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Assunta Santonati & Antonio Spada
Endocrinologia, Ospedale San Giovanni Addolorata, Roma

(aggiornato al 18 dicembre 2019)

 

Prevenzione dell'ipercalciuria
Poiché la terapia calcio-vitaminica su cui si basa il trattamento dell’ipoparatiroidismo non corregge il ridotto riassorbimento renale di calcio, che è un difetto specifico della carenza di PTH, è necessario porre attenzione, sin dalle fasi iniziali della terapia, nell’evitare una calciuria eccessiva, che può predisporre a nefrocalcinosi e nefro-urolitiasi.
Per ridurre la calciuria è talvolta necessario l’impiego di diuretici tiazidici, che favoriscono il riassorbimento tubulare del calcio. Il riassorbimento del calcio è incrementato dai tiazidici con un duplice meccanismo:

  1. azione diretta sul trasporto di questo ione nel tubulo distale;
  2. stimolo indiretto al riassorbimento lungo tutto il nefrone, conseguente alla deplezione del volume extra-cellulare.

A ciò consegue riduzione della calciuria e aumento della calcemia. L’aggiunta di amiloride al tiazidico può ulteriormente ridurre la perdita di calcio, ridurre il rischio di ipokaliemia e la perdita renale di magnesio.
Anche una dieta iposodica sembra avere un effetto benefico sulla riduzione della calciuria, probabilmente sempre attraverso uno stimolo indiretto al riassorbimento del calcio escreto a livello urinario, mediato da una deplezione del volume extra-cellulare.

 

PTH ricombinante
La terapia ormonale sostitutiva con PTH è stata da tempo invocata come potenziale terapia ottimale nel trattamento dell’ipoparatiroidismo (1), poiché l’omeostasi del calcio non è completamente garantita con l’utilizzo solo di calcio e metaboliti attivi della vitamina D. Il PTH gioca un ruolo centrale nell’omeostasi minerale, attraverso il riassorbimento renale di calcio, la promozione dell’escrezione renale di fosfati, la conversione della 25-idrossivitamina D a 1,25-diidrossivitamina D (1-25OH₂D), la forma prontamente attiva, con un ruolo peculiare nel consentire l’assorbimento di calcio e fosforo a livello intestinale. Inoltre, il PTH è un potente regolatore del turn-over osseo, che nell’ipoparatiroidismo risulta essere soppresso. La terapia convenzionale con calcio e vitamina D, pur potendo correggere l’ipocalcemia, non è in grado di supplire alle sovra-riportate azioni peculiari del PTH. Per questo, in condizioni di grave ipoparatiroidismo, quando la terapia convenzionale, pur ad alti dosaggi di supplementazione, non è in grado di indurre eucalcemia, ma è gravata da ipercalciuria non risolvibile con la terapia tiazidica, dalla presenza di calcificazioni extra-scheletriche (come nefrolitiasi, nefrocalcinosi e/o insufficienza renale) o da palesi alterazioni della qualità della vita (QoL), è necessario valutare la terapia con rhPTH come unico rimedio fisiologico sostitutivo.
Molti studi hanno valutato l’efficacia del teriparatide (PTH 1-34) (2-4) e del PTH intatto (1-84) (5,6). Già studi preliminari avevano evidenziato come l’ipercalciuria fosse un problema meno frequente nei pazienti in terapia con PTH 1-34 sottocute per 2 volte al giorno. Infatti, in soggetti ipoparatiroidei adulti, la somministrazione di teriparatide e PTH 1-84 ha reso possibile la riduzione della dose quotidiana di supplementazione di calcio e calcitriolo e tali risultati sono stati confermati anche per l’età pediatrica.
Anche se sia il PTH 1-34 che il PTH 1-84 hanno dimostrato buona tollerabilità e studi recenti di trattamento fino a 5 anni non hanno rilevato casi di tumore osseo, la black box sulla potenzialità oncogena (derivante dalla comparsa di osteosarcoma in un topo sottoposto ad esposizione sovra-fisiologica a lungo termine) grava sulla somministrazione di questi farmaci  e ne controindica l’uso in alcune situazioni. In particolare, la terapia non può essere somministrata in pazienti: “attualmente in trattamento o precedentemente trattati con radioterapia allo scheletro, con neoplasie maligne a carico dello scheletro o metastasi ossee, ad aumentato rischio basale di osteosarcoma come i pazienti con malattia ossea di Paget o patologie ereditarie” (7). Sempre maggiori sono le evidenze per le quali la terapia ormonale sostitutiva a base di PTH ha dimostrato di essere sicura e di rappresentare una valida opzione in pazienti selezionati.
Con la determina del 27 maggio 2013, l'ente regolatorio nazionale (AIFA) ha autorizzato in Italia l'uso di PTH ricombinante quale terapia sostitutiva ormonale per la cura dell’ipoparatiroidismo cronico grave, inserendo il teriparatide nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n° 648. In particolare, l’AIFA ha stabilito che possono usufruire della terapia con teriparatide (per un periodo di tempo comunque non superiore a 36 mesi, limitazione eliminata nell'ottobre 2021) pazienti affetti da ipoparatiroidismo cronico grave, di età > 18 anni che rientrino in una o più delle seguenti categorie:

  • pazienti divenuti ipoparatiroidei permanenti dopo tiroidectomia totale e che sviluppano durante l’utilizzo della terapia convenzionale con calcio e vitamina D la formazione di calcoli o la deposizione di calcio a livello del parenchima renale (nefrocalcinosi);
  • pazienti che già in partenza presentano un difetto della funzionalità renale, che potrebbe aggravarsi con l’uso del calcio e della vitamina D;
  • pazienti non rispondenti alla vitamina D, che dopo interventi di tiroidectomia totale complicatasi con ipoparatiroidismo grave hanno manifestato gravi episodi di ipocalcemia e ipomagnesiemia, risoltisi solo con la somministrazione di PTH;
  • pazienti affetti da mutazioni attivanti del calcium-sensing receptor (CaR), che, in quanto affetti da questa mutazione, non sono adeguatamente responsivi alla terapia con calcio e vitamina D;
  • forme congenite di insufficienza delle ghiandole paratiroidee, come esemplificato dalla sindrome di DiGeorge, o forme di ipoparatiroidismo autoimmune nell’ambito delle sindromi polighiandolari autoimmuni, condizioni di ipoparatiroidismo da distruzione ghiandolare per invasione da parte di cellule tumorali o per accumuli intra-ghiandolari di ferro (emocromatosi) o rame (morbo di Wilson).

Costituiscono criteri di esclusione i pazienti:

  • con età < 18 anni;
  • ben compensati dalla terapia con calcio e vitamina D, che non manifestano alterazioni della funzionalità renale e che non hanno mai presentato sviluppo di calcolosi renale o nefrocalcinosi;
  • con insufficienza renale grave (nell'insufficienza di grado moderato è possibile la prescrizione, ma è raccomandata cautela);
  • in gravidanza o in allattamento;
  • con insufficienza epatica grave, non essendo disponibili dati a riguardo.

Inoltre, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con urolitiasi in fase attiva o recente, perché può potenzialmente peggiorare questa condizione.
La posologia che ha dimostrato di ottenere i migliori risultati in termine di correzione dei livelli di calcemia, fosfatemia, magnesiemia e calciuria, a fronte di scarsi e ben tollerabili effetti collaterali, è di 0.5-0.7 µg/kg/die (circa 20-80 µg/die), in doppia somministrazione sottocutanea. Tale posologia iniziale andrà poi calibrata in base alla risposta del paziente in corso di follow-up. Considerando che attualmente il dispositivo di somministrazione del teriparatide eroga una quantità fissa e non modificabile di prodotto (pari a 20 µg/dose), la dose iniziale da somministrare potrebbe essere aggiustata lievemente, in eccesso o in difetto, rispetto alla dose calcolata, per ottenere la precisa erogazione prevista (tra 1 e 4 dosi).
È infine da ricordare la necessità di monitorare il paziente in corso di terapia, secondo le modalità e i tempi riassunti in tabella, la necessità di acquisire il consenso informato per la prescrizione di tale trattamento e la necessità di rilevare e trasmettere i dati di spesa.

 

Monitoraggio in corso di terapia con PTH (mesi)
Parametro 0 0.5 1 2 3 4 6 12 18 24
Calcemia x x x x x x x x x x
Fosfatemia x x x x x x x x x x
Magnesiemia x x x x x x x x x x
ALP ossea x x x x x x x x x x
Calciuria e fosfaturia/24 h x   x x x x x x x x
AST/ALT x   x x   x x x x x
Creatininemia x   x x   x x x x x
Azotemia x   x x   x x x x x
Sodiemia x     x     x x x x
Potassiemia x     x     x x x x
Emocromo x     x   x   x x x
Elettroforesi sieroproteine x     x   x   x x x
Uricemia x     x       x x x
Colesterolemia x       x     x x x
25OH-D x           x x   x
BMD x             x   x
Test di gravidanza x                  

 

Due recenti studi multicentrici italiani hanno dimostrato che la terapia con teriparatide (PTH 1-34) in duplice somministrazione sc giornaliera in pazienti ipoparatiroidei post-chirurgici è in grado di ripristinare i normali livelli di calcemia e di ridurre il fabbisogno di sali di calcio e vitamina D (8). L’incremento della calcemia avviene rapidamente (già entro i primi 15 giorni) e si mantiene stabile. Contemporaneamente si assiste alla riduzione dei valori di fosfatemia. La riduzione dell’apporto farmacologico di calcio e vitamina D permette la progressiva riduzione della calciuria, endpoint peculiare nella protezione dei danni renali indotti dalla terapia convenzionale. Un recente lavoro ha inoltre dimostrato che i livelli sierici di fosfato diminuiscono rapidamente, già alla 1° settimana di terapia e rimangono bassi per tutta la durata della terapia.
Un altro risultato rilevante di questi studi è la dimostrazione, attraverso questionari, del significativo miglioramento della QoL, sul piano fisico e mentale (9). La stabilità della calcemia, la netta riduzione della supplementazione di calcio e vitamina D, i possibili effetti trofici diretti del PTH sul SNC sono la possibile spiegazione.
Analoghi risultati sono stati raggiunti in studi che hanno utilizzato il PTH 1-84 in mono-somministrazione giornaliera nei pazienti ipoparatiroidei (10-13). Un recente lavoro (10), che ha valutato i risultati del trattamento con rhPTH 1-84 a sei anni, ha dimostrato la riduzione del 53% della supplementazione di calcio e del 67% di vitamina D; il 48% dei pazienti ha completamente sospeso la terapia con calcio e vitamina D. Significativo anche il miglioramento della QoL, indipendente dalla calcemia basale o dalle successive modificazioni, correlato ai valori di QoL all’inizio della terapia: tanto più bassi i valori di QoL prima della terapia con PTH, tanto maggiori i miglioramenti indotti dal rhPTH 1-84.
Nel novembre 2019 sono stati pubblicati i risultati dell’estensione dello studio REPLACE (13), che ha valutato a 5 anni i pazienti in trattamento con rhPTH: sono stati ulteriormente confermati i risultati già noti in termini di riduzione della necessità di supplementazione di calcio e calcitriolo (rispettivamente, -53.4% e -75.7%), nonchè i benefici in termine di sicurezza renale. Infatti, nell’arco dei 5 anni è stata dimostrata la progressiva riduzione della calciuria e la stabilità della creatinina e della GFR. Sono stati valutati i marcatori di turnover osseo (BTM) che, come noto, sono inappropriatamente bassi nei pazienti ipoparatiroidei. La loro concentrazione sierica raggiunge un plateau dai 6 ai 16 mesi dall’inizio del trattamento, poi declina, rimanendo nei limiti di normalità per CTx e BAP e leggermente al di sopra per P1NP. Non sono state osservate modificazioni di BMD per colonna e femore, mentre è stato rilevato un miglioramento a livello del terzo distale del radio.
I numerosi lavori pubblicati sui risultati di tali trattamenti in termine di sicurezza ed efficacia sostengono con forza l’indicazione alla terapia con rhPTH 1-84 in pazienti selezionati affetti da ipoparatiroidismo grave, disponibile per ora negli USA e in alcuni paesi europei e speriamo a breve anche in Italia.

 

Bibliografia

  1. Sikjaer T, Rejnmark L, Mosekilde L. PTH treatment in hypoparathyroidism. Curr Drug Saf 2011, 6: 89-99.
  2. Winer KK, Ko CW, Reynolds JC, et al. Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 4214-20.
  3. Winer KK, Sinaii N, Peterson D, et al. Effects of once versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 therapy in children with hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 3389-95.
  4. Winer KK, Sinaii N, Reynolds J, et al. Long-term treatment of 12 children with chronic hypoparathyroidism: a randomized trial comparing synthetic human parathyroid hormone 1-34 versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 2680-8.
  5. Rubin MR, Sliney J Jr, McMahon DJ, et al. Therapy of hypoparathyroidism with intact parathyroid hormone. Osteoporos Int 2010, 21: 1927-34.
  6. Rubin M, Dempster D, Sliney J, et al. PTH(1-84) administration reverses abnormal bone remodeling dynamics and structure in hypoparathyroidism. J Bone Miner Res 2011, 26: 2727-36.
  7. Jolette J, Wilker CE, Smith SY, et al. Defining a noncarcinogenic dose of recombinant human parathyroid hormone 1-84 in a 2-year study in Fischer 344 rats. Toxicol Pathol 2006, 34: 929-40.
  8. Santonati A, et al. PTH (1-34) for surgical hypoparathyroidism: a prospective open label investigation of efficacy and quality of life. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 3590-7.
  9. Vokes TJ, et al. Recombinant human parathyroid hormone effect on health-related quality of life in adults with chronic hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2018, 103: 722-31.
  10. Rubin MR, et al. Therapy of hypoparathyroidism with PTH (1-84): a prospective six year investigation of efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab 2016, 101: 2742-50.
  11. Clarke BL, et al. Effects of parathyroid hormone rhPTH(1–84) on phosphate homeostasis and vitamin D metabolism in hypoparathyroidism: REPLACE phase 3 study. Endocrine 2017, 55: 273-82.
  12. Sikjaer T, et al. Effects of PTH(1–84) therapy on muscle function and quality of life in hypoparathyroidism: results from a randomized controlled trial. Osteoporos Int 2014, 25: 1717-26.
  13. Mannstadt M, et al. Safety and efficacy of 5 years of treatment with recombinant human parathyroid hormone in adults with hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2019, 104: 5136-47.

 


Marco Gallo
SC Endocrinologia Oncologica DU, AOU San Giovanni Battista – Molinette (Torino)

Forme transitorie
L’ipoparatiroidismo transitorio è una complicanza frequente degli interventi di tiroidectomia totale e di chirurgia paratiroidea, ed è legato generalmente al danno provocato dalla legatura dei vasi paratiroidei, con conseguente ischemia o infarcimento emorragico. Solo una minoranza di questi pazienti è infatti destinata a sviluppare un ipoparatiroidismo permanente, completo o parziale (cosiddetta “insufficienza paratiroidea”), con persistenza del quadro a distanza di oltre 6 mesi dall’intervento.
Molte forme di ipoparatiroidismo transitorio sono lievi e asintomatiche, determinando modeste riduzioni della calcemia e non imponendo quindi un trattamento. Ipocalcemie severe e prolungate, per quanto transitorie, riguardano spesso pazienti sottoposti a interventi di paratiroidectomia per iperparatiroidismo primario o di tiroidectomia per morbo di Basedow, per la “sindrome dell’osso affamato” conseguente alla risoluzione della patologia e all’ipoparatiroidismo funzionale delle ghiandole sane.
Un’altra forma di ipoparatiroidismo transitorio è quello neonatale: in alcuni casi, nei primi giorni dopo la nascita, è osservabile un’accentuazione della fisiologica caduta dei livelli sierici del calcio, dovuta per lo più a ritardata maturazione delle paratiroidi. La severità di queste forme è limitata, ma talvolta è necessaria l’infusione di calcio ev; talvolta le manifestazioni sono più severe, per soppressione dell’attività paratiroidea fetale legata a stati di iperparatiroidismo o ipercalcemici nella madre.
Vari studi hanno valutato l’ipotesi che il dosaggio intra-operatorio o post-operatorio precoce (nelle prime 4-24 ore dall’intervento) dei livelli di calcio e PTH possa risultare predittivo della successiva comparsa d’ipocalcemia e ipoparatiroidismo, per anticipare il trattamento integrativo e contrastare l’insorgenza dei sintomi, ma non esistono al momento raccomandazioni univoche in questo senso (1,2). D’altra parte, il trattamento generalizzato con calcio e calcitriolo di tutti i pazienti può indurre ipercalcemia in alcuni. A seconda della patologia di fondo, del tipo d’intervento e dell’organizzazione locale, l’ipocalcemia può essere gestita con atteggiamenti differenziati, in maniera preventiva o reattiva.

Gestione pre-operatoria. Dal momento che un deficit concomitante di vitamina D può contribuire alla comparsa di ipocalcemia nel post-operatorio, secondo vari autori è indicata la supplementazione di vitamina D nelle settimane precedenti l’intervento, ottenendo livelli sierici > 30 ng/mL (1). La presenza di fattori di rischio per l’insorgenza di ipoparatiroidismo post-chirurgico può indurre a trattare preventivamente con calcio e calcitriolo individui selezionati, a prescindere dall’andamento della calcemia dopo l’intervento.

Gestione peri-operatoria. La determinazione precoce dei livelli post-operatori di PTH, ove possibile, sembra avere una buona capacità predittiva del successivo sviluppo di ipocalcemia. È stato proposto che una riduzione dell’ormone alla 6° ora dopo l’intervento del 90% rispetto ai valori pre-operatori costituisca indicazione ad avviare il trattamento con calcio e calcitriolo, senza attendere la riduzione della calcemia e/o la comparsa di sintomi (3,4). In uno studio randomizzato e controllato, la supplementazione nel peri-operatorio con solo alfa-calcidiolo (2 µg/die il giorno prima e il giorno dopo l'intervento) si è dimostrata in grado di ridurre in maniera significativa l'incidenza di ipocalcemia transitoria e dei suoi sintomi (5).

Gestione post-operatoria. Il trattamento post-operatorio dell’ipoparatiroidismo si basa sulla supplementazione di calcio (dapprima mediante infusione ev [2-8 g/die di calcio gluconato in soluzione fisiologica o glucosata al 5%, da infondere nelle 24 ore], passando poi a formulazioni per os [1-3 g/die di calcio elementare] alla ripresa dell’alimentazione) e di calcitriolo (0.5-1.5 μg/die), irrinunciabile in caso d’ipocalcemia significativa (< 8.0 mg/dL). Tale trattamento deve essere eventualmente associato a integrazione di magnesio (2-8 g/die), in caso di deficit.
Una revisione sistematica e metanalisi della letteratura (pubblicata nel 2015) ha identificato la supplementazione post-operatoria con calcio e vitamina D (oltre alla tiroidectomia bilaterale subtotale) come misura efficace nella prevenzione dell’ipocalcemia transitoria (6).
È in fase di valutazione l’utilizzo di brevi periodi di trattamento sostitutivo con rhPTH, nella gestione iniziale dell’ipoparatiroidismo post-chirurgico transitorio.
Al momento della dimissione ospedaliera, i pazienti dovranno ricevere informazioni relative ai segni e ai sintomi d’ipocalcemia, programmando (in maniera integrata con il Medico di Medicina Generale) controlli settimanali per la calcemia (fino alla sua stabilizzazione) e dopo 1 mese dall’intervento per il PTH. Nella maggior parte dei casi sarà possibile una progressiva riduzione di calcio e vitamina D (per esempio, dimezzando le dosi in maniera alternata dell’uno e dell’altra), fino alla sospensione completa.

 

Bibliografia

  1. Khan MI, Waguespack SG, Hu MI. Medical management of postsurgical hypoparathyroidism. Endocr Pract 2011, 17 suppl 1: 18-25.
  2. Edafe O, Antakia R, Laskar N, et al. Systematic review and meta-analysis of predictors of post-thyroidectomy hypocalcaemia. Br J Surg 2014, 101: 307–20.
  3. Noordzij JP, Lee SL, Bernet VJ, et al. Early prediction of hypocalcemia after thyroidectomy using parathyroid hormone: an analysis of pooled individual patient data from nine observational studies. J Am Coll Surg 2007, 205: 748-54.
  4. Grodski S, Lundgren CI, Sidhu S, et al. Postoperative PTH measurement facilitates day 1 discharge after total thyroidectomy. Clin Endocrinol 2009, 70: 322-5.
  5. Genser L, Trésallet C, Godiris-Petit G, et al. Randomized controlled trial of alfacalcidol supplementation for the reduction of hypocalcemia after total thyroidectomy. Am J Surg 2014, 207: 39-45.
  6. Antakia R, Edafe O, Uttley L, et al. Effectiveness of preventative and other surgical measures on hypocalcemia following bilateral thyroid surgery: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2015, 25: 95-106.
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Fabio Vescini
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine

 


VITAMINA D naturale e 25-idrossilata

Meccanismo d’azione
La somministrazione di vitamina D incrementa l’assorbimento intestinale di calcio e fosfato, favorendo la mineralizzazione ossea.

 

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Colecalciferolo:

Ergocalciferolo:

  • fiale da 400.000 U.I. (Ostelin): 1 fl im/os ogni 3 mesi (salvo diverso parere medico)

Alfacalcidolo

Calcifediolo:

  • gocce orali 10 mL/1.5 mg (Didrogyl): 10 gtt x 2 volte alla settimana (salvo diverso parere medico)
  • capsule molli 0.266 mg (Neodidro): 1 cps al mese

 

Indicazioni
Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D.

 

Contro-indicazioni
Ipercalcemia, ipercalciuria di severa entità (nell’iperparatiroidismo primitivo è consigliata una somministrazione di colecalciferolo al fine di mantenere la concentrazione plasmatica di 25(OH)-vitamina D fra 20 e 30 ng/mL).
Calcolosi renale attiva (nefrolitiasi, nefrocalcinosi).
Insufficienza renale.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

 

Precauzioni d’uso
Somministrare con cautela in:

  • concomitanza con diuretici tiazidici (rischio di ipercalcemia)
  • malattie granulomatose (rischio di aumentata conversione in calcitriolo)

 

Utilizzo in gravidanza
Nel feto la vitamina D può avere effetti tossici: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopra-valvolare e retinopatia. L'ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Il farmaco deve essere utilizzato a dosi adeguate, sotto stretto controllo e solo se i benefici per la madre superano i potenziali rischi per il nascituro.

 

Utilizzo durante l'allattamento
La vitamina D e i suoi metaboliti passano nel latte materno; a fronte dei potenziali rischi per il neonato, si sconsiglia la somministrazione del farmaco nel corso dell'allattamento.

 

Limitazioni prescrittive
Nota 96.

 


CALCITRIOLO

Meccanismo d’azione
Il calcitriolo è il metabolita attivo della vitamina D che si forma a livello renale a partire dal suo precursore, il 25(OH)-colecalciferolo. Il calcitriolo favorisce l'assorbimento intestinale del calcio e regola la mineralizzazione ossea. Nei pazienti con grave insufficienza renale la formazione di calcitriolo endogeno si riduce progressivamente, partecipando all’instaurarsi dell'osteodistrofia renale. In questi pazienti il calcitriolo esogeno è in grado di normalizzare l'assorbimento intestinale del calcio, correggendo l'ipocalcemia e riducendo la biosintesi endogena di PTH.

 

Preparazioni
Formulazioni orali

Formulazioni endovenose

 

Posologia
La dose deve essere determinata sulla base della risposta individuale. Le dosi possono essere aumentate di 0.25 µg ad intervalli di 2-4 settimane se non è stata conseguita una soddisfacente risposta biochimica o clinica. Durante tale periodo la calcemia va controllata almeno due volte alla settimana: se i livelli di calcio nel siero aumentano di 1 mg/dL (250 micromoli/L) oltre l'intervallo di normalità (9-11 mg/dL - 2250-2750 micromoli/L), il trattamento deve essere sospeso sino a quando la calcemia rientra nei limiti di norma. Generalmente una dose giornaliera di 0.5-1.0 µg è sufficiente per ottenere la risposta appropriata. Possono essere richieste dosi maggiori se contemporaneamente viene fatto uso di barbiturici o anti-convulsivanti.

 

Indicazioni
Osteodistrofia renale in pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare in quelli sottoposti ad emodialisi.
Ipoparatiroidismo idiopatico o chirurgico.
Pseudoipoparatiroidismo.
Rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente e rachitismo familiare vitamina D pseudo-dipendente.
Osteoporosi post-menopausale.

 

Contro-indicazioni ed effetti collaterali
Ipersensibilità al calcitriolo (o a farmaci della stessa classe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Ipercalcemia, ipercalciuria di severa entità
Calcolosi renale attiva (nefrolitiasi, nefrocalcinosi)
I principali effetti collaterali sono ipercalcemia e ipercalciuria: a causa della breve emivita del calcitriolo, l'ipercalcemia tenderà a diminuire nell'arco di 2-7 giorni successivi alla sospensione del trattamento
È stato segnalato un leggero aumento, non progressivo, dei livelli di enzimi epatici (AST, ALT).

 

Precauzioni d’uso
Somministrare con cautela in concomitanza a diuretici tiazidici (rischio di ipercalcemia) o digitale (rischio di aritmie cardiache)
Durante il trattamento con calcitriolo non debbono essere somministrati farmaci contenenti magnesio, in quanto si può verificare la comparsa di ipermagnesiemia.

 

Limitazioni prescrittive
Nessuna

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Alberto Falchetti
Servizio Malattie del Metabolismo Minerale ed Osseo, Ospedale San Giuseppe, Piancavallo (VB) e Diabete & Laboratorio di Ricerca Endocrina e Metabolica, Istituto Auxologico Italiano

(aggiornato al 5 gennaio 2021)

 

INTRODUZIONE
Esistono diverse forme sindromiche familiari di iperparatiroidismo primario (FPHTP). Mutazioni germinali di specifici geni (tabella 1) spiegano la suscettibilità a sviluppare tumori paratiroidei e anche altri tumori, endocrini e non endocrini. Le sindromi FPHPT a tutt’oggi note sono:

  • MEN-1, MEN-2A, MEN-4 e Sindrome Iperparatiroidismo Primitivo-Tumori Mascellari (HPT-JT), in cui il PHPT si associa ad altre manifestazioni cliniche, tumorali e non;
  • Iperparatiroidismo Primitivo Isolato Familiare (FIHP), Ipercalcemia Ipocalciurica Familiare (FHH) e Iperparatiroidismo Neonatale severo (NSHPT), in cui il solo PHPT può "semplicemente" costituire l'unica anomalia proliferativa familiare endocrina iperfunzionante.

 

Tabella 1
Forme familiari di PHPT, geni e loci, ereditarietà
Disordine Gene Locus cromosomico Ereditarietà
Sindromiche   
MEN-1 MEN1 11q13.1 AD
MEN-2A RET 10q11.21 AD
MEN-4 CDKN1B 12p13.1 AD
HPT-JT CDC73 (HRPT2) 1q31.2 AD
Non sindromiche   
FIHP MEN1, CDC73, CaSR (e altri non noti) 11q13.1, 1q31.2, 3q13.3-q21.1 AD
FHH tipo 1 CaSR 3q13.3-q21.1 AD
FHH tipo 2 GNA11 19p13.3 AD
FHH tipo 3 AP2S1 19q13.32 AD
NSHPT CaSR 3q13.3-q21.1 AR
AD = autosomica dominante; AR = autosomica recessiva

 

Ricordare: le forme sindromiche di FPHPT rappresentano il 2-5% (comunque < 10%) dell’Iperparatiroidismo Primitivo (PHPT) complessivo.

 

 

CARATTERISTICHE TIPICHE DI FPHPT
La tabella 2 riporta le caratteristiche clinico-patologiche generali, comuni a quasi tutte le forme sindromiche di FPHPT.

 

Tabella 2
Caratteristiche clinico-patologiche generali delle forme di FPHTP
Coinvolgimento multi-ghiandolare
Età di esordio precoce rispetto alla forma sporadica, non sindromica, di PHPT

 

Esistono differenze tra le varie forme di FPHPT e la diagnosi clinica precoce è fondamentale per un’adeguata gestione clinica e per prevenirne le complicanze, come nefrolitiasi, nefrocalcinosi, osteoporosi ed osteite fibroso-cistica; il franco PHPT verosimilmente influenza anche disfunzioni neuro-cognitive, morbilità e mortalità cardio-vascolare e, forse, incidenza di tumori.

Ricordare: importante eseguire lo screening clinico per tutte queste complicanze anche nelle forme di FPHPT, pure se colpiscono generalmente soggetti più giovani rispetto al PHPT sporadico.

 

Aspetti generali
La diagnosi clinica, biochimica e radiologica delle complicazioni non differisce sostanzialmente fra FPHPT e PHPT sporadico. Esistono somiglianze e differenze clinico-patologiche tra le sindromi FPHPT. È sempre presente una franca crescita del tessuto paratiroideo affetto, tranne che in FHH dove può essere scarsa/assente. Tuttavia, l'espressione clinica di FPHPT può presentare un'ampia gamma di gravità e di età di esordio, come riportato nella tabella 3.

 

Tabella 3
Diversa espressione di gravità ed esordio nelle forme di FPHPT
Gravità Pericolosa per la vita HPT-JT e NSHPT
Generalmente asintomatica FHH
Esordio In utero NSHPT
Neonatale NSHPT e FHH
Intorno/dopo l'infanzia MEN-1, MEN-2A, HPT-JT
Tarda età adulta FIHP

 

 

 

SISTEMATICA DELLE DIVERSE FORME

PHPT nell’ambito di MEN-1
È caratterizzato da esordio precoce, a 20-30 anni contro i 50-75 anni di età del PHPT sporadico. Circa il 50% dei bambini e adolescenti con MEN-1 ha già sviluppato PHPT al momento dell’osservazione clinica e fino al 75% dei pazienti con MEN-1 di età < 21 anni può avere PHPT. La penetranza di PHPT nell’ambito di MEN-1 è ≌100% (entro i 50 anni) e frequentemente è la prima anomalia biochimico-clinica di presentazione.
In buona parte dei casi di età > 10 anni PHPT può essere asintomatico e rilevato solo in corso di screening biochimico. Tuttavia, il 9-14% presenta urolitiasi e il 22-30% dei pazienti è sottoposto a chirurgia paratiroidea a causa di sintomi o alti livelli di calcemia.
In linea con la trasmissione autosomica dominante, si osserva un'equa distribuzione fra i sessi. La malattia è caratterizzata da coinvolgimento paratiroideo multi-ghiandolare, asimmetrico e asincrono, che può portare a possibile “confusione” con un adenoma singolo quando al momento della chirurgia iniziale viene macroscopicamente identificata solo una ghiandola anormale.
I livelli di calcemia e di PTH sono correlati con l'età, mentre non lo sono quelli di calciuria, i calcoli renali o il coinvolgimento osseo. In quasi il 40% dei casi di età < 50 anni sono presenti livelli di PTH inappropriatamente normali. È stato suggerito che un paziente MEN-1 di età < 50 anni con livelli di PTH nella norma ha una probabilità di sviluppare PHPT 13.5 volte maggiore rispetto a un paziente, non MEN-1, di età > 50 anni di avere livelli elevati di PTH e che, in questa popolazione, l'analisi genetica mutazionale germinale del gene MEN1 potrebbe essere cost-effective.
Nonostante una presentazione biochimica apparentemente più lieve (livelli di calcemia e PTH inferiori rispetto al PHPT sporadico), sono segnalati un coinvolgimento osseo precoce e grave, nonché complicanze più frequenti. Nei pazienti MEN-1 con sindrome di Zollinger-Ellison, l’ipercalcemia, agendo sul recettore sensibile al calcio (CaSR) espresso dalle cellule del gastrinoma, potrebbe aumentare la secrezione di gastrina e quindi i sintomi gastro-intestinali correlati. Pertanto, la concomitante presenza di gastrinoma/i potrebbe rappresentare un criterio aggiuntivo per la paratiroidectomia (PTX).
Considerando l'elevato tasso di recidiva, anche nei pazienti sottoposti con successo a PTX deve essere eseguita annualmente una valutazione biochimica che includa almeno calcemia ionizzata, fosfatemia e calciuria 24 ore.

Ricordare: le linee guida europee suggeriscono che nei pazienti con MEN-1 senza PHPT già diagnosticato si deve valutare la calcemia corretta per l’albumina e il PTH sierico. Tuttavia, considerando la frequente presenza di livelli di PTH inappropriatamente normali, specialmente nei pazienti più giovani e con livelli di calcemia solo leggermente elevati, l'estensione della valutazione a calcio ionizzato, fosfato e calciuria 24 ore può facilitare il riscontro biochimico di forme di MEN-1/PHPT più lievi ma che potrebbero aver già causato complicanze ossee o renali asintomatiche.

 

PHPT nell’ambito di MEN-2A
Compare in circa il 10-25% dei pazienti con mutazioni RET specifiche. La sua penetranza è inferiore ad altre manifestazioni di MEN-2. È più frequentemente associato a (qualunque) mutazione del codone 634 del gene RET, anche se esiste un'ampia differenza nella prevalenza tra le famiglie, suggerendo un coinvolgimento di fattori ambientali, o modificanti, nella sua espressività clinica.
Come in altre forme di FPHPT, è caratterizzato da esordio precoce rispetto al PHPT sporadico (40 e 50-75 anni, rispettivamente), tipicamente con malattia paratiroidea multi-ghiandolare.
In circa il 50% dei casi non si osserva ipercalcemia. Clinicamente è una forma moderata, spesso asintomatica, soprattutto in età più giovane, con segni clinici di malattia solo nel 15-25% dei casi.
Si consiglia screening per MEN2A-PHPT nei membri delle famiglie affette entro gli 8 anni di età, ripetendo annualmente, qualunque sia il codone mutato, almeno calcemia, albuminemia, PTH, fosfatemia e calciuria delle 24 ore.

Ricordare: anche se spesso lieve e asintomatico, i criteri chirurgici sono gli stessi di quelli applicati al PHPT sporadico, ma, considerando il coinvolgimento multi-ghiandolare, è solitamente obbligatoria un'esplorazione bilaterale dei compartimenti del collo. Il tasso di recidiva, dopo PTX subtotale apparentemente riuscita, è inferiore a quello del PHPT nell’ambito di MEN-1. Attualmente non è consigliabile eseguire PTX sistematica nei pazienti MEN-2A che richiedono chirurgia tiroidea per carcinoma midollare e con livelli normali di calcemia e PTH.

 

PHPT nell’ambito di MEN-4
Ha predominanza femminile e colpisce approssimativamente l’80% dei casi segnalati fino ad oggi della sindrome. Rispetto al PHPT nell’ambito di MEN-1, quello nell’ambito di MEN-4 si verifica a un'età successiva (media d’insorgenza 56 anni). Sono documentati casi di PHPT, apparentemente non familiari, i cui adenomi paratiroidei ospitano mutazioni di CDKN1B, somatiche e germinali, suggerendo quindi essere MEN-4. Ad oggi, nessuno dei casi di MEN-4 ha mostrato recidiva di PHPT dopo chirurgia, suggerendo che la forma di PHPT nell’ambito di MEN-4 possa rappresentare uno spettro di malattia paratiroidea complessivamente più mite rispetto a quello nell’ambito di MEN-1.

Ricordare: non esiste, ad oggi, alcuna linea guida specifica sulla gestione di PHPT nell’ambito di MEN-4 e le indicazioni per la chirurgia paratiroidea si sovrappongono a quelle della MEN-1.

 

PHPT nell’ambito di HPT-JT
L'ipercalcemia è comune nel primo decennio di vita. Tra gli adulti, è segnalato PHPT nell'80% dei casi ed è abbastanza frequente il riscontro di calcemia > 12 mg/dL (3 mmol/L). Tuttavia, relativamente all'ipercalcemia (presente in > 90% dei soggetti MEN-1), la diagnosi differenziale tra HPT-JT e MEN1-PHPT è difficile e può dipendere da risultati istologici, così come anche da altre lesioni caratteristiche specificamente associate a ciascuna sindrome.
PHPT è in genere la prima manifestazione, associata o meno a tumori ossificanti della mascella e mandibola (30%), a tumori renali (tumore di Wilms, cisti, amartomi, 15%) e a fibromiomi uterini. Tuttavia, i pazienti HPT-JT hanno spesso anche ipercalciuria. L'allargamento dimensionale della ghiandola paratiroidea in HPT-JT è altamente asimmetrico e non è infrequente la scoperta alla chirurgia di una sola paratiroide anomala.
La maggior parte delle famiglie HPT-JT condivide le caratteristiche con FIHP e la distinzione tra FIHPT e HPT-JT è particolarmente difficile in assenza di tumori alla mascella, anche se tale distinzione è estremamente importante poiché i pazienti HPT-JT hanno un rischio più elevato di sviluppare carcinoma paratiroideo (CP) (vedi sotto). In questi casi, l'identificazione di ulteriori caratteristiche cliniche, quali adeno-carcinomi pancreatici, tumori testicolari a cellule germinali miste (componente seminomatosa prevalente) e adenomi tiroidei a cellule di Hürthle, può essere utile per distinguere i soggetti affetti da HPT-JT da quelli con FIHPT.

Ricordare: raramente la sola ecografia del collo è inizialmente in grado di identificare una neoplasia paratiroidea in un portatore normocalcemico. Il tumore paratiroideo, benigno o maligno, è spesso cistico o microcistico e, in generale, è una lesione monoclonale.

 

FIHPT
La diagnosi di FIHPT è principalmente di esclusione, poiché può rappresentare casi di espressione incompleta di una forma PHPT sindromica, come MEN-1, HPT-JT o FHH, e/o del verificarsi di due casi di PHPT che non condividono mutazione germinale. In oltre 40 casi di FIHPT sono state identificate mutazioni germinali dei geni MEN1, CDC73 o CaSR. I meccanismi che determinano l'espressione fenotipica “anomala” di tali mutazioni devono essere ancora chiariti e nella maggior parte delle famiglie è ancora sconosciuta l'eziologia genetica del FIHPT, forma apparentemente non sindromica.
Frequentemente, la diagnosi clinica di PHPT, in pazienti geneticamente definiti FIHPT, avviene in età più avanzata, in media a 55 anni, rispetto ad altre forme di FPHPT e condivide la frequenza abituale di caratteristiche "classiche" associate a PHPT, come nefrolitiasi e osteopenia.

 

PHPT e FHH
In tutte le forme di FHH, l'inattivazione della via correlata al CaSR, a livello di paratiroidi, reni e scheletro, spiega lo squilibrio verso il lato destro della curva del set-point del calcio PTH-dipendente (il valore della concentrazione extra-cellulare di calcio a cui la secrezione di PTH è al 50% della massimale). Nell’FHH la gestione renale del calcio è “anormale” e, anche se è normale l'entità della soppressione del PTH per l’aumento dei livelli di calcemia, generalmente manca la risposta ipercalciurica all'ipercalcemia: il riassorbimento tubulare di calcio è alto e persisterebbe ancora alto dopo eventuale “inopportuna” PTX totale.
Sono geneticamente riconosciute 3 forme distinte di FHH, in rapporto a mutazioni germinali inattivanti di specifici geni (tabella 1): FHH-1 è la forma più frequente che rappresenta oltre il 65% dei casi, mentre FHH-2 e FHH-3 rappresentano < 5% e > 5% dei casi, rispettivamente.
È descritta una penetranza quasi completa per l'espressione fenotipica dell'ipercalcemia, che può essere trovata fin dalla prima settimana di vita, rimanendo stabile per tutta l’età adulta. L'ampiezza dell'ipercalcemia è simile a quella del PHPT tipico e i sintomi generalmente correlati sono solitamente assenti/lievi, ad eccezione della pancreatite occasionale. Membri familiari, o soggetti da diverse famiglie FHH che condividono la stessa mutazione germinale, mostrano un clustering del livello medio di calcemia.
I pazienti FHH sono, in genere, clinicamente asintomatici e presentano inappropriata ipocalciuria nel contesto d'ipercalcemia e valori normali/elevati del PTH sierico.
Il rapporto tra clearance del calcio e della creatinina (CCR) rappresenta un indice utile per differenziare l'FHH rispetto al PHPT “classico”: CCR < 0.01 indica FHH. Tuttavia, il 20% dei soggetti FHH può avere CCR > 0.01, diventando, quindi, indistinguibile dal PHPT sporadico. Inoltre, un livello inferiore di CCR è riportato anche in pazienti afro-americani con PHPT sporadico e carenza di vitamina D o insufficienza renale.
Nell’FHH-1, i livelli di PTH sono normali o leggermente aumentati in circa l'80% dei pazienti, ma nel restante 20% il PTH sierico può essere elevato, rendendo questi soggetti a rischio di ricevere una diagnosi erronea di PHPT e quindi di essere sottoposti a un “inutile” intervento chirurgico al collo. Tuttavia, è importante ricordare che nell’FHH i livelli di fosfatemia sono generalmente normali e può essere presente lieve ipermagnesiemia. Queste alterazioni possono aiutare a distinguere FHH da PHPT in gran parte dei casi dubbi. L’FHH deve essere esclusa nei soggetti con ipercalcemia ed ipocalciuria, naturalmente dopo esclusione di interferenze farmacologiche (es. litio, tiazidici). I livelli di PTH possono essere particolarmente elevati nell’FHH-3 rispetto alle altre forme ed essere associati anche a moderata ipofosfatemia.
A differenza delle altre sindromi FPHPT, la dimensione delle paratiroidi è solitamente normale o solo minimamente ingrandita.

Ricordare: in casi di mancanza di chiaro fenotipo biochimico di FHH, potrebbe essere utile nella diagnosi differenziale l'identificazione di mutazioni germinali inattivanti di uno dei geni noti che rappresentano FHH 1-3.

 

NSHPT
La presentazione clinica avviene poco dopo la nascita, con severa ipercalcemia, ipocalciuria e franco PHPT, anomalie biochimiche che devono essere rapidamente rilevate e corrette perché pericolose per la vita.
Le ghiandole paratiroidi affette sono ingrandite, con aspetto iperplastico e ipercellularità.
Questa malattia paratiroidea multi-ghiandolare è determinata da mutazioni germinali inattivanti, in omozigosi, del gene del recettore sensibile al calcio (CaSR). Valutare sempre la possibilità di consanguineità nei genitori di un neonato affetto (autozigosi).

Ricordare: differentemente dall’FHH-1, nei pazienti con NSHPT è generalmente richiesta una PTX totale urgente per prevenire un esito fatale.

 

 

GESTIONE CLINICA DI UN PROBANDO FPHPT E DEI SUOI PARENTI DI PRIMO GRADO

Probando
Pur esistendo diversa penetranza del PHPT nelle sindromi familiari, PHPT rappresenta, generalmente, la prima manifestazione clinica, a un’età d’insorgenza precoce rispetto al PHPT sporadico. Di conseguenza, in un probando sintomatico il riconoscimento biochimico-clinico del PHPT è facilitato (molto frequenti ipercalcemia e aumentati livelli sierici di PTH) (tabella 4).

 

Tabella 4
Ricerca/screening di anomalie tumorali/cliniche da eseguire nei casi di FPHPT
MEN-1 Tumori neuroendocrini ipofisari, gastro-intestinali e disturbi proliferativi non endocrini (es. lipomi, angio-fibromi facciali e collagenomi)
MEN-2A Carcinoma midollare tiroideo e feocromocitoma
MEN-4 Tumori pancreatici, cervicali uterini (più rari), testicolari, feocromocitoma, paraganglioma e tumori renali
HPT-JT Tumori fibro-ossei mascellari, tumori dell'utero, tumori/cisti/amartomi/adenomi corticali/papillari/carcinomi renali, tumore di Wilms
FHH Ipocalciuria inappropriata (rispetto ai livelli ipercalcemici)

 

È necessario ricostruire con precisione, tanto nel probando che nei parenti di primo grado, una storia clinica familiare dettagliata, considerando il possibile spettro variabile di presentazione biochimica-clinica delle patologie/alterazioni associate al PHPT per ciascuna sindrome FPHPT. Nello specifico, le domande descritte nella tabella 5 dovrebbero sempre essere poste e formulate con la massima chiarezza possibile, in base al grado di istruzione di ogni soggetto da intervistare.

 

Tabella 5
Esempio di domande utili nella valutazione clinica di (F)PHPT
Ha mai sofferto o sono mai stati sospettati calcoli renali?
Ha parenti che hanno sofferto di calcoli renali, anche in giovane età?
Ci sono stati casi di osteoporosi o fratture ossee da fragilità in soggetti giovani adulti della sua famiglia?
Si sono verificati ipercalcemia grave e/o carcinomi paratiroidei in uno o più membri della famiglia?
Si sono verificati disturbi funzionali o altri disordini proliferativi endocrini/non endocrini, in uno o più membri della famiglia? (es. alterazioni dell’alvo/diarrea, eruzioni cutanee, ulcere gastro-duodenali, …)

 

Ricordare: naturalmente, il probando deve effettuare lo screening biochimico-clinico-radiologico anche per tutti gli altri possibili disturbi proliferativi non funzionanti, che caratterizzano ogni specifica sindrome FPHPT.

 

Parenti di primo grado del probando con sospetto FPHPT
Non sempre emerge dallo screening una forma biochimica-clinica chiara e distinta di PHPT, talvolta si osserva PHPT normocalcemico. Se il test del DNA nel probando ha rivelato una mutazione germinale causale in uno dei geni responsabili di FPHPT, la sua identificazione nei parenti di primo grado è molto utile nella conferma ed eventualmente nella precocità della diagnosi clinica, guidando sia un'adeguata gestione medica che le tempistiche di follow-up per ciascuna sindrome FPHPT.

Ricordare: accurata e adeguata sotto-fenotipizzazione, con integrazione dei dati genetici e patologici con i dati biochimici e radiologici, per stabilire con il maggior grado di successo un adeguato processo decisionale, anche sul trattamento.

 

 

RISCHIO DI CARCINOMA PARATIROIDEO NELLE FORME FAMILIARI

MEN-1: pochissimi casi descritti di CP. Benché estremamente rara in generale, la presenza di CP è sempre possibile e deve essere considerata in pazienti con FPHPT e PHPT sintomatici.
MEN-2A/MEN-4:
CP non segnalato.
HPT-JT: in circa il 5% dei casi può essere trovato un grande adenoma paratiroideo atipico, ma nel 20% dei casi può esserci un CP, che si dice essere presente già a 8 anni di età. Naturalmente, l'identificazione di un grande tumore della mascella può essere centrale per la diagnosi, ma a volte il CP può essere isolato, senza alcuna evidenza clinica di tali tumori (un piccolo tumore alla mascella può, comunque, essere facilmente trascurato).

La tabella 6 riassume alcune caratteristiche generali per sospettare CP.

 

Tabella 6
Caratteristiche generali per sospetto di CP
Livelli di PTH 5-10 volte superiori al limite superiore dell'intervallo di riferimento
Livelli di calcemia > 12-12.8 mg/dL (3.0-3.2 mmol/L)
Coinvolgimento osseo e renale al momento della diagnosi
Massa palpabile del collo, presenza o forte sospetto clinico di tumori della mascella e storia familiare di PHPT o altri disturbi endocrini, correlati/correlabili allo spettro clinico, tipico o sospetto di una specifica sindrome FPHT
Grande/i lesione/i paratiroidea/e all'ecografia del collo

 

Ricordare: in caso di sospetto CP, non deve essere eseguito agoaspirato.

 

 

SPUNTI PRATICI NELLA GESTIONE CLINICA DEI CASI DI FPHPT
Nei pazienti con lieve alterazione biochimica, è della massima importanza la ricerca di complicanze asintomatiche (osteoporosi, fratture vertebrali morfometriche, nefrolitiasi asintomatica) per raggiungere la migliore decisione sulla tempistica dell'intervento chirurgico. Un intervento chirurgico precoce può essere più difficile perché le ghiandole sono solo minimamente ingrandite ed esiste il rischio di predisporre il paziente a recidive e conseguente reintervento anche in tenera età.

Ricordare: un PHPT di lunga data potrebbe predisporre il paziente a patologia scheletrica più grave. In tutti i casi di PHPT, indipendentemente dall'età alla diagnosi, sospettare sempre un possibile FPHPT, in particolare di fronte a malattia paratiroidea multi-ghiandolare e/o inappropriata escrezione urinaria di calcio rispetto ai valori calcemici. In tutte le sindromi FPHPT esiste aumentato rischio di recidiva/persistenza di malattia dovuto al coinvolgimento paratiroideo multi-ghiandolare; sono quindi necessari accurata sorveglianza clinica e monitoraggio biochimico.

 

Indagini biochimiche
In tutti i pazienti con PHPT, con forma nota o sospetta di FPHPT, valutare e monitorare attentamente il metabolismo calcio-fosfato e il turnover osseo, anche in rapporto alle condizioni generali del soggetto e/o alla storia familiare.
Nella maggior parte dei casi di FHH, la sindrome potrebbe essere accertata/esclusa semplicemente utilizzando il rapporto fra le clearance del calcio e della creatinina (CCR). In soggetti privi di chiaro spettro biochimico FHH, è, comunque, molto utile, se non necessario, il test genetico per i geni CaSR (FHH-1), GNA11 (FHH-2) e AP2S1 (FHH-3).
Quando si sospetta CP sembra molto utile nella pratica clinica la possibilità di determinare il PTH sierico con test di ultima generazione. Infatti, un rapporto > 1 dei test PTH di II e di III generazione, insieme ad altri risultati biochimici, clinici e radiologici correlati, è utile per prevedere/sospettare CP prima dell'intervento chirurgico. La logica si basa sul fatto che la maggior parte dei CP produce una quantità eccessiva di amino-PTH, riconosciuto da saggi di PTH di III generazione, ma non di II. Tuttavia, non è stato raggiunto un consenso universale su questo approccio metodologico, anche perché esistono rari CP "non funzionanti".

Ricordare: quando si sospetta FPHPT, misurare la calcemia anche nei parenti di primo grado, insieme ad altre indagini biochimiche e cliniche in rapporto al possibile spettro fenotipico di presentazione per ciascuna sindrome.

 

Indagini radiologiche
È opportuno eseguire ecografia del collo, scintigrafia paratiroidea, Rx di cranio/mani/pelvi/femore e colonna e DXA lombare (se possibile applicare anche il TBS)-femorale-terzo distale dell'avambraccio non dominante.

L’imaging paratiroideo consente la localizzazione e la caratterizzazione delle anomalie paratiroidee al tempo pre-operatorio, permettendo l'identificazione e la caratterizzazione di una malattia singola della ghiandola paratiroidea (adenoma o CP), così come il rilevamento di malattia paratiroidea multi-ghiandolare (talvolta indicata all’indagine anatomo-patologica come “iperplasia” diffusa o iperplasia adenomatosa o pseudo-adenomatosa), aiutando un’appropriata strategia dell'approccio chirurgico. Tuttavia, dove esiste una predisposizione a malattia paratiroidea multi-ghiandolare, come si verifica nelle sindromi MEN, l'imaging paratiroideo è probabilmente più utile per localizzare la malattia paratiroidea recidivante/persistente dopo paratiroidectomia sub-totale o totale, quest'ultima seguita da auto-trapianto di frammenti di tessuto paratiroideo (tra i fasci muscolari brachio-radiali dell’avambraccio non dominante).
L’ecografia del collo e la scintigrafia 99Tecnezio SestaMIBI (99mTc-SestaMIBI) sono ancora gli approcci radiologici più comunemente usati in PHPT. È utile considerare che l'assorbimento di 99mTc-SestaMIBI è generalmente aumentato e prolungato nelle paratiroidi neoplastiche o iperplastiche funzionanti e può anche rivelare tessuto paratiroideo localizzato ectopicamente. Quando un PHPT sospetto/noto si verifica insieme a condizioni di nodularità della tiroide, l'uso della tecnica a doppio tracciante con sottrazione di immagine (99mTc-sestaMIBI combinato con iodio) potrebbe essere utile per tentare di “separare” la captazione di sestaMIBI paratiroidea da quella tiroidea, per raggiungere una migliore visualizzazione possibile del tessuto paratiroideo iperfunzionante.

Imaging extra-paratiroideo è necessario per valutare adeguatamente le complicanze PTH-correlate a livello scheletrico e renale, poiché risultati positivi possono giustificare un intervento chirurgico anche in pazienti con PHPT asintomatico. La tabella 7 riassume le indagini più utili.

 

Tabella 7
Imaging extra-paratiroideo in corso di (F)PHPTH
Ecografia reni e vie escretrici renali Per escludere nefrocalcinosi e nefrolitiasi clinicamente "silenti" (si verificano fino al 20% dei casi, come descritto in particolare in MEN-1).
DXA lombare-femorale-avambraccio non dominante Valuta se presente ridotta densità minerale ossea (BMD), con aumentato rischio per fratture da fragilità.
Guida per interventi terapeutici appropriati, per ridurre il rischio della sindrome "dell’osso affamato" post-PTX.
PHPT è una condizione specifica in cui è elettivamente suggerita la scansione DXA del terzo distale dell'avambraccio (arricchito nella componente ossea corticale). La valutazione a livello lombare, più ricca di osso trabecolare, di solito rivela una BMD preservata, mentre può mostrare risultati intermedi al femore, mix di osso corticale e trabecolare.
Circa il 15% dei pazienti con PHPT può presentare osteopenia vertebrale o osteoporosi.
Radiografie "classiche" e TC Come per PHPT sporadico: fratture patologiche, aspetto "sale e pepe" del cranio, rastremazione del terzo distale delle clavicole, lesioni litiche al bacino e ossa lunghe, localizzazioni alle spalle, erosioni ossee sub-periostali nelle falangi distali (in particolare nei pazienti con FPHPT severo).
Metastasi a distanza di CP possono essere sospettate a livello radiografico e identificate anche alla scintigrafia sestaMIBI o alla TC, poi confermate da biopsia.

 

Ricordare: le indagini radiologiche, in combinazione con i risultati clinici e biochimici, sono necessarie per guidare il processo decisionale sul trattamento nelle forme di FPHPT.

 

 

QUANDO CONSIDERARE IL TEST GENETICO IN SOGGETTI CON PHPT?

La tabella 8 riassume i principali punti pratici.

 

Tabella 8
Aspetti pratici per considerare analisi genetica mutazionale in pazienti con PHPT
Geni da considerare MEN1, CaSR, AP2S1, GNA11, CDC73, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2B, CDKN2C, RET, GCM2, PTH
Diagnosi Malattia paratiroidea multi-ghiandolare
Esordio anticipato 2-3 decenni nelle forme familiari rispetto alla forma sporadica nella popolazione generale (quest'ultima è più frequentemente mono-ghiandolare)
Caratteristiche cliniche Sintomi variabili, dipendono dal contesto della sindrome. La storia familiare è molto importante
Caratteristiche biochimiche Variabili (ipercalcemia da moderata a grave). Se è presente ipocalciuria, considerare FHH
Caratteristiche radiologiche Gli studi di localizzazione sono molto utili nel PHPT recidivante, dopo che la maggior parte del tessuto patologico è stato rimosso
Trattamento Esplorazione di tutte le paratiroidi e PTX totale o sub-totale
Prognosi Rischio di recidiva e/o persistenza dopo intervento chirurgico (specie in casi FHH)

 

Ricordare: l'identificazione di una mutazione germinale comporta l'istituzione di un programma clinico, con periodici screening biochimici e radiologici. Si raccomanda una maggiore sorveglianza e monitoraggio per FPHPT, ereditario, dato l'elevato rischio di malattia recidivante o persistente causato dal frequente coinvolgimento multi-ghiandolare. Sono riportate mutazioni de novo in circa il 10% dei pazienti con PHPT, o in presenza di anamnesi familiare sconosciuta o non accertata.

 

 

CONSIDERAZIONI GENERALI SUGLI APPROCCI TERAPEUTICI
Le sindromi FPHPT influenzano la strategia chirurgica per questo tipo di PHPT, a parte la FHH in cui la maggior parte dei pazienti non beneficia della PTX.

 

Paratiroidectomia
La chirurgia paratiroidea è obbligatoria nei pazienti con FPHPT sintomatici e/o con ipercalcemia severa. La tempistica ottimale della chirurgia nei pazienti asintomatici è ancora dibattuta e deve essere valutata individualmente. L'approccio chirurgico per i pazienti FPHPT può essere impegnativo a causa del coinvolgimento multi-ghiandolare, spesso asincrono e con possibile presenza di ghiandole paratiroidi ectopiche e/o soprannumerarie, con alto tasso di persistenza/recidiva. Per queste ragioni, è adeguato anche un approccio farmacologico nei pazienti con diagnosi precoce di PHPT.

Ricordare: una volta accertato (F)PHPT, la terapia elettiva consiste nell'exeresi chirurgica del tessuto paratiroideo patologico. Le linee guida internazionali suggeriscono che un imaging negativo non debba rappresentare un ostacolo nell’inviare il paziente a un chirurgo paratiroideo esperto, generalmente disponibile in centri di endocrinologia di terzo livello.

 

Approccio farmacologico
Se l'intervento chirurgico non è fattibile, a causa dell'inoperabilità del paziente, o del suo rifiuto o della mancata identificazione della fonte di PHPT persistente, si possono utilizzare approcci farmacologici, riassunti nella tabella 9.

 

Tabella 9
Approcci farmacologici utilizzabili in (F)PHPT “inoperabile”
Cinacalcet (calci-mimetico) Può ridurre calcemia, ma non calciuria né formazione di calcoli renali o perdita ossea e/o rischio di frattura.
L'uso prolungato si associa a perdita ossea continua in alcuni pazienti, probabilmente a causa dei livelli elevati persistenti di PTH.
Carenza di dati a lungo termine in pazienti con FPHPT.
Diuretici tiazidici Approccio farmacologico alternativo in pazienti FPHPT con diagnosi precoce, in cui l'ipercalciuria rappresenta la principale alterazione biochimica.
Disponibili dati solo in pazienti con PHPT sporadico, in cui riducono calciuria senza però indurre cambiamento sostanziale nella calcemia, indipendentemente dalla dose.
Mancano dati sulla formazione di calcoli renali.
Non ci sono studi clinici randomizzati che mostrino effetto protettivo sul rischio di frattura.
Vitamina D Non ci sono studi conclusivi sul beneficio a livello di PTH e BMD in pazienti con (F)PHPT e livelli circolanti carenziali.
Terapia ormonale sostitutiva/SERM Suggeriti per ridurre turnover osseo e aumentare BMD.
Gli effetti collaterali non scheletrici ne precludono l'uso per questo scopo.
Bisfosfonati (BP) Riducono il turnover osseo e aumentano la BMD.
Un recente studio su più di 6000 pazienti con PHPT sporadico, non sindromico, ha però dimostrato che PTX si associa a ridotto rischio di frattura, mentre il trattamento con BP non si è dimostrato, comunque, significativamente superiore a nessuna terapia farmacologica.
Combinazione di calci-mimetico e BP Può essere un'opzione terapeutica (non documentata, che necessita di ulteriore valutazione) in pazienti con PHPT ipercalcemico sintomatico e ridotta BMD, inoperabili.
Denosumab Mancano dati su FPHPT, ma può essere un possibile approccio alternativo in pazienti PHPT più anziani con elevato rischio fratturativo, inoperabili.
Dopo 24 mesi, ha ottenuto un aumento significativo di BMD in pazienti con PHPT, maggiore di quello ottenuto in pazienti della stessa età con sola osteoporosi primaria. Nei pazienti con PHPT la prevalenza di risposta inadeguata della BMD (in qualsiasi sito scheletrico) e di fratture da fragilità incidenti erano simili a quelle osservate nei pazienti con osteoporosi primaria.

 

 

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO

  • Eller-Vainicher C, Falchetti A. Management of familial hyperparathyroidism syndromes: MEN1, MEN2, MEN4, HPT-Jaw tumour, Familial isolated hyperparathyroidism, FHH, and neonatal severe hyperparathyroidism. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab 2018, 32: 861-75.
  • Falchetti A. Genetics of parathyroids disorders: overview. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab 2018, 32: 781-90.
  • Thakker RV. Genetics of parathyroid tumours. J Intern Med 2016, 280: 574-83.
  • Bilezikian JP, Cusano NE, Khan AA, et al. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Dis Primers 2016, 2: 16033.
  • Bilezikian JP, Marcus R, Levine M, et al. The parathyroids: basic and clinical concepts. 3rd Academic Press 2014.