetti collaterali sopra indicati non sono correlati alle dosi di farmaco utilizzate, bensì alla quantità di grasso eliminato con le feci.
Diminuzione significativa delle vitamine liposolubili, senza comunque effetti sfavorevoli sul metabolismo del calcio e sulle ossa.

 

Precauzioni per l’uso
In pazienti trattati per lungo tempo è consigliata la supplementazione con vitamine liposolubili: tale supplemento dovrebbe essere somministrato due ore prima o due ore dopo l’ultima somministrazione di orlistat.
Poiché può comportare un’aumentata eliminazione di ossalato urinario, è da usare con cautela in caso di nefrolitiasi da ossalato di calcio.

 

Limitazioni prescrittive
No

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Giovanni De Pergola
Ambulatorio di Nutrizione Clinica, UOC di Oncologia Clinica, Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia Umana, Università di Bari

 

La totalità delle più recenti linee guida internazionali e nazionali (SICOB 2008) prevede che il paziente obeso candidato alla chirurgia bariatrica venga sottoposto ad una approfondita valutazione pre-operatoria multidisciplinare. Questa dovrebbe essere affidata un team interdisciplinare, composto da esperti dedicati (chirurgo bariatrico, medico internista, anestesista, psicologo o psichiatra, nutrizionista e/o dietista, ecc.). Tale valutazione non deve essere necessariamente collegiale, purchè siano tenuti in giusta considerazione tutti i pareri espressi dai diversi componenti del team interdisciplinare.

 

Chirurgo bariatrico
Il chirurgo bariatrico deve avere competenze specifiche sulle tecniche operatorie, tali da potersi fare carico di tutte le fasi terapeutiche: selezione dei pazienti, scelta dell'intervento, fase peri-operatoria, assistenza post-operatoria, gestione delle eventuali complicanze, follow-up programmati (1). I Centri dove opera il chirurgo bariatrico dovrebbero assicurare un'attività continuativa, non inferiore ai 40 interventi per anno per quelli di 1° livello ed agli 80 interventi per anno per quelli di Riferimento regionale (1).

 

Internista
Una serie di patologie internistiche ha prevalenza maggiore nei pazienti obesi rispetto alla popolazione generale. In particolare, hanno maggiore prevalenza nell'obesità le patologie metaboliche (insulino-resistenza, diabete mellito tipo 2, dislipidemie, iperuricemia), cardiovascolari (ipertensione, cardiopatia ischemica, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco, ictus, arteriopatia periferica, tromboflebiti, insufficienza del circolo linfatico degli arti inferiori), respiratorie (insufficienza respiratoria restrittiva, sindrome delle apnee notturne ostruttive, asma su base allergica), gastro-enterologiche (reflusso gastro-esofageo, colelitiasi, NAFLD, NASH), nefrologiche (sindrome nefrosica e insufficienza renale), osteoarticolari, cancro e anemia (prevalentemente sideropenica). Pertanto, è fondamentale la valutazione internistica dei pazienti candidati alla chirurgia bariatrica.

 

Endocrinologo
Le obesità secondarie a endocrinopatie (ipotiroidismo, Cushing, sindrome dell'ovaio policistico, deficit di GH, insulinoma) rappresentano complessivamente una percentuale inferiore al 10%, ma è imprescindibile una valutazione endocrinologica prima dell'intervento bariatrico, ad opera di un endocrinologo o di un internista con buone basi endocrinologiche.

 

Anestesista
L'obesità è associata a numerosi fattori di comorbilità che possono essere potenziali contro-indicazioni alla stessa chirurgia e, pertanto, la gestione dei pazienti obesi richiede una buona esperienza e una specifica competenza dell'anestesista.
Le alterazioni respiratorie rappresentano la prima causa di morbilità peri-operatoria nell'obeso. In particolare, una ipertensione arteriosa polmonare deve esortare alla prudenza e il grasso che infiltra i muscoli intercostali, il diaframma e l'addome riduce la compliance del torace, parietale e polmonare. La capacità funzionale residua diminuisce in modo esponenziale quando il BMI aumenta e questa riduzione si accentua in decubito dorsale.
Ancora, le conseguenze dell'obesità sulla cinetica dei farmaci sono molto variabili da un agente all'altro e due farmaci di una stessa classe terapeutica possono comportarsi in modo diverso. Pertanto, è lecito privilegiare l'utilizzo delle molecole meno liposolubili e con la durata d'azione più breve possibile.

 

Analisi psicologica
Il livello di competenza degli operatori che devono effettuare la valutazione dello stato mentale, psicologo e/o psichiatra, varia sulla base della tipologia e dell’entità del problema del paziente: sindromi psichiatriche maggiori, disturbi del comportamento alimentare (DCA), disturbi di personalità. Gli strumenti con cui si realizza la valutazione psichiatrica-psicologica sono il colloquio clinico e l’indagine psicometrica.
Il colloquio clinico serve ad indagare lo stato mentale del soggetto, la compliance all’intervento, l’anamnesi atta ad individuare condizioni psico-patologiche ostative all’intervento o che richiedono un trattamento specifico (farmacologico e/o psicoterapeutico) pre-operatorio e/o post-operatorio. L’indagine anamnestica è necessaria per riconoscere sindromi o eventi (abusi familiari, maltrattamenti) che possono interferire con il periodo post-operatorio, determinando un adattamento perturbato al cambiamento indotto dall’intervento o causare il fallimento del processo di cura o facilitare lo sviluppo di quadri psicopatologici di compenso.
L’indagine psicometrica mediante test, che soddisfa anche il criterio della riproducibilità, può fornire dati oggettivabili su personalità, condizioni sintomatiche relativamente al tono dell’umore, rapporto con il cibo, immagine corporea, presenza, intensità e qualità della componente impulsiva e qualità di vita del paziente candidato alla chirurgia bariatrica.
Il razionale e gli obiettivi della valutazione dello stato mentale nel paziente candidato alla chirurgia bariatrica possono essere riassunti in due punti principali.

  1. Esistono quadri psicopatologici i cui sintomi (per esempio il “binge eating”) condizionano l’aumento eccessivo di peso, ma esistono anche attitudini psicologiche e comportamentali che, pur non configurando un quadro clinico di rilevanza diagnostica, possono condizionare l’esito dell’intervento bariatrico e/o il benessere fisico e psichico del paziente operato, anche indipendentemente dal livello di riduzione ponderale raggiunto. Inoltre, la natura stessa di alcuni disturbi della sfera psichica non consente al paziente di costruire una motivazione e, quindi, la capacità di gestire il percorso bariatrico. In tutti questi casi, la valutazione psicologica può permettere sia di individuare fattori di rischio sia di fornire la base per programmare un trattamento mirato pre-operatorio e/o post-operatorio, migliorando l’outcome del paziente a lungo termine. Infine, l’assunzione di psicofarmaci può indurre un significativo incremento ponderale e rendere difficile ottenere un efficace dimagrimento. È quindi fondamentale la possibilità di proseguire con efficacia le terapie psicofarmacologiche del periodo pre-operatorio, particolarmente negli interventi di tipo prevalentemente malassorbitivo, che possono interferire con l’assorbimento dei farmaci psicotropi. In tali casi, prima di dare il consenso all’intervento, è opportuno considerare la farmacocinetica e la possibilità di sostituzione della via di somministrazione dei farmaci (per es. sostituzione della via orale con quella intramuscolare), al fine di evitare un peggioramento del disturbo mentale nel post-operatorio.
  2. Esistono stati psicopatologici che per gravità e qualità invalidante a lungo termine rappresentano delle reali controindicazioni alla chirurgia bariatrica. In questi casi, l’eventuale indicazione può essere posta solo individualmente per gravi motivi medici (prognosi quoad vitam infausta per motivi legati all’obesità), ma sempre con il formale consenso dello psichiatra di riferimento.

In tutti i casi devono essere considerate le condizioni socio-economiche del paziente ed il livello di supporto familiare e sociale. Infatti, il follow-up richiede controlli clinici frequenti ed alcuni necessitano di terapie di supplementazione nutrizionale continuative (minerali, vitamine, aminoacidi) al fine di evitare stati carenziali. È quindi necessario accertarsi che il paziente possa essere seguito ed aiutato da persone a lui vicine e abbia la possibilità economica di sostenere il costo di tali terapie.

 

Dietista e/o Nutrizionista
Il ruolo del dietista (e/o nutrizionista) è quello di esaminare le comuni abitudini alimentari, come la colazione, la quantità e la frequenza di assunzione dei vari alimenti, eventualmente richiedendo al paziente di compilare un diario alimentare. Tali informazioni possono contribuire a comprendere l'origine della obesità, ma sono utili soprattutto per prospettare i cambiamenti delle abitudini alimentari che saranno indispensabili dopo l'intervento. Inoltre, a parte il ruolo specifico dello psicologo e/o dello psichiatra, anche il dietista (e/o nutrizionista) ha un ruolo importante nel valutare se il paziente possa fornire un consenso realmente consapevole ed informato ed abbia la giusta motivazione e disponibilità ad aderire a un programma dietologico di follow-up.

 

Altri specialisti che potrebbero essere importanti in una equipe multidisciplinare per specifiche tipologie di casi sono l'endoscopista, il chirurgo plastico, il cardiologo, il pneumologo e il fisiatra.

 

Bibliografia

  1. Società Italiana di Chirurgia dell'Obesità e delle malattie metaboliche (SICOB). Linee guida e stato dell'arte della Chirurgia Bariatrica e Metabolica in Italia. 2008.
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Giuseppe M Marinari
UO di Chirurgia Bariatrica, Humanitas Research Hospital, Rozzano (MI)

(aggiornato al 5 agosto 2016)

 

La chirurgia dell’obesità è una branca recente della chirurgia generale: i primi interventi risalgono agli anni ’50, ma è solo negli anni ’80 che questa disciplina ha cominciato ad assumere numeri di rilievo. L’imporsi dell’accesso laparoscopico nei primi anni ’90, e la contemporanea pandemia della malattia obesità, hanno contribuito a quella che è stata ed è tuttora una vera e propria esplosione. Purtroppo, l’età ancora giovane fa sì che questa chirurgia non sia ad oggi regolata da una rigorosa EBM, sia perché continuano a nascere nuove proposte chirurgiche, sia perchè è molto difficile trovare studi RCT con lungo follow-up (1).
Parlando di tecniche chirurgiche, è giusto puntualizzare che ormai tutti gli interventi si eseguono con accesso laparoscopico: solo in alcuni re-interventi, specie se successivi a plurime precedenti operazioni, è prudente utilizzare un accesso tradizionale laparotomico.
Le tecniche chirurgiche agiscono con differenti meccanismi di azione:

  • restrittivo, cioè di restrizione dell’introito calorico, si possono dividere a loro volta in:
    • meccanici, dove l’introito di cibo è ridotto, perché il transito del bolo nello stomaco è reso difficile da un ostacolo;
    • ormonali (o anoressizzanti), dove lo stomaco è comunque ridotto di volume, ma l’operato mangia di meno perché l’appetito è fortemente ridotto e il senso di sazietà è precoce a causa di una rivoluzione negli entero-ormoni;
  • malassorbitivo, cioè di riduzione dell’assorbimento intestinale.

È opportuno segnalare che tutti gli interventi, se vengono rispettate le indicazioni e limitazioni, sono in convenzione SSN, comprese tutte le procedure di selezione pre-operatoria, di preparazione all'intervento e di follow-up post-operatorio.

 

Tipologie di intervento di chirurgia bariatrica
Restrittivi Meccanici Palloncino intra-gastrico
Bendaggio gastrico (ASGB o LASGB)
Gastroplastica verticale (VBG)
Anoressizzanti Sleeve gastrectomy(SG)
By-pass gastrico (RYGBP)
Malassorbitivi Diversione bilio-pancreatica (BPD)
Diversione bilio-pancreatica con duodenal switch (BPD-DS)

 

 

INTERVENTI RESTRITTIVI

Restrittivi meccanici
In questa sotto-categoria vanno inseriti una procedura endoscopica (il pallone intra-gastrico) e 2 interventi chirurgici (bendaggio gastrico e gastro-plastica verticale). La perdita di peso si ottiene con la riduzione forzata dell’introito di cibo: l’appetito non è ridotto, ma lo stomaco ristretto permette di mangiare solo piccole quantità di cibo per volta.

Il pallone intra-gastrico è una tecnica endoscopica, che si attua in sedazione profonda e non in anestesia generale: in corso di EGDS viene introdotto nello stomaco un pallone sgonfio, che viene poi gonfiato con aria o acqua e rilasciato nel fondo gastrico. La sua azione è transitoria, poiché dopo massimo 6 mesi di permanenza il pallone va rimosso con una nuova endoscopia, per solito un po’ più indaginosa della prima (in alcuni centri la rimozione viene attuata in anestesia generale).

 

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Figura 1: palloncino intragastrico

 

Il bendaggio gastrico (ASGB o LASGB) è stato a lungo l’intervento più diffuso in Italia e in Europa, sorpassato solo nel 2012 in Italia dalla sleeve gastrectomy (fonte: Registro Nazionale SICOB). L’intervento consiste nel posizionare un anello di silicone in regione immediatamente sotto-cardiale: si crea così una minima tasca gastrica prossimale (di circa 15 mL), che comunica con la restante porzione di stomaco distale attraverso un passaggio ristretto. Il bendaggio ha una parte pneumatica regolabile, collegata tramite un tubicino a un serbatoio posizionato nel sotto-cute: è quindi possibile, insufflando e desufflando, regolare il calibro della stenosi. Durante il pasto la piccola tasca gastrica prossimale si distende rapidamente, provocando un senso di sazietà (riferito a volte come fastidioso se non doloroso) e limitando quindi l’assunzione di cibo.
Il vantaggio di questa procedura, che ha molto contribuito alla diffusione della chirurgia bariatrica, è di essere quella a più basso rischio chirurgico rispetto alle altre procedure (in termini sia di mortalità sia di morbilità peri-operatoria), di essere reversibile lasciando intatta l’anatomia del tubo digerente, e di non dare sequele metaboliche o nutrizionali a lungo termine. Tuttavia, va ricordato che i risultati sono molto legati al grado di collaborazione offerta dal malato (capacità di modificare da subito e a lungo termine le abitudini alimentari) e che vi è un’elevata percentuale di complicazioni esofago-gastriche a medio-lungo termine (esofagite, mancata coordinazione peristaltica del 3° inferiore dell'esofago, dilatazione esofagea, dilatazione della tasca gastrica pre-bendaggio, stenosi gastrica), tali da obbligare a un'elevata percentuale di re-interventi (fino al 40% e oltre): in pratica il bendaggio è la procedura chirurgica meno pericolosa, ma al tempo stesso la meno efficace in termini di calo ponderale e di cura delle comorbilità (1,2).

 

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Figura 2: bendaggio gastrico regolabile

 

La gastroplastica verticale (VBG) ha funzionamento e risultati molto simili all’ASGB, ma rischio chirurgico decisamente maggiore, poiché la tasca gastrica prossimale si ottiene con una serie di suture ed incisioni sullo stomaco. A causa di ciò è un intervento ormai scomparso negli USA, dove la VBG era nata e dove nei primi anni ’90 era largamente eseguita.

 

Restrittivi ormonali (anoressizzanti)
Rientrano in questo gruppo 2 interventi: la sleeve gastrectomy ed il by-pass gastrico. Anche in queste procedure la perdita di peso si ottiene con la riduzione dell’introito, ma, a differenza che nell’approccio restrittivo puro, mangiare poco è spontaneo e gradito. La profonda modifica nella secrezione di ghrelina, CCK, GLP-1 e PYY (3) produce, infatti, una forte riduzione dell’appetito e una vera sazietà precoce.

La sleeve gastrectomy (SG) consiste in una resezione gastrica verticale, con tubulizzazione dello stomaco residuo. L’asportazione del fondo gastrico, con le sue cellule secernenti ghrelina, sembra essere il fulcro dell’intervento. La SG è un intervento abbastanza rapido, con un tempo di esecuzione medio < 60 minuti, ha minime complicazioni nutrizionali e soprattutto si segnala per una buona qualità di vita post-operatoria: per questi motivi sta diventando l’intervento più eseguito e al tempo stesso più richiesto.

 

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Figura 3: sleeve gastrectomy

 

Il by-pass gastrico (RYGBP) è una procedura chirurgicamente più complessa: consiste nella creazione di una piccola tasca gastrica (volume pari a circa 30 mL), che viene completamente separata dal restante stomaco, che non viene asportato. Nella versione standard la continuità gastro-intestinale viene quindi ricostruita su un’ansa ad Y, dove il tratto intestinale anastomizzato allo stomaco (tratto alimentare) è lungo circa 100-150 cm, mentre il tratto intestinale, proveniente dal legamento di Treitz (tratto bilio-pancreatico, proveniente dallo stomaco escluso e dal duodeno) ed anastomizzato al tratto alimentare, è per solito lungo 70-100 cm: dall’anastomosi fra i 2 tratti intestinali l’intestino è unico e viene chiamato tratto comune. Esistono numerose versioni di by-pass gastrico, che inducono a una certa confusione quando si parla del suo meccanismo di azione: poiché le piccole dimensioni della tasca gastrica conferiscono al RYGBP delle caratteristiche restrittive meccaniche, vi sono chirurghi che mettono un bendaggio non regolabile intorno all’anastomosi fra tasca gastrica e intestino, esaltando così le caratteristiche restrittive del RYGBP (banded RYGBP o bypass gastrico di Fobi). Al tempo stesso vi sono invece chirurghi che con l’aumentare del BMI spostano sempre più a valle verso la valvola ileo-cecale l’anastomosi fra tratto alimentare e tratto bilio-pancreatico, allungandoli entrambi a spese del tratto comune e spingendo il by-pass gastrico verso caratteristiche malassorbitive (Distal RYGBP o Long Limb RYGBP). In questo capitolo si fa riferimento al by-pass gastrico standard.
Il RYGBP è la procedura più eseguita negli ultimi 15 anni negli USA, ed è stato praticato in grossi numeri anche nel resto del mondo, al punto che ad oggi è considerato il gold standard nella chirurgia dell’obesità: è molto efficace nella terapia del diabete tipo 2 e al contrario del bendaggio gastrico ha un tasso di re-interventi piuttosto basso. L’esclusione del duodeno dal transito alimentare comporta comunque un ridotto assorbimento di ferro e calcio.

 

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Figura 4: by-pass gastrico

 

 

INTERVENTI MALASSORBITIVI

Nell’idea di creare una sindrome da intestino corto controllata, i primi interventi eseguiti negli anni ’50 e ‘60 furono di tipo malassorbitivo: prima il by-pass ileo-colico e successivamente il by-pass digiuno-ileale, che negli USA fu eseguito per più di 10 anni in oltre 100.000 casi. Entrambi ormai appartengono alla storia della chirurgia dell’obesità, a causa dell’alto tasso di complicazioni gravi (insufficienza epatica, insufficienza renale, artrite da by-pass: forma di artrite migrante, coinvolgente soprattutto le piccole articolazioni, legata al dismicrobismo intestinale).
Alla fine degli anni ’70 un chirurgo italiano volle riprendere la strada del ridotto assorbimento intestinale per la cura dell’obesità e creò così un nuovo intervento, la diversione bilio-pancreatica (BPD), che rispetto agli interventi malassorbitivi che l’avevano preceduta aveva il pregio di non avere anse intestinali escluse. Il ridotto assorbimento intestinale della BPD si ottiene con una resezione gastrica distale (comprendente quindi il piloro) e, come nel by-pass gastrico, con una ricostruzione su ansa ad Y, dove però, al contrario che nel RYGBP, il tratto alimentare e il tratto bilio-pancreatico sono lunghi (alimentare di 200 cm o poco più e bilio-pancreatico di lunghezza variabile ma non determinante) e il tratto comune è corto (nella versione secondo Scopinaro il tratto comune è cm 50, ma anche in questo caso molti chirurghi modificano l’intervento originale con un tratto comune più lungo – per solito cm 70 – per ridurre gli effetti collaterali e quindi le complicazioni della BPD).

 

 

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Figura 5: diversione bilio-pancreatica

 

Esiste anche una versione della BPD dove la resezione gastrica è verticale (con conservazione del piloro, come nella sleeve gastrectomy), mentre la ricostruzione intestinale è identica: si chiama duodenal switch o diversione bilio-pancreatica con duodenal switch (DS o BPD/DS). È un intervento praticato da molti anni negli USA e oggi diffuso ovunque nell’ambito di quella che viene chiamata terapia sequenziale, dove in un primo tempo si esegue una sleeve gastrectomy, e se negli anni si verifica un recupero di peso, poiché l’approccio restrittivo non è sufficiente, si esegue un secondo tempo chirurgico per aggiungere malassorbimento, convertendo la SG in un DS.

 

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Figura 6: duodenal switch

 

Negli interventi malassorbitivi la perdita di peso si ottiene con la riduzione dell’assorbimento intestinale, mentre l’introito di cibo resta simile al pre-operatorio: si tratta di procedure molto efficaci sia in termini di perdita di peso e mantenimento del peso perso, sia in termini di risoluzione delle comorbilità (4), ma con possibili conseguenze nutrizionali gravi e pesanti effetti collaterali indesiderati. La collaborazione del malato è sempre necessaria, ma, mentre nelle procedure restrittive è indirizzata alla modifica delle abitudini alimentari, nelle procedure malassorbitive la collaborazione va posta nell’assunzione degli integratori necessari e nella stretta frequenza del follow-up nutrizionale. Le procedure malassorbitive sono parte integrante e necessaria dello strumentario di un chirurgo bariatrico completo, ma vanno applicate in un ristretto numero di casi con grande attenzione alla selezione del malato (vedi capitolo successivo).

Per i risultati delle diverse tipologie di intervento, vedi capitolo relativo

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Colquitt JL, Pickett K, Loveman E, Frampton GK. Surgery for weight loss in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014, 8: CD003641.
  2. Franco JV, Ruiz PA, Palermo M, et al. A review of studies comparing three laparoscopic procedures in bariatric surgery: sleeve gastrectomy, Roux-en-Y gastric bypass and adjustable gastric banding. Obes Surg 2011, 21: 1458-68.
  3. Miras AD, le Roux CW. Mechanisms underlying weight loss after bariatric surgery. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013, 10: 575–84.
  4. Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med 2009, 122: 248-56.
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Giuseppe M Marinari
UO di Chirurgia Bariatrica, Humanitas Research Hospital, Rozzano (MI)

(aggiornato al 5 agosto 2016)

 

Per la descrizione delle diverse tecniche, vedi il capitolo relativo

Parlare di risultati comporta parlare anche di complicazioni, e quindi, prima di risultati ed indicazioni specifiche di ogni intervento, è doveroso riportare mortalità e morbilità della chirurgia dell’obesità, evidenziando la bassa mortalità (nelle casistiche dei centri migliori < 3/1000; tab 1), che varia a seconda dei diversi interventi ma soprattutto a seconda delle comorbilità del paziente e dei volumi operatori del centro (1,2).
La morbilità (0.2-20%) è distribuita fra complicazioni precoci tipiche del peri-operatorio (embolia polmonare, focolaio broncopneumonico, deiscenza di anastomosi, emo-peritoneo) e complicazioni tardive (stenosi-ostruzione gastrica o intestinale, ulcera, diarrea, dumping).

 

Tabella 1
Mortalità, morbilità e risultati della chirurgia bariatrica
(da 2)
  BGR SG RYGBP BPD/DS
Mortalità 0-0.1% 0.13-0.5% 0.15-1.15% 0.3-1.2%
Morbilità 0.2-20%
Calo ponderale 1 anno 14-30% 20-28% 23-43% 38-52%
> 6 anni 13-14% 22% 25-28% 36-55%
Remissione diabete 1 anno 23-61% 57-81% 17-93% 59-95%
> 6 anni 20-74% 14-86% 50-84% 90-100%
Remissione dislipidemia 1 anno 17% 16-83% 33-47% 33-65%
2-5 anni 23-61% 5-48% 52-97% 70-100%
Remissione ipertensione 1 anno 19-55% 15-82% 20-45% 24-53%
2-5 anni 17-64% 25-75% 29-80% 57-85%
Remissione apnee notturne 1 anno 78% 52-100% 33-100% 100%
2-5 anni 33-90% 39-91% 67-80% 74-92%

Legenda. BGR: bendaggio gastrico regolabile; SG: Sleeve Gastrectomy; RYGBP: bypass gastrico; BPD/DS: diversione bilio-pancreatica con o senza Duodenal Switch

 

La chirurgia dell'obesità non è una chirurgia cosmetica: prima di affrontare i risultati procedura per procedura, è doveroso sottolineare l’effetto sui fattori di rischio per malattia cardio-vascolare, che si traduce in una riduzione del 50% della mortalità per malattia cardio-vascolare (3) e la riduzione della mortalità per cancro (4).

 

INTERVENTI RESTRITTIVI MECCANICI

Pallone intra-gastrico
Risultati:
nei 6 mesi di permanenza offre un calo ponderale di circa 4-9 punti di BMI. È importante ricordare come il pallone sia un provvedimento temporaneo, a cui dovrebbe seguire un intervento bariatrico: in caso contrario, il recupero ponderale è quasi obbligatorio (5).
Complicazioni: sono possibili nausea, vomito, reflusso gastro-esofageo; è possibile anche che il pallone si sgonfi spontaneamente, con perdita dell’effetto, ma soprattutto con  rischio di occlusione intestinale da corpo estraneo. Alla rimozione del pallone è possibile constatare la presenza di un’ulcera gastrica da decubito (6,7).
Indicazione: ottenere un calo ponderale nei super-obesi, in preparazione ad intervento bariatrico (in caso di alto rischio anestesiologico), oppure ridurre il peso di persone non candidabili alla chirurgia (età, o BMI < 35), tenendo però presente il probabile recupero ponderale nel tempo. Esiste anche la proposta di utilizzare il pallone per la terapia del sovrappeso (8).

 

Bendaggio gastrico (ASGB o LASGB)
Risultati:
a medio-lungo termine (> 5 anni) offre una perdita media del sovrappeso pre-operatorio pari al 40-50%, con una bassa mortalità (0.05%) se paragonata ad altre procedure, ma con un elevato tasso di re-interventi (anche > 50% in numerose casistiche) per complicazioni gastro-esofagee o per fallimento nella perdita di peso (9-11). Il LASGB sembra molto operatore-dipendente e addirittura nazione-dipendente: i risultati australiani sono ottimi, molto diversi da quelli ottenuti altrove (12). Per ottenere buoni risultati con il LASGB è fondamentale un’attenta selezione.
Indicazione: soggetti con BMI > 40, con comorbilità di recente insorgenza, senza disturbi alimentari e con disponibilità a uno stretto follow-up, specie iniziale: la regolazione del bendaggio va infatti adattata ad ogni singolo operato.

 

INTERVENTI RESTRITTIVI ORMONALI (ANORESSIZZANTI)

Sleeve gastrectomy (SG) e by-pass gastrico (RYGBP)
SG è l’intervento in maggiore crescita degli ultimi anni.
Risultati: in studi randomizzati di gran lunga migliori del bendaggio gastrico (13). Infatti, a fronte di un maggiore rischio peri-operatorio, il calo ponderale è migliore (circa il 60% del sovrappeso), la percentuale di scomparsa delle comorbilità è maggiore e il numero di re-interventi nel medio-lungo termine è minore. Al contempo però, non avendo la SG caratteristiche malassorbitive, le complicazioni nutrizionali nel follow-up sono trascurabili e di facile gestione (9,14-16). Nel confronto con il by-pass gastrico (RYGBP), la SG si evidenzia come un intervento dall’efficacia sovrapponibile in termini di calo ponderale e di risoluzione delle comorbilità (17,18), con un tempo di esecuzione chirurgica inferiore, e con un minore tasso di problematiche nutrizionali nel follow-up dovute all’assenza di malassorbimento (9,18); nei confronti della malattia da reflusso gastro-esofageo il RYGBP mostra di essere migliore (17), così come nella percentuale di remissione in caso di diabete mellito di tipo 2 con insorgenza > 10 anni (19). Entrambi gli interventi hanno una percentuale di fallimento nel mantenimento del peso perso, che si accompagna anche a ricomparsa delle comorbilità (20). La percentuale di fallimento nel mantenimento del peso perso dipende dal BMI di partenza (21), dato da non trascurare nella selezione dei malati:

  • se il BMI è < 50, è intorno al 6% per entrambi gli interventi;
  • se il BMI è > 50, è intorno al 15% per SG e del 15-20% in media per RYGBP.

Indicazione: la SG copre la maggior parte dei casi. Sono ottimi candidati i soggetti con BMI 40÷50, affetti o meno da comorbilità, ma anche in caso di BMI superiore la SG può essere proposta come eventuale primo tempo di una terapia sequenziale (la percentuale di conversione in duodenal switch è dal 6 al 20%, a seconda delle diverse casistiche). Per la sua relativa minore aggressività e facilità di gestione, la SG è particolarmente indicata in casi particolari: malati ad alto rischio, anziani, adolescenti, candidati a trapianto, cirrosi Child A, malattie infiammatorie intestinali (22). La preferenza va invece al RYGBP nei casi di grave malattia da reflusso GE e nel diabete tipo 2 di lunga data.

 

INTERVENTI MALASSORBITIVI

Diversione bilio-pancreatica (BPD)
Risultati
: è la procedura più efficace a nostra disposizione, sia per perdita e mantenimento del peso (> 70% del sovrappeso) sia per risoluzione delle comorbilità, in confronto con tutti gli altri interventi (15,23).
Effetti collaterali: sgradevoli sull’alvo (evacuazioni frequenti, feci maleodoranti), ma il risultato globale percepito è stato riportato come buono o molto buono dalla maggioranza degli operati (24). Le complicazioni nutrizionali (malnutrizione proteica, ipovitaminosi, osteoporosi) la rendono tuttavia un intervento pericoloso (25), anche se la modifica delle lunghezze intestinali e l’introduzione del duodenal switch hanno ridotto sia l’incidenza delle complicazioni sia migliorato la qualità di vita (23,24).
lndicazione: In considerazione della complessità nella gestione del follow-up, del rischio di complicazioni maggiori e degli effetti collaterali, deve essere limitata al fallimento di altra procedura bariatrica (indicazione più frequente) o al BMI > 55 in malato che rifiuta l’eventuale terapia sequenziale; in casi selezionati può trovare ancora spazio in un disturbo alimentare compulsivo o in una sindrome metabolica mal controllata dai farmaci. In ogni caso una BPD può essere praticata solo in persone con alimentazione spontaneamente ricca in proteine e con reddito sufficiente a coprire le spese per integratori ed esami ematochimici frequenti.

 

BIBLIOGRAFIA

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Giovanni De Pergola
Ambulatorio di Nutrizione Clinica, UOC di Oncologia Medica, Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia Umana, Università degi Studi Aldo Moro di Bari

 


PREPARAZIONE ALL’INTERVENTO

Profilassi del trombo-embolismo venoso (1)
Il paziente candidato all’intervento di chirurgia bariatrica ha un rischio elevato di sviluppare tromboembolismo venoso e deve quindi ricevere misure preventive.
È necessario l’impiego di metodi meccanici, quali il bendaggio degli arti inferiori, le calze elastiche anti-trombo, la compressione pneumatica intermittente e la mobilizzazione precoce.
Non vi sono invece linee guida che definiscano la dose di eparina a basso peso molecolare, aggiustata per il peso del paziente, da somministrare in prevenzione. La sera prima dell'intervento, è consuetudine somministrare 4000 UI di enoxaparina sodica se il BMI del paziente è 50. Peraltro, l’adozione di tutte le misure, fisiche e farmacologiche, non elimina il rischio di tromboembolismo venoso in chirurgia bariatrica.
È importante distinguere i pazienti con anamnesi positiva per trombosi venosa profonda o eventi riconducibili a embolia polmonare, da quelli con anamnesi negativa: soltanto i primi dovrebbero effettuare un eco-doppler venoso degli arti inferiori, essere sottoposti a posizionamento di filtro cavale temporaneo ed eseguire terapia con eparine a basso peso molecolare, che comunque deve essere continuata nei 30 giorni successivi all’intervento. La mobilizzazione deve essere precoce e, possibilmente, deve avvenire entro 3 ore dalla fine dell'intervento.

 

Profilassi antibiotica (1)
L’obesità per sè favorisce le infezioni post-operatorie di ferita, sia per complicazioni di tipo meccanico sia per la possibilità che l’antibiotico non raggiunga livelli sierici e tissutali di efficacia. La dose per la profilassi non deve essere inferiore a quella terapeutica ed è invece preferibile che corrisponda alla più alta dose terapeutica media, modificando il dosaggio in funzione del peso. La scelta, le modalità ed i tempi di somministrazione dell’antibiotico seguono le comuni regole consigliate per la chirurgia gastro-intestinale maggiore.

 


FOLLOW-UP POST-OPERATORIO

Profilassi del trombo-embolismo venoso
Vedi sopra

 

Deficit nutrizionali
L’entità dei deficit nutrizionali deriva dal tipo di intervento di chirurgia bariatrica e le carenze sono una conseguenza quasi inevitabile degli interventi malassorbitivi, a causa della riduzione della superficie assorbente intestinale. In particolare, poiché l’intestino prossimale è la sede principale di assorbimento delle vitamine e dei sali minerali, il by-pass gastrico Roux-en-Y (RYGB) e la diversione bilio-pacreatica (DBP) si associano a deficit nutrizionali multipli.
Le principali alterazioni cliniche del deficit nutrizionale, assolutamente da ricercare, sono l’iperparatiroidismo secondario, l’osteoporosi, l’anemia, la neuropatia e l’iperomocisteinemia.
Per quanto attiene alle prime due alterazioni, la chirurgia bariatrica può avere un effetto significativo sul rischio di frattura dopo 3-5 anni nei pazienti che hanno perso più peso (2). Un elevato rischio di deficit di vitamina D esiste dopo gli interventi di bendaggio gastrico laparoscopico (LAGB), RYGB e DBP, ma il rischio di osteoporosi è particolarmente elevato dopo DBP, che conferisce anche un elevato rischio di ipocalcemia.
Un elevato rischio di carenza di ferro è presente dopo RYGB (nel 50% dei pazienti dopo 2 anni dall’intervento) e dopo DBP (nel 100% dei pazienti dopo 5 anni dall’intervento); il metabolismo del ferro può essere compromesso per riduzione dell’acidità gastrica e/o per esclusione del duodeno e del digiuno prossimale e/o per riduzione dell’assunzione alimentare.
La DBP induce anche un rischio medio (non elevato) di carenza di vitamina A, vitamina B12, vitamina K e zinco. Il RYGB può invece essere responsabile di un elevato rischio di deficit di vitamina B12, a sua volta responsabile di neuropatia, mielopatia e depressione, sino alla demenza. Anche la carenza di altre vitamine può favorire specifiche complicanze neurologiche (3): è comune il deficit di vitamina B1, che induce l’encefalopatia di Wernicke e la sindrome di Korsakoff; il deficit di vitamina B2 è presente nel 14% dei casi di chirurgia bariatrica e favorisce la sindrome del piede che brucia, mentre il deficit di vitamina B6 è presente nel 17% dei casi ed induce polineuropatia. Sono rari il deficit di vitamina E, che favorisce neuropatia periferica e miopatia, ed il deficit di rame, che favorisce mielopatia e atassia sensoriale.

 

Sintomi, segni e patologie da ricercare
I pazienti che hanno eseguito una RYBG possono presentare sintomi post-prandiali di ipoglicemia e in questi casi deve essere esaminata la possibilità di una dumping syndrome o di una inappropriata secrezione di insulina (4). Altre possibili manifestazioni indotte dalla chirurgia bariatrica sono il vomito e l’intolleranza ad alcuni alimenti, dovute prevalentemente alla carenza della pepsina e degli enzimi pancreatici e al breve tempo di contatto degli enzimi con il contenuto alimentare. Sono generalmente poco tollerate la carne rossa, la pasta, il pane e le verdure crude. I pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica presentano un maggiore rischio di attacchi di gotta dopo una significativa perdita di peso (4) e non va dimenticata la possibilità di insufficienza renale acuta (6% dei casi).

 

Esami da eseguire nei 2 anni successivi all’intervento
Gli esami fondamentali, da eseguire dopo 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi sono glicemia, creatininemia, elettroliti, emocromo completo e test di funzionalità epatica (4). Dopo 6, 12, 18 e 24 mesi risultano necessari sideremia, ferritina, vitamina B12, acido folico, calcio, paratormone, vitamina D e albuminemia (4). Dopo 1 e 2 anni è indicata la mineralometria ossea computerizzata. Esami opzionali sono vitamina B1 (dopo 3, 6, 12, 18 e 24 mesi), zinco (dopo 6, 12 e 24 mesi) e vitamina A (dopo 24 mesi) (4). 

 

Esami post-operatori (in parentesi quelli opzionali)
Esame Mesi post-operatori
1 3 6 12 18 24
Glicemia x x x x x x
Creatininemia x x x x x x
Elettroliti x x x x x x
Emocromo completo x x x x x x
Test di funzionalità epatica x x x x x x
Sideremia     x x x x
Ferritina     x x x x
Vitamina B12     x x x x
Acido folico     x x x x
Calcio     x x x x
PTH     x x x x
Vitamina D     x x x x
Albuminemia     x x x x
MOC       x   x
Vitamina B1   (x) (x) (x) (x) (x)
Zinco     (x) (x)   (x)
Vitamina A           (x)

 

 

Dieta dopo chirurgia bariatrica
La dieta dopo l’intervento deve essere progressiva:

  • prime 1-2 settimane: liquida;
  • per 3-4 settimane: semiliquida;
  • per 4 settimane: semisolida;
  • dal 3° mese: normale.

Per gli interventi di RYGB e DBP sono fondamentali supplementi multi-vitaminici e multi-minerali, in particolare di calcio e vitamina D. Per quanto concerne il calcio, si raccomanda 1 g per il RYGB e 2 g per la DBP. Per quanto attiene alla vitamina D, sono consigliabili 2000-2500 UI di colecalciferolo per bocca 1 volta alla  settimana o, meglio, 100.000 UI di colecalciferolo i.m. 1 volta al mese nel caso della DBP. 
Sia il RYGB sia la DBP richiedono specificatamente anche vitamina B12, ferro e vitamina C e DBP anche le vitamine liposolubili (A, E e K).
Un aspetto molto importante è il deficit proteico. In considerazione dell’intolleranza agli alimenti e del malassorbimento, può instaurarsi una condizione di malnutrizione proteica (albuminemia < 3.5 g/dL) e, quindi, l’apporto di proteine deve essere di 60-120 g/die, anche ricorrendo a supplementi proteici per via orale. È buona regola stabilire l’apporto proteico di base (1-1.5 g/Kg peso ideale) e aggiungere carboidrati e grassi sino ad ottenere l’introito energetico desiderato.
A lungo termine, il recupero del peso e i deficit nutrizionali possono dipendere da scarsa adesione alle raccomandazioni nutrizionali e di stile di vita, ridotto introito di alcuni alimenti e malassorbimento. Pertanto, la chiave del successo a lungo termine è rappresentata dall’educazione alimentare e dal follow-up del paziente da parte di un’equipe multidisciplinare. Il recupero ponderale può essere ricondotto a molteplici cause:progressivo aumento dell’apporto calorico, alterazione dei segnali neurali che influenzano l’asse fame-sazietà, meccanismi adattativi intestinali con incremento della capacità assorbitiva e dilatazione della tasca gastrica (negli interventi di natura restrittiva). Una dieta a basso indice glicemico, moderatamente ricca in proteine e con un elevato contenuto di fibre è più efficace nel prevenire il recupero del peso; l’introito di fibre può essere aumentato mediante supplementi di fibre solubili (5 g/die prima di ogni pasto) (5).


BIBLIOGRAFIA

  1. Società Italiana di Chirurgia dell’Obesità e delle malattie metaboliche (S.I.C.O.B.). Linee guida e stato dell’arte della chirurgia bariatrica e metabolica in Italia. EDISES s.r.l. – Napoli, 2008.
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  5. Faria SL, de Oliveira Kelly E, Lins RD, Faria OP. Nutritional management of weight regain after bariatric surgery. Obes Surg 2010, 20: 135-9.
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In attesa degli aggiornamenti di Endowiki, si possono trovare articoli aggiornati ai seguenti link:

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Giorgio Borretta
Endocrinologia, AO S Croce e Carle, Cuneo

 

Definizione e classificazione
Il termine sindrome metabolica (SM) definisce l'aggregazione nello stesso individuo di molteplici fattori di rischio per lo sviluppo del diabete tipo 2 (DMT2) e della malattia cardiovascolare: iperglicemia, ipertrigliceridemia, bassi livelli di HDL-colesterolo, ipertensione arteriosa e obesità  centrale (1-4). Queste componenti riflettono principalmente una condizione di ipernutrizione, stile di vita sedentario e relativo eccesso di adiposità. Tale relazione spiega la sempre più frequente coesistenza di tali anomalie nella popolazione generale, anche se la loro prevalenza ed interazione sono spesso diverse nei due sessi, nelle varie fasce di età e anche tra diversi gruppi etnici.
Oggi la SM è riconosciuta come entità clinica autonoma, con specifico codice di identificazione nosologica nelle versioni aggiornate del nomenclatore internazionale (ICD-IX: 277.7); ciononostante restano aperti alcuni problemi riguardo alla sua definizione diagnostica e soprattutto al significato clinico e prognostico della SM (3,4).
Dal 1998 vari organismi internazionali ed autorevoli società scientifiche hanno fornito indicazioni sulle modalità di diagnosi (tab. 1). Tuttavia, la proposta di criteri diagnostici in parte divergenti o contrastanti e in una certa misura arbitrari ha suscitato negli ultimi anni un acceso dibattito tra esperti. Infine nel 2009, una commissione congiunta (2), promossa da autorevoli associazioni scientifiche internazionali, ha pubblicato una nuova consensus sulla definizione diagnostica della SM (tab. 2).

 

Tabella 1
Criteri diagnostici della SM
Alterazione AH-NHBLI
(qualsiasi combinazione di 3 alterazioni)
IDF
(obesità centrale + 2 alterazioni)
NCEP-ATPIII
(qualsiasi combinazione di 3 alterazioni)
WHO
(iperglicemia o insulino-resistenza + 2 alterazioni)
Iperglicemia FPG > 5.6 mmol/L o diabete noto FPG > 5.6 mmol/L o diabete noto FPG > 5.6 mmol/L o diabete noto FPG > 5.6 mmol/L o IGT o diabete noto
Insulino-resistenza (IR) - - - HOMA-IR nel quartile più alto della popolazione
Obesità centrale Circonferenza vita > 102 cm in uomini e > 88 cm in donne Circonferenza vita > 94 cm in uomini e > 80 cm in donne Circonferenza vita > 102 cm in uomini e > 88 cm in donne Rapporto vita/fianchi > 0.9 in uomini e > 0.85 in donne e/o BMI > 30
Ipertensione Sistolica > 130 e/o diastolica > 85 mmHg e/o trattamento Sistolica > 130 e/o diastolica > 85 mmHg e/o trattamento Sistolica > 130 e/o diastolica > 85 mmHg e/o trattamento Sistolica > 140 e/o diastolica > 90 mmHg e/o trattamento
Ipertrigliceridemia > 1.7 mmol/L o trattamento > 1.7 mmol/L o trattamento > 1.7 mmol/L o trattamento -
Basso HDL-C < 1.03 mmol/L negli uomini o < 1.29 mmol/L nelle donne o trattamento < 1.03 mmol/L negli uomini o < 1.29 mmol/L nelle donne o trattamento < 1.03 mmol/L negli uomini o < 1.29 mmol/L nelle donne o trattamento -
Dislipidemia - - - Trigliceridi > 1.7 mmol/L e/o HDL-C < 1.03 negli uomini o < 1.29 mmol/L nelle donne o trattamento
Microalbuminuria - - - UAE > 20 µg/min o ACR > 30 mg/g

 

 

Tabella 2
Nuovi criteri di diagnosi della SM (2)
Criteri Valori
Aumento circonferenza vita Popolazione specifici
Ipertrigliceridemia o trattamento > 150 mg/dL (1.7 mmol/L)
HDL-C ridotto o trattamento < 40 mg/dL (1.0 mmol/L) nei maschi o < 50 mg/dL (1.3 mmol/L) nelle donne
Ipertensione o trattamento Sistolica > 130 e/o diastolica > 85 mmHg
IFG o trattamento ipoglicemizzante > 100 mg/dL

 

Le principali critiche espresse nei confronti della SM sono:

  • alcuni importanti fattori di rischio per diabete tipo 2 e malattia cardio-vascolare non sono inclusi nella definizione clinica;
  • differenti combinazioni delle componenti della SM conferiscono diversi livelli di rischio;
  • la glicemia può essere da sola un valido fattore predittivo per diabete tipo 2;
  • la SM può non essere un fattore di rischio indipendente rispetto alle singole componenti;
  • i valori di riferimento per obesità nei differenti gruppi etnici non sono basati su chiari criteri di evidenza.

L'incertezza sulla definizione dei criteri diagnostici, tra cui l'inclusione o meno del diabete, i dubbi sulla insulino-resistenza quale elemento patogenetico unificante le diverse componenti della SM, una limitata efficacia predittiva del rischio cardiovascolare, hanno indotto autorevoli studiosi ad avanzare seri dubbi sul vantaggio clinico di diagnosticare la SM. Tale perplessità è almeno in parte condivisibile se pensiamo, ad esempio, che in varie popolazioni l'applicazione dei criteri diagnostici proposti da IDF quasi raddoppia la prevalenza di malattia accertata secondo i criteri dell'ATP III.
Un ulteriore problema aperto è se la SM sia un valido strumento di predizione del rischio. Recenti metanalisi hanno rilevato che la SM risulta maggiormente predittiva di DMT2 (rischio relativo: 3.1-5.1) che di malattia cardiovascolare (rischio relativo: 1.7-1.9), almeno nel breve-medio periodo (< 15 anni). L'elevato valore predittivo del rischio di diabete è da attribuire alla stessa natura della SM, i cui componenti sono tutti predittori indipendenti di DM. Al contrario, i criteri diagnostici di SM escludono numerosi fattori di rischio cardiovascolare, quali età, fumo, familiarità ed ipercolesterolemia, che evidentemente ne indeboliscono il potere predittivo. Il rischio cardiovascolare a breve termine risulterebbe infatti meglio definito da altri strumenti, quali ad esempio il Framinghan Risk Score o il Prospective Cardiovasculare Munster (PROCAM) score. Va comunque sottolineato che il valore predittivo di rischio cardiovascolare della SM aumenta considerevolmente quando il diabete emerge.
Nonostante critiche ed elementi di incertezza, è comunque opinione diffusa che la SM possa costituire non solo un interessante costrutto fisiopatologico, ma altresì un utile strumento clinico per il medico pratico (5). Tra gli elementi positivi della SM come fattore predittivo di diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare vanno evidenziati:

  • escludendo l'età è in grado di identificare un elevato rischio anche nei soggetti giovani;
  • è dicotomico;
  • è utile per spiegare ai pazienti il legame patogenetico tra le sue varie componenti;
  • è più semplice da calcolare rispetto ad una complessa equazione di calcolo del rischio;
  • è correlata ad un rischio di 3-5 volte maggiore per diabete tipo 2 e di quasi 2 volte per malattia cardiovascolare;
  • è utile come fattore predittivo di rischio a lungo termine.

Ulteriore aspetto di interesse clinico della SM è la frequente associazione con altre condizioni morbose, quali la steatosi epatica non alcoolica (NAFLD), la sindrome delle apnee notturne su base ostruttiva (OSAS) e la malattia renale.
Infine, di particolare interesse per l'endocrinologo è il rapporto tra SM e alcune endocrinopatie, in particolare quelle emergenti di tipo subclinico. La sindrome di Cushing, in particolare, si manifesta abitualmente con fenotipo sovrapponibile alla SM. Recentemente è stato ipotizzato che anche le forme subcliniche di malattia, molto più frequenti e spesso associate a incidentaloma surrenalico, possano rappresentare una causa comune di SM. Altri studi riportano un aumento di insulino-resistenza e di anomalie glicolipidiche e pressorie in varie endocrinopatie relativamente frequenti, come l'iperaldosteronismo primario, la PCOS, l'ipogonadismo maschile e l'iperparatiroidismo primario; ulteriori evidenze supportano anche una relazione tra ipovitaminosi D e SM.
Occorre però precisare che a tutt'oggi non sono disponibili studi epidemiologici consistenti e che mancano prove conclusive di un nesso causale tra alcune endocrinopatie e SM e degli effetti del loro trattamento sulle componenti della SM e, soprattutto, sugli esiti ad essa correlati.
In conclusione, il principale valore sul piano clinico della SM è quello di offrire un modello semplice e di facile applicazione per la selezione dei soggetti a rischio di diabete e malattie cardiovascolari. La consapevolezza della SM, infatti, costituisce uno stimolo a ricercare scrupolosamente nel singolo paziente l'aggregazione dei vari componenti della SM e, nel contempo, a valorizzare in modo appropriato singole alterazioni metaboliche altrimenti considerate di secondaria importanza, come IFG/IGT o ipertrigliceridemia. Da una prospettiva di salute pubblica, il maggior vantaggio di focalizzare l'attenzione sulla SM è sicuramente quello di promuovere stili di vita volti a combattere l'epidemia di obesità e di favorire interventi specifici di prevenzione e controllo sui fattori di rischio cardiovascolare.

 

Epidemiologia
Negli ultimi decenni la prevalenza della SM è aumentata progressivamente, raggiungendo proporzioni epidemiche nei paesi economicamente più avanzati (4). I principali fattori che influenzano la prevalenza della SM sono: età, sesso, etnia e soprattutto i criteri utilizzati per la diagnosi.
I criteri proposti da WHO ed EGIR sono più restrittivi di ATP III e IDF; questi ultimi sono i più inclusivi.
Ulteriori fattori epidemiologicamente influenti sono quello socio-economico, che correla inversamente con la prevalenza di SM, il fumo di sigaretta, il consumo di alcool e il grado di sedentarietà.
Negli USA la percentuale di soggetti ultrasessantenni con SM supera il 40%; in Europa e in America Latina la prevalenza di SM nella popolazione adulta è di circa il 25%. Anche nei paesi asiatici emergenti (6) la prevalenza di SM è in aumento e i dati più recenti riportano un tasso di 8-13% negli uomini e di 2-18% nelle donne, a seconda dei criteri utilizzati per la diagnosi.
Alcuni studi hanno peraltro dimostrato che un intervento sullo stile di vita è efficace nel ridurre significativamente la prevalenza di SM.

 

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Silvio Settembrini
Servizio di Malattie Metaboliche e Diabetologia, ASL Napoli 1 Centro

 

Le basi fisiopatologiche della Sindrome Metabolica (o meglio “Endocrino-Metabolica” per la compartecipazione di svariati ormoni) sono collegate alla sua multifattorialità ed eterogeneità e pertanto il loro determinismo, in termini di progressione patogenetica è da riferire ai singoli fenotipi, che possono variare per “primum movens” e crono-ritmo. Il filone interpretativo principale della sindrome (1) vede però i suoi determinanti fisiopatologici essenziali nell’obesità centrale, viscerale, e nell’insulino-resistenza (2,3), che in genere segue l’aumento di massa adiposa e il prodursi di una condizione di steatosi multi-sistemica, che configura un quadro di “adiposopatia” diffusa (4).
La deposizione ectopica di tessuto adiposo in tutti i parenchimi (fegato, pancreas, cuore, rene, ecc) e peri-organo, con una contiguità topografica che determina una relazione di tipo paracrino negativa tra l’adipe e l’organo stesso (5), successiva cronologicamente all’aumento complessivo di massa adiposa, specie in sede viscerale e retro-peritoneale (6-8), condiziona le funzioni dell’organo infiltrato, avviando le premesse patogenetiche per la disfunzione d’organo e le successive complicanze (7, 8). Specialmente il fegato va incontro a una progressione di danno funzionale e biochimico, che condiziona il metabolismo glico-lipidico (9) con un’evoluzione fibro-infiammatoria (10, 11). Inoltre, l’infiltrazione lipidica, soprattutto a livello inter- e intra–muscolare, ma anche peri-intra-vascolare (12-14), induce una condizione di insulino-resistenza muscolare e vascolare e successivamente d’organo e sistemica (2, 3, 8, 15, 16). Questa è direttamente collegata all’insorgenza di ipertensione  arteriosa (17, 18-20), anche per l’iperattivazione del sistema renina-angiotensina (RAAS) intra-adiposo (21), con conseguente aumentata espressione di angiotensinogeno ed amplificazione dell’ipertono simpatico (22), con reclutamento negativo del segnale insulinico, i cui substrati vengono fosforilati su residui di serina-treonina competitivi per quelli fisiologici su tirosina (23), il cui effetto è l’innesco della disfunzione endoteliale (24).
Rilevante è il ruolo delle adipochine, con alterato pattern secretivo nell’obesità addominale: poichè il tessuto adiposo diventa sede di infiammazione cronica (25), con produzione di fattori chemiotattici, quali la proteina MCP-1, attivanti l’infiltrazione macrofagica, di conseguenza si realizzano riduzione di adiponectina ed aumento di leptina, e aumentata espressione nei macrofagi intra-adiposi di interleuchina-6 e TNF-alfa, attivanti a cascata il background immuno-infiammatorio (6, 7, 15, 25, 26) che caratterizza la sindrome. Il terminale molecolare è il NFkB (fattore nucleare ubiquitario di trascrizione kB), responsabile dell’attivazione di numerosi geni collegati al danno vascolare e d’organo e all’alterato equilibrio emocoagulativo e trombotico (27), derivante dalla ridotta fibrinolisi, dall’aumentata viscosità ematica, dall’aumento del fibrinogeno, dall’infiammazione vascolare (PCR aumentata) (28, 29) ed inoltre dallo stress ossidativo e dall’aumentata secrezione adipocitaria di PAI 1 (inibitore dell’attivatore del plasminogeno). Il NFkB può essere considerato il punto di partenza delle manifestazioni della sindrome metabolica (diabete, obesità, aterosclerosi, ipertensione arteriosa)(30), ma del tutto recentemente è stato documentato un ruolo anche dei microRNA nell’omeostasi glico-lipidica e nel controllo vascolare (31). L’aumento in circolo di acidi grassi liberi (FFA), derivanti dalla disfunzione adipocitaria, condiziona a sua volta l’insulino-resistenza epatica, muscolare e adiposa, con aumentata produzione di lipoproteine VLDL e successiva dislipidemia aterogena, i cui aspetti peculiari sono la riduzione delle HDL, l’aumento dei trigliceridi, e la presenza di LDL piccole e dense altamente ossidate, vettrici di elevate quantità di aldeidi; da sottolineare che le stesse HDL diventano disfunzionali, in quanto anch’esse ossidate, e come tali eliminate dal rene (1, 32).
Gli FFA determinano da un lato infiltrazione lipidica, aumentata ossidazione degli acidi grassi, aumentata produzione epatica di glucosio, ridotta captazione periferica di glucosio, condizionanti l’innesco di alterata glicemia a digiuno e ridotta tolleranza glicidica (5, 33), e dall’altro, soprattutto a livello cardiovascolare, l’up-regulation della NADPH-ossidasi di membrana (34), con aumentata generazione di ROS e quindi di disfunzione mitocondriale, che determina le condizioni per una lipo-apoptosi cellulare: infatti, l’aumento di ceramide derivante dal palmitato blocca la protein-chinasi B (AKT-PKB) e riduce l’attività delle chinasi di sopravvivenza, inducendo un ridotto differenziamento cellulare negli organi bersaglio, creando le premesse nel tempo per le insufficienze d’organo (35-37).
Inoltre l’attivazione pluri-tissutale del RAAS (21, 38-40) gioca un ruolo importante (specie l’interferenza sul signaling insulinico di angiotensina II (23) e aldosterone (41, 42)) nel determinismo della sindrome (24, 43, 44), unitamente all’aumento del cortisolo dovuto alla disregolazione della 11ß–idrossisteroido-deidrogenasi e all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofiso-surrene (45-48). Altrettanto importante è il ruolo di androgeni (49-51) ed estrogeni (52-55), per il loro ruolo protettivo nel metabolismo glico-lipidico e sulla funzione endoteliale. Gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo predisponente alla sindrome metabolica in caso di ipotiroidismo, per la ridotta azione sul metabolismo glico-lipidico, sui mitocondri e le fosforilazioni ossidative (56-60).
La sequenza patogenetica, nella progressione della sindrome metabolica e nell’accumulo dei fattori di rischio, spiega la conseguente morbilità cardio-vascolare (5, 61-65).

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Fisiopatologia della sindrome metabolica (modificato da 66)

 

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Maurizio Nizzoli
UO Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento di Medicina Specialistica, Ospedale GB Morgagni, Forlì

 

DEFINIZIONE E INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO

Sono stati proposti numerosi criteri diagnostici della SM da parte delle principali organizzazioni scientifiche, espressione da una parte della difficoltà di identificare un'esatta definizione e dall’altra dal ragionevole dubbio che può insorgere circa la reale esistenza della SM come entità nosografica a sé stante. Comunque nel 2001 il Center for Disease Control americano ha attribuito uno specifico codice ICD-9_CM, il 277.7 che codifica per la Dysmetabolic Syndrome X; nonostante questo, il dibattito riguardo la definizione e i criteri diagnostici continua ancora oggi. Il contrasto riguarda in particolare due aspetti: l’aumento della glicemia e l’obesità. Il primo coinvolge sia la condizione di pre-diabete e quindi l’alterata tolleranza del glucosio a digiuno (IFG), la ridotta tolleranza al glucosio (IGT, per la quale è necessario effettuare una curva da carico di glucosio come test diagnostico), sia la diagnosi di DM che per molti deve essere considerata una malattia a sé stante. Il secondo aspetto riguarda l’obesità  centrale,  come misurarla e quindi quali limiti considerare. Probabilmente sono i molteplici fenotipi clinici della SM, che peraltro possono cambiare per fenomeni fisiologici come l’invecchiamento e la menopausa, a creare questa protratta confusione di inquadramento nosografico e diagnostico. L’aumento della pressione arteriosa (PA) e la dislipidemia aterosclerotica (intesa come aumento dei trigliceridi, della Apoproteina B, delle lipoproteine LDL piccole e dense, e diminuzione del colesterolo HDL), sono gli altri fattori di rischio metabolico che caratterizzano la SM e sui i quali c’è invece un unanime consenso.

Nel 2009 alcune tra le maggiori società scientifiche (Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention, National Heart, Lung, and Blood Institute, American Heart Association, World Heart Federeration, International Atherosclerosis Society, International Association for The study of Obesity) hanno cercato di armonizzare i vari criteri diagnostici per la SM: la presenza di almeno tre fattori di rischio su 5 per fare diagnosi di SM (tabella 1)(1). Nessuno è ritenuto indispensabile, compreso l’obesità viscerale sul cui limite per definirla non c’è consenso (vedi tabella 2) (1).

 

Tabella 1
Criteri per la diagnosi clinica di Sindrome Metabolica
Fattore di rischio Limiti
Circonferenza addominale * In relazione alla popolazione o all’etnia (tabella 2)
Trigliceridi (oppure terapia specifica) ** ≤ 150 mg/dL (1.7 mmol/L)
Colesterolo HDL (oppure terapia specifica) ** ≤ 40 mg/dL (1 mmol/L)
≤ 50 mg/dL (1.3 mmol/L)
Pressione Arteriosa (oppure terapia specifica in paziente con ipertensione anamnestica) Sistolica ≤ 130 e/o Diastolica ≤ 85 mmHg
Aumento della Glicemia (oppure terapia specifica) *** ≤ 100 mg/dL (5.6 mmol/L)
è necessaria la presenza di  almeno tre fattori su cinque
* E’ raccomandato l’utilizzo dei limiti indicati dall’IDF per la popolazione di origine non Europea, mentre per quella Europea possiamo fare riferimento ai limiti indicati dall’IDF o dal AHA/NHLBI
** I farmaci più comunemente utilizzati per l'ipertrigliceridemia (o per Colesterolo HDL ridotto) sono fibrati, acido nicotinico e acidi grassi omega-3 (solo per trigliceridi)
*** La maggior parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 2, in base a questi criteri, ha la Sindrome Metabolica

 

 

Tabella 2
Limiti raccomandati dalle principali organizzazioni scientifiche per definire l’obesità addominale
Popolazione Organizzazione Uomini Donne
Europei IDF ≤ 94 cm ≤ 80 cm
Caucasici WHO ≤ 94 cm (rischio moderato)
≤ 102 cm  (rischio alto)
≤ 80 cm (rischio moderato)
≤ 88 cm (rischio alto)
USA AHA/NHLBI (ATP III) ≤ 94 cm (rischio moderato)
≤ 102 cm  (rischio alto)
≤ 80 cm (rischio moderato)
≤ 88 cm (rischio alto)
Europei Health Canada ≤ 102 cm ≤ 88 cm
Asiatici (compresi giapponesi) IDF ≤ 90 cm ≤ 80 cm
Asiatici WHO ≤ 90 cm ≤ 80 cm
Giapponesi Japanese Obesity Society ≤ 85 cm ≤ 80 cm
Cinesi Cooperative Task Force ≤ 85 cm ≤ 80 cm
Mediterranei, medio orientali IDF ≤ 94 cm ≤ 80 cm
Africa sub-sahariana IDF ≤ 94 cm ≤ 80 cm
America centrale e del sud IDF ≤ 90 cm ≤ 80 cm

 

L’obiettivo del clinico è, da una parte identificare precocemente le persone a rischio per la SM in modo da impostare un precoce intervento sullo stile di vita, e dall’altra, per coloro che già hanno la sindrome, ridurre il rischio di malattia aterosclerotica, che è raddoppiato, e diabete (5). In particolare la SM senza IGT e IFG comporta un rischio di diabete di 5 volte, mentre per coloro che hanno già il pre-diabete il rischio aumenta di 5-7 volte rispetto a quelli senza (6).

 

Identificazione dei pazienti a rischio per la SM
Valutare ogni tre anni le persone con uno o più fattori di rischio, con la misurazione della circonferenza addominale, della PA, della glicemia a digiuno e dell’assetto lipidico (2).

 

Pazienti con SM
L’approccio primario è costituito dall’intervento sullo stile di vita in modo da ottenere un adeguato calo ponderale. Dopo un periodo di 3–6 mesi valuteremo in ogni paziente il rischio cardiovascolare assoluto, utilizzando algoritmi validati come la carta del rischio cardiovascolare del “il progetto cuore” dell’Istituto Superiore di Sanità, oppure, qualora sia già presente il diabete, lo UKPDS Risk score, perché, oltre ai fattori di rischio classici, tiene in considerazione anche la durata del diabete e il grado di controllo glicemico.
Il calcolo del rischio ci consentirà di individuare l'obiettivo per la terapia medica, se necessaria, per la PA e la dislipidemia. In una prospettiva clinica potremmo affermare che mentre la diagnosi di SM individua il rischio relativo (di malattia cardiovascolare e diabete), le carte del rischio ci consentono di determinare il rischio cardiovascolare assoluto del nostro paziente (tabella 3).

 


TERAPIA

 

Tabella 3
Obiettivi terapeutici per il trattamento della Sindrome metabolica
Ambito Obiettivo
Modifica stile di vita Ridurre

peso corporeo del 7-10% in un anno con un minor apporto calorico quotidiano (500-1000 Kcal/die in meno rispetto all’abituale)
grassi saturi < 7% delle Kcal totali
grassi trans < 1% delle Kcal totali
colesterolo < 200–300 mg/die
consumo di sale < 2–5 g/die
consumo di carboidrati ad alto indice glicemico
consumo di alcol (20-30 g/die per maschi, 10-20 g/die per femmine)

Aumentare il consumo di frutta (tre volte al dì), verdura (due volte al dì), legumi e pesce
Fare regolare attività fisica (camminare almeno 30-60 minuti al dì per 5 giorni alla settimana)
Abolire il fumo
Fattori di rischio metabolici Colesterolo -  LDL Rischio Molto Alto (risk SCORE ≤ 15%): ≤ 70 mg/dL
Rischio Alto (risk SCORE 10-14%): ≤ 100 mg/dL
Rischio Moderato (risk SCORE 5-10%): ≤ 115 mg/dL
Rischio Basso (risk SCORE < 5%): ≤ 130 mg/dL
Pressione Arteriosa < 130/80 mmHg
HbA1c < 6%
se è presente Diabete < 6.5-7%
Stato protrombotico Può essere raccomandata una bassa dose di ASA (75-100 mg/die) nei pazienti a rischio alto e molto alto in prevenzione primaria

 

 

Terapia ipolipemizzante
Il farmaco di prima scelta è la statina, per la quale è sempre necessario ottimizzare il dosaggio prima di prendere in considerazione la sostituzione o l'associazione con altri farmaci.
In casi di intolleranza a dosaggi elevati oppure quando non abbiamo raggiunto l’obiettivo, possiamo associare ezetimibe.
Per i pazienti con dislipidemia aterogena il farmaco di seconda linea è il fenofibrato; gli acidi grassi omega-3 sono da considerare farmaci di 3° linea.
Per la rimborsabilità dei farmaci da parte del SSN dobbiamo fare riferimento alla nota AIFA 13.

 

Terapia ipoglicemizzante
La metformina e i glitazoni (attualmente è disponibile solo il pioglitazone) sono farmaci insulino-sensibilizzanti e sono in grado di prevenire il diabete, seppure in minor misura rispetto un adeguato intervento sullo stile di vita. Non abbiamo dati sulla loro efficacia sul rischio cardiovascolare in prevenzione primaria in pazienti con pre-diabete.
L’acarbosio, seppure con un meccanismo diverso, può essere una valida alternativa in relazione al rischio cardiovascolare.
Il loro utilizzo in prevenzione primaria non è rimborsabile dal SSN.

 

Terapia anti-ipertensiva
L'obiettivo pressorio è più basso rispetto alla popolazione senza SM e lo è ancor più in presenza di DM o nefropatia o proteinuria.
Non abbiamo un consenso su quale farmaco utilizzare nella SM, ma ragionevolmente il farmaco di prima scelta può essere un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II, se il primo non fosse tollerato, per il favorevole profilo sui fattori di rischio metabolico.

 

Terapia anti-aggregante
Mentre abbiamo dati “solidi” in prevenzione secondaria, in quella primaria c’è al momento molta incertezza nel rapporto rischio/beneficio; pertanto una basso dosaggio di ASA può essere raccomandabile solo in pazienti con un rischio cardiovascolare alto o molto alto.

 


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Simona Ferri
SC di Endocrinologia - Ospedale Maggiore e Bellaria - Azienda USL di Bologna

(aggiornato al 5 agosto 2016)

 

DEFINIZIONE E FISIOPATOLOGIA

Sono sindromi eterogenee, caratterizzate dall’assenza parziale o completa di tessuto adiposo bianco, che determina livelli bassi o indosabili di leptina, citochina derivante dal tessuto adiposo stesso. La leptina regola numerosi processi metabolici, inclusa l’omeostasi glucidica, l’insulino-sensibilità e l’ossidazione degli acidi grassi, e ha un ruolo importante nella regolazione dell'appetito (effetto anoressizzante). I pazienti affetti da lipodistrofia presentano difetti della differenziazione degli adipociti, che causano una maggiore disponibilità di acidi grassi liberi. Questi si depositano selettivamente nel tessuto adiposo viscerale, con conseguenti alterazioni metaboliche peculiari, quali insulino-resistenza, diabete mellito e ipertrigliceridemia. Tali alterazioni causano secondariamente lo sviluppo di aterosclerosi, steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e pancreatiti acute. Spesso le donne affette presentano sindrome dell'ovaio policistico. L’80% dei pazienti con lipodistrofia soddisfa i criteri diagnostici per la sindrome metabolica.

 

CLASSIFICAZIONE E PATOGENESI

Si distinguono forme congenite e acquisite (tabella); la patogenesi delle forme congenite dipende da mutazioni con deficit di molecole coinvolte nella differenziazione degli adipociti e nel metabolismo lipidico. Le forme acquisite si verificano frequentemente nei pazienti HIV in terapia anti-retrovirale (HAART); in altri casi le sindromi lipodistrofiche si associano ad altre patologie autoimmuni (1).

 

Classificazione lipodistrofie
Congenite Lipodistrofia generalizzata congenita (s. di Berardinelli-Seip)

Lipodistrofie parziali familiari:

  • s. di Dunnigan
  • s. di Kobberling
  • mutazione del gene PPAR-gamma
  • displasia mandibolo-acrale

Atri tipi

Acquisite

Lipodistrofia generalizzata acquisita (s. di Lawrence)
Lipodistrofia parziale acquisita (s. di Barraquer-Simons)
Lipodistrofia HIV-relata

Lipodistrofie localizzate:

  • da farmaci
  • da compressione
  • idiopatica
  • variante centrifuga

 

Nei pazienti con lipodistrofia è stato inoltre dimostrato un aumento sierico dei livelli di apolipoproteina CIII (apoCIII), importante regolatrice della sintesi di trigliceridi, sintetizzata principalmente a livello epatico e in minor parte nell’intestino tenue. ApoCIII è un’inibitore non competitivo della lipoproteina lipasi (LPL), che idrolizza i trigliceridi in acidi grassi liberi e favorisce il catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi con successiva clearance epatica. Un aumento di apoCIII è associato quindi a ipertrigliceridemia (2).

 

LIPODISTROFIE CONGENITE

Lipodistrofia generalizzata congenita (CGL) – s. di Berardinelli-Seip
Epidemiologia. Patologia a trasmissione autosomica recessiva, la prevalenza è stimata a livello mondiale circa 1/10.000.000. La caratteristica determinante è la totale assenza di tessuto adiposo, già riconoscibile a 2 anni di età (ma talvolta anche dalla nascita), con conseguente aspetto muscoloso.
Clinica. L’infanzia è caratterizzata da rapida crescita staturale e aumento dell'età ossea. A partire dall’adolescenza si manifesta tipicamente acanthosis nigricans, soprattutto a livello di collo e ascelle, ma anche di inguine e tronco. Frequentissime sono epatomegalia e steatosi, che spesso portano a cirrosi epatica; molto frequente anche la splenomegalia. Il fenotipo può apparire spesso acromegalico, per la presenza di prognatismo e ispessimento di mani e piedi. Nelle donne in età post-puberale si sviluppa frequentemente una s. dell’ovaio micropolicistico, associata spesso a clitoridomegalia e frequente infertilità, non descritta nel maschio. Sono frequenti le lesioni ossee di tipo litico, mentre in alcuni pazienti è stata descritta cardiomiopatia ipertrofica e ritardo mentale. A livello metabolico l’insulino-resistenza è per la maggior parte dei casi severa e spesso esita in diabete mellito tipo 2 già dall’adolescenza; anche l’ipertrigliceridemia è maggiormente severa, con frequenti complicanze pancreatitiche.
Genetica e patogenesi. Gli AGPAT (1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase) sono enzimi coinvolti nella sintesi di trigliceridi e fosfolipidi; l’isoforma AGPAT2 è espressa a elevati livelli nel tessuto adiposo e una sua mutazione pare che determini lipodistrofia mediante una deplezione di trigliceridi nel tessuto adiposo, riducendo inoltre la disponibilità di fosfolipidi, importanti per i segnali intra-cellulari e di membrana. I pazienti affetti da tale forma (CGL di tipo 1) presentano un risparmio del tessuto adiposo a carico delle aree meccanicamente protettive o di cuscinetto, come le regioni peri-articolari, le orbite, la vulva, i palmi delle mani, le piante dei piedi, lo scalpo, la lingua, il cavo orale e la regione peri-caliceale dei reni. Il risparmio di tali aree adipose sta a indicare una verosimile iperespressione delle altre isoforme di AGPAT.
Nelle CGL di tipo 2 si ha il coinvolgimento del gene che codifica per la seipina (BSCL2), che pare avere un ruolo importante nell’adipogenesi; la sua espressione è inoltre elevata a livello del tessuto encefalico e bassa a livello del tessuto adiposo: questo potrebbe spiegare il deficit cognitivo e il quadro clinico più grave che si può riscontrare nella CGL di tipo 2.
Le mutazioni di AGPT2 e BSCL2 sono responsabili del 95% delle forme. Molto più rare sono la CGL 3, associata alla mutazione di CAV1, che codifica per la caveolina, e la CGL 4, associata alla mutazione di PTRF.
Alcuni pazienti non presentano nessuna delle mutazioni note, a indicare che probabilmente anche altri geni sono coinvolti (1,3,4).

 

Lipodistrofia parziale familiare - varietà Dunnigan
Patologie a trasmissione autosomica dominante molto eterogenee. La più frequente, descritta da Dunnigan, comprende circa 200 pazienti e si caratterizza per una normale distribuzione del tessuto adiposo nell'infanzia, con progressiva perdita di grasso dagli arti e successivamente da addome e torace a partire dalla pubertà. Molti pazienti, in particolare le donne, accumulano grasso a livello di collo, visceri e viso, con aspetto cushingoide. La RMN dimostra in questi pazienti la perdita di grasso sottocutaneo, con accumulo dello stesso nello spazio inter-muscolare di braccia e gambe, oltre a eccesso di grasso intra-addominale. Le complicanze metaboliche, come insulino-resistenza, ipertrigliceridemia, bassi livelli di HDL, sono molto più frequenti nelle donne; generalmente il diabete si sviluppa dalla II decade di vita. Il meccanismo patogenetico coinvolge il gene LMNA, il cui difetto causa la morte degli adipociti.

 

Lipodistrofia parziale familiare tipo Kobberling
Sindrome rara a trasmissione autosomica dominante, la cui diagnosi è resa difficile dalla mancanza di test di validazione genetica. È caratterizzata da perdita di tessuto adiposo dagli arti inferiori, accumulo di grasso sottocutaneo a livello del tronco e ipertensione arteriosa. Le complicanze metaboliche sono quelle tipiche delle altre forme di lipodistrofia.

 

Lipodistrofia parziale familiare associata a mutazione del gene PPAR-gamma
Rara forma di lipodistrofia parziale, caratterizzata da perdita di tessuto adiposo da arti e viso, associata a mutazione del gene PPAR-gamma, che normalmente interviene nella differenziazione dell'adipocita.

Sono state inoltre descritte pazienti femmine con deplezione adiposa da braccia e gambe, con risparmio del tessuto adiposo del viso ed eccessiva deposizione intra-addominale senza mutazioni del gene PPAR-gamma né di LMNA, il che suggerisce che intervengano altre mutazioni.

 

Lipodistrofia associata a displasia mandibolo-acrale
Patologia estremamente rara, descritta in 40 pazienti, caratterizzata da ipoplasia clavicolare, acro-osteolisi, contratture articolari, pigmentazione cutanea, facies da neonato, alopecia, atrofia cutanea, anormalità della dentizione e lipodistrofia.
I pazienti affetti vengono suddivisi in varianti:

  • di tipo A: deplezione delle riserve adipose sottocutanee negli arti e normale deposizione o eccesso a viso e collo;
  • di tipo B: perdita di grasso sottocutaneo più generalizzata. In alcuni pazienti sono state descritte inoltre le complicanze metaboliche tipiche della lipodistrofia.

Anche in questi pazienti è stato riconosciuto come meccanismo patogenetico una mutazione del gene LMNA.

Altre forme di lipodistrofie congenite comprendono la sindrome SHORT, caratterizzata da bassa statura, iperestensibilità delle articolazioni, difetti corneali e dell'iride, dove la distribuzione del grasso è pressochè assente nel sottocutaneo, eccetto che nella zona sacrale e glutea (1).

 

 

LIPODISTROFIE ACQUISITE

Sono più frequenti delle forme ereditarie.

 

Lipodistrofia generalizzata acquisita (AGL) o s. di Lawrence
Epidemiologia
: la lipodistrofia generalizzata è molto rara, descritta in 80 pazienti con un rapporto M:F = 1:3 e di cui la stragrande maggioranza è di razza caucasica.
Clinica: la perdita di tessuto adiposo avviene generalmente già dall’età infantile o dalla pubertà, ma può esordire anche nell’adulto, coinvolgendo gran parte dei distretti corporei, in particolare viso e arti; spesso il tessuto adiposo viene perso anche dal sottocutaneo di palme delle mani e dorso dei piedi, mentre risultano preservati il grasso retro-orbitario e il grasso bruno. Tipicamente i bambini affetti presentano appetito vorace. Spesso sono presenti già dall’infanzia acanthosis nigricans e epato-steatosi. Nel 20% dei pazienti è stata descritta cirrosi epatica.
Patogenesi
: sembra immuno-mediata, in quanto è stato dimostrato che nel 25% dei pazienti la perdita di tessuto adiposo è preceduta da una pannicolite, generalmente successiva a terapia iniettiva sottocutanea con reazione granulomatosa. Inizialmente tale lesione va incontro a guarigione, con una perdita di tessuto adiposo localizzata, ma successivamente si manifesta il quadro della lipodistrofia generalizzata. Un altro 25% dei pazienti presenta un’altra patologia autoimmune associata, in particolare la dermato-miosite. Il restante 50% dei pazienti sembra essere affetto da una lipodistrofia generalizzata idiopatica. I pazienti che presentano una pannicolite come evento iniziale presentano una perdita di tessuto adiposo inferiore e una minore prevalenza di diabete mellito e ipertrigliceridemia (1).

 

Lipodistrofia parziale acquisita – s. di Barraquer Simons
Patologia rara, descritti circa 250 casi di varie estrazioni etniche, con rapporto M:F = 1:4. La perdita di tessuto adiposo è localizzata a viso, collo, arti superiori, torace e parte superiore dell’addome e avviene a partire dall’infanzia o adolescenza. In contrasto con la perdita di tessuto adiposo dai distretti corporei superiori, esso risulta invece in eccesso su anche e arti inferiori, soprattutto nelle donne. Le complicanze metaboliche non sono frequenti. È stato osservato che nel 20% dei pazienti affetti si ha lo sviluppo di una glomerulonefrite membrano-proliferativa, dopo circa 5-10 anni dall’esordio della lipodistrofia. Si è inoltre osservato in alcuni pazienti lo sviluppo di patologie autoimmuni, come LES. La base patogenetica risulta immuno-mediata, in quanto è stata osservata la presenza di bassi livelli di C3 e risulta inoltre dosabile una IgG policlonale, definita fattore nefritico C3, che attivando l’enzima C3-convertasi (C3b,Bb) riduce i livelli di C3 stesso, causando un’incontrastata attivazione della via alternativa del complemento. Rimane tuttora poco chiaro il motivo per il quale venga risparmiato il tessuto adiposo degli arti inferiori (1,5).

 

Lipodistrofia parziale in pazienti affetti da HIV
Epidemiologia
: rappresenta il tipo più frequente di lipodistrofia, osservata nel 40% dei soggetti HIV in corso di terapia anti-retrovirale (HAART) per più di 12 mesi.
Clinica: la perdita di tessuto adiposo avviene a carico di arti, volto (in alcuni casi fino alla scomparsa della bolla adiposa di Bichat), regione temporale. Per quanto riguarda il lipo-accumulo, la manifestazione più eclatante è la comparsa di una massa circoscritta di tessuto adiposo nella regione dorso-cervicale. Talvolta si ha deposizione di adipe nel collo e nel tronco. Anche in questi pazienti si ha un accumulo di tessuto adiposo a livello viscerale, in particolare a livello epatico, con secondaria ipertrigliceridemia, epato-steatosi, insulino-resistenza e bassi livelli di colesterolo HDL. Rara è l’insorgenza di diabete mellito.
Patogenesi: è discussa. Allo stato attuale delle conoscenze è stato dimostrato che:

  • vi è uno stretto legame causale con HAART, in particolare con gli inibitori della proteasi e gli inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa;
  • esiste una predisposizione genetica e una diversità razziale (i pazienti afro-americani risultano più protetti rispetto ai caucasici);
  • l’attività fisica costante e il controllo dietetico svolgono un effetto protettivo e contenitivo del fenomeno.

I meccanismi con i quali gli HAART determinano lipodistrofia non sono ancora del tutto chiariti: gli inibitori della proteasi inibiscono l’adipogenesi, causando un’inibizione nella differenziazione dei pre-adipociti e inducono l’apoptosi degli adipociti maturi; gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa determinano un danno mitocondriale. Altri meccanismi indiretti sono determinati dai cambiamenti immunologici secondari a HAART e infezione da HIV, che determinano riduzione della sintesi di colesterolo HDL.
Pazienti sottoposti allo stesso regime farmacologico possono rispondere, dal punto di vista metabolico, in maniera del tutto differente, a indicare una componente genetica. Sono in corso studi che sembrano evidenziare quadri genetici (su alcuni geni che codificano per proteine e ormoni implicati nel metabolismo lipidico, polimorfismi che riguardano geni implicati nell’apoptosi degli adipociti), che possono conferire protezione o propensione nei confronti della sindrome lipodistrofica (6).

 

Lipodistrofie localizzate
Caratterizzate dalla perdita di tessuto adiposo da piccole aree, con realizzazione di un’impronta. In alcuni pazienti vi può essere un’importante coinvolgimento del tronco o degli arti. Le cause possono essere molto varie, ma nella stragrande maggioranza dei casi sono determinate dalla terapia iniettiva insulinica o corticosteroidea, in rari casi da pegvisomant, oltre a pannicolite o sollecitazione pressoria localizzata ripetuta (1).

 

 

DIAGNOSI

Per porre diagnosi di lipodistrofia possono essere sufficienti le caratteristiche cliniche peculiari, le alterazioni biochimiche, la scarsità di grasso corporeo (valutato con DEXA o RMN) e bassi livelli di leptina, anche se sarebbe comunque necessario effettuare la ricerca del tipo di mutazione, che può orientare sul tipo di evoluzione clinica.

 

TERAPIA

Non vi è un’unica terapia per la lipodistrofia, ma ogni paziente deve ricevere una terapia personalizzata, finalizzata alle complicanze metaboliche che esso presenta.

Gestione della dislipidemia: dieta ipolipidica (< 15% di lipidi) ed esercizio fisico, evitando l’alcool. In caso di persistenza di alterato assetto lipidico nonostante dieta, esercizio fisico e mantenimento dell’euglicemia, è possibile utilizzare fibrati e omega-3 ad elevate dosi. In alternativa ai fibrati, possono essere prescritte statine, facendo attenzione nei pazienti HIV: per interazione con gli inibitori delle proteasi, sono preferibili rosuvastatina, pravastatina e fluvastatina. Evitare estrogeni per il trattamento della PCOS, in quanto potrebbero aggravare la dislipidemia.

Gestione dell’iperglicemia: si possono utilizzare insulino-sensibilizzanti (metformina o glitazonici). Particolarmente indicata risulta la metformina per l’effetto su peso, PCOS e steatosi. Indicata anche la terapia insulinica, che spesso deve essere effettuata ad alte dosi per la presenza di marcata insulino-resistenza.

Pazienti HIV: in quelli con dislipidemia non controllata potrebbe essere indicato il passaggio a una terapia anti-retrovirale differente. Anche se la perdita di tessuto adiposo sottocutaneo spesso può essere irreversibile, in alcuni casi si è assistito a un ripristino della normale distribuzione del grasso dopo mesi dal cambio di terapia. Sono stati inoltre condotti studi con tesamorelina, un GH-releasing hormone, che ha portato a riduzione della circonferenza addominale e del grasso addominale, della pressione e ad aumento dei livelli di adiponectina senza alterazioni dell’omeostasi glucidica. Purtroppo tale terapia risulta costosa e spesso i pazienti non sono complianti perchè è iniettiva sc; inoltre gli effetti favorevoli della terapia scompaiono alla sua sospensione.
La terapia d’elezione delle lipodistrofie generalizzate, congenite o acquisite, è la Metreleptina, analogo ricombinante della leptina. Questa è somministrata uno o due volte al giorno sc, preferibilmente allo stesso orario per mimare il ritmo circadiano della leptina. La dose iniziale raccomandata è calcolata in base al peso corporeo (dose massima giornaliera per peso < 40 kg = 0.13 mg/kg; per peso > 40 kg = 10 mg). L’eliminazione avviene quasi esclusivamente per via renale. Gli effetti collaterali più comuni, riscontrati nel 10% dei pazienti, sono cefalea, ipoglicemia, dolore addominale e calo ponderale, ma complessivamente la terapia è ben tollerata. È stata descritta un’associazione tra terapia con metreleptina e linfoma a cellule T, ma non è stata stabilita una reale relazione causale. In alcuni pazienti affetti da patologia autoimmune si è verificato un’esacerbazione della patologia stessa (epatite autoimmune e glomerulonefrite membrano-proliferativa). Le controindicazioni alla terapia con metreleptina sono obesità comune (obesità leptino-resistente) e ipersensibilità al principio attivo. Il farmaco non è approvato per l'uso in pazienti con lipodistrofia correlata a HIV o in pazienti con malattie metaboliche, compreso il diabete mellito e l’ipertrigliceridemia, senza evidenza concomitante di lipodistrofia generalizzata. Sicurezza ed efficacia di metreleptina sono state valutate in uno studio in aperto a braccio singolo, che ha incluso 48 pazienti con lipodistrofia generalizzata congenita o acquisita e diabete mellito, ipertrigliceridemia e/o livelli elevati di insulina a digiuno. Lo studio ha mostrato riduzioni di HbA1c, glicemia a digiuno e trigliceridi. Possono svilupparsi anticorpi con attività neutralizzante verso leptina e/o metreleptina, che potrebbero causare infezioni gravi o perdita di efficacia del trattamento. In gravidanza l’uso di tale terapia non è raccomandato. Non vi sono informazioni sull’effetto della terapia con metreleptina sull’anziano, per cui anche in pazienti con funzione renale conservata occorre prestare attenzione soprattutto alla scelta della dose iniziale, iniziando con la dose minima efficace. Poichè la metreleptina può potenzialmente alterare l’espressione di CYP450, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in terapia con farmaci metabolizzanti CYP450. A livello molecolare la metreleptina presenta un’elevata analogia strutturale con IL6, IL11, IL12 e oncostatina M, tutte facenti parte della famiglia delle citochine a catena lunga. La metreleptina causa inoltre un effetto insulino-sensibilizzante, aumentando il consumo di glucosio da parte del muscolo scheletrico con secondario effetto ipoglicemizzante. Riduce inoltre il livello di trigliceridi, migliorando secondariamente la steatosi, incrementa i livelli di colesterolo HDL e riduce l’insulinemia. Inoltre la metreleptina ha la capacità di regolare numerosi assi ormonali, come il somatotropo, corticotropotireotropo e gonadotropo, oltre ad avere effetti su osteogenesi, angiogenesi, ematopoiesi. La terapia sostitutiva con leptina in pazienti con lipodistrofia riduce i livelli sierici di trigliceridi, con effetto apparentemente indipendente da una riduzione dei livelli di apoCIII, ma il meccanismo responsabile rimane a tutt’oggi sconosciuto (2). L’efficacia della terapia con metreleptina risulta maggiore nelle forme generalizzate rispetto alle localizzate: poichè i pazienti affetti da lipodistrofia generalizzata presentano mortalità e morbilità maggiori a causa delle suddette anomalie metaboliche, risulta intuitivo il maggiore effetto positivo della terapia dal punto di vista metabolico (7).

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med 2004, 350: 1220-34.
  2. Kassai A, Ranganath M, et al. Effect of leptin administration on circulating apolipoprotein CIII levels in patients with lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2016, 101: 1790-7.
  3. Lima J, et al. Clinical and laboratory data of a large series of patients with congenital generalized lipodystrophy. Diabetol Metab Syndr 2016, 8: 23.
  4. Akinci B, Onay H, et al. Natural history of congenital generalized lipodystrophy: a nationwide study from Turkey. J Clin Endocrinol Metab 2016, 101: 2759-67.
  5. Oliveira J, Freitas P, et al. Barraquer-Simons syndrome: a rare form of acquired lipodystrophy. BMC Res Notes 2016, 9: 175.
  6. Da Cunha J, Morganti Ferreira Maselli L, et al. Impact of antiretroviral therapy on lipid metabolism of human immunodeficiency virus-infected patients: old and new drugs. World J Virol 2015, 4: 56-77.
  7. Rodriguez A, Mastronardi C, et al. New advances in the treatment of generalized lipodystrophy: role of metreleptin. Ther Clin Risk Manag 2015, 11: 1391-400.
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Marco Cipolat
SC Dietetica e Nutrizione Clinica, AO S. Croce e Carle, Cuneo

(aggiornato al 3 febbraio 2020)

 

L’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 1973 affermò che lo stato nutrizionale è la condizione dell’organismo che risulta dall’assunzione, l’assorbimento e l’utilizzo degli alimenti, così come da fattori di significato patologico. Di solito la valutazione dello stato nutrizionale include misure antropometriche, misure biochimiche e dietetiche, anamnesi clinica e fisiologica e altri dati. Ne consegue che la valutazione dello stato nutrizionale può essere un processo molto complesso. Qui prenderemo in considerazione alcune tra le principali e più diffuse metodiche, sufficienti a fornire un’adeguata determinazione dello stato nutrizionale nell’uomo.

Dall’esame obiettivo possono essere già rilevati molti dati (tab 1).

 

Tabella 1
Principali segni clinici di malnutrizione
Organo Quadro clinico Probabile carenza
Condizioni generali Calo ponderale, aspetto emaciato Proteine ed energia
Cute Dermatite Proteine, Zn, vitamina A
Sottocute Assottigliato
Edema
Proteine ed energia
Proteine e tiamina
Mucose Pallide Ferro, vitamina E
Unghie Coilonichia
Fragilità, striature
Ferro
Aspecifica
Capelli Alterazioni colore e struttura
Perdita
Proteine ed energia
Zn, acidi grassi essenziali, Fe
Labbra Lesioni angolari bilaterali, cheilosi Proteine, Fe, cianocobalamina, acido folico, niacina, piridossina, riboflavina
Muscoli Atrofia Proteine ed energia

 

Il dato più importante da tenere in considerazione resta tuttavia il peso del paziente e conseguentemente l’indice di massa corporea, e il loro andamento nel tempo. Nel paziente malnutrito sono certamente i dati più significativi ed immediati di deplezione di massa corporea, in particolare di massa muscolare.

 

Tabella 2
Valutazione malnutrizione
Parametro Lieve Moderata Grave

Calo ponderale:

  • vs peso abituale
  • vs peso ideale, se non disponibili dati

 

5-10%
10-20%


11-20%
21-40%

>20%
>40%
BMI 17-18.4 16-16.9 < 16
Indice creatinina/altezza 99-80 79-60 < 60
Albumina (g/dL) 3.5-3.0 2.9-2.5 < 2.5
Transferrina (mg/dL) 200-150 149-100 < 100
Pre-albumina (mg/dL) 18-22 17-10 < 10
Retinol-binding protein (mg/dL) 2.9-2.5 2.4-2.1 < 2.1
Linfociti/mmc 2000-1500 1199-800 < 800

 

Parametri biochimici
La loro valutazione approfondisce e rende completa la valutazione dello stato nutrizionale. Nel 2002 la SINPE nell’ambito delle Linee Guida per la Malnutrizione Ospedaliera ha suggerito quanto riportato in tabella 2 (1). In modo particolare si sottolinea il significato del dosaggio delle proteine.

Albuminemia: ha valori normali di 3.4-4.5 g/dL, emivita di 20 giorni e dà conto della sintesi proteica a medio-lungo termine. Fornisce sufficienti informazioni sulla malnutrizione proteica viscerale. È il parametro che ha più dati in letteratura ed è il maggiore indice prognostico in relazione allo stato malnutritivo. Limitazioni: iposintesi epatica, perdita proteica nefrosica, stati vari di malattia acuta.

Transferrinemia: ha valori normali di 220-350 mg/dl, emivita di 8-10 giorni e dà conto della sintesi proteica a breve-medio termine. Il patrimonio totale corporeo è piccolo e pertanto può ben monitorare gli andamenti della sintesi proteica. Viene a ridursi negli stati morbosi acuti e cronici, in quanto va incontro a più rapida degradazione. Limitazioni: si riduce in caso di anemia carenziale B12, anemia da malattia cronica, sovraccarico marziale, sindrome nefrosica, terapia steroidea e aumenta nella carenza marziale, nell’ipossia e nella terapia estrogenica.

Pre-albumina: ha valori normali di 15-30 mg/dl, emivita di 2-4 giorni e dà conto della sintesi proteica a breve termine. Viene a ridursi negli stati morbosi acuti e cronici in quanto va incontro a minore sintesi. Limitazioni: iposintesi epatica, sindrome nefrosica (per perdita) e patologie genetiche a carico della sintesi proteica.

Tra gli altri valori di laboratorio non vanno dimenticati i dosaggi delle vitamine e degli elettroliti e l’emocromo, utile (oltre che per la valutazione dello stato dell’emopoiesi e del metabolismo marziale) anche per la conta linfocitaria, che dà ragione della capacità delle difese immunitarie che dipendono dalla disponibilità di diversi macro- e micro-nutrienti.

 

Dati antropometrici
I parametri più frequentemente usati sono (2):

  • per valutare la componente muscolare: circonferenza di coscia e braccio, area muscolare del braccio;
  • per valutare la componente adiposa: circonferenza della vita (componente viscerale) e pliche cutanee (componente sotto-cutanea le seconde);
  • per valutare la distribuzione dell’adipe: rapporto tra circonferenza della vita e dei fianchi, che può essere tipo androide (prevalentemente viscerale) o ginoide (prevalentemente sotto-cutanea).

L’area muscolare del braccio è una misura che si ottiene mediante una formula matematica che comprende la misurazione (in cm) della circonferenza del braccio e della plica tricipitale del braccio sinistro (2,3):

((((circonferenza – (π x plica))²)/(4π)) – 10 (se maschio) o - 6.5 (se femmina).

La rilevazione dello spessore delle pliche cutanee viene eseguita sollevando le pliche e applicando un calibro a molla per una pressione di 10 g/mm², generalmente in quattro sedi:

  • tricipitale: a metà omero con braccio piegato a 90°;
  • bicipitale: al braccio (usualmente sinistro);
  • sovra-iliaca: a 2 cm dalla cresta iliaca sulla linea ascellare media;
  • sotto-scapolare: 1 cm al di sotto dell’angolo della scapola).

La percentuale di grasso corporeo in relazione a età e sesso può essere stimata, in soggetti di età > 17 anni, mediante la somma delle quattro pliche secondo le tabelle pubblicate nel 1974 da Durnin e Womersley (4) (tab 3).

 

 

Tabella 3
Contenuto di grasso, come percentuale del peso corporeo, in relazione alla somma delle 4 pliche cutanee (bicipitale, tricipitale, sotto-scapolare e sovra-iliaca) secondo età e sesso
Pliche (mm) Maschi Femmine
17-29 aa 30-39 aa 40-49 aa > 50 aa 17-29 aa 30-39 aa 40-49 aa > 50 aa
15 4.8 - - - 10.5 - - -
20 8.1 12.2 12.2 12.6 14.1 17.0 19.8 21.4
25 10.5 14.2 15.0 15.6 16.8 19.4 22.2 24.0
30 12.9 16.2 17.7 18.6 19.5 21.8 24.5 26.6
35 14.7 17.7 19.6 20.8 21.5 23.7 26.4 28.5
40 16.4 19.2 21.4 22.9 23.4 25.5 28.2 30.3
45 17.7 20.4 23.9 24.7 25.0 26.9 29.6 31.9
50 19.0 21.5 24.6 26.5 26.5 28.2 31.9 33.4
55 20.1 22.5 25.9 27.9 27.8 29.4 32.1 34.6
60 21.2 235 27.1 29.2 29.1 30.6 33.2 35.7
65 22.2 24.3 28.2 30.4 30.2 31.6 34.1 36.7
70 23.1 25.1 29.3 31.6 31.2 32.5 35.0 37.7
75 24.0 25.9 30.3 32.7 32.2 33.4 35.9 38.7
80 24.8 26.6 31.2 33.8 33.1 34.3 36.7 39.6
85 25.5 27.2 32.1 34.8 34.0 35.1 37.5 40.4
90 26.2 27.8 33.0 35.8 34.8 35.8 38.3 41.2
95 26.9 28.4 33.7 36.6 35.6 36.5 39.0 41.9
100 27.6 29.0 34.4 37.4 36.4 37.2 39.7 42.6
In 2/3 dei casi l’errore era entro 3.5% del peso corporeo di grasso per le donne ed entro 5% per gli uomini

 

Va sottolineato che in considerazione del “trend secolare” che si osserva sui parametri antropometrici, cioè alla tendenza nel corso degli anni all’aumento dell’altezza, dello spessore delle pliche, della circonferenza del braccio e dell’area muscolare del braccio, attribuibili al miglioramento globale dello stato nutrizionale della popolazione, sarebbe auspicabile che detti valori di riferimento fossero rivisti periodicamente mediante adeguati studi (5).

 

Analisi della composizione corporea
Il modello bicompartimentale di composizione corporea può essere analizzato mediante la metodica dell’analisi corporea bioimpedenziometrica (impedenziometria o BIA). Questa metodica si avvale del principio per cui i tessuti magri, contenendo la mggior parte dell’acqua e degli elettroliti, sono buoni conduttori di corrente elettrica, mentre il tessuto grasso, al contrario, funge da isolante elettrico.
L’impedenza è l’ostacolo elettrico di un conduttore al passaggio di una corrente alternata e sottostà alla legge di Ohm. Usando sensori di fase, il vettore dell’impedenza Z è scomponibile in vettore di impedenza resistiva (o resistenza R) e vettore di resistenza capacitativa (o reattanza Xc) secondo la formula:

Z = (R² + Xc²)0.5

I vettori in fase hanno direzione parallela al flusso di corrente e sono determinati dall’ostacolo al passaggio di corrente di un conduttore, mentre quelli in contro-fase sono perpendicolari al passaggio di corrente e sono determinati dalla resistenza capacitativa che offre un condensatore al passaggio di corrente. L’angolo di fase descrive il rapporto che c’è tra resistenza al passaggio di corrente e resistenza capacitativa. Un circuito completamente resistivo darà angolo zero, uno totalmente capacitativo avrà valore di 90°. La massa magra costituisce, per quanto detto sopra, un buon conduttore, mentre la massa data dall’adipe, dall’osso e dal connettivo un buon condensatore, responsabile della resistenza al passaggio di corrente. A basse frequenze (< 5 kHz) la corrente si distribuisce solo negli spazi extra-cellulari e non è registrabile alcuno sfasamento vettoriale, in quanto si ha solo componente resistiva. Le correnti ad alta frequenza (10-100 kHz) penetrano invece nelle cellule, le quali agiscono, mediante le membrane, come condensatori e in tal modo compare lo sfasamento tra i sinusoidi delle correnti in entrata ed uscita e sono misurabili valori di reattanza capacitativa (6). Con queste premesse viene introdotta nel corpo un corrente elettrica di bassa intensità (800 µA) e frequenza 50 kHz, mediante 2 elettrodi posti al dorso della mano e a livello malleolare. Altri 2 elettrodi posti prossimalmente a questi rilevano la caduta del potenziale elettrico.
I valori di resistenza bio-elettrica riflettono le dimensioni della massa magra, o meglio, priva di grasso o fat free mass (essendo compresa anche l’acqua e gli elettroliti inevitabilmente contenuti negli adipociti). Quindi la massa grassa è ottenuta per differenza tra il valore di massa corporea totale e il valore di fat free mass. La reattanza e l’angolo di fase di cui sono responsabili le membrane e la loro caratteristica di comportarsi come un condensatore, è espressione della massa cellulare. La massa extra-cellulare è quindi ricavata dalla differenza tra fat free mass e massa cellulare. Dall’angolo di fase, che indica quanto l’impedenza dell’organismo sia di tipo capacitativo piuttosto resistivo, è possibile ricavare dati quantitativi su tutti i settori corporei che rivestono un interesse in nutrizione clinica. Con questa metodica è pertanto possibile avere dati su:

  • acqua corporea totale (TBW - total body water);
  • acqua extra-cellulare (ECW - extra cell water);
  • acqua intra-cellulare (ICW - intra cell water);
  • massa cellulare (BCM - body cell mass);
  • massa magra (FFM - fat free mass);
  • massa grassa (FM - fat mass);
  • massa muscolare (MM - muscle mass);
  • metabolismo basale correlato alla massa cellulare.

Il vettore che si ottiene mettendo in relazione reattanza, resistenza ed angolo di fase è in grado di  quantificare i liquidi corporei e la loro distribuzione tissutale. È pertanto possibile ottenere il diagramma sotto-riportato, che dà conto dello stato nutrizionale e dello stato di idratazione.

 

Il posizionamento del vettore nella parte alta del diagramma mette in evidenza la disidratazione, quello in basso l’iperidratazione, a sinistra il buono stato nutrizionale/muscolare, a destra la malnutrizione/scarso patrimonio muscolare. I punti che ricadono all’interno del secondo anello del diagramma sono compresi nel 75% percentile di distribuzione e dunque all’interno dell’intervallo di normalità (7).

 

Valutazione funzionale muscolare
La massa muscolare scheletrica è la principale riserva proteica dell’organismo. La forza muscolare correla con il trofismo muscolare e l’area muscolare del braccio. Tra i metodi di valutazione funzionale più facilmente effettuabili e diffusi, vi è la handrgrip strength (8), cioè la prova della stretta di mano, che viene effettuata mediante dinamometri a molla o di tipo pneumatico, utilizzando per lo più l’arto non dominante. Si effettuano 3 misurazioni, tenendo conto del valore più alto, e i risultati possono essere espressi come percentuale dello standard (9).
Negli ultimi anni questa metodica è stata proposta per la definizione dello stato di fragilità del paziente anziano e notevoli dati sono stati rilevati anche di recente in popolazioni di pazienti affetti da neoplasie. Limite della metodica è ancora la standardizzazione: non vi è ancora accordo in merito ai metodi di misurazione (diversi tipi di strumenti in uso e diverse modalità di rilevazione) e non vi è ancora un cut-off di normalità condiviso (10, 11). In particolare il cut-off di normalità nell’anziano viene posto a 17.5 kg per il soggetto di sesso femminile e a 30 kg per il soggetto di sesso maschile (12), mentre il gruppo ESGWOP lo pone a 20 kg per la donna e a 30 kg per l’uomo (13,14).

 

Bibliografia

  1. Linee guida per la Nutrizione Artificiale Ospedaliera. Rivista Italiana di Nutrizione Parenterale ed Enterale 2002, 20 S5: S9-11.
  2. Frisancho AR. Anthropometric standards for the measurement of growth and nutritional status. University of Michigan Press, Ann Arbor, 1990.
  3. Heymsfield SB, et al. Anthropometric measurement of muscle mass: revised equation for calculating bone free arm muscle area. Am J Clin Nutr 1982, 36: 680–90.
  4. Durnin JV, Womersley J. Body fat assessed from total body density and its estimation from skinfold thickness: measurements on 481 men and women aged from 16 to 72 years. Br J Nutr 1974, 32: 77-97.
  5. Shah M, Hannan PJ, Jeffery RW. Secular trend in body mass index in the adult population of three communities from the upper mid-western part of the USA: the Minnesota Heart Health Program. Int J Obes 1991, 15: 499-503.
  6. Baumgartner RN, Chumlea WC, Roche AF. Bioelectric impedance phase angle and body composition. Am J Clin Nutr 1988, 48: 16-23.
  7. Piccoli A, Rossi B, et al. A new method for monitoring body fluid variation by bioimpedance analysis: the RXc graph. Kidney Int 1994, 46: 534-9.
  8. Martin S, Neale G, Elia M. Factors affecting maximal momentary grip strength. Hum Nutr Clin Nutr 1985, 39: 137-47.
  9. Webb AR, Newman LA, et al. Handgrip dynamometry as a predictor of postoperative complications: reappraisal using age standardized grip strength. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1989, 13: 30-3.
  10. Moreau J, Ordan MA, et al. Correlation between muscle mass and handgrip strength in digestive cancer patients undergoing chemotherapy. Cancer Med 2019, 8: 3677–84.
  11. Roberts HC, Denison HJ. A review of the measurement of grip strength in clinical and epidemiological studies: towards a standardised approach. Age Ageing 2011, 40: 423–9.
  12. Fried LP, Tangen CM, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001, 56: M146-56.
  13. Cruz‐Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis. Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing 2010, 39: 412–23.
  14. Laurentani F, Russo C, Bandinelli S, et al. Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility: an operational diagnosis of sarcopenia. J Appl Physiol 2003, 95: 1851–60.
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Marco Cipolat
SC Dietetica e Nutrizione Clinica, AO S. Croce e Carle, Cuneo

(aggiornato al 23 gennaio 2020)

 

 

Qualora il paziente non sia in grado di soddisfare i fabbisogni calorico-proteici con l’alimentazione naturale, è possibile farlo mediante la nutrizione artificiale. Questa è attuabile mediante tre vie di somministrazione:

  1. orale mediante integratori calorico-proteici (ONS);
  2. enterale (da qui in poi NE);
  3. parenterale (da qui in poi NP).

 

Scelta della via di somministrazione
È legata fondamentalmente all’evidenza, per cui più questa si avvicina alle modalità naturali e meno esporrà il paziente a complicanze metaboliche (iperglicemia, dislipidemia, ecc.) o legate alla via di somministrazione (es. calcolosi colecisti nei casi di lunga durata, dislocazione del dispositivo, infezione dello stesso, sino alla sepsi nel caso della NP). L’utilizzo del tratto gastro-enterico permette, inoltre, il mantenimento del trofismo entero-colico, assicurandone la funzionalità e ostacolando la traslocazione batterica verso il letto vascolare, che è causa frequente di sepsi e di insufficienza multi-organo. Va inoltre considerato che l’efficacia nel correggere o prevenire la malnutrizione non è legata alla modalità di somministrazione, in quanto è ormai ampiamente dimostrato che questo risultato è ottenibile indifferentemente mediante le tre metodiche. Ne consegue che il principio che ci deve guidare nella scelta della via di somministrazione potrebbe tradursi in “oral/enteral first”. In altre parole:

  • ogni qualvolta il paziente soddisfi i propri fabbisogni per via orale almeno per il 50-70%, è di prima scelta la prescrizione di ONS;
  • qualora il paziente non sia in grado di farlo e abbia una buona funzione del tratto gastro-enterico, va sempre scelta la NE;
  • la NP va riservata per i casi in cui vi sia l’impossibilità a utilizzare il tratto gastro-enterico per gravi situazioni cliniche, tra cui gravi sindromi malassorbitive, fistole ad alta gittata, stati occlusivi, dolore post-prandiale non controllato, sindrome ischemica addominale, ecc.

È possibile inoltre somministrare gli apporti utilizzando contemporaneamente più vie, qualora il paziente non sia in grado di completare i fabbisogni mediante la via maggiormente fisiologica. È cioè possibile affiancare una quota di apporti per via parenterale a pazienti che stiano assumendo alimentazione naturale, ONS o NE, oppure è possibile effettuare NE in pazienti che assumono alimenti per os o ONS.

 

Scelta del dispositivo
Va scelto considerando i tempi per cui prevediamo di usare la via artificiale (1):

  • per periodi brevi, sonda naso-gastrica o catetere venoso periferico;
  • per tempi di attuazione di durata medio-lunga, PEG, digiunostomia o accesso venoso centrale.

 

Nutrienti
Oggi gli ONS, le miscele enterali e parenterali sono molteplici e legate allo stato clinico del paziente, alle patologie da cui è affetto, allo stato di maggiore o minore malnutrizione.
In particolare, vi sono ONS e miscele enterali monomeriche (cioè contenenti un solo tipo di nutrienti come malto-destrine o proteine e solitamente in polvere) o polimeriche (cioè contenenti più nutrienti), prive o ricche in fibre (e queste di varia tipologia), equilibrate o destinate alle varie patologie. Tra queste ricordo quelle semi-elementari (contenenti nutrienti pre-digeriti per pancreopatie o difficoltà digestivo-assorbitive), per diabete (in grado di dare un maggiore controllo delle glicemie), insufficienza renale, miscele da utilizzarsi nel paziente catabolico, miscele con scopi farmaco-nutrizionali (immuno-modulanti, indicate per portatori di lesioni da pressione, ecc), miscele atte a preparare il paziente alla chirurgia, come avviene nei protocolli ERAS/Fast track. Per ciascuna miscela rimando, per quanto attiene la composizione, alle varie schede tecniche reperibili presso i produttori e, per quanto attiene al loro impiego, alle linee guida delle varie società di nutrizione artificiale, reperibili su Pubmed.
Le miscele parenterali sono divisibili in sacche a bassa osmolarità (max 850 m Osm/L, circa), utilizzabili anche per vena periferica, e ad alta densità calorica e alta osmolarità, utilizzabili solo per vena periferica, ternarie (contenenti i tre macro-nutrienti) o binarie, in cui i lipidi non sono contenuti. In particolare, negli ultimi anni la disponibilità di substrati sempre più specifici e tecnologicamente avanzati ha permesso di modulare anche le miscele per NP, in modo da ottenere un effetto anti-infiammatorio (utilizzando in particolare i lipidi strutturati, in grado di fungere da precursori per trombossani e prostaglandine ad attività anti-infiammatoria) e anti-catabolico (con un particolare contenuto in oligo-elementi e amminoacidi). Anche per le composizioni delle sacche per NP rimando alle schede tecniche relative.
Infine, va ovviamente ricordato che, a differenza delle miscele enterali, che vengono digerite assorbite e veicolate nel torrente circolatorio in maniera analoga agli alimenti naturali, le miscele parenterali, essendo infuse direttamente nel torrente circolatorio, sono costituite solo da molecole elementari in grado di mantenersi in soluzione nella fase liquida del sangue. Le miscele enterali non sono quindi assolutamente utilizzabili per via parenterale. Per questo, da circa 5 anni è stato introdotto nella pratica clinica un sistema di linee di deflussione con raccordi utilizzabili solo per la via enterale, chiamato EN-fit (2). Tale sistema è stato progettato con un apposito protocollo ISO. Attualmente teoricamente non è dunque più tecnicamente possibile infondere nutrizione enterale per via venosa, con le gravi conseguenze ben immaginabili. È stato internazionalmente convenuto che sia i dispositivi di accesso (sonde, PEG, digiuno-stomie) che i deflussori, che il materiale di nursing (siringhe e schizzettoni) per NE siano prodotti solo con tali raccordi e che siano caratterizzati dal colore viola/lilla che li evidenziano rispetto al restante materiale sanitario.

 

Bibliografia

  1. Linee guida SINPE per la Nutrizione Artificiale Ospedaliera. Rivista Italiana di Nutrizione Parenterale ed Enterale 2002, 20 S5: S9-S11.
  2. Guenter P, Lyman B. ENFit enteral nutrition connectors. Nutr Clin Pract 2016, 31: 769-72.
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Francesco Tassone
Endocrinologia, Ospedale S. Croce e Carle, Cuneo

 

I lipidi plasmatici non idrosolubili (principalmente colesterolo, trigliceridi e vitamine liposolubili) sono veicolati ai tessuti dalle lipoproteine, composte da un nucleo idrofobico (contenente trigliceridi ed esteri del colesterolo) e una superficie idrosolubile (costituita da fosfolipidi e colesterolo non esterificato).
Le lipoproteine plasmatiche sono suddivise in 5 classi, in base alla densità:

  • chilomicroni: sono le lipoproteine più grandi, costituiti soprattutto da trigliceridi e compaiono nel plasma in fase post-prandiale, perché provengono dall’assorbimento intestinale dei grassi;
  • lipoproteine a densità molto bassa (VLDL): insieme alle IDL, sono ricche in trigliceridi, ma anche in colesterolo;
  • lipoproteine a densità intermedia (IDL);
  • lipoproteine a densità bassa (LDL): sono più piccole delle VLDL, hanno maggiore quantità di proteine all’interno, sono ricche in colesterolo, classicamente aterogene e di conseguenza correlate al rischio vascolare;
  • lipoproteine a densità alta (HDL): sono le più piccole e pesanti, costituite per il 45% da proteine; un loro valore basso si associa a un rischio vascolare più alto.

La densità delle lipoproteine è determinata dalla quota di lipidi per particella. I trigliceridi sono essenzialmente veicolati dai chilomicroni e dalle VLDL, il colesterolo principalmente dalle LDL e HDL.

 

Tabella 1
Composizione delle lipoproteine
  Densità (kg/L) Lipidi interni Diametro (nm) Mobilità elettroforetica Apo-lipoproteine
Chilomicroni < 0.95 Tg 80-500 Nessuna B-48, C, E, A
VLDL 0.96-1.006 Tg, CE 30-80 Pre-ß B-100, C, E
IDL 1.006-1.019 CE, Tg 25-30 Lenta pre-ß B-100, C
LDL 1.019-1.063 CE 19-25 ß B-100
HDL 1.063-1.21 CE 6-11 alfa A-I, A-II, C, E
Lp(a) 1.055-1.085 CE 25-30 Pre-ß B-100, Lp(a)

 

Le apolipoproteine sono le proteine costituenti le lipoproteine, attivano gli enzimi chiave del metabolismo lipidico ed interagiscono con i recettori cellulari:

  • Apo A-I, sintetizzata nel fegato e nell’intestino, è presente in tutte le HDL;
  • Apo A-II è contenuta in circa i due terzi delle HDL;
  • Apo B-48, sintetizzata nell’intestino, è l’apoproteina presente nei chilomicroni;
  • Apo B-100, sintetizzata dal fegato, è presente nelle LDL, IDL e VLDL;
  • Apo C sono coinvolte nel metabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi;
  • Apo E sono presenti nei chilomicroni, nelle VLDL e nelle IDL.

Le lipoproteine circolanti trasportano i lipidi assorbiti dall’intestino (via esogena), quelli sintetizzati dal fegato (via endogena) e il colesterolo rilasciato dai tessuti periferici (trasporto inverso).

 

Via esogena
I trigliceridi derivanti dalla dieta sono idrolizzati dalle lipasi intestinali ed emulsificati in micelle grazie agli acidi biliari. Il colesterolo proveniente dalla dieta, gli acidi grassi e le vitamine liposolubili sono assorbite nell’intestino prossimale. Colesterolo e retinolo sono esterificati negli enterociti con l’aggiunta di un acido grasso, a formare rispettivamente esteri del colesterolo ed esteri del retinolo. Gli acidi grassi a catena lunga sono incorporati nei trigliceridi e complessati con Apo B-48, esteri del colesterolo, esteri del retinolo, fosfolipidi e colesterolo a formare i chilomicroni. I chilomicroni nascenti sono secreti nel circolo linfatico intestinale e sono trasportati attraverso il dotto toracico al circolo sistemico, dove sono processati dai tessuti periferici prima di raggiungere il fegato. I trigliceridi dei chilomicroni sono idrolizzati dalla lipoprotein-lipasi (LPL), con conseguente rilascio di acidi grassi liberi, catturati da miociti o adipociti e ossidati per generare energia o riesterificati e immagazzinati come trigliceridi. La particella chilomicrone progressivamente si riduce di dimensione, poichè il nucleo lipidico viene idrolizzato e i lipidi idrofilici e le apolipoproteine di superficie sono trasferite alle HDL, creando i “remnant” dei chilomicroni. Questi sono rapidamente rimossi dal circolo ematico dal fegato attraverso un processo che implica l’apoliproteina E ed il legame a recettori epatici. Per questo motivo dopo 12 ore di digiuno, solitamente sono presenti in circolo pochi chilomicroni o loro remnant, eccezion fatta per per i pazienti affetti da alterato metabolismo dei chilomicroni.

 

Via endogena
Riguarda la secrezione di lipoproteine contenenti Apo B dal fegato e il metabolismo nei tessuti periferici di queste particelle ricche in trigliceridi. Le VLDL hanno una composizione proteica simile ai chilomicroni, ma contengono Apo B100 invece di Apo B48 ed hanno un maggior contenuto di colesterolo in rapporto alla quota di trigliceridi. Questi ultimi nelle VLDL derivano soprattutto dall’esterificazione nel fegato di acidi grassi a lunga catena. L’assemblaggio di trigliceridi epatici nelle VLDL nascenti richiede l’azione dell’enzima “microsomal triglyceride transfer protein” (MTP). Secrete nel plasma, le VLDL acquisiscono Apo E e Apo C dalle HDL. Come per i chilomicroni, i trigliceridi delle VLDL sono idrolizzati dalla LPL soprattutto nei muscoli, cuore e tessuto adiposo, riducendosi a IDL, che contengono quote simili di colesterolo e trigliceridi. Il fegato rimuove circa il 40–60% delle IDL, attraverso un meccanismo di endocitosi mediato dal recettore delle LDL attraverso il legame all’Apo E. La quota restante di IDL è metabolizzata dalla lipasi epatica (HL) in LDL. In questo processo la maggior parte dei trigliceridi è idrolizzata e tutte le apolipoproteine, tranne l’apoB100, sono trasferite alle altre lipoproteine. Il colesterolo nelle LDL rappresenta più della metà del colesterolo plasmatico nei soggetti normali. Circa il 70% dell’LDL circolante è captato dal fegato, con un processo di endocitosi mediata dal recettore dell’LDL. La Lipoproteina (a) [Lp(a)] è una lipoproteina simile alle LDL, ma contiene un’ulteriore apolipoproteina, l’apolipoproteina (a), sintetizzata dal fegato e legata all’apo B100 con un legame disulfidico.

 

Metabolismo delle HDL e trasporto inverso del colesterolo
Tutte le cellule nucleate sintetizzano colesterolo, ma solo epatociti ed enterociti lo espellono dall’organismo nella bile o nel lume intestinale. Nel fegato il colesterolo è secreto nella bile, sia direttamente sia dopo conversione in acidi biliari. Il colesterolo dalle membrane plasmatiche delle cellule periferiche è trasportato al fegato e all’intestino con un processo chiamato “trasporto inverso del colesterolo”, facilitato dalle HDL. Le HDL nascenti sono sintetizzate nell’intestino e nel fegato. Le apoA-I neosintetizzate acquisiscono rapidamente fosfolipidi e colesterolo non esterificato dal suo sito di sintesi (intestino o fegato) attraverso la proteina di membrana “ATP-binding cassette protein A1” (ABCA1). Questo processo conduce alla formazione delle HDL discoidali, che successivamente complessano ulteriore colesterolo non esterificato dalla periferia. Nelle HDL il colesterolo è esterificato dalla lecitin-colesterol aciltransferasi (LCAT), enzima plasmatico associato alle HDL, e il colesterolo esterificato più idrofobico si sposta al centro della particella HDL. Acquisendo colesterolo esterificato, la particella HDL diviene sferica ed ulteriori apolipoproteine e lipidi sono trasferiti alle particelle HDL dalla lipolisi dei chilomicroni e delle VLDL.
Il colesterolo esterificato delle HDL è trasportato agli epatociti con due modalità:

  • può essere trasferito a lipoproteine contenenti ApoB dall’enzima “cholesteryl ester transfer protein” (CETP), che lo scambia con trigliceridi; gli esteri del colesterolo sono poi rimossi dal circolo attraverso i recettori delle LDL;
  • può essere captato direttamente dagli epatociti, attraverso lo “scavenger receptor class B1” (SR-B1), un recettore sulla superficie cellulare implicato nel trasferimento di lipidi alle cellule.

 

Bibliografia

  1. Anfossi G. Le dislipidemie – Aspetti biochimici e clinici. Edizioni Internazionali, EDIMES, Pavia 2010.
  2. Disorders of Lipoprotein Metabolism. In Harrison’s Principles of Internal Medicine – 18th edition - Chapter 356. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2012.
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Francesco Tassone
Endocrinologia, Ospedale S. Croce e Carle, Cuneo

 

Le dislipidemie, malattie metaboliche dovute a disordini del trasporto dei lipidi plasmatici, rappresentano uno dei più importanti fattori causali dell’arteriosclerosi e delle sue complicanze d’organo, come l’infarto miocardico, l’ictus cerebri e l’arteriopatia periferica. Tali entità cliniche rappresentano le cosiddette malattie cardiovascolari (CVD), cause principali di mortalità e morbilità in Europa, ma anche nei paesi in via di sviluppo. Se da un lato le cause di aterosclerosi e CVD sono multifattoriali e possono essere messe in relazione a stili di vita (come fumo, sedentarietà, dieta), dall’altro è dimostrato come anche alcune patologie quali il diabete mellito, l’ipertensione arteriosa e le dislipidemie abbiano un ruolo fondamentale nel loro determinismo.
Per quanto attiene alle dislipidemie, comprendenti un ampio spettro di anormalità lipidiche, l’appropriato trattamento di alcune di esse rappresenta la base degli interventi di prevenzione primaria e anche secondaria delle CVD su base ischemica.

L’elevazione della colesterolemia totale e di quella LDL è stata oggetto di particolare studio negli ultimi decenni, anche perchè può essere modificata con interventi mirati sullo stile di vita e con terapie farmacologiche. Numerosi trial randomizzati e controllati (RCT) hanno fornito l’evidenza scientifica che riducendo la colesterolemia totale e/o LDL si può prevenire la CVD, pertanto colesterolemia totale e LDL rappresentano i target principali della terapia delle dislipidemie.

Negli ultimi anni si è inoltre chiarito come altri tipi di disordine lipidico, oltre all’elevazione della colesterolemia totale e/o LDL, possono predisporre alla CVD precoce, in particolare la relativamente frequente “dislipidemia aterogena”, caratterizzata da aumentati livelli di lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e di conseguenza aumentati livelli di trigliceridi, incremento delle lipoproteine a bassa densità (LDL) “piccole e dense” e ridotti livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL). Tuttavia, sono al momento limitati i dati di evidenza sulla riduzione del rischio di CVD impiegando terapie ipolipemizzanti in questo particolare “setting clinico” e pertanto trigliceridemia e colesterolemia-HDL rappresentano  al momento target opzionali nella prevenzione CVD.

La possibilità di intervento positivo sulla prevenzione della CVD grazie alla disponibilità di terapie ipolipemizzanti sicure, efficaci e ben tollerate, ha contribuito alla diffusione dell’interesse per il medico clinico nell’ambito della lipidologia. Pertanto, l’appropriata diagnosi e il trattamento dei disordini lipidici affrontata nei capitoli successivi rivestono un ruolo importante nella pratica clinica dello specialista che deve misurarsi con queste patologie.

 

Bibliografia

  1. Harrison’s Principles of Internal Medicine – 18° edition - Chapter 356. Disorders of Lipoprotein Metabolism. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2012.
  2. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2011, 32: 1769-818.
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Francesco Tassone
Endocrinologia, Ospedale S. Croce e Carle, Cuneo

 

L’identificazione delle dislipidemie (o dislipoproteinemie), patologie caratterizzate da alterazioni di una o più frazioni lipoproteiche, ha assunto progressivamente maggior importanza dal momento in cui ne è stato evidenziato un ruolo come fattore di rischio cardiovascolare, presente nella maggior parte dei casi sia per le forme primitive sia per quelle secondarie.
Dal punto di vista classificativo si possono distinguere in iperlipoproteinemie, patologie caratterizzate dall’incremento prevalente (se non esclusivo) di una frazione lipoproteica, e ipolipoproteinemie, in cui vi è la riduzione prevalente o esclusiva di una frazione lipoproteica.
Le forme primitive sono essenzialmente dovute ad alterazioni genetiche (sempre più identificate negli ultimi anni), le forme secondarie a comorbilità, farmaci, stili di vita, fattori ambientali.
Per l’identificazione delle dislipidemie il laboratorio clinico esegue di esami di primo e di secondo livello; in casi selezionati è necessaria la tipizzazione genetica. La diagnostica di primo livello, fondamentale sia per l’inquadramento clinico iniziale sia per il follow-up terapeutico, si basa sull’osservazione del siero a 4°C dopo 24 ore e sulla misurazione dei parametri lipidici comuni: colesterolo totale, colesterolo HDL e trigliceridi, e, dove disponibile, lipidogramma elettroforetico.
Una forma classificativa più semplice delle dislipidemie consiste nel distinguerle in ipercolesterolemie, ipertrigliceridemie e forme miste.
I dati di primo livello permettono l’identificazione del fenotipo del paziente secondo la classificazione di Fredrickson (tabella 1) che riconosce 6 fenotipi:

  • I: chilomicronemia; ipertrigliceridemia marcata;
  • IIa: incremento delle LDL; ipercolesterolemia;
  • IIb: incremento di LDL e VLDL; dislipidemia mista;
  • III: presenza di elevati livelli di IDL; dislipidemia mista severa;
  • IV: incremento delle VLDL; ipertrigliceridemia;
  • V: chilomicronemia ed incremento delle VLDL; ipertrigliceridemia marcata.

 

Tabella 1
Classificazione delle dislipidemie secondo Fredrickson
Lipoproteine plasmatiche elevate Fenotipo OMS Nome generico Forme
Primitive Secondarie
Chilomicroni I Chilomicronemia Deficit di LPL
Deficit di Apo C-II
Paraproteinemie
LES
LDL IIa Ipercolesterolemia Ipercolesterolemia familiare
Ipercolesterolemia poligenica
Iperlipidemia a fenotipi multipli
Sindrome nefrosica
Ipotiroidismo
Paraproteinemie
Sindrome di Cushing
Porfiria acuta intermedia
LDL + VLDL IIb Iperlipidemia combinata Iperlipidemia a fenotipi multipli Sindrome nefrosica
Ipotiroidismo
Paraproteinemie
Sindrome di Cushing
ß-VLDL III Malattia della larga banda beta Iperlipoproteinemia di tipo III Ipotiroidismo
LES
VLDL IV Iperlipidemia endogena Iperlipidemia a fenotipi multipli
Ipertrigliceridemia sporadica
Diabete mellito
Glicogenosi tipo I
Lipodistrofia
Paraproteinemie
Uremia
VLDL + chilomicroni V Iperlipidemia mista
Ipertrigliceridemia sporadica
Ipertrigliceridemia familiare Ipotiroidismo
Alcoolismo
Estrogeni
Glucocorticoidi
Stress
Obesità

 

Questa classificazione non consente di distinguere forme primitive da forme secondarie.
La diagnostica di secondo livello è rappresentata dal dosaggio dei livelli circolanti di alcune apolipoproteine (ApoA1, ApoB, ApoCII, ApoCIII) e, in alcuni casi, dal dosaggio di frazioni lipoproteiche specifiche (LDL piccole e dense, LDL ossidate, sottofrazioni delle HDL).
La diagnostica di terzo livello permette l’identificazione di:

  • difetti molecolari a carico del recettore di ApoB e/o e delle proteine implicate nella captazione delle lipoproteine LDL circolanti;
  • genotipi specifici di apolipoproteine, associati a determinate forme morbose (es. genotipo ApoE2/E2 per l’iperlipoproteinemia di tipo III).

La combinazione di esami di secondo e terzo livello permette, per ora non in tutti i pazienti, la diagnosi genetica più accurata con l’identificazione di forme monogeniche e poligeniche.
Le principali forme di iperlipidemia monogenica sono:

  • l’ipercolesterolemia familiare (FH)
  • l’iperlipidemia familiare combinata (FCHL)
  • l’iperlipoproteinemia di tipo III
  • l’iperchilomicronemia
  • l’ipertrigliceridemia familiare (FHTG).

Le prime tre sono sicuramente associate ad aumentato rischio aterogeno.
Sono state identificate anche condizioni caratterizzate da incremento dei valori delle HDL che spesso presentano un rischio cardiovascolare ridotto.

 

Tabella 2
Iperlipoproteinemie primitive causate da mutazioni di un singolo gene noto
Alterazione Genetica Difetto genico Lipoproteine elevate Segni clinici Trasmissione Incidenza stimata
Deficit di lipasi lipoproteica LPL (LPL) Chilomicroni Xantomi eruttivi, epato-splenomegalia, pancreatiti AR 1/1.000.000
Deficit familiare di apolipoproteina C-II ApoC-II (APOC2) Chilomicroni Xantomi eruttivi, epato-splenomegalia, pancreatiti AR <1/1.000.000
Deficit di ApoA-V ApoA-V (APOA5) Chilomicroni, VLDL Xantomi eruttivi, epato-splenomegalia, pancreatiti AD <1/1.000.000
Deficit di GPIHBP1 GDIHBP1 Chilomicroni Xantomi eruttivi, pancreatiti AD <1/1.000.000
Deficit familiare di lipasi epatica Lipasi epatica (LIPC) Residui VLDL Aterosclerosi precoce, pancreatiti AR <1/1.000.000
Dis-beta-lipoproteinemia familiare ApoE (APOE) Chilomicroni e residui VLDL Xantomi palmari e tuberoeruttivi, CHD, PVD AR/AD 1/10.000
Ipercolesterolemia familiare Recettore per le LDL (LDL-R) LDL Xantomi tendinei, CHD AD 1/500
ApoB-100 difettiva familiare apoB-100 (APOB) LDL Xantomi tendinei, CHD AD <1/1000
Ipercolesterolemia autosomica dominante PCSK9 (PCSK9) LDL Xantomi tendinei, CHD AD <1/1.000.000
Ipercolesterolemia autosomica recessiva LDLRAP LDL Xantomi tendinei, CHD AR <1/1.000.000
Sitosterolemia ABCG5 o ABCG8 LDL Xantomi tendinei, CHD AR <1/1.000.000
ABCG: ATP-binding cassette G; AD: autosomica dominante; AR: autosomica recessiva; ARH: Ipercolesterolemia autosomica recessiva; CHD: malattia coronarica; GDIHBP1: glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein1; LDL: low-density lipoprotein; LDLRAP: LDL receptor associated protein; LIPC: lipasi epatica; LPL: lipoprotein-lipasi; PCSK9: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; PVD: vasculopatia periferica; VLDL: very low density lipoprotein

 

Per quanto riguarda le ipolipoproteinemie, sono state identificate condizioni caratterizzate da bassi livelli delle lipoproteine LDL (ipobetaliproteinemia familiare, abetalipoproteinemia) o da bassi livelli delle lipoproteine HDL (ipoalfalipoproteinemia).

 

Bibliografia

  1. Anfossi G. Le dislipidemie – Aspetti biochimici e clinici. Edizioni Internazionali, EDIMES, Pavia 2010.
  2. Disorders of Lipoprotein Metabolism. In Harrison’s Principles of Internal Medicine – 18th edition - Chapter 356. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2012.
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Alessandro Scorsone
UOC Medicina Interna, Centro di riferimento regionale Diabetologia e Impianto Microinfusori, Presidio Ospedaliero Civico Partinico, ASP 6 Palermo

(aggiornato al 22 gennaio 2016)

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Nella valutazione di una dislipidemia è necessario integrare l'anamnesi familiare e personale del paziente con l’esame obiettivo orientato verso la definizione del rischio cardiovascolare (CV) (1-8), con la condizione metabolica presente e con la diagnostica di laboratorio.
Alla nascita i livelli circolanti di colesterolo (circa 70-80 mg/dL) sono per il 40-50% circa costituiti da colesterolo HDL. È solo successivamente (all'incirca dopo il primo semestre di vita) che i valori di colesterolemia totale raddoppiano e la quota di HDL-colesterolo diventa circa 1/3 del totale (50 mg/dL). Il colesterolo non HDL è di 100 mg/dL e la trigliceridemia passa da 35 a 80 mg/dL. Il profilo lipoproteico non si modificherà sino all’adolescenza. La maturazione sessuale riduce il livello di colesterolo HDL e nei soggetti di sesso maschile incrementa quello di LDL (tab 1).

 

Tabella 1
Limiti di normalità per i lipidi plasmatici nell’adulto
Colesterolemia totale < 180 mg/dL
Colesterolemia LDL < 130 mg/dL
Colesterolemia HDL maschi ≥ 40 mg/dL
femmine ≥ 50 mg/dL
Trigliceridemia 2-9 anni < 100 mg/dL
10-19 anni < 130 mg/dL
> 19 anni < 150 mg/dL

 

Su questi parametri di normalità si basa la classificazione fenotipica delle dislipidemie (tab 2) (9).

 

Tabella 2
Classificazione fenotipica delle dislipidemie
    I IIa IIb III IV V
Fenotipo Siero Cremoso con infranatante limpido Limpido Limpido o leggerm torbido Torbido con piccolo strato cremoso Torbido Cremoso con infranatante torbido
Lipidi
 
Colesterolo N o ↑ ↑ o ↑↑ N o ↑ N o ↑
Tg ↑↑ N ↑ o ↑↑ ↑↑
Rapporto CT/Tg < 0.1 < 1.5 1-2.7 0.3-1 0.2-1 < 0.4
Lipo-proteine KM ++ Assenti Assenti ++ Assenti ++
VLDL N o ↑↑ N ß VLDL ↑ o ↑↑ ↑↑
LDL N o ↑ ↑ o ↑↑ N o ↑ N o ↑ N o ↑
HDL N o ↓ N o ↓ N o ↓ N o ↓

 

Valori di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL con trigliceridemia < 150 mg/dL configurano un aumento isolato di LDL circolanti con VLDL normali, in accordo con la diagnosi di fenotipo II A.
Un pattern caratterizzato da colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL con trigliceridemia > 150 mg/dL configura un aumento combinato di LDL e di VLDL caratteristico del fenotipo II B.
Un aumento isolato della trigliceridemia > 150 mg/dL con colesterolo LDL < 130 mg/dL è dovuto a un aumento isolato delle VLDL e si accorda con la diagnosi di fenotipo IV.
Nei casi con ipertrigliceridemia (tab 3) ≥ 1000 mg/dL si configura la diagnosi di fenotipo V, caratterizzato da un aumento delle VLDL circolanti con la presenza contemporanea di chilomicroni a digiuno.

 

Tabella 3
Definizione laboratoristica di ipertrigliceridemia
Trigliceridi Livello (mg/dL)
Normali < 150
Border-line 150-199
Elevati 200-499
Molto elevati ≥ 500

 

Le cause di ipertrigliceridemia (tab 4) severa possono essere ambientali (comportamento alimentare in associazione con altre malattie metaboliche come diabete, ipotiroidismo, ecc.) o rappresentare la manifestazione fenotipica di rari difetti congeniti del metabolismo (fenotipo I), caratterizzati, sul piano clinico, da epato-splenomegalia e, su quello laboratoristico, da aspetto limpido del siero nell’infranatante, con sopranatante simile al grasso per la presenza di chilomicroni flottanti spontaneamente in superficie.
I trigliceridi (10), anche se in quantità differente tra loro, sono contenuti in tutte le lipoproteine. Solo alcune di esse sono tuttavia correlate all’aterosclerosi e solo le frazioni di trigliceridi contenute in quelle lipoproteine giocano un ruolo per il rischio CV. Sono infatti rilevanti le piccole VLDL e le IDL che non vengono rilevate nei normali laboratori e non sono quindi disponibili nell’ambito della normale pratica clinica. I soggetti con iperlipidemia combinata familiare e con sindrome metabolica sono caratterizzati da livelli elevati di IDL e piccole VLDL.
I trigliceridi legati alle grandi VLDL e ai chilomicroni non hanno invece un ruolo per i processi aterosclerotici, ma predispongono all'insorgenza di pancreatite; le forme familiari relativamente più comuni in questi casi sono l’ipertrigliceridemia familiare e il deficit familiare di lipoprotein-lipasi o di apo CII. La riduzione dell’ipertrigliceridemia ha quindi lo scopo di diminuire gli eventi CV o il rischio di pancreatite.

 

Tabella 4
Cause principali di ipertrigliceridemia
Border-line Sovrappeso e obesità
Inattività fisica
Fumo di sigaretta
Eccessivo consumo di alcolici
Diete molto ricche di carboidrati (> 60% dell’energia totale)
Altre malattie: diabete, insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica
Farmaci: corticosteroidi, inibitori delle proteasi, ß-bloccanti, estrogeni per via orale, tamoxifene, retinoidi
Fattori genetici (polimorfismi)
Elevata Come per border-line tranne fattori genetici
Iperlipidemia familiare combinata
Ipertrigliceridemia familiare
Disbetalipoproteinemia familiare
Molto elevata Come per elevata, spesso con associazione fra le componenti genetiche e fattori legati a terapie, malattie concomitanti o abitudini di vita errate
Deficit familiare di lipoprotein-lipasi
Deficit familiare di apolipoproteina CII

 

Il dosaggio della lipoproteina (a), Lp(a), caratterizzata dall’unione di una molecola di LDL con una di apoproteina (a), Apo(a) (valore normale < 30 mg/dL) aggiunge ben poco alla definizione diagnostica e andrebbe effettuato nei casi di ipercolesterolemia resistente alle statine.
Nella tabella 5 sono rappresentate le principali combinazioni clinico-laboratoristiche che consentono di effettuare un primo inquadramento della dislipidemia in esame.

 

Tabella 5
Inquadramento clinico-diagnostico delle dislipidemie primarie
Tipo di dislipidemia Assetto lipidico Clinica
Ipercolesterolemia pura
Ipercolesterolemia poligenica comune Colest totale 250-350 mg/dL Molto comune
Asintomatica sino a comparsa di evento CV
Xantomi assenti
Ipercolesterolemia familiare eterozigote Colest totale 275-500 mg/dL Prevalenza 1/500
Elevato rischio CV
Xantomi nell'adulto
Ipercolesterolemia familiare omozigote Colest totale > 500 mg/dL Prevalenza 1/1.000.000
Malattie vascolari e xantomi nell'infanzia
Ipertrigliceridemia pura
Ipertrigliceridemia familiare Tg 250-750 mg/dL Prevalenza 1/1000
Rischio aumentato di vasculopatie
Rischio di pancreatite
Deficit familiare di lipoprotein-lipasi o apo C II Tg > 750 mg/dL (plasma lattescente) Prevalenza 1-2/1.000.000
Possibile associazione con pancreatite ed epato-splenomegalia
Ipercolesterolemia + ipertrigliceridemia
Iperlipemia familiare combinata Tg 250-750 mg/dL
Colest totale 250-500 mg/dL
Molto comune (prevalenza 1/100)
Rischio elevato di cardiopatia ischemica
La forma familiare può manifestarsi anche con aumento isolato di Tg o di colesterolo-LDL

 

La valutazione dei livelli lipidici (colesterolo totale e HDL) è necessaria per stimare il rischio CV globale dai 35 anni per uomini e donne (7,8). Questa età consente un’identificazione relativamente precoce delle forme familiari. I familiari dei pazienti con eventi CV precoci (prima dei 55 e dei 60 anni rispettivamente per uomini e donne) o con diagnosi di dislipidemia familiare vanno sottoposti a screening. Sono facilmente riconoscibili/ipotizzabili in base ai soli valori di colesterolo e trigliceridi (sempre da ricontrollare almeno una volta). Sia l’ipercolesterolemia familiare omozigote che il deficit familiare di lipoprotein-lipasi o di apo C II sono facilmente riconoscibili. Esse comportano un rischio CV elevato nei pazienti affetti e richiedono terapie complesse.
 Negli altri casi, intermedi e non eclatanti,  la diagnosi è più difficile.
Nell’adulto, riscontrati almeno una volta valori di colesterolo totale > 250 mg/dL e/o di trigliceridi > 250 mg/dL, ricontrollare il profilo lipidico completo dopo un periodo di dieta adeguata, eventuale calo ponderale e lo svolgimento di un’attività fisica regolare. È inoltre necessaria l’esclusione di forme secondarie (11).

 

DISLIPIDEMIE PRIMITIVE

Ipertrigliceridemia familiare
Criteri diagnostici: conferma dei valori elevati di trigliceridi nel paziente e almeno in un familiare di primo grado (10,12,13).

 

Ipercolesterolemia familiare eterozigote
È dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL (9,14-17).
I valori di riferimento per il colesterolo-LDL variano con l’età dei pazienti (tab 6).

 

Tabella 6
Valori di riferimento di colesterolo LDL per età
Età (anni) 95° percentile (mg/dL)
< 18 135
18-40 176
40-60 195
> 60 202

 

Esiste consenso internazionale sull’utilizzo di criteri biochimici, clinici e anamnestici ai fini diagnostici (8,18-21). La diagnosi viene sospettata in presenza di colesterolemia LDL > 190 mg/dL più trasmissione verticale, documentata dalla presenza di tale alterazione biochimica nei familiari del paziente. In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari, il sospetto è molto forte se, insieme alla colesterolemia LDL > 200 mg/dL, ci sono xantomatosi tendinea nel paziente oppure un’anamnesi positiva nei familiari di I grado per cardiopatia ischemica precoce (< 55 anni negli uomini, < 60 anni nelle donne) oppure grave ipercolesterolemia in bambini prepuberi.
L’analisi genetica permette di ottenere un’indicazione certa della presenza di questa forma familiare. Le metodiche di biologia molecolare hanno specificità intorno all’80%. I principali geni che possono essere correntemente analizzati (in centri altamente specializzati) per la diagnosi di ipercolesterolemia familiare sono quelli codificanti per recettore delle LDL, apo B e PCSK9 (16,20-23).
Posta la diagnosi d’ipercolesterolemia familiare, è sempre necessario accertarsi dello stato CV del paziente.

 

Iperlipemia familiare combinata
È la forma familiare più frequente, spesso misconosciuta (13,24).
È un’espressione fenotipica collegata a molte variazioni genetiche, con meccanismi fisiopatologici legati al metabolismo delle VLDL; l’eziologia non è del tutto nota e non esistono criteri univoci per la diagnosi.
Criteri diagnostici secondo la nota AIFA 13:

  1. colesterolemia LDL > 160 mg/dL e/o trigliceridemia > 200 mg/dL 
più
  2. documentazione nella stessa famiglia (I grado) di più casi di 
ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli).

In assenza di dati sui familiari, la dislipidemia è fortemente sospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce.
È necessario escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia e le forme di iperlipidemie secondarie.
Il fenotipo è variabile (variazione nel tempo, a parità di condizioni cliniche, dei livelli di ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e HDL) e almeno un familiare presenta fenotipo variabile con eventi CV precoci (compresa la patologia aterosclerotica periferica e le procedure di rivascolarizzazione) e/o rapporto colesterolo-LDL/apoB < 1.3.

 

Disbetalipoproteinemia familiare
È una patologia molto rara, che si manifesta nei soggetti portatori dell’isoforma apoE2 in modo omozigote (18,19,22,24).
Criteri diagnostici secondo la nota AIFA 13:

  • valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dL per entrambi più
  • presenza di banda larga (broad band) all’elettroforesi.

La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della 
diagnosi:

  • xantomi tuberosi,
  • xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe inter-digitali 
o sulla superficie palmare delle mani), da considerare molto specifici.

 

Ipercolesterolemia poligenica comune
Non può essere considerata strettamente una forma familiare, ma poiché è molto frequente deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale.
 Si tratta di una forma caratterizzata da aumentato rischio CV, verosimilmente dovuta alla contemporanea presenza di un genotipo suscettibile, di fattori alimentari e ambientali favorenti. Non sono disponibili criteri diagnostici specifici.

 

 

DISLIPIDEMIE SECONDARIE (tab 7)

 

Tabella 7
Dislipidemie secondarie
Fenotipo Cause
Ipercolesterolemia Epatopatie ostruttive
Ipotiroidismo
Porfiria acuta intermittente
Sindrome nefrosica
Farmaci: estroprogestinici, ciclosporina, tiazidi
Ipertrigliceridemia Alcool
Gravidanza
Diabete mellito
Obesità
Epatite acuta
Gammopatie monoclonali: mieloma, linfomi
Insufficienza renale cronica
Glicogenosi
By-pass ileale
Lipodistrofia
LES
Sepsi
Stress
Farmaci: estrogeni, isotretinoina, ß-bloccanti, glucocorticoidi, resine chelanti acidi biliari, tiazidi
Riduzione HDL Fumo
Malnutrizione
Obesità
Farmaci: ß-bloccanti, steroidi anabolizzanti

 

Tra queste, quella del paziente diabetico, soprattutto di tipo 2, riveste un ruolo importante per il suo impatto sulla mortalità CV. Le alterazioni lipidiche in corso di diabete mellito sono variabili, in relazione al tipo di diabete (21).

 

Diabete mellito tipo 1
Le alterazioni lipidiche sono in relazione al grado di compenso glicemico:

  • in fase di scompenso glicemico severo, è tipico il riscontro di ipertrigliceridemia (aumento di VLDL e a volte chilomicroni), con aumento di LDL e decremento di HDL;
  • il quadro lipidico torna alla normalità con il ripristino del compenso glicemico.

 

Diabete mellito tipo 2
Il quadro lipidico predominante è quello dell’ipertrigliceridemia, per aumentata produzione epatica di VLDL e ridotta rimozione da parte della LPL, con riduzione dei livelli di HDL e spesso elevati valori di colesterolo non HDL (LDL + VLDL). Nei soggetti con DM2, in maniera del tutto indipendente dai livelli circolanti, le LDL sono piccole e dense, con un profilo aterogeno di notevole impatto sull’endotelio. Le loro piccole dimensioni e l’aumentata permanenza in circolo, a causa del loro ridotto legame con il recettore per le LDL, favoriscono inoltre la loro penetrazione nella parete arteriosa. L’alterata composizione lipidica è responsabile della loro maggiore suscettibilità all’ossidazione, processo che favorisce la loro captazione da parte dei recettori dei macrofagi e la loro deposizione all’interno della placca ateromasica.
L’ipercolesterolemia è scarsamente influenzata dall’iperglicemia e va considerata come alterazione primaria, escludendo l’ipercolesterolemia familiare (eterozigote), la poligenica (rappresenta una forma frequente di ipercolesterolemia isolata) e la combinata (con ipertrigliceridemia).
Nella maggior parte dei casi di DM2 (85-90%) i livelli di trigliceridemia sono < 400 mg/dL, con valori in genere < 200 mg/dL. Questo pattern lipidico può essere alterato, come nei soggetti non diabetici, dalla presenza di nefropatie e ipotiroidismo.

 

BIBLIOGRAFIA

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