Marco Faustini Fustini
Scuola AME Malattie Ipotalamo-Ipofisarie, Bologna

(aggiornamento 4/5/2026)

Introduzione
L’impiego di farmaci nella terapia del craniofaringioma è stato a lungo limitato all’impiego di iniezioni intra-cistiche di bleomicina o alfa-interferone nei pazienti pediatrici, volte principalmente a ritardare la progressione di malattia e permettere un successivo trattamento chirurgico e radiante (1,2).
L’identificazione di mutazioni somatiche, potenzialmente in grado di aprire nuovi scenari nella terapia farmacologica sistemica del craniofaringioma, è storia relativamente recente. Fin dall’inizio degli anni 2000, nel 65-70% di pazienti con la variante adamantinomatosa – che comprende complessivamente il 60-80% dei casi di craniofaringioma - furono identificate mutazioni nell’esone 3 del gene CTNNB1, inattivanti l’attività enzimatica GSK-3b (glycogen synthase kinase-3b) all’interno della via WNT, con conseguente ridotta degradazione e accumulo di ß-catenina e sua traslocazione nel nucleo (3,4). Come è noto, ß-catenina induce la trascrizione di geni e fattori di crescita che stimolano la proliferazione cellulare. Al contrario, fino a non molti anni fa non erano state ancora identificate mutazioni responsabili dello sviluppo della variante papillare.
Il punto di svolta nella possibile terapia farmacologica del craniofaringioma ci fu nel 2014, con il sequenziamento dell’intero esoma di 12 craniofaringiomi adamantinomatosi e di 3 craniofaringiomi papillari (di cui uno in un bambino di 9 anni), mediante una nuova tecnica altamente specifica che permetteva di identificare mutazioni somatiche anche con una frazione allelica molto bassa - assai comune in popolazioni cellulari eterogenee come si reperta spesso nei craniofaringiomi, dove la contaminazione con cellule stromali e tessuto reattivo è la regola (5). A conferma di studi precedenti, il gene più frequentemente mutato nei craniofaringiomi adamantinomatosi fu CTNNB1, esclusivamente nell’esone 3, in 11/12 casi (92%). Tutti e tre i craniofaringiomi papillari (100%) mostrarono mutazioni (c.1799T>A) dell’oncogene BRAF^V600E, attivanti in maniera costitutiva la serin-treonin-chinasi, che regola la via MAPK/ERK coinvolta nella divisione e nella differenziazione cellulare. Questi dati furono validati nello stesso studio mediante analisi di genotipizzazione indirizzate sui bersagli individuati dal sequenziamento dell’esoma su 98 campioni di tessuti estratti da 95 pazienti (36 con variante papillare e 59 con variante adamantinomatosa): mutazioni di CTNNB1 furono individuate nel 96% dei campioni di craniofaringioma adamantinomatoso, ma in nessuno di questi fu individuata la mutazione BRAF^V600E, che, viceversa, fu evidenziata nel 95% dei craniofaringiomi papillari, senza che questi mostrassero mutazioni di CTNNB1. La conclusione fu che i craniofaringiomi adamantinomatosi e i craniofaringiomi papillari mostravano mutazioni clonali mutuamente esclusive (5).

Terapia farmacologica del craniofaringioma papillare
La scoperta della mutazione BRAF^V600E nei craniofaringiomi papillari suscitò subito un certo interesse anche in campo diagnostico, in particolare sui campioni tissutali scarsi ottenuti da lesioni cistiche, in cui la distinzione con la cisti della tasca di Rathke non è sempre agevole con le comuni metodiche di immuno-istochimica (6,7). Non vi è dubbio, tuttavia, che l’impatto clinico prevalente si ebbe successivamente, allorchè si aprirono nuove prospettive nella terapia farmacologica dei craniofaringiomi papillari. Mutuando l’esperienza maturata in altre neoplasie con mutazioni BRAF^V600E (8-14), nel 2016 fu pubblicato il risultato della terapia con la doppia inibizione di BRAF (dabrafenib) e MEK (trametinib) in un paziente con craniofaringioma papillare BRAF^V600E-mutato, in precedenza sottoposto a  numerosi interventi neurochirurgici (15). Il paziente mostrò una risposta eccellente in termini di riduzione volumetrica sia della componente solida (85%) sia di quella cistica (81%). Altri autori proposero l’impiego del solo inibitore di BRAF verumafenib, che però risultava molto efficace durante il trattamento, ma gravato da rapida ricrescita a breve termine dopo la sospensione del farmaco rispetto al trattamento con la doppia inibizione BRAF/MEK (16). La possibile spiegazione è che in altre neoplasie BRAF-mutate, in cui la maggior parte dei fenomeni di resistenza al singolo inibitore di BRAF avviene per la riattivazione della via MAPK (RAF-MEK-ERK), l’aggiunta di un inibitore MEK ritarda la comparsa di cloni resistenti, oltre a ridurre lo sviluppo di carcinomi cutanei squamo-cellulari, complicanza più frequente con l’impiego del solo inibitore di BRAF (9).
Dopo le iniziali segnalazioni come singoli case report e piccole serie (15-17), furono disegnati studi in popolazioni più vaste di pazienti con craniofaringioma papillare BRAF-mutato. Uno studio prospettico (18) valutò i risultati della terapia combinata con inibitore di BRAF (vemurafenib) e inibitore di MEK (cobimetinib) a distanza di almeno tre settimane dall’intervento chirurgico in 16 adulti di nuova diagnosi, che non erano stati preventivamente trattati con radioterapia o terapie sistemiche e che avevano un residuo di neoplasia di almeno 10 mm di diametro (volume mediano 2.75 cm³). Ogni ciclo terapeutico di 28 giorni prevedeva la somministrazione di vemurafenib per tutta la durata del ciclo e di cobimetinib per 21 giorni. Dopo una mediana di 8 cicli, 15/16 pazienti (94%) mostrarono una significativa riduzione volumetrica della neoplasia (mediana 91%). L’unico paziente che non aveva raggiunto una risposta volumetrica, in realtà non era riuscito a completare neppure il primo ciclo, per la comparsa di seri effetti collaterali. La mediana del follow-up fu di 22 mesi e la percentuale stimata di pazienti che continuavano ad avere una risposta volumetrica a 12 mesi era del 93%. Tre dei 15 pazienti che avevano ottenuto una buona riduzione volumetrica avevano sviluppato progressione di malattia dopo che la terapia era stata interrotta. Complessivamente, 8 pazienti ricevettero altri trattamenti (radioterapia, secondo approccio chirurgico, inibitore di BRAF: dabrafenib) dopo l’interruzione dei cicli di terapia combinata con inibitori BRAF-MEK e 7 pazienti non ricevettero alcun trattamento: dopo follow-up mediano di 23 mesi, sei non mostrarono progressione. Ci furono 12 eventi avversi di grado 3 (eruzione cutanea, ipertensione arteriosa, disidratazione, prolungamento QT, reazioni allergiche, aumento di fosfatasi alcalina, iponatriemia) e due eventi avversi di grado 4 (aumento di CPK e iperglicemia), con necessità di interruzione del trattamento in tre casi.
Un successivo studio multicentrico di coorte reclutò retrospettivamente 16 pazienti con craniofaringioma papillare BRAF-mutato, trattati tra il 2019 e il 2023 con la doppia inibizione BRAF-MEK con l’associazione dabrafenib-trametinib (19). La popolazione era eterogenea: terapia neo-adiuvante (in 6 pazienti di nuova diagnosi con tumori voluminosi, in cui non era proponibile l’intervento neurochirurgico), terapia adiuvante (in 8 pazienti già sottoposti a procedure chirurgiche singole o multiple prima della terapia radiante) o terapia palliativa a lungo termine (in due pazienti che avevano sviluppato recidive o con residui tumorali rilevanti nonostante precedenti trattamenti multi-modali). Anche in questo studio il 94% dei pazienti (15/16) mostrò evidente riduzione volumetrica (subtotale o parziale): in media 81.4 ± 18.3% all’ultimo controllo. La terapia fu ben tollerata in 10 pazienti (62.5%); gli eventi avversi (pneumopatia ipossiemica, febbre, incremento degli indici di citolisi epatica, cefalea, vomito, astenia, eruzione cutanea, edemi periferici, diarrea, mialgie) portarono all’interruzione temporanea del trattamento in 5 pazienti (grado 1 e 3) e  definitiva in tre pazienti (grado 3).
Se da un lato il trattamento mediante la doppia inibizione BRAF-MEK nei craniofaringiomi papillari ha indubbiamente aperto nuove prospettive nella gestione di questi tumori, dall’altro rimangono ancora da chiarire alcuni punti cruciali: la durata del trattamento farmacologico, il momento ideale in cui eventualmente proporlo al paziente durante il suo percorso terapeutico, l’eventuale modificazione del work-up diagnostico-terapeutico. Al momento, non siamo in grado di formulare una diagnosi pre-operatoria di craniofaringioma papillare solamente sulla base della storia clinica, dell’età del paziente e dell’imaging. Pertanto, il team multi-disciplinare (comprendente il patologo, l’endocrinologo, il neurochirurgo, il neuroradiologo, il radioterapista e l’oncologo) rimane fondamentale nel definire il work-up diagnostico e la migliore strategia terapeutica.

Terapia farmacologica del craniofaringioma adamantinomatoso
Il coinvolgimento della via WNT/ß-catenina nella tumorigenesi della variante adamantinomatosa potrebbe rappresentare un primo passo verso l’identificazione di una terapia mirata su un preciso bersaglio molecolare (3,4). Tuttavia, la complessità della via e l’incompleta conoscenza dei meccanismi fisiologici che la regolano rendono attualmente ancora prematura l’identificazione di una terapia mirata su questo bersaglio. Comunque, è meritevole di attenzione una recente scoperta che potrebbe fornire ulteriori elementi di speculazione in termini di prospettive terapeutiche, in particolare per i casi gravati da frequenti recidive e ripresa di malattia (20,21). Va aggiunto, peraltro, che le rare forme di craniofaringioma maligno descritte in letteratura derivano dalla variante adamantinomatosa in oltre i due terzi dei casi (22).
A differenza della variante papillare, in cui la via MAPK/ERK è attivata come conseguenza della mutazione somatica dell’oncogene BRAF^V600E, quella adamantinomatosa non mostra generalmente l’attivazione di questa via. Tuttavia, alcuni dati mostrano che l’attivazione della via MAPK/ERK può avvenire in maniera paracrina in alcune aree di craniofaringioma adamantinomatoso, soprattutto nelle forme gravate da maggiore aggressività, in seguito all’espressione locale di fattori multipli, quali alcuni membri della famiglia FGF e EGF, come pure di ligandi e proteine trans-membrana (ad esempio CD47) (20,23). Sulla scorta di questi dati, un recente studio pre-clinico ha mostrato che in 6/14 casi di craniofaringioma adamantinomatoso recidivante era evidente l’attivazione della via MAPK/ERK nelle aree prospicienti il fronte di aggressività locale, fornendo così il presupposto per futuri studi clinici per valutare l’eventuale impiego di inibitori della via MAPK nei craniofaringiomi adamantinomatosi aggressivi e recidivanti (21).

Bibliografia

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