Maria Carpentieri
SOC Endocrinologia, Malattie del Metabolismo e Nutrizione Clinica, ASUI, Udine

Meccanismo d’azione
L’azione sul calo ponderale è data dalla sinergia del meccanismo di azione dei suoi principi attivi.
Il bupropione è un inibitore della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina che a livello del nucleo arcuato stimola i neuroni a rilasciare alfa-MSH; i neuroni della POMC rilasciano anche ß-endorfina, che svolge un feed-back negativo sui neuroni della POMC stessa. A seguire l’alfa-MSH si lega ai recettori MC4 nel nucleo para-ventricolare, inducendo a cascata l’aumento della spesa energetica e la riduzione dell’introduzione di cibo.
Il naltrexone è un antagonista del recettore per gli oppioidi che blocca il feed-back negativo esercitato dalla ß-endorfina, consentendo così una più protratta stimolazione dei neuroni della POMC.

Indicazioni
In aggiunta a uno stile di vita adeguato (dieta ipocalorica e attività fisica), per la gestione del peso negli adulti (≥ 18 anni) con BMI:

• ≥ 30 kg/m² (obesi);
• ≥ 27 kg/m² (sovrappeso) in presenza di una o più comorbilità correlate al peso (ad es. diabete di tipo 2, dislipidemia o ipertensione).

Controindicazioni assolute

• Ipertensione arteriosa in scarso controllo
• Storia di convulsioni attuali o pregresse
• Neoplasia del sistema nervoso
• Astinenza da alcool o benzodiazepine
• Disturbo bipolare
• Storia pregressa o attuale di bulimia o anoressia nervosa
• Dipendenza cronica da oppiacei o sindrome acuta da astinenza di oppiacei
• Somministrazione contemporanea di inibitori delle mono-aminossidasi (IMAO). Fra l'interruzione del trattamento con IMAO e l'inizio del trattamento con naltrexone/bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni
• Compromissione epatica severa
• Insufficienza renale allo stadio terminale

Confezioni disponibili
Mysimba 8 mg/90 mg, 28 compresse a rilascio prolungato (confezione per avvio terapia).
Mysimba 8 mg/90 mg 112 compresse a rilascio prolungato.

Posologia
All'inizio del trattamento, la dose va incrementata gradualmente, nell’arco di almeno 4 settimane:

• 1° settimana: una compressa al mattino;
• 2° settimana: una compressa al mattino e una compressa alla sera;
• 3° settimana: due compresse al mattino e una compressa alla sera;
• dalla 4° settimana in poi: due compresse al mattino e due compresse alla sera.

In caso di comparsa di nausea o altri effetti collaterali minori, aspettare qualche settimana in più per eseguire i vari aumenti di posologia.
Le compresse vanno deglutite intere con acqua, meglio se a stomaco pieno.
Se non viene presa una dose, non prendere una dose aggiuntiva, ma prendere la dose successiva prescritta all’ora abituale.

Effetti collaterali frequenti
Molto comuni: nausea, vomito, stipsi, cefalea.
Comuni: capogiro, tremore, ansia, bocca asciutta, palpitazioni, aumento frequenza cardiaca, aumento pressione arteriosa, vampate di calore.

Precauzioni
Il trattamento deve essere interrotto dopo 16 settimane se non si è avuta una perdita di perso pari almeno al 5% del peso iniziale.
Suicidio e comportamento suicidario: alcune metanalisi di studi clinici su pazienti in terapia con bupropione per depressione hanno mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari in pazienti < 25 anni. Negli studi clinici controllati condotti fino a 56 settimane con naltrexone/bupropione per il trattamento dell’obesità nei soggetti adulti, non sono stati segnalati suicidi o tentativi di suicidio. Dati post-commercializzazione segnalano eventi di suicidalità (compresa l’ideazione suicidaria) in soggetti di tutte le età. La terapia deve essere pertanto associata a un’attenta supervisione, in particolare nei pazienti ad alto rischio, soprattutto all’inizio del trattamento e in seguito a modifiche del dosaggio. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidari o cambiamenti inusuali del comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico se compaiono questi sintomi.
Interazioni: usare cautela nell’uso concomitante con farmaci che interferiscono con il citocromo P450, CYP2B6 (ticlopidina, ritonavir, fenitoina) e CYP2D6 (tamoxifene, anti-depressivi triciclici, SSRI, ß-bloccanti).
Anziani: utilizzare con cautela in pazienti di età > 65 anni, non raccomandato in pazienti > 75 anni.
Malattia cardio-vascolare: è previsto un modico rialzo pressorio nelle prime settimane di avvio della terapia. Non è nota la sicurezza in pazienti con storia recente di infarto miocardico, cardiopatia instabile di classe III o IV NYHA o insufficienza cardiaca congestizia. Usare con prudenza in pazienti con malattia coronarica attiva o anamnesi di malattia cerebro-vascolare, o con familiari deceduti per morte improvvisa.
Compromissione renale: non è necessaria riduzione della dose in pazienti con compromissione renale lieve. Con compromissione renale da moderata a severa non superare le 2 cp/die. Controindicato in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.
Compromissione epatica: se lieve, non superare le 2 cp/die; se moderata non raccomandato, se grave controindicato.

Limitazioni prescrittive
Medicinale a totale carico del paziente, soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.

Statine

Resine sequestranti gli acidi biliari

Ezetimibe

Lomitapide

Anticorpi anti-PCSK9

Fibrati

Acidi grassi omega-3

Volanesorsen

Inclisiran

Diazossido

Glucagone

Giuseppe Lisco
UO di Endocrinologia, Malattie del Metabolismo e Nutrizione Clinica, Ospedale A. Perrino, Brindisi
Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Sezione di Medicina Interna, Geriatria, Endocrinologia e Malattie Rare, Scuola di Medicina, Università di Bari Aldo Moro

(aggiornato 26 ottobre 2021)

Elementi di fisiologia
Il glucagone è un ormone peptidico composto da 29 residui aminoacidici (1), sintetizzato e increto dalle alfa-cellule delle isole di Langherans a seguito di un processo di clivaggio seriato (pre-pro-glucagone --> pro-glucagone --> glucagone) (2).
La concentrazione sierica di glucagone oscilla tra 50 e 100 ng/L e la sua emivita è breve. La secrezione è:

• stimolata da esercizio fisico, digiuno prolungato, ingestione di proteine e ipoglicemia;
• soppressa da iperglicemia (attraverso il feed-back negativo esercitato dall’insulina) (2).

L’ipoglicemia riduce il flusso di glucosio nell’alfa-cellula, che si associa a ridotta produzione di ATP, che, a sua volta, determina rallentamento dell’attività di trasporto dei canali del potassio ATP-dipendenti. Ne consegue rallentato flusso di potassio in direzione extra-cellulare, che determina depolarizzazione dell’alfa-cellula, cui corrisponde attivazione dei canali voltaggio-dipendenti, che aumentano l’afflusso intra-cellulare di sodio e calcio. L’aumento della concentrazione intra-cellulare di calcio porta al rilascio dei granuli secretori di glucagone (3).

Meccanismo d’azione
A livello epatico, il glucagone lega il suo recettore, con conseguente attivazione intra-cellulare di adenilciclasi, formazione di cAMP e successiva attivazione di protein-chinasi A cAMP-dipendente, responsabile dell’attivazione della glicogenolisi. L’azione è molto potente: 1 mmol di ormone può rapidamente decomporre 3000 mmol di glicogeno. L’efficacia del glucagone è massima in presenza di sufficienti livelli di glicogeno a livello epatico.
Oltre a questa, il glucagone promuove la gluconeogenesi epatica a partire da substrati alternativi, come aminoacidi e glicerolo. In aggiunta, il glucagone stimola l’attività lipasica, con idrolisi dei trigliceridi in acidi grassi e glicerolo, successiva ossidazione degli acidi grassi e formazione di corpi chetonici.
Il glucagone rallenta la motilità gastro-intestinale, entro 1 minuto dalla somministrazione ev o 5–15 minuti dalla somministrazione im. L’azione si protrae, rispettivamente per circa 5–15 minuti, o 10–40 minuti.

Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipoglicemia severa in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 insulino-trattati.
Inibizione della motilità gastro-enterica durante indagini diagnostiche a carico dell’apparato gastro-intestinale in pazienti adulti.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
GlucaGen^® e GlucaGen HypoKit^® (contiene anche la siringa per la somministrazione): polvere liofilizzata di glucagone cloridrato 1 mg e solvente per soluzione iniettabile. Eccipienti: lattosio monoidrato (107 mg per ml di soluzione); acido cloridrico; sodio idrossido; acqua per preparazioni iniettabili. Se refrigerata (+4°C), la molecola mantiene la stabilità fino alla data di scadenza riportata sulla confezione; a temperatura ambiente (< 25°C), la stabilità è di 18 mesi. La somministrazione è per via sottocutanea/intramuscolare. Prima della somministrazione, la soluzione di glucagone va ricostituita per poi essere utilizzata immediatamente senza possibilità di conservazione del prodotto. La posologia indicata per il trattamento dell’ipoglicemia severa è di 1 mg eventualmente ripetibile, ridotta a 0.5 mg (1/2 fiala) in caso di età < 6 anni e/o peso < 25 kg.
Baqsimi^® polvere somministrabile mediante un erogatore spray mono-dose direttamente nella cavità nasale. Eccipienti: beta-ciclodestrina (E459); dodecil-fosfocolina (agente surfattante). Non necessita di refrigerazione ma va conservato a temperatura non > 30°C. Il contenitore monodose va mantenuto chiuso fino al momento dell’utilizzo all’interno dell’apposita pellicola protettiva, così da evitare che il glucagone possa deteriorarsi a causa dell’esposizione a radiazioni solari ed umidità. La somministrazione non richiede alcuna preparazione prima dell’utilizzo. La posologia è di 3 mg. Grazie alla formulazione precostituita e a un dispositivo maneggevole, Baqsimi^® può essere somministrato rapidamente ed efficacemente anche da persone poco addestrate (4). La congestione nasale e l’uso di decongestionanti nasali non alterano la farmacocinetica di Baqsimi^® (5).
Sotto il profilo farmacocinetico, il glucagone è metabolizzato principalmente a livello epatico e renale (60%), la sua clearance è molto rapida (10 mL/kg/min) e l’emivita plasmatica è di circa 5-6 minuti. Dopo la somministrazione di una dose, il tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima varia da 15 a 20 minuti. Dal punto di vista farmacodinamico, l'effetto sulla concentrazione di glucosio ematico compare entro 10 minuti ed il successo terapeutico (aumento della glicemia > 70 mg/dL o > 20 mg/dL rispetto al nadir glicemico raggiunto durante l’evento ipoglicemico) viene normalmente raggiunto in 12–15 minuti circa (6-8).
La dose di glucagone necessaria a inibire la motilità di stomaco, duodeno e tenue è 0.25–0.5 mg ev oppure 1 mg im; per inibire la motilità del colon è 0.5–0.75 mg ev o 1-2 mg im.

Contro-indicazioni
Diagnosi accertata di feocromocitoma, glucagonoma, insulinoma.
Ipersensibilità al principio attivo e/o a qualsiasi eccipiente.

Avvertenze speciali, precauzioni di impiego, interazioni
Popolazione pediatrica: nessuna avvertenza da segnalare.
Popolazione di età > 65 anni: l’impiego è da considerarsi sicuro ed efficace.
Gravidanza e/o allattamento: non sono stati condotti studi clinici specifici, ma è noto che il glucagone non attraversa la barriera emato-placentare e che l’eliminazione attraverso il latte materno è trascurabile.
Insufficienza renale grave: nessuna avvertenza da segnalare.
Insufficienza epatica: non è richiesto alcun aggiustamento posologico, ma è possibile che la somministrazione di glucagone possa indurre una risposta anti-ipoglicemica insufficiente in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica per ridotta efficienza della gluconeogenesi e basse riserve epatiche di glicogeno.
Patologie cardio-vascolari: potrebbe indurre aumento di frequenza e gittata cardiaca, con potenziale aumento transitorio di pressione arteriosa (9). Va utilizzato con cautela in pazienti con tachiaritmie e ipertensione arteriosa non ben controllata (10).
Interazioni farmacologiche:

• indometacina: accelera la clearance del glucagone e potrebbe ridurne l’efficacia;
• warfarin: il glucagone può aumentare l’effetto anti-coagulante attraverso una soppressione della sintesi di vitamina K a livello epatico (11).

Effetti collaterali
Molto comuni (> 1/10):

• neurologici: cefalea, transitoria alterazione dell’olfatto;
• gastro-intestinali: nausea e vomito;
• respiratori (Baqsimi®): prurito nasale, tosse, rinorrea, epistassi.

Comuni (1/10 - 1/100):

• aumento pressione arteriosa.
• bruciore, prurito (localizzato), iperemia congiuntivale;
• prurito cutaneo;
• transitoria alterazione del gusto.
• bruciore, arrossamento, prurito nella sede di inoculazione (GlucaGen®).

Limitazioni prescrittive
GlucaGen^®: prescrivibile in fascia A mediante ricetta medica ripetibile (10 volte in sei mesi). Rimborsabilità riconosciuta in pazienti con diabete mellito ad alto rischio di ipoglicemia severa.
Baqsimi^®: prescrivibile in fascia A mediante ricetta medica ripetibile.

Bibliografia

1. Glucagon (consultato 11/1/21).
2. Rix I, Nexøe-Larsen C, Bergmann NC, et al. Glucagon physiology. Endotext (aggiornato 16/7/19).
3. Gaisano HY, Macdonald PE, Vranic M. Glucagon secretion and signaling in the development of diabetes. Front Physiol 2012, 3: 349.
4. Yale JF, Dulude H, Egeth M, et al. Faster use and fewer failures with needle-free nasal glucagon versus injectable glucagon in severe hypoglycemia rescue: a simulation study. Diabetes Technol Ther 2017, 19: 423-32.
5. Guzman CB, Dulude H, Piché C, et al. Effects of common cold and concomitant administration of nasal decongestant on the pharmacokinetics andpharmacodynamics of nasal glucagon in otherwise healthy participants: A randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab 2018, 20: 646-53.
6. Glucagon for injection. ID: 4248984.
7. Rickels MR, Ruedy KJ, Foster NC, et al. T1D Exchange Intranasal Glucagon Investigators. Intranasal glucagon for treatment of insulin-induced hypoglycemia in adults with type 1 diabetes: a randomized crossover noninferiority study. Diabetes Care 2016, 39: 264-70.
8. Sherr JL, Ruedy KJ, Foster NC, et al; T1D Exchange Intranasal Glucagon Investigators. Glucagon nasal powder: a promising alternative to intramuscular glucagon in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care 2016, 39: 555-62.
9. Petersen KM, Bøgevig S, Riis T, et al. High-dose glucagon has hemodynamic effects regardless of cardiac beta-adrenoceptor blockade: a randomized clinical trial. J Am Heart Assoc 2020, 9: e016828.
10. Peterson CD, Leeder JS, Sterner S. Glucagon therapy for beta-blocker overdose. Drug Intell Clin Pharm 1984, 18: 394-8.
11. Koch-Weser J. Potentiation by glucagon of the hypoprothrombinemic action of warfarin. Ann Intern Med 1970, 72: 331-5.

Analoghi della somatostatina:

• octreotide e lanreotide
• pasireotide

Interferone

Everolimus

Sunitinib

Telotristat

Temozolomide

GnRH agonisti

Inibitori aromatasi

GH

Dispositivi per la somministrazione

IGF-I

GnRH agonisti

Inibitori aromatasi

Sali di sodio

Vaptani

Sali di calcio

Cinacalcet

Sali di potassio

Resine a scambio cationico

Sali di magnesio

Sali di fosfato

Chelanti del fosforo

Sodio cloruro

• 0.9% (fisiologica)
  • 1 mL (Baxter)
  • 2 mL (Baxter, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 5 mL (Baxter, Braun, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 10 mL (Baxter, Braun, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 20 mL ((Baxter, Braun, FKI, , Galenica Senese, Monico)
  • 50 mL (Baxter, Braun, Galenica Senese, Mallinckrodt, Monico, SALF)
  • 100 mL (Baxter, Braun, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 125 mL (Mallinckrodt)
  • 250 mL (Baxter, Braun, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 500 mL (Baxter, Braun, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 1000 mL (Baxter, Braun, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 2000 mL (Baxter, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 3000 mL (Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 4000 mL (Monico, SALF)
  • 5000 mL (Galenica Senese, Monico, SALF)
• ipertonica (2 mEq/mL)
  • 10 mL (Braun, FKI, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 20 mL (Braun)
• ipertonica (3 mEq/mL)
  • 10 mL (FKI, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 30 mL (Monico, SALF)
  • 100 mL (Monico)
  • 250 mL (Monico)
  • 500 mL (Monico)
• ipertonica 3%
  • 50 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 100 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 250 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 500 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 1000 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 2000 mL (Galenica Senese)
• ipertonica 5%
  • 50 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 100 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 250 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 500 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 1000 mL (Galenica Senese, Monico)
  • 2000 mL (Galenica Senese)
• ipotonica 0.45%
  • 50 mL (Monico)
  • 100 mL (Monico)
  • 250 mL (Monico)
  • 500 mL (Monico)
  • 1000 mL (Monico)
  • 3000 mL (Monico)
  • 5000 mL (Monico)

Indicazioni
Reintegrazione

Limitazioni prescrittive
No

Indicazioni
Reintegrazione

Per uso ev
Potassio acetato: 3 mEq/mL

• 10 mL (Monico, Galenica Senese, Bioindustria LIM, SALF)
• 30 mL (Monico, Bioindustria LIM, SALF)

Potassio aspartato:

• 1 mEq/mL 10 mL (Monico, Pharmatex)
• 3 mEq/mL:
  • 10 mL (Monico, Pharmatex)
  • 100 mL (Monico)
  • 250 mL (Monico)

Potassio cloruro:

• 2 mEq/mL:
  • 10 mL (Bioindustria LIM, Braun, FKI, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 20 mL (Braun)
• 3 mEq/mL:
  • 10 mL (Bioindustria LIM, FKI, Galenica Senese, Monico, SALF)
  • 30 mL (Bioindustria LIM, FKI, Monico, SALF)
  • 100 mL (Monico)
  • 250 mL (Bioindustria LIM, Monico)
  • 500 mL (Monico)

Per uso orale
Potassio cloruro: cp 600 mg (KCl Retard, Lentokalium)

Potassio succinato, malato, citrato tartrato, bicarbonato: bustine effervescenti contenenti 10 mEq (Potassion)

Limitazioni prescrittive
No

Indicazioni
Iperpotassiemia

Polistirensolfonato
Polvere per sospensione orale e rettale, flac 450 g (Kayexalate)

Per via orale 1 misurino (15 g) in una piccola quantità d'acqua, x 3-4 volte al giorno
Per via rettale 30 g sospesi in 150-200 mL di acqua o glucosio al 10%, per clistere, 1-2 volte al giorno

Indicazioni
Reintegrazione

Controindicazioni
Insufficienza renale

Per uso ev
Potassio fosfato 2 mEq/mL:

• 10 mL (Bioindustria LIM, Galenica Senese, Monico, SALF)
• 30 mL (Bioindustria LIM)

Levulosio 1,6 difosfato: Esafosfina (0.5 g/10 mL, 5 g/50 mL, 10 g/100 mL)

Per uso orale
Sodio fosfato dibasico/potassio (Reducto-spezial*): ogni cp contiene 612 mg 8+ 360 mg di potassio)
Soluzione di Joulie: miscela di acido fosforico e bifosfato sodico, 50 mg/mL
Phosphate Sandoz*: cp effervescenti da 500 mg (+ 3.1 mEq di K)

*disponibili in Svizzera

Limitazioni prescrittive
No

Vincenzo De Geronimo
AOU Morgagni CCD, Catania

(aggiornato al febbraio 2024)

Premesse
Con il termine integratori alimentari e nutraceutici, si intende (comunemente e secondo il regolamento della legislazione alimentare) l’insieme di quelle sostanze, generalmente di origine naturale, che vengono somministrate all’uomo a scopo medicamentoso, cosmetologico e di integrazione all’apporto alimentare di nutrienti. Secondo la direttiva comunitaria 2002/46/CE (1), gli integratori alimentari sono “prodotti alimentari destinati a integrare la dieta normale e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, sia mono-composti che pluri-composti, …”.
Generalmente non sono classificati in relazione alla loro composizione, ma in relazione alla modalità di presentazione, di somministrazione e alle finalità di impiego.
Integratori alimentari, nutraceutici, multi-vitaminici, alimenti funzionali rappresentano una voce importante delle etichette con le quali il medico deve quotidianamente coordinare le sue opzioni diagnostiche e terapeutiche.
Sul piano dell’autorizzazione all’uso umano, queste sostanze seguono un iter di approvazione e messa in commercio molto semplificato rispetto al cosiddetto “farmaco etico”. Sono distribuiti senza obbligo di ricetta e la loro vendita cresce al ritmo di 20-30% per anno, in particolare per vitamine e integratori per il rafforzamento del sistema immunitario e per indurre il sonno.

Farmaco, Medicinale, Integratore: aspetti normativi
Il Committee on Herbal Medicinal Product (HMPC) aggiorna l’elenco delle sostanze vegetali con utilizzo in campo medicinale considerate “sicure”. È parte integrante dell’European Medicines Agency (EMA), istituita nel 2004 con il regolamento comunitario 726/2004.
I prodotti di origine naturale sono commercialmente suddivisi in: Medicinali (di origine vegetale), Alimenti, Dispositivi Medici, Cosmetici.

La direttiva comunitaria 2001/83/CE del novembre 2001 (2), che ha trovato attuazione in Italia nel 2006 (3), integrata dalla direttiva 2004/24/CE (4) definisce i Medicinali Vegetali Tradizionali come medicinali di origine vegetale che devono soddisfare le seguenti condizioni:

1. impiego tradizionale del principio attivo da almeno 30 anni dalla data della domanda, di cui almeno 15 anni nella Comunità Europea (dimostrabile tramite documentazione bibliografica o con certificazioni di esperti);
2. dati che dimostrano la sicurezza del prodotto (quindi l’assenza di nocività alle condizioni d’uso indicate) e la verosimile reale efficacia farmacologica indicata in base all’esperienza e all’impiego di lunga durata.

La procedura di registrazione di questi prodotti è stata incanalata in un procedimento semplificato, definito “registrazione fondata sull’impiego tradizionale”.
L’articolo 1 della direttiva 2001/83/CE nella sua più recente versione (dopo l’integrazione della direttiva 2004/24/CE) classifica:

1. medicinale vegetale tradizionale (vedi sopra): destinato a essere utilizzato senza controllo medico (diagnostico e prescrittorio), ma ne è prevista la somministrazione solo in determinate concentrazioni e posologie;
2. medicinale vegetale: ogni medicinale che contenga esclusivamente come principi attivi una o più sostanze vegetali o uno o più preparati vegetali, oppure una o più sostanze vegetali in associazione ad uno o più preparati vegetali. La presenza nel medicinale vegetale di vitamine o minerali, per la sicurezza dei quali esistano prove ben documentate, non impedisce al prodotto di essere ammissibile alla "registrazione fondata sull’impiego tradizionale”, a condizione che l'azione delle vitamine o dei minerali sia secondaria rispetto a quella dei principi attivi vegetali per quanto riguarda le indicazioni specifiche richieste;
3. sostanze vegetali (botanicals, lemma utilizzato dal Ministero della Salute per definire sostanze e preparati vegetali, disciplinato dal DM del 10 agosto 2018) (5): tutte le piante, le parti di piante, le alghe, i funghi e i licheni, interi, a pezzi o tagliati, in forma non trattata, di solito essiccata, ma talvolta anche allo stato fresco. Sono altresì considerate sostanze vegetali taluni essudati non sottoposti a un trattamento specifico. Le sostanze vegetali sono definite in modo preciso in base alla parte di pianta utilizzata e alla denominazione botanica secondo la denominazione binomiale (genere, specie, varietà e autore);
4. preparati vegetali: ottenuti sottoponendo le sostanze vegetali a trattamenti quali estrazione, distillazione, spremitura, frazionamento, purificazione, concentrazione o fermentazione. In tale definizione rientrano anche sostanze vegetali triturate o polverizzate, tinture, estratti, oli essenziali, succhi ottenuti per spremitura ed essudati lavorati.

I livelli massimi di questi nutrienti sono stabiliti nelle linee guida sugli integratori alimentari pubblicate dal Ministero della Salute. La produzione e il confezionamento degli integratori alimentari devono avvenire in stabilimenti autorizzati.

L’etichetta deve riportare:

• tutti gli ingredienti utilizzati nel prodotto;
• il nome delle categorie di sostanze nutritive o delle altre sostanze che caratterizzano il prodotto o un’indicazione relativa alla natura di tali sostanze;
• la dose raccomandata per l’assunzione giornaliera;
• l’avvertenza a non eccedere le dosi raccomandate per l’assunzione giornaliera e il periodo d’utilizzo;
• avvertenze supplementari (quando disponibili) riguardanti l’uso in gravidanza e nei minori, eventuali condizioni di salute, o contemporanea assunzione di farmaci, che ne controindichino l’utilizzo;
• i dati sulle vitamine e i minerali espressi in percentuale dei valori di riferimento indicati, comunemente definiti RDA (dose giornaliera raccomandata);
• nei casi di integratori con ingredienti vegetali, si cita nome comune della pianta, nomenclatura botanica, parte utilizzata della pianta, origine geografica, modalità di coltivazione e raccolta, eventuali principi funzionali.

Il produttore che immette il prodotto sul mercato è responsabile del controllo sulle condizioni operative dello stabilimento, come le buone pratiche igieniche e le buone pratiche di fabbricazione, cioè le pratiche per garantire l’assenza di contaminanti viventi (come virus e batteri) o sostanze tossiche (come metalli pesanti e impurezze chimiche). Definisce e controlla programmi e procedure per la sicurezza mirati alla fabbricazione dell'integratore, basate sui principi del sistema HACCP.
Anche gli altri attori della filiera, come chi importa, fornisce o distribuisce i prodotti, hanno un ruolo importante, per garantire che un integratore alimentare immesso sul mercato sia privo di rischi per il consumatore. Inoltre, una volta che il prodotto è sul mercato, l'autorità competente dello Stato membro ne sorveglia l'uso in quel territorio.
Quanto scritto sulle etichette degli integratori deve essere autorizzato a livello comunitario, ovviamente dopo attenta valutazione scientifica, da parte di EFSA (l’Autorità europea per la sicurezza alimentare) (6). Pertanto, solo sul piano regolatorio, su questo tema intervengono numerosi attori, sia organi e agenzie comunitarie, che enti regolatori nazionali.
Il tema è divenuto più delicato negli ultimi anni in seguito alla crescita di questo mercato e alla progressiva convinzione che molti dei preparati proposti attraverso i canali di vendita possano sostituire l’intervento medico propriamente detto. In questo scenario la comparsa dei neologismi “nutraceutica” e “nutrigenomica” ha concorso a generare ulteriore confusione. Il termine nutraceutico, infatti, non indentifica una categoria definita di sostanze normate da uno specifico regolamento, bensì fa riferimento all’insieme di integratori alimentari e medicinali vegetali (in somministrazione combinata o isolata) più o meno indistintamente. Il modo più corretto per inquadrare questo insieme di prodotti rimane, comunque, quello di “integratori alimentari”.

Infine esiste anche la possibilità di registrare un prodotto come Dispositivo Medico: “Qualsiasi strumento, apparecchio, impianto, sostanza o altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione (compreso il software informatico impiegato per il corretto funzionamento) e destinato dal fabbricante ad essere impiegato nell'uomo a scopo di diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia; di diagnosi, controllo, terapia, attenuazione o compensazione di una ferita o di un handicap…”

Esiste una normativa rigida in tema di pubblicità degli integratori:

• art 16 del regolamento 2002/178: “l'etichettatura, la pubblicità e la presentazione degli alimenti …, compresi la loro forma, il loro aspetto o confezionamento, i materiali di confezionamento usati, il modo in cui gli alimenti … sono disposti, il contesto in cui sono esposti e le informazioni rese disponibili su di essi attraverso qualsiasi mezzo, non devono trarre in inganno i consumatori.”
• art 7 del regolamento 2011/1169/CE: “…attribuendo al prodotto alimentare effetti o proprietà che non possiede…”.
• art 6 del DL 169/2004: “…L'etichettatura, la presentazione e la pubblicità non attribuiscono agli integratori alimentari proprietà terapeutiche né capacità di prevenzione o cura delle malattie umane né fanno altrimenti riferimento a simili proprietà. …”.
• art 7 del DL 169/2004: “…La pubblicità dei prodotti contenenti come ingredienti piante o altre sostanze comunque naturali non deve indurre a far credere che solo per effetto di tale derivazione non vi sia il rischio di incorrere in effetti collaterali indesiderati. …”.

L’utilizzo dei nutraceutici (integratori alimentari)
Qui vengono illustrati concetti generali, che verranno poi approfonditi in successivi capitoli dedicati all'uso degli integratori in specifici campi terapeutici.
L’organismo umano ha bisogno di tutti i nutrienti per soddisfare il fabbisogno energetico e garantire la corretta omeostasi dell’organismo. Per tutti i nutrienti esiste una stima degli apporti ottimali (7), al di sopra o al di sotto dei quali l’organismo potrebbe avere difficoltà a regolare correttamente il suo equilibrio omeostatico. L’utilizzo degli integratori dovrebbe avere lo scopo di raggiungere il fabbisogno stimato di determinate sostanze in condizioni carenziali e trattare/correggere deficienze specifiche che si presentano in determinate condizioni patologiche.
L’apporto di micro-nutrienti può essere deficitario in caso di:

• restrizione alimentare per il controllo del peso corporeo;
• ridotto apporto di nutrienti in tutte quelle persone che per ragioni ideologiche, religiose o semplicemente di avversioni palatali, eliminano interi gruppi di nutrienti;
• soggetti affetti da allergie alimentari;
• anziani;
• donne in gravidanza;
• soggetti con basso reddito e/o in condizione di isolamento sociale;
• alcolisti;
• vegetariani/vegani;
• soggetti che, in seguito a condizioni morbose croniche, assumono farmaci che modificano l’assorbimento di taluni nutrienti;
• soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica/metabolica (sia restrittiva che malassorbitiva).

Attualmente, solo per fare riferimento all’area endocrino-metabolica, ci sono molteplici sostanze proposte per la loro capacità di interazione benefica, che possono essere classificate in relazione all’area d’intervento:

• diabete mellito: cromo, inositoli, glucomannano, banaba, galega, quercetina, acido alfa-lipoico;
• neuropatia diabetica: palmiletoiletanoloamina, acido alfa-lipoico;
• tireopatie: inositoli, selenio, zinco, iodio, ferro;
• sindrome dell’ovaio policistico: inositoli, omega-3, berberina, acido alfa-lipoico;
• menopausa: fito-estrogeni e fito-progestinici provenienti da isoflavoni della soia, trifoglio rosso, luppolo;
• dislipidemie, aterosclerosi e pressione arteriosa: riso rosso fermentato, policosanoli, berberina, gamma-orizanolo, aglio invecchiato, resveratrolo, guggul, curcumina;
• osteoporosi: vitamina D, calcio, magnesio;
• obesità e steatosi epatica: curcumina, vitamina E, silimarina, astaxantina, coenzima q10, tarassaco, guaranà.

È fondamentale che il paziente assuma gli integratori nel rispetto delle indicazioni riportate in etichetta (è sempre riportata l’avvertenza a non eccedere la dose consigliata) e deve rivolgersi agli specialisti della salute (medici e farmacisti) per ricevere consigli e informazioni sui possibili effetti derivanti dall'assunzione concomitante di farmaci.

Bibliografia

1. Direttiva 2002/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 10 giugno 2002, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative agli integratori alimentari. Gazzetta Ufficiale n. L 183 del 12/07/2002, pag 0051-0057.
2. Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Gazzetta Ufficiale L 311 del 28.11.2001, pag 67.
3. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE. Gazzetta Ufficiale n 153/L del 21 giugno 2006.
4. Direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004, che modifica, per quanto riguarda i medicinali vegetali tradizionali, la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Gazzetta Ufficiale L 136 del 30/04/2004 pag 0085–0090.
5. Ministero della Salute. Decreto 10 agosto 2018. Disciplina dell'impiego negli integratori alimentari di sostanze e preparati vegetali. Gazzetta Ufficiale Serie Generale, n  224 del 26 settembre 2018.
6. Regolamento (CE) N. 1924/2006 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 20 dicembre 2006, relativo alle indicazioni nutrizionali e sulla salute fornite sui prodotti alimentari. Gazzetta ufficiale dell'Unione europea L 404/9 del 30 dicembre 2006.
7. Società Italiana di Nutrizione Umana. Tabelle LARN 2014.