Scelta della terapia ipoglicemizzante in relazione agli stadi della malattia renale
Ginevra Corneli & Daniela Sansone
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino
(aggiornamento 2/202)
Si distinguono diversi stadi di malattia renale cronica (CKD), a seconda della diminuzione del filtrato glomerulare, ed indipendentemente dalla concomitante presenza o assenza di albuminuria (tabella 1).
| Tabella 1 Stadi della Malattia Renale Cronica |
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| Stadio | Funzione renale |
eGFR (mL/min/1.73 m²) |
| I | Normale o aumentata | ≥ 90 |
| II | Lievemente compromessa | 60-89 |
| IIIa | Compromissione moderata | 45-59 |
| IIIb | Compromissione da moderata a severa | 30-44 |
| IV | Compromissione severa | 15-29 |
| V | Insufficienza renale terminale | < 15 |
Monitoraggio del compenso glicemico nel paziente diabetico con insufficienza renale
La classificazione dell’insufficienza renale cronica nel paziente diabetico è definita dalla Linee Guida internazionali KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) e tiene conto sia del grado di compromissione del filtrato glomerulare (eGFR) sia della presenza e dell’entità dell’albuminuria (rapporto albumina/creatinina, uACR). L’integrazione di questi parametri è associata al rischio prognostico di progressione del danno renale e all’obiettivo terapeutico da perseguire (1,2).
L'iperglicemia causa la glicazione delle proteine e di altre strutture molecolari che esitano in forme permanentemente glicate, denominate prodotti finali della glicazione avanzata (AGE). L’HbA1c è un prodotto di glicazione avanzata dell'emoglobina. La misurazione dell’HbA1c rappresenta lo standard per il monitoraggio glicemico a lungo termine nella popolazione generale con DM1 o DM2, ma l'inaccuratezza della sua misurazione nella CKD avanzata ne riduce l'affidabilità. Tuttavia, rispetto alla valutazione della glicemia, il dosaggio di HbA1c è influenzato dall'ipoalbuminemia dovuta alla perdita di proteine nelle urine, alla malnutrizione e alla dialisi (1-3).
Studi condotti su pazienti con DM e insufficienza renale, in particolare con eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 e specialmente in quelli trattati con dialisi, hanno evidenziato che i livelli di HbA1c correlano moderatamente con le misurazioni della glicemia al mattino a digiuno o con la media del monitoraggio continuo del glucosio (CGM), quindi i valori di HbA1c possono essere imprecisi nei pazienti nefropatici, specialmente se di grado avanzato (1-3). Infatti, possono risultare sotto-stimati per anemia, trasfusioni o per l'uso di eritropoietina o integratori di ferro. Questi effetti sono maggiori tra i pazienti con insufficienza renale avanzata o in dialisi. Al contrario, la presenza di fattori quali infiammazione, stress ossidativo e acidosi metabolica, che possono favorire la formazione di AGE in aggiunta all'iperglicemia, portano a sovra-stima dei valori di HbA1c (1-4). I fattori che influenzano l'accuratezza dell’HbA1c sono riassunti nella tabella 2.
| Tabella 2 Impatto dei fattori legati all’insufficienza renale sui livelli di HbA1c |
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| Sotto-stima | Sovra-stima |
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La valutazione del compenso glicemico con dosaggio di HbA1c due volte l'anno è indicata nei pazienti con DM e insufficienza renale che raggiungono gli obiettivi glicemici, mentre la valutazione trimestrale può essere considerata qualora l’obiettivo glicemico non venga raggiunto o dopo una variazione della terapia (1,2).
Il monitoraggio glicemico quotidiano, tramite FSG o CGM (interstiziale) o su sangue capillare può essere utilizzato nei pazienti in cui i valori di HbA1c non concordano con i livelli glicemici o con la sintomatologia clinica. Tali strumenti di monitoraggio della glicemia forniscono misurazioni dirette, rispettivamente, del glucosio interstiziale e del sangue capillare, che non risultano influenzate dalla presenza di insufficienza renale o trattamento dialitico; pertanto, qualora vi sia il sospetto clinico che il valore di HbA1c non rifletta l’andamento glicemico, è ragionevole utilizzare uno strumento di monitoraggio glicemico quotidiano (5).
Il monitoraggio glicemico quotidiano può inoltre aiutare a prevenire l'ipoglicemia e a migliorare il controllo glicemico quando vengono utilizzate terapie ipoglicemizzanti associate a elevato rischio di ipoglicemia (insulina, sulfaniluree), mentre non dovrebbe essere utilizzato routinariamente nel caso di utilizzo di farmaci associati a basso rischio ipoglicemico (metformina, SGLT-2 inibitori, GLP-1 RA, inibitori DPP-4) o se l’insufficienza renale non è di grado avanzato (5).
Obiettivi del compenso glicemico nel paziente diabetico con insufficienza renale
Gli obiettivi di HbA1c sono fondamentali per guidare la terapia ipoglicemizzante. Nella popolazione diabetica generale, livelli elevati di HbA1c sono associati ad aumento delle complicanze micro- e macro-vascolari; tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale si osserva un'associazione a "U", il che suggerisce la possibilità di rischi sia con controllo glicemico inadeguato sia con abbassamento eccessivo della glicemia. Il rischio principale associato a obiettivi bassi di HbA1c è l'ipoglicemia (1).
Nello studio ACCORD, la mortalità è risultata più alta nel gruppo con obiettivo di HbA1c più basso, probabilmente a causa di eventi ipoglicemici e cardio-vascolari correlati. Tuttavia, il raggiungimento di obiettivi più ambiziosi può essere sicuro se si utilizzano farmaci con basso rischio intrinseco di ipoglicemia.
Le LG KDIGO 2022 raccomandano un obiettivo di HbA1c personalizzato tra < 6.5% e < 8.0% per i pazienti con DM (sia DM1 che DM2) e insufficienza renale non in dialisi. Questo intervallo è associato a miglior sopravvivenza, riduzione dell'albuminuria e progressione più lenta verso l'insufficienza terminale (1,6). In particolare, un obiettivo di HbA1c:
- < 6.5–7.0% (stringente), che si associa a minore rischio CV, di albuminuria e di progressione dell’insufficienza renale, è adatto a pazienti giovani, con lunga aspettativa di vita, poche comorbilità e che utilizzano farmaci a basso rischio di ipoglicemia;
- 7.5–8% (permissivo) è adatto a pazienti anziani, con molte comorbilità, ridotta aspettativa di vita o elevato rischio ipoglicemico, specialmente se trattati con insulina o sulfaniluree;
- < 6.0% è controindicato nel paziente diabetico con insufficienza renale, perché si associa ad aumento della mortalità per tutte le cause.
Scelta della terapia per il controllo glicemico in relazione agli stadi della malattia renale cronica: guida e precauzioni
Nella scelta della terapia farmacologica per il controllo glicemico nei pazienti con insufficienza renale andrebbero considerati diversi aspetti: la possibilità di limitare la progressione di malattia, la riduzione del rischio CV e di ipoglicemia e la necessità di adeguare il fabbisogno insulinico o i dosaggi delle altre molecole all’entità dell’eGFR, qualora < 60 mL/min/1.73 m2, per ridotta clearance farmacologica e compromissione della gluconeogenesi renale.
La metformina rimane un pilastro fondamentale nel trattamento del DM2, anche con insufficienza renale; tuttavia, poiché viene eliminata quasi esclusivamente a livello renale, il dosaggio si deve adeguare all’eGFR. Non si tratta di un farmaco nefro-tossico, ma, in caso di riduzione della funzione renale, il farmaco si accumula e può causare acidosi lattica. Per questo motivo, le LG stabiliscono soglie precise per l'aggiustamento del dosaggio e la sospensione del farmaco:
- eGFR > 60 mL/min/1.73 m2: può essere utilizzata a dosaggio pieno con controllo annuale della funzionalità renale;
- eGFR tra 45 e 59 mL/min/1.73 m2: il monitoraggio va intensificato ogni 3-6 mesi e la dose ridotta, specialmente se il paziente presenta altre condizioni di vulnerabilità, disidratazione, insufficienza cardiaca o respiratoria;
- eGFR tra 30 e 45 mL/min/1.73 m2: dimezzare la dose massima giornaliera;
- eGFR < 30 mL/min/1.73 m2: sospendere.
Inoltre, la metformina andrebbe temporaneamente sospesa in caso di eventi intercorrenti che possono causare disidratazione acuta (febbre alta, vomito e diarrea), oppure in previsione di interventi chirurgici ed esami contrastografici (1,7).
Secondo le più recenti LG, nel paziente con DM2 e insufficienza renale, con o senza albuminuria e in associazione o meno a metformina, andrebbe avviata terapia con SGLT-2 inibitori (o gliflozine), in grado di ridurre la progressione di malattia renale (evidenza primaria o derivata dagli studi di esito CV), indipendentemente dal livello di HbA1c (basale e target) e dall’uso di metformina. Le gliflozine attualmente disponibili in Italia (canaglifozin, dapaglifozin, empaglifozin, ertuglifozin) dovrebbero essere sempre avviate con eGFR > 60 mL/min/1.73 m2 e il loro dosaggio adeguato ai livelli di eGFR (tabella 2; 1,8,9). Anche se l’efficacia ipoglicemizzante delle gliflozine si riduce al diminuire del filtrato renale, l’efficacia nefro-protettiva è mantenuta.
Quando la terapia con SGLT-2i è controindicata o mal tollerata, in alternativa o in associazione, deve essere considerato un agonista GLP-1 con comprovato beneficio di protezione CV. I diversi GLP-1 RA richiedono aggiustamenti variabili della dose in base all’eGFR, ma i dati di utilizzo per eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 son limitati, per cui se ne sconsiglia l’avvio per questi livelli di filtrato glomerulare (1,8,9).
Gli inibitori di DPP-4 (o gliptine) mostrano percentuali variabili di escrezione renale (sitagliptin e vildagliptin > 80%, saxagliptin e alogliptin circa il 70%, linagliptin circa il 5%); possono pertanto essere utilizzati anche nel DM2 con insufficienza renale severa, previo adeguamento della dose, mentre linagliptin può essere utilizzato anche in presenza di insufficienza renale avanzata o in dialisi (1,8,9).
Le sulfaniluree sono simili per meccanismo di azione, ma differiscono per farmaco-cinetica: gliclazide e glibenclamide hanno escrezione prevalentemente renale, mentre la glimepiride bilio-fecale. La gliclazide viene trasformata a livello epatico in metaboliti inattivi, escreti poi dal rene; questo comporta minor rischio di ipoglicemia anche in persone con CKD moderato-severa.
La repaglinide (classe glinidi) ha eliminazione prevalentemente epatica, potrebbe essere potenzialmente utilizzata fino a valori di eGFR molto ridotti, ma per carenza di dati scientifici, non si dispone di una indicazione chiara in scheda tecnica (1,8,9).
Il pioglitazone (classe dei tiazolidinedioni) ha metabolismo quasi esclusivamente epatico e può essere utilizzato senza aggiustamento di dose fino a valori di eGFR di 5 mL/min/1.73 m2. Va tuttavia tenuto conto dell’aumentato rischio di edema e scompenso cardiaco nelle persone con insufficienza renale avanzata (1,8,9).
L’acarbosio (classe degli inibitori dell’α-glucosidasi), agendo sull’enzima gastro-intestinale che scinde i carboidrati complessi e i disaccaridi in monosaccaridi, è utilizzabile sia in caso di insufficienza epatica che renale, fino a valori di GFR di 25 mL/min/1.73 m2, mentre per valori inferiori tende ad accumularsi (1,8,9).
Nella tabella 3 sono illustrate le diverse classi di ipoglicemizzanti e le modifiche di dosaggio suggerite in funzione del filtrato glomerulare, fatta eccezione per l’insulina.
La terapia insulinica è di scelta in caso di insufficienza reale moderato-severa, ma richiede riduzioni di dosaggio per minore escrezione renale e aumentata emivita. Il fabbisogno insulinico giornaliero si riduce in relazione all’eGFR:
- se > 60 mL/min/1.73 m2, non è necessario aggiustamento della dose;
- se compreso tra 30-60 mL/min/1.73 m2, si deve ridurre il dosaggio di circa il 25%;
- se < 30 mL/min/1.73 m2 si deve ridurre il dosaggio fino al 50%;
- in caso di emodialisi è il fabbisogno insulinico che si riduce, mentre è più variabile la risposta clinica all’insulina nei paziente in dialisi peritoneale, che utilizza un liquido di scambio composto prevalentemente da D-glucosio monoidrato (o destrosio) ed elettroliti (1,8,9).
| Tabella 3 Ipoglicemizzanti disponibili ed aggiustamento posologico secondo filtrato glomerulare |
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| Controindicato | Cautela/modifica dosi | Utilizzabile | ||||||
| eGFR (mL/min/1.73 m2) | >90 | 90-60 | 59-50 | 49-45 | 44-30 | 29-15 | < 15 | dialisi |
| Biguanidi | ||||||||
| Metformina | Inizia terapia | Dose ridotta | Non iniziare, sospendere | |||||
| SGLT2-Inibitori (Gliflozine) | ||||||||
| Canagliflozin | 100 mg/die (inizio), aumentabile a 300 mg/die | 100 mg/die (inizio o prosecuzione) | da eGFR < 25 non iniziare, proseguibile 100 mg/die | |||||
| Dapagliflozin(#) | 10 mg/die (inizio) | 10 mg/die (prosecuzione) | da eGFR < 25 non iniziare, proseguibile 10 mg/die | |||||
| Empagliflozin | 10 mg/die (inizio), aumentabile a 25 mg/die | 10 mg/die (prosecuzione) | da eGFR < 20 non iniziare, proseguibile 10 mg/die | |||||
| Ertugliflozin | 5 mg/die (inizio), aumentabile a 15 mg/die | 5-15 mg/die (prosecuzione) | da eGFR < 25 non iniziare, sospendere | |||||
| Agonisti recettoriali del GLP-1 | ||||||||
| Dulaglutide (§) | 0.75 mg/settimana o 1.5 mg/settimana | No | ||||||
| Exenatide | 5 µg x 2/die per almeno 30 giorni (inizio), aumentabile a 10 µg x 2/die | 5 µg x 2/die (o con cautela 10 µg x 2/die) | No | |||||
| Exenatide LAR | 2 mg/settimana | No | ||||||
| Liraglutide | 1.2 mg/die o 1.8 mg/die (dose di partenza 0.6 mg/die | No | ||||||
| Lixisenatide | 10 µg/die per 14 giorni -> 20 µg/die | No | ||||||
| Semaglutide | 0.25 mg/settimana per 4 settimane (dose di partenza) -> 0.5 mg/settimana, aumentabile dopo 4 settimane a 1 mg/settimana | No | ||||||
| Inibitori DPP-4 (gliptine) | ||||||||
| Alogliptin | 25 mg/die | 12.5 mg/die | 6.25 mg/die | |||||
| Linagliptin | 5 mg/die | |||||||
| Saxagliptin | 5 mg/die | 2.5 mg/die | No | |||||
| Sitagliptin | 100 mg/die | 50 mg/die | 25 mg/die | |||||
| Vildagliptin | 50 mg x 2/die | 50 mg/die in mono-somministrazione | ||||||
| Sulfaniluree e glinidi | ||||||||
| Glibenclamide | Dose secondo necessità clinica | Cautela d’uso e aggiustamento posologico | No | |||||
| Gliclazide | da 30 a 120 mg/die (formulazione RM), da 80 a 240 mg/die (formulazione immediata) | Cautela d’uso e aggiustamento posologico | No | |||||
| Glimepiride | Da 1 a 6 mg/die | Cautela d’uso e aggiustamento posologico | No | |||||
| Repaglinide | Da 0.5 mg/die (da titolare secondo necessità) | Cautela d’uso e aggiustamento posologico | No | |||||
| Glitazoni | ||||||||
| Pioglitazone | 15 o 30 mg/die (inizio terapia), aumentabile a 45 mg/die | No (eGFR < 5) | ||||||
| Inibitori dell’α-glucosidasi |
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| Acarbosio | Da 50 mg x 1-3/die, a 100 mg x 1-3/die | No (eGFR < 25) | ||||||
(#) Il dapaglifozin è utilizzabile alla dose di 10 mg/die fino a eGFR 30 mL/min, se coesistenza di scompenso cardiaco a ridotta frazione di eiezione
(§) In attesa di commercializzazione/approvazione le dosi da 3.0 mg/settimana o 4.5 mg/settimana
Bibliografia
- KDIGO Diabetes Working Group. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022, 102 suppl 5S: 1–127.
- KDIGO CKD Working Group. Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int 2024, 105 suppl 4S:117–314.
- Freedman BI, Shihabi ZK, Andries L, et al. Relationship between assays of glycemia in diabetic subjects with advanced chronic kidney disease. Am J Nephrol 2010, 31: 375–9.
- Harada K, Sumida K, Yamaguchi Y, Akai Y. Relationship between the accuracy of glycemic markers and the chronic kidney disease stage in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Nephrol 2014, 82: 107–14.
- Divani M, Georgianos PI, Didangelos T, et al. Comparison of glycemic markers in chronic hemodialysis using continuous glucose monitoring. Am J Nephrol 2018, 47: 21-9.
- Gerstein HC, Miller ME, et al; Action to Control cardiovascular risk in diabetes study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 2545–59.
- US Food & Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function 2020.
- AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito 2018.
- American Diabetes Association. 11. Chronic kidney disease and risk management: standards of care in diabetes—2026. Diabetes Care 2026, 49, suppl 1: S246-60.
Diabete nell’anziano
Michele Riccio
Diabetologia ASL Napoli 2 Nord, Distretto 38 Quarto
(aggiornamento 2/2026 a cura di Martina Lazzara & Francesca Garino
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino)
EPIDEMIOLOGIA E PATOGENESI DEL DIABETE NEGLI ANZIANI
Secondo la Società Italiana di Geriatria e Gerontologia, viene definito “anziano” un soggetto che abbia superato i 75 anni. Un'altra definizione cronologica distingue fra giovane anziano (tra 65 e 74 anni), anziano (tra 75 e 84 anni) e grande anziano (ultra 85enne). Tuttavia il concetto di anzianità va correlato alle condizioni cliniche, funzionali, cognitive e sociali.
In Italia l’aspettativa di vita alla nascita è 83.4 anni (fonte ISTAT, dati relativi al 2024). Negli anziani il rischio di sviluppare diabete è più elevato, per gli effetti combinati di insulino-resistenza (da obesità, sarcopenia, inattività fisica) e deficit funzionale delle ß-cellule età-correlato.
Con il termine “anziano con diabete” indichiamo una popolazione alquanto eterogenea di pazienti che include:
- l’anziano al quale è stato di recente diagnosticato diabete;
- l’anziano il cui diabete è stato “scoperto” di recente, ma la cui malattia era stata misconosciuta per anni (e quindi già verosimilmente gravato dalla presenza di complicanze);
- l’anziano con diabete noto da molti anni.
Possono coesistere quindi, in questa popolazione, pazienti con livelli variabili di “fragilità”, per la concomitanza di diverse comorbilità e disabilità. Negli anziani diabetici sono più comuni declino cognitivo, depressione, incontinenza urinaria, rischio di cadute, dolore cronico. Non di rado vi sono problematiche legate alla poli-farmacoterapia. Pertanto, in questi pazienti spesso è necessario il supporto del care-giver (1).
Per un approccio pratico, può essere utile il ricorso alla classificazione in categorie funzionali dei pazienti anziani con diabete di tipo 2, come suggerito dalle linee guida globali IDF (2):
- categoria 1: funzionalmente indipendenti;
- categoria 2: funzionalmente dipendenti, suddivisa in due sotto-categorie:
- fragili;
- affetti da disturbi cognitivi;
- categoria 3: terminali.
I pazienti anziani presentano maggior rischio di ipoglicemia, legato a diversi fattori tra cui disfunzioni cognitive, ipoalimentazione con “salto” di alcuni pasti, cambiamento del fabbisogno insulinico, peggioramento dell’insufficienza renale.
Il consenso dell’Endocrine Society raccomanda lo screening periodico delle alterazioni cognitive, tramite test validati come il Mini-Mental State Examination o il Montreal Cognitive Assessment (3).
TRATTAMENTO DEL DIABETE E DELLE SUE PIÙ COMUNI COMORBILITÀ NEGLI ANZIANI
OBIETTIVI TERAPEUTICI
Controllo glicemico
Gli obiettivi glicemici nella popolazione anziana dovrebbero essere individualizzati sulla scorta delle caratteristiche funzionali, cliniche, e cognitive dei pazienti. Secondo gli Standard di Cura ADA 2025 (1):
- con stato funzionale e cognitivo integro, poche comorbilità stabili: HbA1c analoga a quella dei più giovani (< 7.0-7.5% - 53-58 mmol/mol) e/o time in range (TIR) 70-180 mg/dL circa 70%;
- con multiple comorbilità croniche, alterazione dello stato cognitivo lieve/moderata e variabile aspettativa di vita: l’obiettivo deve essere individualizzato, ma volto ad evitare il rischio ipoglicemico (HbA1c < 8% - 65 mmol/mol e/o TIR 70-180 mg/dL circa 50%, con time below range (TBR) < 70 mg/dL < 1%);
- negli anziani con stato di salute molto compromesso: il clinico dovrebbe evitare l’ipoglicemia e l’iperglicemia sintomatica, piuttosto che mirare a un obiettivo specifico.
Viene rimarcato che nella scelta dell’obiettivo glicemico vanno considerate anche le preferenze del paziente, del care-giver, le sue abilità e le risorse disponibili, considerando che tali caratteristiche possono essere soggette a modifiche nel corso del tempo.
Secondo invece le ultime LG dell’Endocrine Society (3), seppur in assenza di specifici studi disegnati sull’obiettivo glicemico nel paziente anziano, in presenza di fattori limitanti, quali anziano con stato di salute compromesso con ridotta aspettativa di vita o moderata-severa demenza o più di due alterazioni nella gestione delle attività della vita quotidiana oppure istituzionalizzato, l’obiettivo glicemico è:
- se non utilizza farmaci a rischio di ipoglicemia, HbA1c < 8.5% con glicemie a digiuno tra 100-180 mg/dL e serali tra 110-250 mg/dL;
- se utilizza farmaci a rischio di ipoglicemia (insulina, sulfaniluree), HbA1c compresa tra 8.0 e 8.5% con glicemie a digiuno tra 100-180 mg/dL e serali tra 150-250 mg/dL.
L’auto-controllo glicemico
Per i pazienti anziani affetti da DM1 è raccomandato il CGM in quanto riduce il rischio di ipoglicemia (1).
Secondo le ultime LG SID-AMD, nei pazienti anziani affetti da DM2 in terapia farmacologica insulinica o non insulinica non è chiaro il beneficio del monitoraggio glicemico o strutturato o in continuo, tramite CGM, perchè i dati in questa popolazione sono limitati.
Per quanto riguarda il CGM, va bilanciato il fatto che l’anziano potrebbe avere una ridotta capacità di acquisizione di competenze tecniche (e tale approccio potrebbe essere causa di stress) con la possibilità di semplificare la gestione del diabete da parte del care-giver (4).
Il controllo lipidico
La dislipidemia è un noto fattore di rischio cardio-vascolare. L’anziano potrebbe beneficiare della terapia con statine e altri agenti ipolipemizzanti, purchè l’aspettativa di vita non sia ridotta a un tempo inferiore alla possibilità che tali eventi CV si sviluppino (si considera almeno la durata media degli studi di riferimento, che varia da 2 a 6 anni, o il tempo minimo per avere un beneficio dalle statine, che è di circa 2 anni e mezzo) (1). Vi è recente evidenza di benefici CV in prevenzione primaria nella popolazione ultra75enne anche con l’utilizzo del solo ezetimibe (5).
Il controllo pressorio
Molti studi clinici, che includevano anche diabetici e anziani, hanno evidenziato come il controllo pressorio riduca il rischio CV, a prescindere dall’età. Le ultime LG ESC per l’ipertensione suggeriscono in linea generale di trattare l’anziano iperteso con un obiettivo pressorio analogo a quello di un giovane (≤ 130/80 mmHg), se ben tollerato. Considerare invece obiettivi pressori meno stringenti (≤ 140/90 mmHg) in presenza di:
- ultra85enni;
- storia di ipotensione ortostatica;
- fragilità clinica moderata-severa (a prescindere dall’età);
- ridotta aspettativa di vita.
Nell’anziano è comunque raccomandata una lenta e graduale titolazione della terapia (6).
STRATEGIE TERAPEUTICHE
INTERVENTO NUTRIZIONALE E ATTIVITÀ FISICA
Il paziente anziano diabetico ha spesso un quadro di sarcopenia, caratterizzata dalla progressiva perdita di massa e forza muscolare. L’inadeguato apporto nutrizionale, in particolare lo scarso apporto proteico, va ad incrementare il rischio di sarcopenia e fragilità, processo ulteriormente aggravato dalle complicanze del diabete, dalle comorbilità, dai periodi di ospedalizzazione. Non di rado concomita anche un quadro di ostepenia e/o osteoporosi.
Uno studio ha mostrato come programmi strutturati di attività fisica, anche in individui fragili, sono in grado di migliorare lo stato funzionale, migliorando la disabilità motoria (7).
Secondo il consenso ADA, per gli anziani sovrappeso/obesi affetti da DM2, in assenza di controindicazioni all’esercizio fisico, dovrebbero essere presi in considerazione interventi nutrizionali e di attività fisica, personalizzati sul paziente, per migliorare la mobilità, la qualità di vita e il rischio cardio-metabolico (1). Mancano tuttavia ampi studi clinici sulla popolazione anziana diabetica nella personalizzazione dell’esercizio fisico. In aggiunta, nei pazienti con disturbi psichici e decadimento cognitivo, l’intervento educativo nutrizionale è spesso rivolto e gestito dal care-giver (4).
TERAPIA IPOGLICEMIZZANTE - CENNI
I pazienti anziani sono esposti ad aumentato rischio di eventi avversi farmacologici, sia per la riduzione della funzionalità renale ed epatica, che per una questione di poli-farmacoterapia (1). Vanno pertanto selezionate le terapie con minor rischio ipoglicemico oppure modificate o de-intensificate le terapie in atto verso terapie a minor rischio di ipoglicemia.
Metformina
È il farmaco di prima scelta nell’anziano diabetico, ma è sconsigliata nelle condizioni a rischio di sviluppare acidosi lattica. Durante la terapia va monitorata con attenzione la funzionalità renale. Potendo favorire il malassorbimento di vitamina B12, vanno monitorati l’emocromo e la coesistenza di neuropatia periferica (rischio di peggioramento).
Sulfaniluree e Glinidi
Sono potenzialmente in grado di provocare ipoglicemie, anche severe e prolungate. Secondo le ultime LG SID-AMD, sia per questo motivo sia per il possibile impatto negativo a livello CV, è raccomandata la loro de-prescrizione o sostituzione con altri farmaci (4).
Glitazoni (pioglitazone)
Per i numerosi possibili effetti indesiderati (aumento di peso, ritenzione idrica, rischio di scompenso cardiaco, riduzione della densità ossea e fratture, edema maculare), le principali LG raccomandano estrema cautela in caso di utilizzo nel paziente anziano.
Inibitori della α-glucosidasi (acarbose)
Presentano bassa efficacia. I frequenti eventi avversi gastro-intestinali (flatulenza e/o meteorismo) determinano spesso scarsa aderenza.
Inibitori delle DPP-IV (gliptine)
Hanno elevata tollerabilità con eccellente profilo di sicurezza e rischio di ipoglicemie estremamente basso. Presentano però bassa efficacia, in assenza di benefici su esiti CV (per saxagliptin è stato osservato addirittura un maggior rischio di scompenso cardiaco). Per alcune molecole (vildagliptin, sitagliptin e linagliptin) sono disponibili RCT specifici su popolazione anziana (> 70-75 anni). Possono essere usati, con adeguati aggiustamenti posologici, anche in pazienti con marcata riduzione della funzionalità renale (per il linagliptin non è necessario alcun aggiustamento posologico). Per le caratteristiche di tollerabilità e sicurezza questa classe farmacologica costituisce un riferimento nella terapia dell’anziano, in aggiunta e/o in alternativa alla metformina, con una limitazione legata ai costi della terapia.
Analoghi/agonisti del GLP-1
Sono farmaci con dimostrato effetto protettivo CV, anche per pazienti > 65 anni. Essendo alcuni di essi in formulazione iniettiva, va considerata l’eventuale assistenza per la somministrazione (visus alterato, difficoltà di coordinazione). Considerando gli effetti avversi gastro-intestinali e il possibile calo ponderale, non sono indicati nei pazienti malnutriti o già affetti da problematiche GI o con calo ponderale in corso di approfondimento.
SGLT-2 inibitori (gliflozine)
Hanno effetto protettivo CV, in particolare su scompenso cardiaco, e dimostrato beneficio sulla malattia renale cronica. Essendo in formulazione orale potrebbero essere adeguati per il paziente anziano. Il loro impiego va valutato caso per caso, perché possono causare deplezione di volume (in quanto diuretici), con rischio di disidratazione e ipotensione, rischio su cui il paziente va sensibilizzato con indicazione a un’adeguata idratazione ed eventuale rivalutazione della terapia anti-ipertensiva. Attenzione, inoltre, al rischio di infezioni urinarie. Infine, il raro rischio di cheto-acidosi euglicemica aumenta in condizioni di poli-comorbilità, tipiche dell’anziano.
Insulina
Nell’anziano bisogna considerare diversi aspetti legati alla terapia insulinica, sempre tenendo a mente i rischi/benefici connessi nel cercare di minimizzare il rischio di ipoglicemia. Richiede un’abilità nell’auto-somministrazione e nel’auto-monitoraggio glicemico, spesso aspetti difficoltosi nell’aziano, per cui è richiesta la gestione da parte del care-giver, che deve essere adeguamente istruito. In aggiunta, nell’anziano vi può essere ridotta capacità di riconoscere i sintomi dell’ipoglicemia. Inizialmente, è preferibile l’utilizzo di insuline con maggiore durata d’azione (es. basale giornaliera o settimanale) per mantenere la glicemia a digiuno nel range desiderato, o l’utilizzo di insulina basale pre-miscelata con GLP-1 RA. Nell’eventuale necessità di aggiunta di insulina rapida potrebbe essere indicata la sola somministrazione al pasto principale, o la somministrazione poco dopo l'inizio del pasto (per adeguare la dose di insulina al pasto effettivamente consumato – considerando l’ipoalimentazione dell’anziano). In generale, viene consigliato di cercare di semplificare il più possibile lo schema insulinico, sia per aumentare la compliance che per ridurre il rischio ipoglicemico (1,3).
BIBLIOGRAFIA
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- Sinclair A, Dunning T, Colagiuri S, et al. IDF global guideline for managing older people with type 2 diabetes. 2013: ISBN 2-930229-86-1.
- LeRoith D, Biessels GJ, Braithwaite SS, et al. Treatment of diabetes in older adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2019, 104: 1520-74.
- LG SID-AMD. La terapia del diabete mellito di tipo 2. (aggiornamento ottobre 2025).
- Ouchi Y, Sasaki J, Arai H, et al. Ezetimibe lipid-lowering trial on prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in 75 or older (EWTOPIA 75): a randomized, controlled trial. Circulation 2019, 140: 992–1003.
- McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al. 2024 ESC guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024, 45: 3912-4018.
- Pahor M, Guralnik JM, Ambrosius WT, et al; LIFE study investigators. Effect of structured physical activity on prevention of major mobility disability in older adults: the LIFE study randomized clinical trial. JAMA 2014, 311: 2387–96.
Scheda glinidi
Anna Vacirca & Costanza Farabegoli
Medicina 2, Ospedale di Imola (BO)
In Italia è in commercio solo la repaglinide.
Meccanismo d’azione
Azione secretagoga: la stimolazione della secrezione insulinica avviene per un legame recettoriale sulla ß-cellula pancreatica, a seguito del quale avviene la chiusura dei canali del potassio ATP-dipendenti, con successiva apertura dei canali del calcio ed esocitosi di insulina. La repaglinide ha una cinetica di legame più rapida rispetto alle sulfaniluree, con emivita di circa 30 minuti e durata di azione di 5-7 ore.
Indicazioni
Diabete tipo 2 non in fase di chetoacidosi o di fallimento pancreatico secondario.
Contro-indicazioni
Diabete tipo 1
Gravidanza e allattamento
Grave insufficienza epatica
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Il farmaco è sottoforma di compresse, va assunto per os tre volte al giorno, ai pasti principali, fino a 30 minuti precedenti. La posologia va da 0.5 mg/die fino alla dose massima di 16 mg/die.
- cp 0.5 mg: Glicam, Novonorm, Repaglinide Accord, Repaglinide Aurobindo, Repaglinide DOC, Repaglinide EG, Repaglinide KRKA, Repaglinide Mylan, Repaglinide Pensa, Repaglinide Sandoz, Repaglinide Teva, Repaglinide Zentiva, Theroflan
- cp 1 mg: Glicam, Novonorm, Repaglinide Accord, Repaglinide Aurobindo, Repaglinide DOC, Repaglinide EG, Repaglinide KRKA, Repaglinide Mylan, Repaglinide Pensa, Repaglinide Sandoz, Repaglinide Teva, Repaglinide Zentiva, Theroflan
- cp 2 mg: Glicam, Novonorm, Repaglinide Aurobindo, Repaglinide DOC, Repaglinide EG, Repaglinide KRKA, Repaglinide Mylan, Repaglinide Pensa, Repaglinide Sandoz, Repaglinide Teva, Repaglinide Zentiva.
La posologia iniziale abituale di repaglinide in pazienti che non hanno mai assunto ipoglicemizzanti può essere di 0.5 mg prima del pasto e può essere incrementata fino ad un massimo di 4 mg prima di ogni pasto.
La repaglinide è principalmente metabolizzata dal fegato e meno del 10% è escreta a livello renale, pertanto può essere somministrata in presenza di insufficienza renale moderata (fino a 20-30 mL/min/1.73 m2) senza necessità di modificare la dose.
La nateglinide (non in commercio in Italia), essendo in parte escreta con le urine come i suoi metaboliti, comporta un aumentato rischio di ipoglicemia nelle fasi di maggiore compromissione della funzione renale. La posologia iniziale di nateglinide è di 120 mg.
Effetti collaterali
Ipoglicemia: più comune
Allergia
Incremento ponderale
Precauzioni
Non impiegare in soggetti di età inferiore ai 18 anni e superiore ai 75 anni, poichè non è stato studiato in queste fasce d'età.
Evitare in pazienti in terapia con gemfibrozil.
Limitazioni prescrittive
No
Diabete post-trapianto
Fabiana Di Noi, Salvatore Oleandri
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino
(aggiornamento 2/2026)
Il diabete mellito post-trapianto (NODAT, new onset diabetes after transplant) si sviluppa in seguito al trapianto di numerosi organi solidi, nella maggior parte dei casi entro 3-6 mesi dal trapianto. Dalla definizione di NODAT vanno escluse forme di diabete pre-esistente e le iperglicemie transitorie durante ospedalizzazioni.
L’incidenza varia tra il 2 e il 53%, a seconda del tipo di trapianto: 10-20% nel trapianto di rene, 20-30% nel trapianto di cuore, 20-40% nel trapianto di polmone, 30-40% nel trapianto di fegato (in quest’ultimo caso l’incidenza sale al 40-60% se pre-esistente epatite HCV-relata).
La patogenesi è legata a plurimi fattori di rischio:
- non modificabili: età (aumento del 50% per ogni decade), etnia, predisposizione genetica (aplotipi HLA), genere (maggiore incidenza nei maschi), familiarità per DM, tipo di donatore (maggiore rischio se donatore deceduto);
- modificabili: obesità e sindrome metabolica, presenza di proteinuria, infezione da CMV e HCV, rene policistico.
C’è da considerare poi l’effetto dei farmaci immuno-soppressori utilizzati nel periodo post-trapianto (con effetto diabetogeno dose-dipendente):
- i glucocorticoidi (utilizzati a dosi più elevate nei primi mesi, poi possibilmente sospesi dopo 3- 6 mesi) e gli inibitori delle calcineurine (tacrolimus e ciclosporina) determinano deficit secretorio;
- gli inibitori di mTOR (sirolimus) determinano sia deficit secretorio sia insulino-resistenza;
- gli anti-metaboliti (azatioprina e micofenolato mofetil) non hanno effetto diabetogenico, in più il micofenolato sembra ridurre l’effetto iperglicemico del tacrolimus; anche belatacept è associato a minor incidenza di NODAT e di alterazioni metaboliche.
Nella fase pre-trapianto è necessario uno screening dei pazienti a rischio, mediante OGTT con ricerca di IFG e IGT:
- nei pazienti con IFG/IGT è raccomandato un intervento precoce sullo stile di vita e monitoraggio almeno annuale;
- in caso di diagnosi pre-trapianto, il DM va trattato secondo le attuali linee guida, con l’obiettivo di raggiungere un compenso ottimale.
Nella fase post-trapianto è necessario monitorare la glicemia a digiuno, almeno a 3-6 e 12 mesi dal trapianto e successivamente ogni 12 mesi.
I criteri diagnostici sono equivalenti a quelli del DM2. L’OGTT resta il gold standard per la diagnosi del NODAT, ma vengono utilizzati routinariamente anche glicemia a digiuno e Hb glicata. Bisogna tenere conto che il valore di Hb glicata può essere sotto-stimato da anemia concomitante, spesso presente nella fase pre trapianto e nei 3 mesi successivi all’intervento.
Conseguenze cliniche: il NODAT è gravato da aumentato rischio di insufficienza dell'organo trapiantato, eventi cardio-vascolari e mortalità.
Gestione terapeutica e follow-up: è equivalente a quella del DM2, con un approccio individualizzato. Gli obiettivi terapeutici sono analoghi a quelli del DM2, ma nei pazienti con plurime comorbilità è accettabile un compenso glicemico meno stringente.
Subito dopo il trapianto l'iperglicemia è dovuta allo stress chirurgico e alle dosi elevate di steroidi. Solitamente occorre terapia insulinica (40% dei pazienti): si attua uno schema basal-bolus, che cerca di controllare soprattutto le iperglicemie post-prandiali dovute alla terapia steroidea. Indispensabile adeguato auto-controllo, per l'instabilità metabolica e il rischio di ipoglicemie legate alle variazioni posologiche di steroidi e immuno-soppressori.
Per quanto riguarda gli altri anti-diabetici:
- la metformina può essere utilizzata se GFR > 30 mL/min, monitorando la funzione renale e ponendo attenzione al rischio di acidosi lattica;
- alcuni studi hanno mostrato efficacia e sicurezza di sitagliptin e linagliptin; con saxagliptin è emersa la necessità di aggiustare la dose di ciclosporina;
- recenti analisi retrospettive hanno mostrato efficacia e sicurezza per i principali agonisti GLP-1, a cui si associano i noti benefici cardio-vascolari e sul peso, senza interferenze sui livelli di farmaci immunos-oppressori;
- i dati sugli SGLT-2 inibitori sono limitati, per lo più retrospettivi, ma positivi su efficacia e sicurezza. Tali farmaci garantiscono inoltre effetti cardio- e nefro-protettivi, ma è necessario porre attenzione al rischio di infezioni del tratto uro-genitale e alla deplezione di volume;
- l'acarbosio, inibitore dell'alfa-glucosidasi, agisce prevalentemente sulle glicemie post-prandiali, ma spesso determina disturbi gastro-enterici e ci sono dati limitati sul suo uso nel NODAT;
- sulfaniluree e glinidi possono causare episodi ipoglicemici anche gravi in pazienti fragili con IRC o con ridotta funzionalità epatica;
- il pioglitazone può peggiorare la perdita di massa ossea legata alla terapia immuno-soppressiva e può determinare edemi e scompenso cardiaco in soggetti a rischio.
Accanto a un adeguato compenso glicemico è indispensabile uno stretto controllo dei fattori di rischio: pressione arteriosa, assetto lipidico, fumo, sovrappeso/obesità.
Bibliografia
- Popovic L, Bulum T. New onset diabetes after organ transplantation: risk factors, treatment, and consequences. Diagnostics 2025, 15: 284.
- Sharif Adnan, Chakkera H, De Vries APJ, et al. International consensus on post-transplantation diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2024, 39: 531–49.
- Chowdhury TA. Post-transplant diabetes mellitus. Clin Med (Lond) 2019, 19: 392-5.
Scheda agonisti GLP-1
Maurizio Poggi1, Rossella Dionisio2, Emanuele Spreafico3 & Barbara Pirali4
1AO Sant’Andrea, Roma
2UO Diabetologia, Ospedale S Carlo, Milano
3UO Diabetologia, Endocrinologia e Nutrizione Clinica, ASST di Monza - Presidio di Desio
4Ambulatori Endocrinologia e Diabetologia, Humanitas Mater Domini, Castellanza (VA)
Meccanismo d’azione
Legame con il recettore del GLP-1 (famiglia delle G-protein) presente su pancreas, cervello, ipotalamo, polmone, stomaco, cuore, intestino e rene. L'aumento dell'azione del GLP-1 (sia attraverso l'uso di un analogo che attraverso un agonista del recettore) determina:
- miglior lavoro della ß-cellula in modo glucosio-dipendente;
- soppressione della secrezione di glucagone.
Indicazioni
DMT2 in non adeguato compenso con modifiche dello stile di vita, in fallimento alla terapia con metformina e/o altri farmaci ipoglicemizzanti orali.
Possono essere associati a metformina, sulfaniluree, glitazoni, insulina.
Contro-indicazioni
Cautela in caso di pregresse pancreatiti, uso abituale di alcool, importante ipertrigliceridemia.
Precauzioni in caso di insufficienza renale
Exenatide: nei pazienti con compromissione renale lieve (GFR 50-80 mL/min/1.73 m2) non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (GFR 30-50 mL/min/1.73 m2) l’incremento di dose da 5 µg a 10 µg deve essere effettuato con cautela. Exenatide non è consigliata per l’uso in pazienti con malattia renale in stadio terminale o con compromissione renale severa (GFR < 30 mL/min/1.73 m2).
Exenatide LAR: non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con danno renale lieve (GFR 50-80 mL/min/1.73 m2). L’esperienza clinica nei pazienti con danno renale moderato (GFR 30-50 mL/min/1.73 m2) è limitata), per cui l’uso non è raccomandato in questi pazienti, né in quelli con malattia renale in stadio terminale o con danno renale severo (GFR < 30 mL/min/1.73 m2).
Liraglutide, semaglutide e dulaglutide: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da compromissione renale lieve, moderata o severa (eGFR fino a 15 mL/min/1.73 m2). L’esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (< 15 mL/min/1.73 m2) è molto limitata, perciò l’uso non può essere raccomandato in questi pazienti.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Tutti somministrabili per via sottocutanea (arriverà a breve sul mercato semaglutide orale).
- Byetta (penna pre-riempita da 5 µg e 10 µg). Iniziare con 5 µg nei 60 minuti prima del pasto della mattina e della sera (non dopo i pasti), aumentabile a 10 µg x 2 dopo un mese.
- Bydureon (penna pre-riempita 2 mg e kit polvere e solvente da ricostituire 2 mg) da somministrare una volta alla settimana, indipendentemente dai pasti.
Liraglutide: Victoza (penna pre-riempita da 3 mL contenente 6 mg/mL). Iniziare con 0.6 mg una volta al giorno, aumentabile a 1.2 mg dopo una settimana e a 1.8 mg (dose max) dopo un’altra settimana, indipendentemente dai pasti
Lixisenatide: Lyxumia (penna pre-riempita da 10 µg e 20 µg). Iniziare con 10 µg una volta al giorno (prima di un pasto), aumentabile a 20 µg dopo 2 settimane.
Dulaglutide: Trulicity (penna pre-riempita da 0.75 mg, 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg). Dose raccomandata 1.5 mg una volta alla settimana in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dal pasto. È consigliabile usare 0.75 mg come dosaggio iniziale in alcune popolazioni speciali, compresi i pazienti > 75 anni o in monoterapia (non rimborsabile).
Albiglutide: Eperzan (penna con polvere e solvente da ricostituire da 30 mg/0.5 mL e 50 mg/0.5 mL) da somministrare una volta a settimana, indipendentemente dal pasto. Iniziare con la dose di 30 mg, aumentabile a 50 mg sulla base della risposta glicemica individuale. Non è più in commercio.
- Ozempic (penna pre-riempita da 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.34 mg)
- Rybelsus (cp 3 mg, 7 mg, 14 mg) con somministrazione quotidiana, a digiuno, con poca acqua e attesa prima della colazione.
Prodotti di combinazione con insulina
- Liraglutide con insulina degludec: Xultophy (penna pre-riempita da 3.6 mg + 100 U).
- Lixisenatide con insulina glargine: Suliqua (penna pre-riempita da 33 o 50 µg + 100 U).
Effetti collaterali
Possibile comparsa di nausea e vomito, che di solito regrediscono dopo le prime settimane di terapia.
Limitazioni prescrittive
Nota 100.