Deficit di 21-idrossilasi
Scheda tirzepatide
Giuseppe Lisco
Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Università degli Studi di Bari
Meccanismo d’azione
Doppio agonista chimerico dei recettori del GLP-1 e del peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). La distribuzione di questi recettori è pressoché ubiquitaria, consentendo di espletare un ampio spettro di effetti, che includono la regolazione del rilascio di insulina e glucagone in modo glucosio-dipendente, appetito e sazietà, termogenesi (possibile).
Indicazioni terapeutiche
Diabete mellito di tipo 2 (programma di studi SURPASS).
Obesità o eccesso ponderale (BMI compreso tra 27 e 29.9 kg/m2) associato alla presenza di almeno una co-morbilità (ipertensione arteriosa, dislipidemia, apnea ostruttiva nel sonno, malattia cardio-vascolare, pre-diabete o diabete mellito di tipo 2) (programma di studi SURMOUNT).
Contro-indicazioni
Diagnosi accertata di carcinoma midollare sporadico o nel contesto di MEN-2; ipersensibilità a tirzepatide o uno degli eccipienti contenuti nella formulazione (sodio fosfato bibasico eptaidrato, sodio cloruro, acido cloridrico concentrato e sodio idrossido), incluse manifestazioni allergiche severe quali angioedema e anafilassi; pancreatite acuta (incluse le rare forme insorte in corso di trattamento, nel qual caso il farmaco va immediatamente sospeso).
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Tirzepatide (Monjuaro) è disponibile sotto forma di penne pre-riempite, contenenti 4 dosi di farmaco (pari a un mese di terapia), per somministrazione sottocutanea settimanale, nei seguenti dosaggi: 2.5 mg/0.5 mL, 5 mg/0.5 mL, 7.5 mg/0.5 mL, 10 mg/0.5 mL, 12.5 mg/0.5 mL, 15 mg/0.5 mL. La penna deve essere conservata in frigorifero (alla temperatura di 2–8°C) fino alla data di scadenza. Una volta aperta per l'uso, può restare a temperatura ambiente (purchè < 30°C) per un massimo di 21-30 giorni.
La somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, tuttavia è consigliabile la somministrazione serale per una migliore gestione di possibili effetti collaterali (soprattutto la nausea). I siti di somministrazione sono addome, coscia e regione superiore del braccio. È fondamentale istruire il paziente al corretto utilizzo della penna, con particolare attenzione alla rotazione dei siti di somministrazione.
Richiede una lenta e graduale titolazione, a partire dalla dose non terapeutica di 2.5 mg settimanali, allo scopo di ridurre la probabilità di insorgenza di effetti secondari. La posologia va aumentata ogni 4 settimane, secondo efficacia clinica e tollerabilità, fino al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico e, in ogni caso, non oltre il raggiungimento della dose massima consentita di 15 mg/settimana.
Dopo la somministrazione sottocutanea, lega l’albumina plasmatica (99%) attraverso la sua catena di acido grasso a 20 atomi di carbonio, con basso volume di distribuzione (circa 10 L). La biodisponibilità è 80% e il picco plasmatico è raggiunto in circa 8-72 ore. L’emivita è di circa 5 giorni, pertanto è somministrabile una volta alla settimana. In caso di mancata somministrazione, può essere somministrata il prima possibile entro 4 giorni dalla dose dimenticata (se sono trascorsi più di 4 giorni dalla mancata somministrazione, la dose non potrà essere recuperata ma andrà direttamente alla settimana successiva).
Tirzepatide presenta un metabolismo tissutale (molto accentuato a livello epatico) ed è sottoposta a clivaggio proteolitico da parte di endo-peptidasi, mentre la catena di acido grasso va incontro a ß-ossidazione lipidica. L’eliminazione avviene anche per via renale e fecale.
Avvertenze speciali, precauzioni di impiego, interazioni
Specialmente in associazione a secretagoghi o insulina, aumenta notevolmente il rischio di ipoglicemia, per la potente azione insulino-sensibilizzante e anoressizzante; pertanto, la posologia di secretagoghi e insulina va preventivamente e progressivamente ridotta.
L’effetto non è stato studiato in pazienti con storia di pancreatite cronica, gastro-paresi severa, malattie della colecisti, retinopatia diabetica non proliferante e proliferante ed edema maculare diabetico.
Anziani: nessuna variazione (l'uso è approvato fino a 85 anni).
Alterazioni funzionalità renale ed epatica: non sono necessari aggiustamenti della posologia (ma non ci sono studi sull'impiego in pazienti con malattia renale terminale e nell'insufficienza epatica acuta e cronica severa).
Sono stati dimostrati effetti teratogeni su animali, non ci sono studi in donne gravide e la molecola non dovrebbe essere utilizzata nelle gestanti. Donne in età fertile non esposte a metodi contraccettivi devono essere adeguatamente informate circa i possibili rischi ed un eventuale trattamento va impostato solo dopo aver escluso una gravidanza in atto e sospeso quanto prima dopo la diagnosi di gravidanza. Non è noto se tirzepatide sia escreta nel latte materno e non sono noti gli effetti sulla fertilità.
Dal momento che rallenta la velocità di svuotamento gastrico, la molecola potrebbe alterare la cinetica di assorbimento di alcuni farmaci. È raccomandato un adeguato monitoraggio di pazienti che assumono farmaci orali con indice terapeutico ristretto, come warfarin e digossina. È stato evidenziato che una singola dose da 5 mg ha ridotto il picco plasmatico di paracetamolo ed estro-progestinici orali e ritardato di alcune ore il tempo del suo raggiungimento. Queste alterazioni non sono risultate rilevanti sotto il profilo farmaco-dinamico e quindi non è richiesto alcun aggiustamento posologico.
Per quanto tirzepatide non alteri direttamente la capacità di guidare o utilizzare macchinari e apparecchiature, possono sussistere rischi in concomitanza, e come diretta conseguenza, di un episodio di ipoglicemia, specialmente nei pazienti a rischio (trattati con secretagoghi o insulina).
Effetti avversi (inclusi secondari e collaterali)
Molto comuni (≥ 10%): ipoglicemia in associazione a insulina e secretagoghi, nausea e vomito.
Comuni (≥ 1%): reazioni di ipersensibilità diffuse e nel sito di inoculazione, ipoglicemia in associazione a metformina e gliflozine, ipotensione, vertigini, ridotto appetito, dolori addominali, dispepsia, eruttazioni, reflusso gastro-esofageo, meteorismo-flatulenza, aumento della frequenza cardiaca (solitamente 3-5 battiti al minuto; ma fino al 2-3% dei pazienti può manifestare variazioni estremamente significative > 20 bpm) ed elevazioni di indici di citolisi epato-bilio-pancreatici e/o colestasi (3-4%).
Non comuni (< 1%): ipoglicemia associata a rapido o drastico calo di peso, colecistite e/o pancreatite acuta, dolore nella sede di inoculazione, elevazione dei livelli di calcitonina.
Rari (< 0.1%): reazioni allergiche sistemiche, come anafilassi e angio-edema.
Fino al 55% dei pazienti sviluppa anticorpi anti-tirzepatide, ma tale alterazione immunologica non ha nessuna ricaduta sulla farmaco-cinetica e farmaco-dinamica della molecola.
Non è raccomandato il monitoraggio ecografico routinario di noduli tiroidei e dei livelli di calcitonina, ma nel caso in cui, anche accidentalmente, dovesse essere riscontrato un valore di calcitonina > 50 ng/L è necessario effettuare approfondimenti diagnostici mirati.
Limitazioni prescrittive
Come da delibera AIFA del 22 gennaio 2024, tirzepatide è disponibile su prescrizione medica, in classe Cnn (classe C non negoziata) non rimborsabile dal sistema sanitario nazionale.
Inoltre, come da recente estensione dell’autorizzazione al commercio, è autorizzata anche per il trattamento degli adulti con diabete mellito di tipo 2 su prescrizione medica soggetta a rimborsabilità, da negoziare con le singole regioni (A/RR/PHT, NOTA 100). I criteri di rimborsabilità includono la presenza di DM2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico in associazione ad altri farmaci anti-iperglicemici (verosimilmente da definire), ovvero in prima battura come mono-terapia quando l’uso di metformina è controindicato o non tollerato.
Bibliografia
- Rosenstock J, Vázquez L, Del Prato S, et al. Achieving normoglycemia with tirzepatide: analysis of SURPASS 1-4 trials. Diabetes Care 2023, 46: 1986-92.
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al; SURMOUNT-1 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022, 387: 205-16.
Scheda naltrexone/bupropione
Maria Carpentieri
SOC Endocrinologia, SOS Nutrizione Clinica, ASUFC, Udine
(aggiornamento 2026)
Meccanismo d’azione
L’azione sul calo ponderale è data dalla sinergia del meccanismo di azione dei suoi principi attivi.
Il bupropione è un inibitore della ricaptazione della dopamina e della noradrenalina. La noradrenalina:
- a livello del nucleo arcuato stimola i neuroni a rilasciare alfa-MSH;
- i neuroni della POMC rilasciano anche ß-endorfina, che svolge un feed-back negativo sui neuroni della POMC stessa;
- a seguire l’alfa-MSH si lega ai recettori MC4 nel nucleo para-ventricolare, inducendo a cascata l’aumento della spesa energetica e la riduzione dell’introduzione di cibo.
Il naltrexone è un antagonista del recettore per gli oppioidi, che blocca il feed-back negativo esercitato dalla ß-endorfina, consentendo così una più protratta stimolazione dei neuroni della POMC
Indicazioni
In aggiunta a uno stile di vita adeguato (dieta ipocalorica e attività fisica), per la gestione del peso negli adulti (≥ 18 anni) con BMI:
- ≥ 30 kg/m2 (obesi);
- ≥ 27 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di una o più comorbilità correlate al peso (ad es. diabete di tipo 2, dislipidemia o ipertensione).
Non ha indicazione in tal senso in scheda tecnica, ma in diversi studi clinici è stato utilizzato in associazione ad altri farmaci per avere maggior controllo sull’alimentazione emotiva e nei binge-eating disorder.
Efficacia attesa
| Studio clinico | Popolazione | Calo ponderale medio | Altri risultati rilevanti |
| CORE I | Studio di efficacia obesità/ sovrappeso vs placebo | -6.1% vs -1.3% | - |
| CORE I e II | Studio di efficacia obesità/ sovrappeso vs placebo | -6.5% vs -1.9% | - |
| COR-BMOD | Studio di efficacia in associazione a intervento sullo stile di vita | -9.3% vs -5.1% con sola azione sullo stile di vita | Miglioramento dei fattori cardio-metabolici |
| COR-Diabetes | Studio in pazienti con DM2 o pre-diabete | -5.9% vs -2.2% con placebo | Riduzione HbA1c (circa -0.5-0.6%) |
| Studio LIGHT | Studio in itinere in pazienti ad alto rischio cardio-vascolare | - | - |
Controindicazioni
| Patologie cui fare attenzione | Note |
| Ipertensione arteriosa in scarso controllo | La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca vanno monitorate prima dell’avvio della terapia e durante la titolazione. Dopo la commercializzazione sono stati segnalati episodi di crisi ipertensive. |
| Storia di convulsioni attuali o pregresse | Attenzione anche ai fattori di rischio per convulsioni, quali anamnesi di trauma cranico, eccessivo uso di alcool, dipendenza da cocaina o stimolanti. |
| Neoplasia del sistema nervoso | Maggior rischio di convulsioni. |
| Disturbo bipolare | Peggioramento della patologia. |
| Storia pregressa o attuale di bulimia o anoressia nervosa | Per maggior rischio di convulsioni in pazienti a rischio per disionie. |
| Dipendenza cronica da oppiacei o sindrome acuta da astinenza di oppiacei (incluso il metadone) | Può essere usato con cautela dopo che l’uso di oppioidi è stato interrotto per almeno 7-10 giorni, per prevenire la precipitazione dei sintomi di astinenza. |
| Somministrazione contemporanea di inibitori delle mono-amino-ossidasi (IMAO) | Fra l'interruzione del trattamento con IMAO e l'inizio del trattamento con naltrexone/ bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni. |
| Evitare la co-somministrazione con farmaci serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e oppioidi (ad es tramadolo, metadone) | Rischio di comparsa di “sindrome da serotonina”, che può includere alterazioni dello stato mentale (agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), anomalie neuro-muscolari (iper-reflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea). |
| Compromissione epatica severa | Non sono disponibili studi in tali soggetti; il grado di compromissione epatica deve essere valutato utilizzando il punteggio Child-Pugh. |
| Insufficienza renale allo stadio terminale | Non sono disponibili studi in tali soggetti. |
Confezioni disponibili
Mysimba 8 mg/90 mg, 28 compresse a rilascio prolungato (confezione per avvio terapia).
Mysimba 8 mg/90 mg 112 compresse a rilascio prolungato.
Posologia
All'inizio del trattamento, la dose va incrementata gradualmente, nell’arco di almeno 4 settimane:
- 1° settimana: una compressa al mattino;
- 2° settimana: una compressa al mattino e una compressa alla sera;
- 3° settimana: due compresse al mattino e una compressa alla sera;
- dalla 4° settimana in poi: due compresse al mattino e due compresse alla sera.
In caso di comparsa di nausea o altri effetti collaterali minori, allungare i tempi di titolazione.
Le compresse vanno deglutite intere con acqua, meglio se a stomaco pieno.
Se non viene presa una dose, non prenderne una aggiuntiva, ma prendere la dose successiva prescritta all’ora abituale.
Effetti collaterali frequenti
Molto comuni: nausea, vomito, stipsi, cefalea.
Comuni: capogiro, tremore, ansia, bocca asciutta, palpitazioni, aumento frequenza cardiaca, aumento pressione arteriosa, vampate di calore.
Precauzioni
Il trattamento deve essere interrotto dopo 16 settimane se non si è avuta una perdita di perso pari almeno al 5% del peso iniziale.
Suicidio e comportamento suicidario: alcune metanalisi di studi clinici su pazienti in terapia con bupropione per depressione hanno mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari in pazienti < 25 anni. Negli studi clinici controllati condotti fino a 56 settimane con naltrexone/bupropione per il trattamento dell’obesità nei soggetti adulti, non sono stati segnalati suicidi o tentativi di suicidio. Dati post-commercializzazione segnalano eventi di suicidalità (compresa l’ideazione suicidaria) in soggetti di tutte le età. La terapia deve essere pertanto associata a un’attenta supervisione, in particolare nei pazienti ad alto rischio, soprattutto all’inizio del trattamento e in seguito a modifiche del dosaggio. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidari o cambiamenti inusuali del comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico se compaiono questi sintomi.
Interazioni: usare cautela nell’uso concomitante con farmaci che interferiscono con il citocromo P450, CYP2B6 (ticlopidina, ritonavir, fenitoina) e CYP2D6 (tamoxifene, anti-depressivi triciclici, SSRI, ß-bloccanti).
Anziani: utilizzare con cautela in pazienti di età > 65 anni, non raccomandato in pazienti > 75 anni.
Malattia cardio-vascolare: è previsto un modico rialzo pressorio nelle prime settimane di avvio della terapia. Non è nota la sicurezza in pazienti con storia recente di infarto miocardico, cardiopatia instabile di classe III o IV NYHA o insufficienza cardiaca congestizia. Usare con prudenza in pazienti con malattia coronarica attiva o anamnesi di malattia cerebro-vascolare, o con familiari deceduti per morte improvvisa.
Compromissione renale:
- lieve: non è necessaria riduzione della dose;
- da moderata a severa: non superare le 2 cp/die;
- stadio terminale: controindicato.
Compromissione epatica:
- lieve: non superare le 2 cp/die;
- moderata: non raccomandato;
- grave: controindicato.
Limitazioni prescrittive
Medicinale a totale carico del paziente, soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.
Principali studi clinici:
- CORE Trials: Booth K, Clements JN. Role of bupropion plus naltrexone for the management of obesity. J Pharm Technol 2016, 32: 125-32.
- Greenway FL, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010, 376: 595-605.
- Apovian CM, et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity 2013, 21: 935-43.
- Wadden TA, et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity 2011, 19: 110-20.
- COR-Diabetes: Hollander P, et al. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013, 36: 4022-9.
- Light Study (NCT01601704) ongoing: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01601704.
- Studi su utilizzo nel BED:
- Grilo CM, et al. Naltrexone/bupropion for binge-eating disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Obesity 2023, 31: 2762-73.
- Grilo CM, et al. Naltrexone-bupropion and behavior therapy, alone and combined, for binge-eating disorder: randomized double-blind placebo-controlled trial. Amer J Psichiatry 2022, 179: 927-37.
Farmaci
Oggetto di questa sezione sono i concetti generali (meccanismi d’azione, indicazioni, contro-indicazioni, effetti collaterali, prescrivibilità) sui farmaci impiegati nelle diverse patologie, mentre i risultati delle terapie farmacologiche sono illustrati nei capitoli relativi alle diverse patologie.
Farmaci per le patologie ipofisarie
Farmaci per le patologie tiroidee
Farmaci per le patologie paratiroidee
Farmaci per le patologie ossee
Scheda asfotase
Flavia Pugliese
Unità Operativa di Endocrinologia, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG)
Meccanismo d’azione
Terapia enzimatica sostitutiva del deficit.
Indicazioni terapeutiche
Ipofosfatasia (forme a esordio infantile e forme gravi nell’adulto).
Contro-indicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti.
Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Strensiq: soluzione iniettabile 40 mg/mL e 100 mg/mL.
Schema posologico: 2 mg/kg di peso corporeo, somministrati per via sottocutanea tre volte alla settimana, oppure 1 mg/kg di peso corporeo somministrato per via sottocutanea sei volte alla settimana. La dose massima raccomandata è 6 mg/kg/settimana.
Effetti collaterali, avvertenze speciali, precauzioni di impiego, interazioni
Reazioni di ipersensibilità, fino all’anafilassi, entro qualche minuto dalla somministrazione sottocutanea, anche in soggetti in trattamento da più di 1 anno.
Reazione in sede di iniezione (eritema, eruzione cutanea, alterazione del colore della pelle, prurito, dolore, papule, noduli, atrofia): la rotazione dei siti d’iniezione può essere d’aiuto nel ridurre al minimo queste reazioni.
Lipodistrofia localizzata, incluse lipoatrofia e lipoipertrofia, nelle sedi di iniezione dopo diversi mesi: alternare i siti di iniezione per limitare il rischio.
Cranio-sinostosi e calcificazioni ectopiche, sebbene descritte anche nella storia naturale dei pazienti affetti da ipofosfatasia. Non vi sono dati sufficienti per stabilire una relazione causale fra l’esposizione a Strensiq e la progressione della cranio-sinostosi o lo sviluppo delle calcificazioni ectopiche.
Incremento dei livelli sierici di PTH, in particolare durante le prime 12 settimane di terapia: monitorare i livelli di PTH e calcio; può essere necessaria la somministrazione di integratori di calcio e di vitamina D orale.
Incremento ponderale: dieta alimentare controllata.
Non sono note interazioni farmacologiche.
La somministrazione interferisce con la misurazione di routine della ALP sierica, determinando valori di attività della ALP sierica di diverse migliaia di unità per litro. ALP è utilizzata come reagente di rilevamento in molti test di laboratorio di routine. In caso di presenza di asfotase alfa nei campioni clinici di laboratorio, possono essere riportati valori anomali. Il medico deve informare il laboratorio di analisi che il paziente viene trattato con medicinali che influiscono sui livelli della ALP. Nei pazienti trattati possono essere presi in considerazione test alternativi che non utilizzano un sistema reporter coniugato con la ALP.
Limitazioni prescrittive
Può essere prescritto esclusivamente da centri di riferimento abilitati sulla piattaforma dei registri di monitoraggio AIFA.
Aspetti generali di terapia farmacologica
Oggetto di tutta questa sezione sono i concetti generali (meccanismi d’azione, indicazioni, contro-indicazioni, effetti collaterali, prescrivibilità) sui farmaci impiegati nelle diverse patologie, mentre i risultati delle terapie farmacologiche sono illustrati nei capitoli relativi alle diverse patologie.
Overview sui concetti generali di farmacocinetica e farmacodinamica