Differenze dello sviluppo del sesso

Luisa Lener
Commissione AME Obesità
UO Endocrinologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli”, IRCCS, Roma

(aggiornato ottobre 2026)

Meccanismo d’azione
Semaglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 94% rispetto alla molecola endogena.
Controlla la glicemia, limita l’apporto calorico individuale determinando una significativa perdita di peso. Inoltre, ha anche un'azione specifica a livello centrale sui circuiti di ricompensa e interagendo con gli organi circum-ventricolari influisce sulle abitudini alimentari, favorendo una preferenza per cibi con minor contenuto lipidico (1).

Farmacocinetica e farmacodinamica
Il GLP-1 nativo viene degradato in pochi minuti ad opera della dipeptidil-difosfatasi-4 (DPP-4), per cui non può essere somministrato a scopi terapeutici. Grazie a una specifica modifica di 3 aminoacidi chiave, semaglutide è meno suscettibile alla degradazione da parte della DPP-4, il che le conferisce un'emivita di circa 165 ore, che nella pratica clinica consente la somministrazione settimanale (2).
Viene metabolizzata tramite clivaggio proteolitico, e solo minimamente a livello epatico e renale; i suoi metaboliti vengono escreti tramite urine e feci (2). Per tale motivo, non sono necessari aggiustamenti posologici in caso di insufficienza renale (fino a eGFR > 15 mL/min) (3) ed epatica lieve-moderata (Child-Pugh A) (4).

Indicazioni
Trattamento di seconda linea dell’obesità, al fallimento delle terapie comportamentali (come esercizio fisico e dieta) in pazienti > 18 anni con BMI > 30 kg/m² o > 27 kg/m² con almeno una complicanza correlata al peso, in combinazione con le terapie comportamentali (5,6).
Secondo la nuova definizione di obesità proposta dall’EASO (7), il farmaco potrebbe essere utilizzato anche nei pazienti con BMI ≥ 25 kg/m² e rapporto vita/altezza > 0.5, in presenza di almeno una complicanza correlata al peso; tuttavia, essendo questa definizione successiva agli studi registrativi, al momento non sono disponibili studi specificamente condotti in questa popolazione.
Semaglutide è stata inoltre approvata per il trattamento dell’obesità in età adolescenziale (≥ 12 anni) (8).

Controindicazioni
Gravidanza (in caso di pianificazione di gravidanza, si consiglia di sospendere almeno 2 mesi prima), allattamento, pancreatite acuta in corso.
Non è raccomandato (per assenza di studi specifici) nelle seguenti popolazioni:

• diabete tipo 1 (non esiste al momento letteratura specifica e il farmaco non deve essere inteso come un trattamento del diabete; è tuttavia prescrivibile come terapia per l’obesità anche in questa popolazione);
• insufficienza renale grave (eGFR < 30 mL/min), ma secondo lo studio di Marbury non sembrano necessari adeguamenti posologici, anche nei pazienti in emodialisi (3);
• insufficienza epatica severa (Child-Pugh C);
• insufficienza cardiaca severa (NYHA classe IV).

Precauzioni d'uso
Precauzionalmente, in base a dati pre-clinici su modelli murini ma non confermati nell’uomo, la FDA (ma non l’EMA) controindica il farmaco in pazienti con storia personale di carcinoma midollare della tiroide o MEN-2 (8).

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Il farmaco (Wegovy) è disponibile in formulazione iniettiva, sotto forma di penne pre-riempite di dosaggio crescente (0.25 mg, 0.50 mg, 1 mg, 1.7 mg, 2.4 mg), da conservare in frigorifero (2–8°C) e somministrare sottocute una volta a settimana.
Si inizia dal dosaggio minimo di 0.25 mg e, se ben tollerato, si può aumentare al dosaggio superiore ogni quattro settimane, fino alla dose massima di 2.4 mg/settimana. In caso di effetti collaterali sarà necessario posticipare l’aumento della dose sino alla scomparsa, o alla riduzione, dei disturbi. Se i disturbi sono intollerabili, è consigliabile ritornare al dosaggio precedente e ritentare l’aumento dopo almeno due settimane.
Una volta iniziato il trattamento e raggiunta la perdita di peso massima ottenibile (o il target personale), è necessario continuare il trattamento per mantenere gli effetti ottenuti. È possibile considerare l'impiego di dosi di mantenimento ridotte, ricorrendo alla minima dose efficace. In caso di parziale recupero del peso, è possibile incrementare nuovamente la dose di mantenimento.
Lo studio STEP UP (9) ha portato alla recente approvazione da parte dell’EMA del dosaggio da 7.2 mg/settimana; tuttavia, tale dosaggio non è ancora disponibile in commercio in Italia.

Effetti collaterali
È generalmente ben tollerato, gli effetti collaterali sono prevalentemente gastro-intestinali e raramente è necessaria la sospensione (10).

Gli effetti collaterali sono parzialmente correlati al meccanismo d’azione del farmaco e dose-dipendenti. Per ridurne l’incidenza, è necessario rispettare la titolazione suggerita dal produttore e, comunque, aumentare il dosaggio solo alla scomparsa di eventuali sintomi. Per contrastare la nausea, il principale effetto avverso evidenziato dai pazienti, si consiglia di mangiare in piccole porzioni e di evitare cibi particolarmente grassi (11).
È stata esclusa la correlazione con lo sviluppo di carcinomi pancreatici (12). Studi su liraglutide, appartenente alla stessa famiglia, non hanno dimostrato correlazioni tra l’incremento dei livelli sierici di lipasi e amilasi e aumentata incidenza di pancreatite acuta (13); per tale motivo, AIFA non indica la sospensione del farmaco in caso di rialzo asintomatico di tali enzimi.

Prescrivibilità
Non limitazioni ma non c’è rimborsabilità SSN.

Bibliografia

1. Gabery S, et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight 2020, 5: e133429.
2. Jensen L, et al. Absorption, metabolism and excretion of the GLP-1 analogue semaglutide in humans and nonclinical species. Eur J Pharmac Sci 2017, 104: 31–41.
3. Marbury TC, et al. Pharmacokinetics and tolerability of a single dose of semaglutide, a human glucagon-like peptide-1 analog, in subjects with and without renal impairment. Clin Pharmacokinet 2017, 56: 1381–90.
4. Gangopadhyay KK, Singh P. Consensus statement on dose modifications of antidiabetic agents in patients with hepatic impairment. Indian J Endocrinol Metab 2017, 21: 341–54.
5. Chao AM, et al. Semaglutide for the treatment of obesity. Trends Cardiovasc Med 2023, 33: 159–66.
6. AME, ADI, SIO, SICOB, SIGE. Linea guida per la terapia del sovrappeso e dell’obesità resistenti al trattamento comportamentale nella popolazione adulta con comorbilità metaboliche. LG ISS 193, 2023, aggiornamento 2026.
7. Busetto L, Dicker D, Frühbeck G, et al. A new framework for the diagnosis, staging and management of obesity in adults. Nat Med 2024, 30: 2395-9.
8. European Medicines Agency. Wegovy (semaglutide): Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
9. Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J, et al. Once-weekly semaglutide 7·2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025, 13: 949-63.
10. Wadden TA, et al. Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity. The STEP 3 randomized clinical trial. JAMA 2021, 325: 1403–13.
11. Shomali M. Optimizing the care of patients with type 2 diabetes using incretin-based therapy: focus on GLP-1 receptor agonists. Clin Diabetes 2014, 32: 32-43.
12. Egan AG. Pancreatic safety of incretin-based drugs — FDA and EMA Assessment. N Engl J Med 2014, 370: 794-7.
13. Steinberg WM, et al. Impact of liraglutide on amylase, lipase, and acute pancreatitis in participants with overweight/obesity and normoglycemia, prediabetes, or type 2 diabetes: secondary analyses of pooled data from the SCALE clinical development program. Diabetes Care 2017, 40: 839–48.

Anatomia

Adipochine

Controllo del comportamento alimentare

Fisiologia del metabolismo lipidico

Fisiologia delle lipoproteine

Overview

Classificazione

Clinica

Diagnostica di laboratorio

Terapia

Francesco Cavagnini
Istituto Auxologico Italiano, Università di Milano

Considerato fino a pochi anni or sono un semplice serbatoio di energia depositata in forma di trigliceridi, il tessuto adiposo è stato recentemente riconosciuto come un organo distinto, l’organo adiposo. Concepito dapprima come tessuto senza un’architettura specifica, a struttura e distribuzione diffusa, questo tessuto si è rivelato costituito da due tipi di cellule adipose con specifiche caratteristiche morfo-funzionali, dotato di una struttura ben definita e provvisto di una distribuzione peculiare.
Istologicamente, vi si riconoscono due tipi di cellule.

• Gli adipociti bianchi sono sferici, occupati da un unico vacuolo di grasso che sospinge alla periferia il nucleo e il citoplasma, ridotto ad una sottile rima, con mitocondri dotati di poche creste. Rappresentano una riserva energetica: mentre in caso di sovra-alimentazione si ingrossano accumulando trigliceridi, in caso di carenza alimentare provvedono ad ossidare i trigliceridi con produzione di energia (ATP), riducendo quindi le loro dimensioni.
• Gli adipociti bruni sono più piccoli dei precedenti, poligonali, con nucleo centrale circondato da numerosi piccoli vacuoli di grasso e abbondante citoplasma ricco di mitocondri con molte creste laminari. Tali cellule sono in stretto contatto con vasi sanguigni e fibre nervose adrenergiche. Grazie alla presenza nei mitocondri di una proteina (UCP-1, uncoupling protein1) in grado di disaccoppiare e quindi rendere inefficace la fosforilazione ossidativa, gli adipociti bruni hanno una funzione opposta ai precedenti: anziché conservare e produrre al bisogno energia in forma di ATP, la disperdono sotto forma di calore. In questo modo assicurano l’omeostasi termica dell’organismo in caso di abbassamento della temperatura ambientale oppure aumentano il dispendio energetico in caso di sovra-alimentazione. Questo processo biochimico è innescato da una stimolazione adrenergica, con liberazione di noradrenalina e attivazione dei suoi recettori β3 specificamente espressi sulla membrana di questi adipociti. Il calore prodotto verrà facilmente diffuso all’intero organismo attraverso la ricca rete vascolare che li circonda. Di fatto, nell’animale geneticamente modificato, l’assenza del recettore adrenergico β3 o del tessuto adiposo bruno è seguita dallo sviluppo di obesità. L’adipocita bruno, a differenza dell’adipocita bianco, non modifica sostanzialmente la propria morfologia in caso di eccessivo apporto calorico.

I progenitori dell’adipocita bianco e bruno non sono i fibroblasti presenti nel tessuto adiposo stesso, bensì cellule endoteliali (periciti) dei capillari che lo irrorano.

Circa la struttura del tessuto adiposo, è stato di recente documentato come essa non sia di tipo continuo e uniforme, bensì costituita da diversi depositi di grasso, tra loro isolabili in quanto provvisti di una membrana connettivale. In seno ad ogni deposito sono riconoscibili adipociti bruni frammisti agli adipociti bianchi. Nella specie umana, gli adipociti bianchi sono largamente prevalenti su quelli bruni.

La copresenza dei due citotipi nel tessuto adiposo è la premessa per il fenomeno della trans-differenziazione reversibile tra i due tipi di adipociti, fenomeno che conferisce al tessuto adiposo una sorprendente plasticità. Infatti, la prolungata esposizione al freddo, così come l’attivazione protratta del sistema adrenergico (pazienti con feocromocitoma), induce un aumento degli adipociti bruni nel tessuto adiposo. Questo aumento non sembra tanto dovuto ad una proliferazione di cellule progenitrici, ma piuttosto ad una trasformazione diretta (trans-differenziazione) degli adipociti bianchi in adipociti bruni con neo-espressione della proteina UCP-1. Al contrario, l’elevazione della temperatura ambientale nell’animale da esperimento, induce una trasformazione degli adipociti bruni, che perdono la caratteristica multi-vacuolarità per diventare simili agli adipociti bianchi, con un unico vacuolo di grasso intra-cellulare e con abolizione dell’espressione di UCP-1. Un ruolo chiave nel processo di trans-differenziazione è svolto da una miochina prodotta dal muscolo, denominata irisina, che induce una riprogrammazione genica del tessuto adiposo in risposta a variazioni nutrizionali.

Un altro elemento importante nell’istologia del tessuto adiposo è costituito dai macrofagi. Nell’obesità è presente una vera patologia del tessuto adiposo: questo mostra una massiva infiltrazione di macrofagi, responsabili della produzione di numerose citochine (TNFα, IL-6, IL-1α, ecc) che impattano con il recettore insulinico causando insulino-resistenza.

Per quanto riguarda la sua distribuzione, il tessuto adiposo si trova localizzato in sede sottocutanea, nell’omento e in sede profonda, peri-viscerale. La sua distribuzione distrettuale differisce nei due sessi e riveste notevole rilevanza clinica. Nella donna è più rappresentato in regione gluteo-femorale, nell’uomo a livello addominale. L’adipe dei due distretti, superficiale e profondo, sembra dotato di diverse caratteristiche funzionali, presentando addirittura una diversa capacità di espressione genica. Di fatto, è oggi ben documentato che in entrambi i sessi un eccesso di adipe viscerale, quale si osserva nella sindrome metabolica, si associa ad un aumentato rischio cardiovascolare.

A conferire al tessuto adiposo la dignità di “organo” contribuisce la capacità della sua componente bianca di produrre un elevato numero di ormoni e altre molecole biologicamente attive (adipochine), tanto da poter essere considerato un organo endocrino.

Di recente è stato ipotizzato che in caso di iperalimentazione avrebbe luogo un’espansione del compartimento adiposo sottocutaneo, che assorbirebbe l’eccesso di energia introdotta, limitando la neoformazione di adipe viscerale. Tale espansione si verificherebbe per ingrossamento degli adipociti bianchi pre-esistenti, per neo-formazione di nuovi adipociti a partire da cellule progenitrici e anche per trans-differenziazione di adipociti bruni in adipociti bianchi. Ben si comprende come una disfunzione dell’adipe sottocutaneo, con inceppamento di questo meccanismo, possa contribuire all’instaurarsi dell’obesità viscerale con le conseguenti ripercussioni cliniche.

Queste nuove acquisizioni anatomo-funzionali sul tessuto adiposo possiedono un forte potenziale terapeutico, stimolando la ricerca di nuovi farmaci (es. agonisti selettivi dei recettori β3-aderenergici) per il trattamento dell’obesità.

Bibliografia

1. Cinti S. The adipose organ at a glance. Dis Model Mech 2012, 5: 588–94.
2. Smorlesi A, Frontini A, et al. The adipose organ: white-brown adipocyte plasticity and metabolic inflammation. Obes Rev 2012, 13 Suppl 2: 83-96.
3. Frontini A, Vitali A, et al. White-to-brown transdifferentiation of omental adipocytes in patients affected by pheochromocytoma. Biochim Biophys Acta 2013, 1831: 950–9.
4. Boström P, Wu J, et al. A PGC1α-dependent myokine that drives browning of white fat and thermogenesis. Nature 2012, 481: 463–8.
5. Alligier M, Gabert L, et al. Visceral fat accumulation during lipid overfeeding is related to subcutaneous adipose tissue characteristics in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98: 802–10.
6. Frontini A, Giordano A, et al. Endothelial cells of adipose tissues: a niche of adipogenesis. Cell Cycle 2012, 11: 2765-6.
7. Tran KV, Gealekman O, et al. The vascular endothelium of the adipose tissue gives rise to both white and brown fat cells. Cell Metab 2012, 15: 222-9.