Biguanidi

Sulfaniluree e glinidi

Glitazonici

Incretino-simili

Agonisti GLP-1

Inibitori DPP-4

Doppi e tripli agonisti

Tirzepatide

Inibitori dell’assorbimento intestinale

Inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2

Aspetti comparativo–differenziali degli SGLT-2 inibitori

Altri

Martina Lazzara & Francesca Garino
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino

(aggiornamento 2/2026)

SULFANILUREE
Sono agenti ipoglicemizzanti orali “storici”, utilizzati nel trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Meccanismo d’azione: prevalentemente secretagogo, cioè stimolante la secrezione insulinica pancreatica. A livello molecolare, agiscono attraverso il legame a uno specifico recettore localizzato sulla superficie delle ß-cellule pancreatiche, comportando la chiusura di un canale del potassio ATP-dipendente, con successiva depolarizzazione della membrana, che determina aumentato ingresso di calcio e conseguente esocitosi dell’insulina contenuta nei granuli secretori (1).

Efficacia: è alta, con riduzione di HbA1c di circa 1.5-2 punti percentuali (2), con scarsa durabilità dell’effetto e progressiva perdita di efficacia (3). L’efficacia terapeutica è infatti strettamente legata alla presenza di una funzione cellulare pancreatica relativamente conservata. In considerazione del fatto che la malattia diabetica è cronica e progressiva, l’esaurimento della ß-cellula è un processo difficilmente evitabile nel tempo, tanto che, in genere, dopo 15 anni di diabete solo il 25-30% dei pazienti inizialmente trattati con sulfaniluree riesce a mantenere un compenso glicemico adeguato. È stato anche ipotizzato che la stessa stimolazione pancreatica indotta da questa categoria di farmaci possa portare ad accelerare il processo di esaurimento pancreatico.

Effetti collaterali: sono gravate da alto rischio ipoglicemico, che risulta glucosio-indipendente. L’ipoglicemia è spesso severa e prolungata, peggiore con l’utilizzo di glibenclamide (denominata anche gliburide), poiché ha lunga emivita (circa 17 ore) con prolungato legame recettoriale sulle ß-cellule (4). Il rischio di ipoglicemie è minore con gliclazide e glimepiride (per la minor insulinizzazione nella fase inter-prandiale).
Presentano diverse interazioni farmacologiche:

• l’effetto è potenziato (aumento del rischio di ipoglicemia) da acido acetilsalicilico, dicumarolici, allopurinolo;
• l’effetto è ridotto da rifampicina, barbiturici, diuretici tiazidici, difenilidantoina.

Altri aspetti negativi sono l’aumento di peso e il maggior rischio di frattura (5).
Eventi CV: una metanalisi che includeva sulfaniluree di 2° e 3° generazione (glipizide, glimepiride, glibenclamide) non ha mostrato aumentato rischio di morte CV o infarto (6).

Controindicazioni: GFR < 30 mL/min (adeguamento posologico in caso di GFR < 60 mL/min) e insufficienza epatica severa.

Per gli aspetti tecnici vedi scheda sulfaniluree

GLINIDI

Meccanismo d’azione: secretagogo.

La repaglinide (unica molecola della classe in commercio in Italia) si distingue dalle sulfaniluree per la più breve emivita e l’escrezione prevalentemente epatica (che la rende più fruibile nei pazienti con insufficienza renale cronica).

Efficacia: simile alla sulfaniluree con riduzione di Hba1c di 1.5-2 punti percentuali (2).

Effetti collaterali. Sono gli stessi delle sulfaniluree: rischio di ipoglicemia (seppur minore), aumento di peso e del rischio di frattura. Evitare l’associazione con gemfibrozil, in quanto questo fibrato è un inibitore dell’isoforma CYP3A4 del citocromo P450, responsabile della metabolizzazione della repaglinide, determinando il potenziamento dell’azione ipoglicemizzante (7).

Per gli aspetti tecnici vedi scheda glinidi

RUOLO DI SULFANILUREE E GLINIDI
Anche se a livello mondiale sono tuttora molto prescritte, per via del basso costo e della facile accessibilità, a causa dei rischi connessi alla terapia, le ultime LG italiane SID-AMD consigliano la deprescrizione di sulfaniluree e glinidi e/o la loro sostituzione con altri farmaci nei pazienti affetti da DM2 (8). Rimane invece l’indicazione a terapia con SU e più raramente glinidi per alcune forme monogeniche di diabete (es. da mutazione di HNF1alfa e HNF4alfa) (9).

BIBLIOGRAFIA

1. Zimmerman BR. Sulfonylureas. Endocrinol Metab Clin North Am 1997, 26: 511-22.
2. Kalyani RR. Glucose-lowering drugs to reduce cardiovascular risk in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021, 384: 1248-60.
3. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022, 45: 2753-86.
4. Van Staa T, Abenhaim L, Monette J. Rates of hypoglycemia in users of sulfanylureas. J Clin Epidemiol 1997, 50: 735-41.
5. Napoli N, Strotmeyer ES, Ensrud KE, et al. Fracture risk in diabetic elderly men: the MrOS study. Diabetologia 2014, 57: 2057-65.
6. Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, et al. The association between sulfonylurea use and all-cause and cardiovascular mortality: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized clinical trials. PLoS Med 2016, 13: e1001992.
7. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, et al. Effects of gemfibrozil, itraconazole and their combination on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide: potenzially hazardous interaction between gemfibrozil and repaglinide. Diabetologia 2003, 46: 347-51.
8. LG SID-AMD. La terapia del diabete mellito di tipo 2. (aggiornamento ottobre 2025).
9. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, et al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2022: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022, 23: 1188-211.

Vedi Sulfaniluree e Glinidi

Martina Lazzara & Daniela Sansone
SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche, ASL Città di Torino

(aggiornamento 2/2026)

È un ipoglicemizzante orale, appartenente alla classe delle biguanidi, che rappresenta l’agente farmacologico preferenziale iniziale nel diabete mellito di tipo 2, quando non sono sufficienti al controllo glicemico variazioni dello stile di vita (alimentazione e attività fisica).

Il meccanismo d’azione è complesso e non del tutto chiarito: agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosio; inoltre, riduce l’assorbimento intestinale di glucosio e ne aumenta l’utilizzazione periferica (1).

I motivi per l’ampio impiego globale della metformina sono:

• efficacia sul controllo glicemico;
• buon profilo di sicurezza (es. sul rischio di ipoglicemia);
• basso costo;
• azione sul peso corporeo (stabilizzante o in riduzione) (2).

Efficacia
La metformina riduce l’HbA1c fino a circa 1.5-2 punti percentuali (3). L’efficacia della metformina viene mantenuta anche quando utilizzata in associazione con altri ipoglicemizzanti (sulfaniluree, inibitori delle alfa-glucosidasi, glitazonici, inibitori DPP-4 e agonisti GLP-1, tirzepatide) e con l’insulina.
Lipidi: negli utilizzatori a lungo termine si è osservata una riduzione dei trigliceridi, e in minor misura anche del colesterolo totale (1).
Eventi CV: sebbene vi siano dati limitati ed evidenze deboli, alcuni studi hanno mostrato una riduzione di eventi CV e di mortalità per tutte le cause (3).
Peso: stabilizzazione o riduzione.

Gli effetti collaterali principali sono rappresentati da disturbi gastro-intestinali, in particolare nausea e diarrea, che possono essere ridotti iniziando con basse dosi con graduale titolazione e con l’assunzione post-prandiale.
Altro effetto collaterale possibile è l’induzione di un deficit di vitamina B12, per cui è raccomandato il periodico controllo dei livelli vitaminici e l’eventuale supplementazione, specialmente in caso di riscontro di anemia e/o neuropatia (2).
Seppur rara, l’acidosi lattica correlata all’uso di metformina è un importante e grave effetto collaterale. Fattori predisponenti sono rappresentati da insufficienza epatica, abuso di alcool, e tutte le situazioni di ipoperfusione tessutale.

La terapia con metformina deve essere titolata a dosaggi crescenti (1). È consigliabile iniziare con 500 mg/die o 500 mg x 2/die a stomaco pieno, per ridurne gli effetti collaterali. Si incrementa poi gradualmente il dosaggio ogni 1-2 settimane, sino alla dose efficace, che di solito è compresa tra 1.5 e 2 g/die (oltre il quale il guadagno in efficacia è modesto), con un massimo di 3 g/die.

Controindicazioni: insufficienza renale severa con GFR < 30 mL/min. La posologia va adeguata per riduzioni minori del filtrato renale. È controindicata, quindi, nelle condizioni a rischio di insufficienza renale acuta (es. shock), come pure nelle altre situazioni predisponenti ad acidosi lattica (ad es insufficienza cardiaca instabile o insufficienza respiratoria o epatica avanzata). Per tali motivi viene raccomandato il periodico controllo della funzionalità renale.

Ruolo della metformina
Secondo le ultime LG diabetologiche SID-AMD, costituisce il farmaco di prima linea in mono-terapia nei pazienti con DM2, senza pregressi eventi cardio-vascolari e con funzionalità renale preservata o lievemente ridotta. Anche nei pazienti che hanno già avuto un evento CV, ma non affetti da scompenso cardiaco, la metformina risulta una prima linea, insieme ad altri farmaci ipoglicemizzanti con dimostrato beneficio in termini di protezione CV (5).

Per gli aspetti tecnici vedi scheda farmaco.

Bibliografia

1. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996, 334: 574-9.
2. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022, 45: 2753-86.
3. Kalyani RR. Glucose-lowering drugs to reduce cardiovascular risk in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021, 384: 1248-60.
4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 1577-89.
5. LG SID-AMD. La terapia del diabete mellito di tipo 2. (aggiornamento ottobre 2025).