Roberto Negro
Dipartimento di Medicina Sperimentale. Università del Salento

(aggiornato a settembre 2026)

 

Inquadramento fisiopatologico ed epidemiologia dell'autoimmunità tiroidea
La tiroidite cronica autoimmune rappresenta la causa più comune di disfunzione tiroidea latente o manifesta nelle donne in età fertile e in gravidanza (1). La prevalenza della positività per gli anticorpi anti-tireoperossidasi (TPOAb) nella popolazione ostetrica generale e nelle donne in età riproduttiva varia tra il 5% e il 15%, attestandosi su una media globale stimata intorno al 9% (1-3). Tale riscontro risulta significativamente più elevato nelle donne infertili (8-11%) e in quelle con poli-abortività (16-22%) (4,5).
Durante la gravidanza fisiologica si instaura un profondo stato di immuno-tolleranza sistemica, finalizzato a proteggere il feto allogenico dall'aggressione immunitaria materna. Questo adattamento fisiologico si traduce nella progressiva e marcata attenuazione del titolo degli auto-anticorpi tiroidei (TPOAb e TgAb), che subiscono una riduzione media del 60% entro il III trimestre di gestazione, portando parte delle pazienti inizialmente positive a negativizzarsi temporaneamente prima del parto (1,6-8). Tuttavia, la sola presenza di autoimmunità tiroidea, sebbene in condizioni di eutiroidismo clinico e biochimico pre-concezionale, compromette significativamente la riserva ghiandolare funzionale della donna.
In condizioni normali, la gonadotropina corionica umana (hCG) agisce come debole stimolatore biologico del recettore del TSH, inducendo un incremento fisiologico degli ormoni tiroidei e una speculare soppressione del TSH nel I trimestre. Nelle donne TPOAb positive, la riserva tiroidea limitata impedisce un'adeguata risposta adattativa allo stimolo tireotropo dell'hCG (9,10). Di conseguenza, la gravidanza agisce come un vero e proprio "stress-test", in cui la ridotta capacità funzionale si traduce nel rischio notevolmente aumentato di sviluppare ipotiroidismo franco o subclinico durante la gestazione: tra le gravide TPOAb positive, infatti, circa il 4% sviluppa ipotiroidismo conclamato e ben il 18% va incontro a un ipotiroidismo subclinico, a fronte di percentuali, rispettivamente, di appena lo 0.4% e il 3.2% osservate nella popolazione con anticorpi negativi (1,2,7).
Nei contesti di procreazione medicalmente assistita (PMA), la stimolazione ovarica controllata (COH) induce un massivo incremento estrogenico, che eleva rapidamente la sintesi epatica della TBG (thyroxine-binding globulin) e incrementa la clearance degli ormoni tiroidei circolanti, imponendo un rapido sovraccarico di lavoro alla ghiandola materna (1,11). Ciononostante, le evidenze disponibili indicano che, prima del concepimento, i livelli medi di TSH e la cinetica ormonale tiroidea delle donne eutiroidee con autoimmunità tiroidea sottoposte a COH non differiscono in modo clinicamente significativo da quelli delle donne negative per gli auto-anticorpi, confermando che la disfunzione funzionale emerge prevalentemente con il progredire della gravidanza o sotto carichi ormonali prolungati (1,11).

 

La fase pre-concezionale e la PMA
L'approccio clinico alla paziente eutiroidea TPOAb-positiva in fase pre-concezionale, sia in caso di concepimento naturale sia nel contesto della PMA, è stato radicalmente ridefinito dalle più recenti linee guida (LG). Storicamente, la presenza di autoimmunità tiroidea isolata era considerata una condizione meritevole di terapia sostitutiva empirica con levo-tiroxina (LT4), con l'obiettivo di migliorare la fertilità e ridurre il tasso di perdita fetale. Tuttavia, tre ampi studi clinici di straordinaria rilevanza metodologica (randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo) hanno dimostrato in modo inequivocabile che il trattamento preventivo con LT4 in donne eutiroidee TPOAb positive non migliora il tasso di concepimento, non incrementa il tasso di nati vivi e non riduce l'incidenza di aborto spontaneo o parto pre-termine (12-14). Questa assoluta assenza di beneficio clinico derivante dalla LT4 è stata confermata in tutte le analisi dei sottogruppi, evidenziando come la terapia sia inefficace, indipendentemente dall'età materna, dal titolo degli anticorpi TPOAb, dal numero di precedenti aborti spontanei e, aspetto fondamentale, anche in presenza di TSH pre-concezionale nella fascia medio-alta della norma (TSH > 2.5 mU/L) (12,13,15,16). Tali risultati dimostrano che il meccanismo patogenetico che correla l'autoimmunità tiroidea alle complicanze ostetriche e riproduttive non è direttamente mediato da una carenza quantitativa di ormone tiroideo circolante, ma riflette verosimilmente uno stato di suscettibilità immunitaria sistemica o una disregolazione locale a livello endometriale (1,16). Pertanto, le LG ATA 2026 formulano una forte raccomandazione contraria: la terapia con LT4 non deve essere offerta alle donne eutiroidee positive per TPOAb e/o TgAb che pianificano una gravidanza spontanea o trattamenti per infertilità (1,12,13).
Coerentemente, non è raccomandato e deve essere evitato anche l'impiego empirico di terapie immuno-modulatorie o anti-infiammatorie sistemiche, quali glucocorticoidi (es. prednisolone orale), immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) o la supplementazione con selenio (1,12,17,18). La letteratura scientifica attuale non evidenzia alcun beneficio clinico significativo sull'esito riproduttivo e ostetrico derivante da queste terapie, esponendo al contempo le pazienti a inutili costi e a potenziali effetti collaterali materno-fetali (1,17,18).
Tuttavia, considerata la possibilità di progressione biologica verso l'ipotiroidismo manifesto o subclinico (stimata tra il 7% e il 9% su un periodo che comprende la fase pre-concezionale e la gravidanza), le LG suggeriscono una strategia di sorveglianza attiva: nelle donne eutiroidee TPOAb e/o TgAb positive che desiderano una gravidanza o che sono in attesa di intraprendere un percorso di PMA, si suggerisce di dosare i livelli sierici di TSH e FT4 ogni 3-6 mesi nella fase pre-concezionale. Questo consente di identificare tempestivamente la transizione verso l'ipotiroidismo e di avviare la terapia sostitutiva prima dell'inizio della gestazione, ottimizzando la riserva tiroidea materna (1,12,19).

 

Gestione clinica e monitoraggio durante la gravidanza
Al riscontro della positività del test di gravidanza, le raccomandazioni terapeutiche per le donne eutiroidee affette da tiroidite cronica autoimmune rimangono improntate all'esclusione della LT4, in quanto l'avvio della terapia sostitutiva in questa fase non ha mostrato alcuna efficacia nel prevenire l'aborto spontaneo o il parto pre-termine (1,13,15,16). Le LG ATA 2026 raccomandano pertanto in modo forte di non offrire la LT4 alle gravide eutiroidee positive per TPOAb e/o TgAb (1,13). Allo stesso modo, non deve essere offerta la supplementazione con selenio, glucocorticoidi o IVIG durante la gestazione, per la totale assenza di prove di efficacia a supporto della prevenzione degli esiti avversi (1,13,18).
La priorità clinica si sposta quindi interamente su prevenzione e intercettazione tempestiva dello sviluppo di ipotiroidismo gestazionale. Nelle donne con nota positività per TPOAb, si raccomanda di eseguire il dosaggio del TSH e della FT4 immediatamente alla conferma della gravidanza (1,12). Qualora la paziente risulti eutiroidea alla prima valutazione, è raccomandato eseguire un monitoraggio biochimico del TSH ogni 4 settimane durante tutta la prima metà della gestazione (fino alla 20ª settimana di gestazione) e almeno un controllo intorno alla 30ª settimana (1,12). Questo rigoroso schema di screening permette di iniziare prontamente il trattamento sostitutivo a basso dosaggio (25-75 µg/die) qualora si riscontri l’innalzamento del TSH oltre i cut-off trimestrali (> 4.0 mU/L o > 97.5° percentile specifico del laboratorio), indicativi di ipotiroidismo subclinico o franco di nuova insorgenza (1,12,16).
Per quanto concerne l'autoimmunità isolata per TgAb, le LG chiariscono che questa condizione presenta accuratezza diagnostica inferiore per l'identificazione di ipotiroidismo e minore associazione con gli esiti ostetrici negativi rispetto alla positività per TPOAb (1,20,21). Pertanto, non vi è alcuna indicazione allo screening sistematico o al dosaggio routinario dei TgAb in gravidanza. Tuttavia, in una ristretta sotto-popolazione di pazienti — specificamente donne eutiroidee TPOAb negative ma caratterizzate da elevato rischio clinico (storia di altre patologie autoimmuni sistemiche, familiarità di primo grado per tireopatie autoimmuni, disomogeneità strutturale all'ecografia tiroidea, o livelli di TSH stabilmente nella fascia medio-alta della norma) — la ricerca dei TgAb o l'ecografia tiroidea possono essere presi in considerazione su base individuale (1,20). In caso di positività isolata per i TgAb o in presenza di segni ecografici netti di tiroidite autoimmune, è prudente e clinicamente indicato adottare il medesimo schema di monitoraggio funzionale gestazionale periodico raccomandato per le pazienti TPOAb positive (TSH ogni 4 settimane nel primo semestre) (1,20).

 

Complicanze ostetriche e rischio di tiroidite post-partum
Sebbene l'eutiroidismo TPOAb-positivo non rappresenti un'indicazione al trattamento in assenza di ipotiroidismo subclinico, la sola presenza di autoimmunità tiroidea si associa a un incremento statisticamente significativo delle complicanze ostetriche. Una vasta meta-analisi su dati individuali (che ha incluso oltre 47mila pazienti da 19 coorti) ha dimostrato che, rispetto alle donne TPOAb negative, la positività per TPOAb si correla ad aumento assoluto del rischio di aborto spontaneo (stimato tra +2% e +8%) e di parto pre-termine (compreso tra +2% e +3%) (1,22,23,24). Questo dato ribadisce il ruolo degli auto-anticorpi tiroidei come marcatori di rischio clinico generale e giustifica la sorveglianza ostetrica mirata in queste pazienti (1,24).
Nel periodo successivo al parto, la complicanza tiroidea più comune e caratteristica è rappresentata dalla tiroidite post-partum (PPT). Definita come processo infiammatorio autoimmune distruttivo transitorio o permanente, che insorge entro i primi 12 mesi dal parto (o dopo un aborto spontaneo), la PPT è scatenata dal repentino rimbalzo della reattività immunitaria materna che fa seguito alla cessazione della tolleranza immunitaria gestazionale (1,25,26). Mentre la prevalenza stimata di PPT è dell'8% nella popolazione generale, il rischio nelle donne con positività per TPOAb nel I trimestre raggiunge il 33-50% (1,25,26). Inoltre, nelle pazienti con precedente storia di PPT il rischio di recidiva in una gravidanza successiva è > 70% (1,25,27).
La PPT si presenta tipicamente con un decorso trifasico (1,25,26):

• una fase iniziale di tireotossicosi distruttiva (generalmente tra 1 e 6 mesi post-partum), dovuta alla lisi cellulare follicolare e al conseguente rilascio passivo in circolo degli ormoni pre-formati;
• una successiva fase di ipotiroidismo transitorio (tra i 4 e gli 8 mesi dal parto);
• infine, il graduale ripristino dell'eutiroidismo.

Tuttavia, la risoluzione a breve termine non esclude sequele croniche: gli studi di follow-up a lungo termine rivelano infatti che il 10-50% delle donne che hanno sperimentato la fase ipotiroidea della PPT svilupperà ipotiroidismo permanente entro pochi anni (1,25,28,29). I principali fattori associati alla persistenza della disfunzione sono la multiparità, la presenza di ipoecogenicità ecografica diffusa, la gravità dell’incremento di TSH registrato all'esordio della fase ipotiroidea e il titolo anticorpale persistentemente elevato (1,25,28).
Sulla base di tale quadro, le LG ATA 2026 definiscono le seguenti raccomandazioni di gestione:

• prevenzione: non sono raccomandati l'uso profilattico di LT4 in gravidanza (iniziato tra la 4ª e la 38ª settimana) o l'integrazione di selenio nelle gravide TPOAb positive, perché non ne è stata dimostrata l'efficacia nel prevenire lo sviluppo di PPT o la progressione verso l'ipotiroidismo permanente (1,25,30-32);
• educazione e sorveglianza: le pazienti TPOAb positive o con storia di PPT devono essere istruite sulla natura e sui sintomi tipici delle fasi della PPT, e devono essere indirizzate all'esecuzione di controlli del TSH su base sintomatica o pre-definita durante il primo anno post-partum (1,25);
• fase tireotossica: poiché la tireotossicosi deriva da un danno cellulare distruttivo e non da un'aumentata sintesi ormonale, gli anti-tiroidei di sintesi (metimazolo e propiltiouracile) sono assolutamente controindicati (1,25,33). Nei casi di sintomatologia adrenergica severa (palpitazioni, tremori), si suggerisce l'uso del dosaggio minimo efficace di un ß-bloccante (propranololo o metoprololo, considerati compatibili e sicuri durante l'allattamento) (1,25,33);
• fase ipotiroidea: la terapia con LT4 deve essere considerata e offerta se la paziente è sintomatica, se allatta al seno o se programma una nuova gravidanza entro i successivi 6 mesi (1,25,33). Nelle donne trattate per la fase ipotiroidea, è raccomandato un tentativo di riduzione graduale o sospensione della LT4 a 6-12 mesi dal parto, per accertare la risoluzione spontanea della PPT, che avviene nella maggior parte dei casi (1,25,33). In tutte le donne che superano un episodio di PPT, è indicato ripetere il TSH a un anno dal parto e successivamente su base annuale (1,25,33).

 

Bibliografia

1. Korevaar TIM, Leung AM, Alexander EK, et al. American Thyroid Association 2026 guidelines for thyroid disease in preconception, pregnancy, and postpartum. Thyroid 2026, 36: 481-544.
2. Osinga JAJ, Liu Y, Mannisto T, et al. Risk factors for thyroid dysfunction in pregnancy: an individual participant data meta-analysis. Thyroid 2024, 34: 646–58.
3. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 489–99.
4. Dhillon-Smith RK, Tobias A, Smith PP, et al. The prevalence of thyroid dysfunction and autoimmunity in women with history of miscarriage or subfertility. J Clin Endocrinol Metab 2020, 105: 2667-77.
5. Dong AC, Morgan J, Kane M, et al. Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity in recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2020, 113: 587–600.
6. Weetman AP. Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nat Rev Endocrinol 2010, 6: 311–8.
7. Glinoer D, Riahi M, Grun JP, et al. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 197–204.
8. Fan J, Zhang Y, Zhang C, et al. Persistency of thyroid dysfunction from early to late pregnancy. Thyroid 2019, 29: 1475–84.
9. Korevaar TIM, Steegers EA, Pop VJ, et al. Thyroid autoimmunity impairs the thyroidal response to human chorionic gonadotropin: two population-based prospective cohort studies. J Clin Endocrinol Metab 2017, 102: 69–77.
10. Hou Y, Liu A, Li J, et al. Different thyroidal responses to human chorionic gonadotropin under different thyroid peroxidase antibody conditions during the first half of pregnancy. Thyroid 2019, 29: 577–85.
11. Busnelli A, Cirillo F, Levi-Setti PE. Thyroid function modifications in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2021, 116: 218–31.
12. Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. Levothyroxine in women with thyroid peroxidase antibodies before conception (TABLET trial). N Engl J Med 2019, 380: 1316–25.
13. van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E, et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2022, 10: 322–9.
14. Wang H, Gao H, Chi H, et al. Effect of levothyroxine on miscarriage among women with normal thyroid function and thyroid autoimmunity undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. A randomized clinical trial. JAMA 2017, 318: 2190–8.
15. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, et al. Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid disease. Eur J Endocrinol 2017, 176: 253–65.
16. Bliddal S, Derakhshan A, Xiao Y, et al. Association of thyroid peroxidase antibodies and thyroglobulin antibodies with thyroid function in pregnancy: an individual participant data meta-analysis. Thyroid 2022, 32: 828–40.
17. Zhou G, Zhou M, Duan X, et al. Glucocorticoid supplementation improves reproductive outcomes in infertile women with antithyroid autoimmunity undergoing ART. A meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2021, 100: e25554.
18. Mantovani G, Isidori AM, Moretti C, et al. Selenium supplementation in the management of thyroid autoimmunity during pregnancy: results of the “SERENA study”, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Endocrine 2019, 66: 542–50.
19. Gill S, Cheed V, Morton VAH, et al. Evaluating the progression to hypothyroidism in preconception euthyroid thyroid peroxidase antibody-positive women. J Clin Endocrinol Metab 2022, 108: 124–34.
20. Box 4: Perinatal TgAb positivity and other signs of thyroid autoimmunity. Korevaar TIM, et al, 2026.
21. Huisman P, Krogh J, Nielsen CH, et al. Thyroglobulin antibodies in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2023, 33: 1287–301.
22. The consortium on thyroid and pregnancy-study group on preterm birth, et al. Association of thyroid function test abnormalities and thyroid autoimmunity with preterm birth. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2019, 322: 632–41.
23. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ 2011, 342: d2616.
24. Busnelli A, Beltratti C, Cirillo F, et al. Impact of thyroid autoimmunity on assisted reproductive technology outcomes and ovarian reserve markers: an updated systematic review and meta-analysis. Thyroid 2022, 32: 1010–28.
25. Stagnaro-Green A. Approach to the patient with postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 334–42.
26. Nicholson WK, Robinson KA, Smallridge RC, et al. Prevalence of postpartum thyroid dysfunction: a quantitative review. Thyroid 2006, 16: 573–82.
27. Lazarus JH, Ammari F, Oretti R, et al. Clinical aspects of recurrent postpartum thyroiditis. Br J Gen Pract 1997, 47: 305–8.
28. Stagnaro-Green A, Schwartz A, Gismondi R, et al. High rate of persistent hypothyroidism in a large-scale prospective study of postpartum thyroiditis in southern Italy. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 652–7.
29. Azizi F. The occurrence of permanent thyroid failure in patients with subclinical postpartum thyroiditis. Eur J Endocrinol 2005, 153: 367–71.
30. Kampe O, Jansson R, Karlsson FA. Effects of L-thyroxine and iodide on the development of autoimmune postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1990, 70: 1014–8.
31. Mao J, Pop VJ, Bath SC, et al. Effect of low-dose selenium on thyroid autoimmunity and thyroid function in UK pregnant women with mild-to-moderate iodine deficiency. Eur J Nutr 2016, 55: 55–61.
32. Negro R, Greco G, Mangieri T, et al. The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 1263–8.
33. Recommendations Table 24: Postpartum Thyroiditis. Korevaar TIM, et al, 2026.

Dettagli

Ultima modifica: 11 Settembre 2026

Arianna Ghirri, Carlotta Giani, Raffaella Forleo, Daniele Barbaro
UOSD di Endocrinologia, Livorno, Azienda USL Toscana Nord-Ovest

(aggiornato settembre 2026)

 

I caposaldi della terapia dell’ATC sono: la terapia chirurgica, la terapia medica e la radioterapia (1). La sequenzialità delle terapie rappresenta la principale sfida in questa patologia: il paradigma che vede la chirurgia come primo trattamento, infatti, è in parte cambiato negli ultimi anni e può essere modificato in certi pazienti.

 

Chirurgia
Lo scopo è il controllo loco-regionale della malattia, che può portare a problematiche ostruttive anche mortali: in alcuni casi si può mirare solo a mantenere la pervietà delle vie aeree con interventi palliativi; in altri casi vi può essere un tentativo di radicalità e guarigione della malattia.
Il primo concetto, dunque, da affrontare circa la chirurgia è l’operabilità. Non vi è alcun consenso su questo concetto, che è molto operatore- e paziente-dipendente e collegato anche al livello demolitivo dell’eventuale intervento. Vari studi mostrano comunque che anche negli stadi IVA o IVB dell’ATC lo scopo della chirurgia debba essere almeno ottenere un R1, per garantire un impatto sulla sopravvivenza, e che dovrebbero generalmente essere evitati sia interventi parziali sia interventi eccessivamente distruttivi (1).

 

Terapia farmacologica
Rappresentava l’unico caposaldo nelle forme inoperabili o era impiegata come terapia adiuvante in associazione alla radioterapia. In realtà, anche grazie ai nuovi farmaci target, si sta esplorando la possibilità, in analogia con altre neoplasie, di migliorare l’operabilità del tumore con una terapia neoadiuvante.
Per molti anni la terapia medica era costituita da protocolli chemioterapici o di combinazione chemio-radio, riservando la radioterapia da sola ai casi post-chirurgici negli anziani. Classicamente la chemioterapia utilizzata era antraciclina (doxorubicina) o platino, in alternativa doxorubicina in aggiunta a taxani, che hanno anche un potenziale di radio-sensibilizzazione; vari studi, infatti, hanno mostrato il possibile utilizzo di tali farmaci e della terapia combinata a scopo adiuvante nelle forme avanzate e in contesti neo-adiuvanti (1).
Dopo la commercializzazione nel 2001 di imatinib, il primo inibitore chinasico che ha rappresentato una svolta nella terapia medica di alcuni tipi di cancro, vi è stato un enorme sviluppo di tali farmaci, capaci di interferire in modo non selettivo con varie protein-chinasi recettoriali e non (cosiddetti inibitori multi-chinasici) o con specifiche chinasi (cosiddetti inibitori selettivi). Nell’ATC sono stati eseguiti studi soprattutto su lenvatinib (inibitore multichinasico), in mono-terapia (2) o associato all’inibitore del check-point immunitario pembrolizumab (3), o sull’associazione di due inibitori selettivi, trametinib e dabrafenib, da soli o con pembrolizumab (4). Data la rarità dei casi, sono disponibili pochissimi dati sull’uso di altri inibitori selettivi in pazienti con altre mutazioni targettabili (NTRAK, ALK, mTOR). Vi è invece ormai ampia letteratura riguardante l’utilizzo nell’ATC dei farmaci sopracitati, che se tollerati possono essere proseguiti per periodi indeterminati, anche con remissioni complete.
Riassumiamo gli aspetti pratici, sempre da rapportare alle condizioni del paziente e al suo ECOG performance status), ma sono comunque necessarie alcune precisazioni riguardo alla terapia famacologica: anche se gli inibitori chinasici selettivi, soprattutto in associazione a pembrolizumab, si sono rivelati capaci in alcuni casi di cambiare profondamente la storia naturale dell’ATC, non sono disponibili dati che permettano di comprendere pienamente quali pazienti potrebbero trovare maggior giovamento da tali terapie.

Presentazione di malattia solo loco-regionale (stadio IVA e IVB). È necessaria una valutazione circa la possibilità di resezione completa, o comunque R1 e, in alcuni casi particolarmente avanzati, esclusione della necessità di intervento imminente/urgente di mantenimento di pervietà delle vie aeree. Nel caso di possibile opzione chirurgica “upfront”, questa andrà programmata in tempi brevi e in centri con elevata esperienza. Qualora vi siano dubbi circa la possibilità di eseguire una resezione soddisfacente, è opportuno prendere in considerazione la chemioterapia neoadiuvante (5). Vi sono esperienze di chemioterapia con i protocolli già accennati, ma negli ultimi anni si sta sempre più affermando il trattamento con inibitori chinasici selettivi, basato sempre sull’analisi molecolare (6), spesso in associazione a inibitori del check-point immunitario, in particolare pembrolizumab. La letteratura ci offre vari lavori recenti in proposito, sia case report (7) che serie (8), con l’unica pecca che la mancanza di chiari criteri di “inoperabilità” rende non sempre perfettamente interpretabile l’interpretazione post-terapia. Vista l’aggressività della neoplasia, in casi di intervento chirurgico ”upfront”, per resezione R0, e a maggior ragione per resezione R1, è da prendere in considerazione una terapia successiva adiuvante associata a radioterapia. Anche in questo caso la scelta potrà essere fra schemi classici di chemioterapia o chemio-radio o inibitori chinasici selettivi + pembrolizumab. Questi ultimi farmaci possono consentire trattamenti più prolungati e quindi possono costituire la scelta da preferire.

Presentazione di malattia metastatica (stadio IVC). L’elemento iniziale indispensabile è la valutazione delle vie aeree e può essere valutata l’opzione chirurgica, così come negli stadi IVA e IVB, data l’alta invasività locale della malattia, che può essa stessa determinare mortalità. Ovviamente, a maggior ragione, dovrà essere presa in considerazione la necessità di una terapia sistemica, tenendo presenti le due alternative già descritte (chemioterapia o terapia con inibitori chinasici selettivi + pembrolizumab). Attualmente, nella pratica clinica, sembra preferita la terapia target.

 

Bibliografia

1. Bible K, Kebebew E, Brierley J, et al. 2021 American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer. Thyroid 2021, 31: 337-86.
2. Tahara M, Kiyota N, Yamazaki T, et al. Lenvatinib for anaplastic thyroid cancer. Front Oncol 2017, 7: 25.
3. Dierks C, Seufert J, Aumann K, et al. Combination of lenvatinib and pembrolizumab is an effective treatment option for anaplastic and poorly differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 2021, 31: 1076-85.
4. Cabanillas M, Ferrarotto R, Garden A, et al. Neoadjuvant BRAF- and immune-directed therapy for anaplastic thyroid carcinoma. Thyroid 2018, 28: 945-51.
5. Barbaro D, Giani C, Lapi P, et al. The potential role of neoadjuvant treatment in thyroid cancers in the era of kinase inhibitors: a narrative review. Endocrine 2025, 88: 682-92.
6. Hamidi S, Dadu R, Zafereo M, et al. Initial management of BRAF V600E-variant anaplastic thyroid cancer. The FAST multidisciplinary group consensus statement. JAMA Oncol 2024, 10: 1264-71.
7. Barbaro D, Forleo R, Profilo M, et al. Neoadjuvant treatment with lenvatinib and pembrolizumab in a BRAF V600E-mutated anaplastic thyroid cancer: a case report. Front Endocrinol 2024, 15: 1389294.
8. Pitoia F, Abelleira E, Román-González A, et al. Neoadjuvant treatment of locally advanced thyroid cancer: a preliminary Latin American experience. Thyroid 2024, 34: 949-52.

Arianna Ghirri, Carlotta Giani, Raffaella Forleo, Daniele Barbaro
UOSD di Endocrinologia, Livorno, Azienda USL Toscana Nord-Ovest

(aggiornato settembre 2026)

 

Introduzione ed epidemiologia
Il carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) è una neoplasia rara: rappresenta attualmente circa l'1-2% dei carcinomi tiroidei, che a loro volta costituiscono il 2.2% di tutti i tumori umani (1). È un tumore tipico dell'età avanzata, con picco nella 6° e 7° decade, seppur alcune casistiche riportino casi di ATC anche in pazienti < 50 anni. L'incidenza è lievemente maggiore nelle femmine, con rapporto femmine:maschi variabile, mediamente di 1.5:1 (2).
L’ATC è una delle più aggressive e letali neoplasie solide, responsabile del 14-39% dei casi di decesso per carcinoma tiroideo, con sopravvivenza mediana di circa 3-6 mesi (3,4). Seppur quest’ultimo dato non sia significativamente variato nel corso degli ultimi anni, le innovazioni nell’ambito della ricerca, nello specifico la scoperta di terapie mediche “target” sempre più efficaci nel trattamento dell’ATC, hanno permesso di garantire, in alcuni casi selezionati, una lunga sopravvivenza.

 

Clinica e stadiazione
La modalità di presentazione classica dell’ATC è rappresentata dalla comparsa, in un arco temporale abbastanza breve, di una massa cervicale dura e poco mobile rispetto ai piani sottostanti, spesso su un gozzo nodulare pre-esistente. L’ATC è caratterizzato da una crescita dimensionale rapida, potendo raddoppiare di dimensioni anche in una sola settimana (5). Spesso il paziente riferisce la comparsa contestuale di altri sintomi compressivi o infiltrativi, quali dolore, disfonia, dispnea e/o disfagia.
L’ATC presenta metastasi alla diagnosi in circa il 50% dei casi: la sede più frequente è il polmone, seguita da ossa e cervello (6). L'American Joint Committee on Cancer TNM staging (8° edizione, 2016) considera l’ATC una neoplasia di stadio IV sin dalla diagnosi, indipendentemente da ulteriori caratteristiche cliniche. È possibile distinguere tre stadi:

• IVA per i casi intra-tiroidei (N0 e M0);
• IVB per quelli con estensione extra-tiroidea e/o linfonodale (qualsiasi N, M0);
• IVC quelli con metastasi a distanza (M1).

Costituiscono elementi prognostici sfavorevoli dell’ATC:

• sesso maschile;
• dimensioni del tumore > 5 cm;
• estensione extra-tiroidea;
• metastasi a distanza.

All’opposto, rappresentano fattori prognostici favorevoli il sesso femminile, l’età < 60 anni e lo stadio più basso alla diagnosi (2,7).

 

Patogenesi e genetica
La maggioranza degli ATC insorge su un gozzo pre-esistente; per questo motivo, sono più frequenti nelle aree a basso apporto iodico e la supplementazione iodica ha diminuito l'incidenza di tale tumore.
In una frequenza variabile (ma non trascurabile) tra le varie casistiche riportate, l’ATC è riscontrato in associazione a una forma di carcinoma tiroideo differenziata o scarsamente differenziata (DTC e PDTC, rispettivamente). Tale associazione ha fatto nascere l’ipotesi che l’ATC si sviluppi a partire da un DTC, con progressiva sdifferenziazione cellulare nel tempo. Tale ipotesi è ritenuta corretta, ma esistono alcune forme di ATC “pure”, che non derivano da un DTC, ma insorgono direttamente come forme anaplastiche, riconoscibili come derivanti dal tessuto tiroideo solo perché insorti nella ghiandola tiroidea. Infatti, nella maggior parte dei casi gli ATC perdono l’espressione immunoistochimica dei tipici marcatori del tessuto tiroideo, quali TTF-1, PAX8 e tireoglobulina, che invece hanno un’elevata espressione nel DTC e intermedia nel PDTC. Le forme “pure” di ATC sono più frequenti nei pazienti < 50 anni (4).
L’ipotesi dell’origine dell’ATC dalla progressione di un DTC trova fondamento principalmente nella condivisione delle stesse mutazioni driver della via di segnale MAPK da parte dei due tipi di tumore: le mutazioni di BRAF e RAS sono mutualmente esclusive e costituiscono i principali driver oncogeni nell’ATC, presenti rispettivamente nel 45% e nel 24% dei casi. Tuttavia, a differenza dei tumori differenziati, nell’ATC queste mutazioni si associano a ulteriori eventi molecolari che ne determinano l'estrema aggressività. In particolare, sono altamente ricorrenti le mutazioni del promotore di TERT e di TP53, presenti, rispettivamente, nel 75% e nel 63% dei casi. Dal punto di vista prognostico, la compresenza di mutazioni di BRAF o RAS con la mutazione del promotore di TERT si associa a esito significativamente peggiore rispetto alla presenza di ciascuna mutazione isolata, con sopravvivenza a un anno del 25% nei doppi mutanti BRAF/RAS e TERT, rispetto al 44-47% nei casi con una sola alterazione o nessuna. Tra le altre alterazioni frequenti si segnalano mutazioni di PIK3CA (18%), EIF1AX (14%) e PTEN (14%), quest'ultime spesso coesistenti con mutazioni di NF1 nei tumori privi di alterazioni BRAF/RAS. Il panorama genomico dell’ATC è completato da alterazioni del complesso SWI-SNF, degli istoni metiltransferasi e dei geni del mismatch repair (MMR). Infine, sono state identificate rare fusioni coinvolgenti NTRK1, NTRK2 e RET, che rivestono interesse terapeutico per la potenziale eligibilità a inibitori chinasici specifici. Nel complesso, questo accumulo di alterazioni molecolari su un background di mutazioni già presenti nel DTC è a favore di un modello di progressione tumorale a tappe, dalla neoplasia differenziata al fenotipo anaplastico (8).

 

Diagnostica
L'ecografia tiroidea è in grado, generalmente, di definire la pertinenza tiroidea della lesione e i caratteri tipici del nodulo maligno, quali soprattutto l'ipoecogenicità marcata con margini indistinti.
La diagnosi si basa, ovviamente, sul reperto citologico dell’ago-aspirato (FNA) o di una large needle biopsy con tru-cut. La rapida crescita (nell'arco di giorni/settimane) con un reperto ecografico del tipo sopra descritto devono far porre un elevato sospetto di ATC e accelerare l’esecuzione di tali procedure diagnostiche indispensabili, in associazione a una TC del collo (e del torace in caso di nodulo affondato nel giugulo); quest’ultima, in particolare, potrà essere di aiuto al chirurgo nel prevedere un’eventuale aderenza/infiltrazione della massa rispetto alle strutture anatomiche nobili circostanti (trachea, esofago, strutture muscolari, ecc). Per poter fare ciò, ove disponibili nel breve tempo, potrebbe essere valutata l’opportunità di eseguire anche un’esofago-gastro-duodenoscopia e una tracheoscopia. Tali procedure diagnostiche non dovrebbero ritardare la pianificazione generale della strategia e in particolare l'intervento chirurgico, che, ove possibile, può rappresentare la prima tappa terapeutica.
L’ATC può associarsi alla presenza di una leucocitosi più o meno marcata, dove una leucocitosi > 10³/µL è riconosciuta come fattore prognostico negativo (7). Seppur le cause di tale incremento dei leucociti non siano ancora del tutto indagate, il meccanismo fisiopatologico maggiormente riconosciuto è la produzione di G-SCF (granulocyte colony-stimulating factor) da parte delle cellule neoplastiche.

Diagnosi citologica. I preparati citologici di un ATC sono, a piccolo ingrandimento, riccamente cellulati e necrotici. Le cellule sono organizzate in piccoli nidi o se non coese, sono presenti come elementi singoli. Ad alto ingrandimento le cellule sono grandi, con aspetto squamoide e fusato o possono presentarsi come cellule giganti multi-nucleate. Spesso si osserva una commistione di tali caratteristiche. I nuclei sono marcatamente pleomorfi, con cromatina addensata e macro-nucleoli. Talora si possono apprezzare inclusioni citoplasmatiche intra-nucleari e abbondanti mitosi atipiche. Occasionalmente, la necrosi e l’infiammazione possono nascondere gli elementi neoplastici; tuttavia, la presenza della necrosi deve sempre far nascere il dubbio che possa trattarsi di un carcinoma indifferenziato (9,10).

 

Carcinoma anaplastico (ingrandimento 40 x, colorazione Papanicolau). Organizzazione prevalentemente a cellule singole giganti, di aspetto fusato e squamoide. Cortesia del Dr. Roberto Incesati U.O. Anatomia Patologica Livorno

 

La principale sfida per l’anatomo-patologo è rappresentata dalla capacità di discernere tra PDTC e ATC. Di aiuto, come già citato, possono essere le indagini immunoistochimiche. Al fine di stabilire criteri che potessero aiutare tale differenziazione, nel 2007 è stata pubblicata una consensus in cui sono stati indicati come principali criteri diagnostici per il PDTC (11):

• crescita solida, trabecolare o insulare;
• assenza di aspetti nucleari tipici delle forme differenziate papillari;
• presenza di aspetti additivi, quali nuclei convoluti, attività mitotica spiccata o necrosi.

Rispetto all’ATC, il PDTC presenta una popolazione cellulare più omogenea e la mancanza di marcato pleomorfismo o spiccata atipia dei nuclei; inoltre, la necrosi è tipicamente più diffusa e omogenea nell’ATC (3).

 

Diagnosi differenziale
La principale diagnosi differenziale deve essere effettuata con altri tipi di patologie (benigne e maligne) del distretto cervicale anteriore, caratterizzati da presentazione clinica sovrapponibile, come le linfoadenopatie flogistiche-reattive, il linfoma, il sarcoma o altre patologie tiroidee (es. carcinoma midollare della tiroide o tiroidite di Riedel). L’ATC, in alcuni casi, può essere caratterizzato da una componente ascessuale (clinicamente evidente o individuabile mediante esami di imaging), che dovrebbe favorirne la diagnosi differenziale con le altre patologie sopraindicate.
Il carcinoma midollare può avere aspetti citologici comuni all’ATC, come l’ipercellularità, l’organizzazione a cellule singole e la morfologia fuso-cellulare. Nel dubbio, il dosaggio della calcitonina plasmatica ed eventualmente sul liquido di lavaggio dell’ago utilizzato per il FNA potrà dirimere facilmente il quesito.
Nella diagnosi differenziale devono essere sempre prese in considerate le metastasi alla tiroide di altri tumori solidi. Le più frequenti originano da tumori renali, colici, polmonari, mammari, melanomi, linfomi e carcinomi squamo-cellulari di testa-collo. Tali metastasi possono presentarsi come grosse masse (singole o multiple), che sovvertono completamente la ghiandola tiroidea. Oltre agli aspetti morfologici che rimandano al tumore primitivo, la storia clinica (anamnesi patologica remota positiva per una neoplasia che può metastatizzare alla tiroide) e la presenza di elementi neoplastici tiroidei ben differenziati possono essere utili per considerare o escludere una metastasi. Anche in questi casi, l’ausilio delle colorazioni immunocitochimiche (citocheratine, TTF-1, PAX8, tireoglobulina) può essere essenziale per formulare la corretta diagnosi, sebbene (come già detto) in alcuni ATC l’espressione immunocitochimica di tali molecole possa essere completamente persa. Tali colorazioni sono fondamentali anche nella diagnosi differenziale con il linfoma a grandi cellule, la cui morfologia, insieme alla presenza di ricca necrosi, simula il carcinoma tiroideo indifferenziato. Nelle cellule di derivazione linfoide saranno comunque presenti marcatori immunocitochimici peculiari, quali CD20 e Bcl2.
In caso di concreto dubbio diagnostico, dopo l’FNAb può essere proposta una biopsia con “large needle”, in particolare con l’ago Tru-Cut. Peraltro, l’ampia eterogeneità cellulare dell’ATC e l'ampia necrosi fanno sì che non necessariamente un singolo prelievo, anche con Tru-Cut, sia in grado di fornite campioni e risultati che diano certezza assoluta. Considerata dunque anche la discreta invasività della metodica, si ritiene che debba essere riservata ai casi in cui FNA multipli non consentano un sufficiente orientamento diagnostico.
All’analisi citologica è indispensabile affiancare un pannello molecolare (preferibilmente mediante Next Generation Sequencing - NGS) volto all’identificazione di eventuali mutazioni che possono costituire il bersaglio di terapie specifiche.

 

Bibliografia

1. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Thyroid cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/thyro.html (consultato il 2/1/2025).
2. Kebebew E, Greenspan F, Clark O, et al. Anaplastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and prognostic factors. Cancer 2005, 103: 1330-5.
3. Rao SN, Smallridge RC. Anaplastic thyroid cancer: an update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2023, 37: 101678.
4. Molinaro E, Romei C, Biagini A, et al. Anaplastic thyroid carcinoma: from clinicopathology to genetics and advanced therapies. Nat Rev Endocrinol 2017, 13: 644-60.
5. Ain K. Anaplastic thyroid carcinoma: a therapeutic challenge. Semin Surg Oncol 1999, 16: 64-9.
6. Nagaiah G, Hossain A, Mooney C, et al. Anaplastic thyroid cancer: a review of epidemiology, pathogenesis and treatment. J Oncol 2011, 2011: 542358.
7. Sugitani I, Kasai N, Fujimoto Y, et al. Prognostic factors and therapeutic strategy for anaplastic carcinoma of the thyroid. World J Surg 2001, 25: 617-22.
8. Xu B, Fuchs T, Dogan S, et al. Dissecting anaplastic thyroid carcinoma: a comprehensive clinical, histologic, immunophenotypic, and molecular study of 360 cases. Thyroid 2020, 30: 1505-17.
9. Giuffrida D, Gharib H. Anaplastic thyroid carcinoma: current diagnosis and treatment. Ann Oncol 2000, 11: 1083-9.
10. Lo C, Lam K, Wan K. Anaplastic carcinoma of the thyroid. Am J Surg 1999, 177: 337-9.
11. Volante M, et al. Poorly differentiated thyroid carcinoma: the Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach. Am J Surg Pathol 2007, 31: 1256-64.

Marco Capezzone
UOSD Endocrinologia, Ospedale Misericordia di Grosseto, USL Toscana sud-est Grosseto

(aggiornato al 30/6/2025)
(per la gestione del paziente con tumore a basso rischio, aggiornamento 2026)

 

INTRODUZIONE
I tumori maligni della tiroide comprendono carcinomi derivati dalle cellule follicolari (carcinoma papillare, carcinoma follicolare e carcinoma anaplastico) e dalle cellule para-folllicolari (carcinoma midollare). Forme più rare sono i linfomi primitivi della tiroide e i sarcomi. La tiroide inoltre può essere sede di metastasi da parte di neoplasie maligne di altri organi (mammella, rene, colon, melanoma).
Questo capitolo è dedicato alla gestione clinica dei tumori differenziati tiroidei (DTC). Per specifici approfondimenti si rimanda ai capitoli su manifestazioni cliniche, chirurgia, terapia radiometabolica, radioterapia esterna, follow-up.
Benché vi siano alcune differenze rilevanti nel comportamento biologico del carcinoma papillare (PTC) rispetto al follicolare (FTC, che compare in media in età più avanzata e si associa più frequentemente a metastasi a distanza), ai fini della pratica clinica la gestione dei DTC può essere trattata in comune (1), perchè la prognosi è simile se valutata per stadio (2,3).
L’incidenza dei DTC ha mostrato negli ultimi trent’anni un incremento superiore a quello di altre neoplasie (4,5). L’aumento è in parte conseguenza delle migliorate capacità diagnostiche per la diffusione dell’ecografia (US) e dell’agoaspirato della tiroide (FNA) (fenomeno della sovra-diagnosi) (6). Tuttavia, l’aumentata incidenza dei DTC riguarda non solo i microPTC, ma anche tumori di maggiori dimensioni e pertanto le cause sono multi-fattoriali (7). A fronte della più elevata frequenza dei DTC, la mortalità tumore-specifica è rimasta invariata nel tempo, confermando l’importanza della diagnosi precoce e della gestione terapeutica integrata.

 

1. TERAPIA CHIRURGICA
La chirurgia è la principale modalità terapeutica per i DTC. L’intervento chirurgico dovrebbe essere eseguito da chirurghi con esperienza nella chirurgia della tiroide, per minimizzare il rischio di ipoparatiroidismo e di lesioni a carico dei nervi ricorrenti. Sono disponibili opzioni terapeutiche diverse, in rapporto a tipo istologico, età, estensione della malattia e alla preferenza e condizioni generali del paziente (1).
La scelta dell’approccio chirurgico deve essere sempre preceduta dall’attenta stadiazione pre-operatoria, basata principalmente sulla valutazione US dei linfonodi latero-cervicali e del comparto centrale, al fine di pianificare la corretta procedura chirurgica. L’US del collo può arrivare a identificare linfonodi patologici in circa il 20-30% dei pazienti (8). Per confermare il sospetto di malignità, nei linfonodi di diametro > 10 mm dovrebbe essere eseguito FNA eco-guidato con dosaggio della tireoglobulina (Tg) sull’eluato. In pazienti con malattia locale potenzialmente avanzata potrebbero essere richiesti altri metodi di diagnostica per immagini (RM, TC con contrasto, laringoscopia ed endoscopia), per definire in modo accurato l’estensione del coinvolgimento tracheale, esofageo, laringeo o vascolare (9). Nei casi localmente avanzati, la TC del collo-mediastino con MdC permette di valutare in fase pre-operatoria il coinvolgimento delle catene linfonodali e pianificare il trattamento chirurgico ottimale. In questi casi il beneficio di un’accurata pianificazione chirurgica supera il ritardo temporale della somministrazione del radioiodio necessario dopo l’utilizzo del MdC iodato.
In assenza di studi prospettici, le conclusioni riguardo l’approccio chirurgico ottimale sono basate su analisi retrospettive e su opinioni degli esperti. Nei pazienti con PTC o FTC sono indicate queste procedure.

 

Assenza di estensione extra-tiroidea, assenza di metastasi linfonodali o a distanza:

• tumori unilaterali ≤ 1 cm: l’approccio preferito è la lobectomia, salvo che non ci siano chiare indicazioni a rimuovere anche il lobo contro-laterale (ad esempio cancro controlaterale clinicamente evidente, storia pregressa di irradiazione nella regione testa-collo, forte familiarità per carcinoma tiroideo). In casi selezionati in alternativa all’intervento chirurgico può essere proposta la sorveglianza attiva (10);
• tumori di 1-4 cm: la procedura chirurgica iniziale può essere sia la tiroidectomia totale che la lobectomia. La tiroidectomia totale dovrebbe essere scelta in base a preferenza del paziente, presenza di anomalie ecografiche nel lobo controlaterale (noduli, tiroiditi, linfoadenopatie aspecifiche, che potrebbero rendere difficoltoso il follow-up) o al potenziale beneficio del radio-iodio sia come terapia adiuvante sia per facilitare il follow-up (11,12);
• tumori > 4 cm: è infrequente il riscontro di un PTC > 4 cm senza coinvolgimento linfonodale o estensione extra-tiroidea. Pertanto, la maggioranza di questi pazienti viene sottoposta a tiroidectomia totale, anche se in pazienti attentamente selezionati a basso rischio potrebbe essere presa in considerazione la lobectomia (1).

In pazienti selezionati in modo appropriato la lobectomia, con o senza istmectomia, è un’alternativa accettabile alla tiroidectomia totale, per l’evidenza di dati che riportano bassa mortalità, bassi tassi di recidiva e minore tasso di complicanze chirurgiche. Nei pazienti con tumore intra-tiroideo studi retrospettivi e meta-analisi hanno mostrato tassi di sopravvivenza simili tra i pazienti sottoposti a tiroidectomia totale e a lobectomia (13,14). Sebbene nei pazienti trattati con lobectomia tiroidea il rischio di recidiva loco-regionale sia leggermente aumentato, queste recidive possono essere trattate chirurgicamente in maniera efficace al momento del riscontro.

 

Presenza di estensione extra-tiroidea e/o metastasi (linfonodali e/o a distanza) in tumori di ogni diametro: questi pazienti devono essere sottoposti a tiroidectomia totale.

 

Storia di pregressa irradiazione sul collo e sulla testa in tumori di ogni diametro: dato l’elevato rischio di recidiva tumorale che questi pazienti presentano con interventi chirurgici meno estesi, deve sempre essere eseguita tiroidectomia totale (1).

 

MicroPTC multi-focale:

• se foci < 5 mm la lobectomia con istmectomia è una procedura appropriata;
• se foci > 5 mm, soprattutto se con diametro di 8-9 mm di, è preferibile eseguire il completamento della tiroidectomia.

 

Le indicazioni per il completamento della tiroidectomia includono:

• carcinoma tiroideo poco differenziato;
• invasione linfatica o invasione vascolare;
• malattia multi-focale con foci > 10 mm.

 

Dissezione linfonodale:

• del compartimento centrale del collo (livello VI):
  • deve essere eseguita quando vi è evidenza di impegno linfonodale alla stadiazione pre-operatoria o all’esplorazione intra-operatoria;
  • è controversa in assenza di metastasi evidenziabili (dissezione profilattica). Consente una stadiazione isto-patologica più completa, definendo il pN e orientando più precisamente verso l’opportunità di un trattamento ablativo con radio-iodio. Tuttavia non si associa a riduzione significativa della mortalità a lungo termine, mentre è seguita da incremento delle complicanze permanenti (ipoparatiroidismo e danno del nervo laringeo ricorrente). Dovrebbe essere presa in considerazione solo nei DTC di ampie dimensioni (> 4 cm) o con estensione extra-capsulare, caratteristiche associate con elevata frequenza a metastasi linfonodali (15). Deve comunque essere eseguita in ambienti chirurgici con specifica competenza e alto volume di interventi di tiroidectomia;
• latero-cervicale: deve essere eseguita in presenza di metastasi linfonodali ecograficamente o clinicamente accertate. La dissezione deve essere funzionale (risparmiando l’integrità di muscoli, fibre nervose e vasi del collo) ed estesa ai compartimenti II, III, IV e V del collo (16,17).

L’impiego dell’ecografia intra-operatoria o della chirurgia radio-guidata potrebbe essere utile in caso di re-intervento per recidiva linfonodale o nel letto tiroideo in pazienti già sottoposti a precedente linfoadenectomia, per ridurre i tempi operatori e minimizzare il rischio di complicanze.

 

Approccio chirurgico più aggressivo: deve essere impiegato nei tumori avanzati della tiroide che coinvolgono i muscoli e le strutture vitali del collo. L’intervento deve consentire il miglioramento dell’aspettativa e/o della qualità di vita e non deve essere causa di alterazioni anatomiche o funzionali invalidanti. In queste circostanze è necessaria un’accurata stadiazione pre-operatoria da condurre con TC o RM del collo e torace con MdC, studio endoscopico delle vie aeree e digestive superiori, e, ove possibile, PET-TC con ¹⁸F-fluorodeossiglucosio (18,19).

 

2. STADIAZIONE
La stadiazione post-operatoria dei pazienti con DTC riveste un ruolo fondamentale per la gestione nel tempo della malattia. Dopo l’intervento chirurgico, deve essere valutata l’assenza o la presenza di malattia persistente e il rischio di recidiva, per individuare la necessità di trattamento terapeutico aggiuntivo, in particolare la terapia ablativa con radioiodio. Sebbene la stratificazione iniziale del rischio possa essere utilizzata per guidare le decisioni iniziali sulla strategia di follow-up diagnostica e terapeutica, è importante ricordare che le stime iniziali del rischio potrebbero cambiare man mano che vengono accumulati nuovi dati durante il follow-up (stratificazione dinamica del rischio) (1,20). Pertanto, nella pratica clinica è opportuno utilizzare tre sistemi di stadiazione, in grado di guidare la condotta clinica in fasi diverse.
Il rischio di mortalità tumore-specifico può essere definito sulla base dei dati isto-patologici disponibili dopo l’intervento chirurgico (tabella 1). Il sistema di stadiazione più diffuso e accettato è il TNM, adottato dalla UICC e dall’AJCC (21). Si distinguono 4 stadi, caratterizzati da un rischio crescente di mortalità, sulla base di età, dimensioni del tumore, estensione locale di malattia e presenza di metastasi a distanza (tabella 2). La predittività del TNM è soddisfacente nel definire la mortalità ma, essendo basata sui soli dati anatomo-patologici, è meno precisa nel definire il rischio di recidiva o persistenza di malattia.

 

Tabella 1 Stadiazione TNM per il tumore della tiroide (papillare, follicolare, scarsamente differenziato, a cellule di Hürthle e anaplastico) (modificato da 21)
Categoria		Criteri
T (tumore primitivo)*	Tx	Il tumore primitivo non può essere valutato
	T0	Non evidenza di tumore primitivo
	T1	Tumore ≤ 2 cm, limitato alla tiroide
	T1a	Tumore ≤ 1 cm
	T1b	Tumore > 1 cm ma ≤ 2 cm
	T2	Tumore > 2 cm ma ≤ 4 cm, limitato alla tiroide
	T3	Tumore > 4 cm limitato alla tiroide, o con macroscopica estensione extra-tiroidea, con invasione solo dei muscoli anteriori del collo
	T3a	Tumore limitato alla tiroide
	T3b	Tumore di qualunque dimensione, con estensione extra-tiroidea macroscopica solo nei muscoli anteriori del collo (sterno-ioideo, sterno-tiroideo, omo-ioideo)
	T4	Tumore di qualsiasi dimensione, con invasione macroscopica extra-tiroidea
	T4a	L’estensione extra-tiroidea invade tessuto sotto-cutaneo, trachea, laringe, esofago, o nervo ricorrente
	T4b	L’estensione extra-tiroidea infiltra la fascia pre-vertebrale o l’arteria carotidea o i vasi mediastinici
N (linfonodi)**	Nx	Linfonodi regionali non valutabili
	N0	Assenza di metastasi ai linfonodi regionali
	N1	Presenza di metastasi ai linfonodi regionali
	N1a	Uni- o bilaterali ai linfonodi del VI o VII livello
	N1b	Ai linfonodi del collo omolaterali, bilaterali o controlaterali (livelli I, II, III, IV o V) o ai linfonodi retro-faringei
M (metastasi)	M0	Assenti metastasi a distanza
	M1	Presenti metastasi a distanza
*Tutte le categorie possono essere suddivise in: (S) tumore solitario (m) tumore multi-focale (il più grande determina la classificazione) **I linfonodi regionali sono il compartimento centrale laterale del collo e i linfonodi del mediastino superiore

 

 

Tabella 2 Raggruppamento in stadi (modificato da 21)
Stadio	T	N	M	T	N	M
	Età < 55 anni			Età ≥ 55 anni
I	Qualsiasi	Qualsiasi	M0	T1/T2	N0/Nx	M0
II	Qualsiasi	Qualsiasi	M1	T1/T2	N1	M0
				T3a/b	Qualsiasi	M0
III				T4a	Qualsiasi	M0
IVa				T4b	Qualsiasi	M0
IVb				Qualsiasi	Qualsiasi	M1

 

Il rischio di malattia persistente e/o di recidiva è meglio definito dal sistema di stadiazione clinico-patologica dell’American Thyroid Association (ATA). Questo sistema stratifica i pazienti principalmente sulla base delle caratteristiche clinico-patologiche. Il rischio di recidiva è dinamico, distinto in tre categorie (basso, intermedio e alto) (tabella 3) (1,20).

 

Tabella 3 Rischio iniziale di recidiva secondo American Thyroid Association (modificato da 1)
Basso	PTC con le seguenti caratteristiche: non metastasi locali e a distanza (M0); resezione completa del tumore (R0); nessuna invasione dei tessuti loco-regionali (T1/T2); istologia non aggressiva (non carcinoma a cellule alte, insulare, a cellule colonnari, a cellule di Hürthle, variante hobnail); non invasione vascolare; N0 o N1 con ≤ 5 metastasi (< 0.2 cm di diametro max); non captazione extra-tiroidea di 131I alla WBS post-ablazione; intra-tiroideo, variante follicolare capsulata; microPTC, intra-tiroideo, uni- o multi-focale (inclusi i casi con mutazione BRAF V600E). FTC intra-tiroideo ben differenziato, con invasione capsulare e invasione vascolare assente o minima (< 4 foci).
Intermedio	Tumore con invasione microscopica dei tessuti lassi peri-tiroidei. Tumore con istologia aggressiva (a cellule alte, insulare, a cellule colonnari, a cellule di Hürthle, carcinoma follicolare, variante hobnail). PTC con invasione vascolare. N1 clinico o riscontro istologico N1 con > 5 metastasi (< 3 cm di diametro max). MicroPTC multi-focale con estensione extra-tiroidea (inclusi i casi con mutazione BRAF V600E). Presenza di iodio-captazione nel collo alla scintigrafia post-dose di 131I.
Alto	Tumore con invasione macroscopica dei tessuti lassi peri-tiroidei. Resezione tumorale incompleta con residuo macroscopico. Presenza di metastasi a distanza. Tg post-operatoria suggestiva di metastasi a distanza. Riscontro istologico N1 con metastasi > 3 cm di diametro max. FTC con invasione vascolare massiva > 4 foci.

 

La stratificazione dinamica del rischio del Memorial-Sloan Kettering Cancer Center consente di modificare nel tempo il rischio di recidiva o decesso del paziente sulla base della risposta alla terapia nel corso del follow-up. La ri-stratificazione, condotta sulla base dei risultati dei primi due anni, permette di descrivere lo stato clinico in qualsiasi momento durante il follow-up. A ogni visita, i pazienti vengono classificati in base a uno dei seguenti risultati clinici (tabella 4):

• risposta eccellente: nessuna evidenza clinica, biochimica o strutturale di malattia;
• risposta incompleta biochimica: Tg aumentata o valori in aumento degli Ab anti-Tg, in assenza di malattia localizzabile;
• risposta strutturale incompleta: persistenza o recidiva loco-regionale o metastasi a distanza;
• risposta indeterminata: reperti non specifici biochimici o strutturali, che non possono con sicurezza essere classificati né benigni né maligni. Questo include pazienti con livelli di Ab anti-Tg stabili o in riduzione, senza sicura evidenza strutturale di malattia.

 

Tabella 4 Classificazione dinamica del rischio di recidiva o mortalità
Risposta	Intervento iniziale
	Tiroidectomia totale + ablazione con 131I	Tiroidectomia totale senza 131I	Lobectomia
Eccellente	Ab anti-Tg indosabili e imaging negativo.
	Tg non stimolata < 0.2 ng/mL o stimolata < 1 ng/mL.		Tg stabile non stimolata < 30 ng/mL.
Biochimica incompleta	Livelli di Ab anti-Tg in aumento e imaging negativo.
	Tg non stimolata > 1 ng/mL* o stimolata > 10 ng/mL*.	Tg non-stimolata > 5 ng/mL* o stimolata > 10 ng/mL* o livelli in aumento con livelli simili di TSH.	Tg non-stimolata > 30 ng/mL* o livelli in aumento con livelli simili di TSH.
Strutturale incompleta	Evidenza strutturale o funzionale di malattia, indipendentemente da Tg o Ab anti-Tg.
Indeterminata	Risultati non specifici negli studi di imaging, in assenza di malattia strutturale o funzionale, o livelli di Ab anti-Tg stabili o in riduzione.
	Debole captazione nel letto tiroideo al WBS.
	Tg non stimolata tra 0.2-1 ng/mL* o stimolata tra 1-10 ng/mL*.	Tg non stimolata tra 0.2-5 ng/mL* o stimolata tra 2-10 ng/mL*.
*in assenza di Ab anti-Tg interferenti

 

 

3. TERAPIA RADIOMETABOLICA
Il trattamento ablativo con ¹³¹I provoca, attraverso l’emissione di radiazioni β, la distruzione del tessuto tiroideo residuo e degli eventuali residui microscopici di malattia; consente inoltre di visualizzare la persistenza di malattia e le eventuali metastasi a distanza con la scintigrafia whole-body post-dose, completando la stadiazione della neoplasia, e rende il dosaggio della Tg sierica un marcatore di malattia sensibile e di semplice impiego per il follow-up.
È impiegata nel DTC come trattamento adiuvante dopo l’intervento di tiroidectomia totale, perché è in grado di ridurre significativamente il rischio di recidiva di malattia a 10 anni e di ridurre, in minor misura, la mortalità tumore-specifica.
Attualmente è riservata solo ai pazienti ad alto rischio e ad alcuni selezionati a rischio intermedio, perchè non sembra migliorare la prognosi nei pazienti con micro-carcinoma o con stadiazione iniziale a basso rischio (1,20,22-24).
Per le indicazioni, modalità di preparazione ed esecuzione, norme protezionistiche, risultati e complicanze vedi i capitoli dedicati. Gravidanza e allattamento costituiscono una controindicazione assoluta alla terapia con ¹³¹I.
Nel tentativo di standardizzare la terminologia, un gruppo di lavoro inter-societario, con rappresentanti di ATA, European Thyroid Association, European Association of Nuclear Medicine e Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging ha raggiunto il seguente consenso riguardo agli obiettivi della terapia con ¹³¹I nel DTC.

 

Ablazione del residuo post-chirurgico: l'obiettivo primario è la distruzione del tessuto tiroideo residuo, presumibilmente benigno, dopo la tiroidectomia totale, al fine di facilitare la stadiazione iniziale e il follow-up. Questo, a sua volta, consentirà di:

• migliorare la specificità delle misurazioni della Tg come marcatore tumorale;
• aumentare la specificità della scintigrafia con ¹³¹I per l'individuazione di malattia recidivante o metastatica, eliminando l'assorbimento del tessuto sano residuo.

Nei pazienti con basso rischio ATA (T1a/T1b, N0/Nx, M0/Mx), l'ablazione del residuo non è generalmente raccomandata. Tuttavia, la valutazione di caratteristiche specifiche potrebbe portare a prenderla in considerazione in singoli pazienti.
Nei pazienti a rischio intermedio o basso-intermedio (T1/T2, N1a/N1b, M0/Mx), l'ablazione dovrebbe essere presa in considerazione, in particolare in presenza di caratteristiche avverse (età avanzata, tumori di dimensioni maggiori, linfonodi macroscopici o clinicamente evidenti o presenza di estensione extra-tiroidea, o istologia aggressiva o invasione vascolare) (25).
Nei pazienti ad alto rischio o a rischio intermedio-alto (T3(T4, qualsiasi N, qualsiasi M), l'ablazione è raccomandata di routine.

 

Trattamento adiuvante: l'obiettivo primario è la distruzione dei depositi tumorali subclinici (che possono essere presenti o meno dopo la resezione chirurgica di tutto il tessuto tumorale primario) e dei focolai metastatici. Poiché il trattamento adiuvante viene somministrato in base al rischio di persistenza/recidiva di malattia in assenza di evidenza di malattia biochimica o strutturale, è ipotizzabile che alcuni pazienti selezionati per il trattamento adiuvante possano essere già stati trattati in modo adeguato con l'intervento chirurgico primario. Pertanto, la decisione di raccomandare il trattamento adiuvante richiede un bilanciamento tra il rischio oncologico (rischio di persistenza/recidiva di malattia e mortalità specifica per malattia) e i rischi associati al trattamento adiuvante (rischi a breve e lungo termine di ¹³¹I) e il potenziale beneficio del trattamento adiuvante (potenziale di riduzione delle recidive, miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e/o miglioramento della mortalità specifica per malattia). Pertanto, in pazienti opportunamente selezionati, i potenziali benefici potrebbero includere:

• distruzione dei focolai microscopici subclinici di malattia residui dopo chirurgia;
• riduzione del rischio di recidiva;
• miglioramento della sopravvivenza specifica per malattia;
• miglioramento della sopravvivenza libera da progressione.

 

Trattamento di malattia nota: l'obiettivo primario in questo caso è la distruzione della malattia macroscopica clinicamente evidente (evidenziata da valori anomali di Tg o da reperti strutturali), non suscettibile di terapia chirurgica (1,20,24). Il trattamento con radioiodio della malattia residua e della malattia metastatica può ridurre il rischio di recidiva e mortalità, soprattutto nelle lesioni di piccole dimensioni avide di radioiodio. La terapia con radioiodio ad alte dosi è un efficace mezzo terapeutico per le metastasi polmonari e, in minor misura, per le altre metastasi a distanza (scheletro, fegato, cervello). Complessivamente, i pazienti trattati con ¹³¹I per metastasi a distanza hanno una sopravvivenza a 5 anni che è circa il doppio dei non trattati. La risposta terapeutica è migliore nei pazienti con metastasi polmonari di piccole dimensioni non visualizzabili radiologicamente.

 

4. TERAPIA CON ORMONE TIROIDEO
Dopo la tiroidectomia iniziale, è necessaria la terapia con levotiroxina (LT4) per prevenire (e curare) l’ipotiroidismo e, nella maggior parte dei pazienti, per ridurre al minimo la potenziale stimolazione del TSH sulla crescita di un eventuale residuo neoplastico. L’ipotesi che valori soppressi di TSH riducano il rischio di mortalità in tutti i pazienti con DTC non è stata dimostrata (26).
È importante sottolineare che la dose di LT4 va adattata all’estensione della malattia e alla probabilità di recidiva. Queste decisioni possono essere basate in parte sulla stadiazione tramite il TNM, in combinazione con il sistema di rischio di recidiva proposto dall’ATA.
La terapia deve essere monitorata con il TSH sierico, misurato annualmente e 6-8 settimane dopo qualsiasi aggiustamento della dose (1).

Pazienti a basso rischio:

• trattati con tiroidectomia e con livelli sierici di Tg dosabili (con o senza ablazione del residuo): mantenere valori di TSH tra 0.1 e 0.5 mU/L;
• trattati con tiroidectomia e con livelli sierici di Tg non rilevabili (con o senza ablazione del residuo): il TSH può essere mantenuto tra 0.5 e 3.0 mU/L;
• trattati con lobectomia: il trattamento con LT4 potrebbe non essere necessario nel paziente il cui TSH si mantiene nell’intervallo desiderato (dal limite inferiore della norma a 3 mU/L) (1).

Pazienti a rischio intermedio: mantenere valori di TSH tra 0.1 e 0.5 mU/L (1).

Pazienti a rischio alto: mantenere valori di TSH < 0.1 mU/L (1).

Adeguamento degli obiettivi di TSH in base alla risposta alla terapia: per il follow-up a lungo termine, bisogna basarsi sulla risposta alla terapia e sulla presenza di comorbilità che aumentano i potenziali rischi di soppressione prolungata del TSH (come menopausa, età avanzata, tachicardia/fibrillazione atriale, osteopenia/osteoporosi) (27).

• Nei pazienti a rischio intermedio che dimostrano eccellente risposta alla terapia durante i primi uno-due anni di follow-up, la dose può essere ridotta per consentire al TSH di tornare nel range di normalità.
• Per i pazienti che inizialmente presentavano malattia ad alto rischio ma che hanno eccellente risposta clinica alla terapia, è accettabile un obiettivo di TSH da 0.1 a 0.5 mU/L fino a cinque anni, dopodiché il grado di soppressione può essere ulteriormente allentato (con sorveglianza continua per il rischio di recidiva).
• Nei pazienti in remissione completa, mantenere i livelli di TSH nel range della norma.

 

5. RADIOTERAPIA ESTERNA 
Ha scarsa indicazione nel trattamento iniziale dei DTC (1,28). Può essere utilizzata come trattamento adiuvante per ridurre/rallentare la recidiva di malattia in pazienti con neoplasie localmente avanzate (pT4). Può essere utile in particolare per i pazienti più anziani con estensione extra-tiroidea macroscopica al momento dell’intervento chirurgico o in pazienti più giovani, selezionati, con malattia estesa e caratteristiche istologiche sfavorevoli (ad esempio, istologia insulare o scarsamente differenziata), la cui malattia viene resecata ma in cui esiste alta probabilità di malattia microscopica residua (29).
La radioterapia esterna è un trattamento palliativo efficace per le metastasi a distanza (prevalentemente cerebrali o scheletriche, soprattutto se iperalgiche), non controllabili dal solo trattamento con radioiodio (30,31).

 

6. FOLLOW-UP
Anche se la maggioranza delle recidive dei DTC ha luogo entro 5 anni dal trattamento iniziale (32), il follow-up deve essere esteso per tutta la vita, perché si possono verificare recidive anche alcune decadi dopo la diagnosi della neoplasia.
Elementi essenziali del follow-up sono la determinazione della Tg e l’ecografia del collo (33,34). La scintigrafia whole-body è importante nella stadiazione post-dose ablativa, ma ha un ruolo limitato nel follow-up a lungo termine: deve essere impiegata nei soli casi ad alto rischio o con sospetta recidiva di malattia (Tg sierica in incremento), in assenza di lesioni cervicali dimostrabili all’esame ecografico (1).
Gli accertamenti da eseguire nel corso del follow-up dipendono dalla risposta clinica iniziale al trattamento e dalla classe di rischio.

 

Follow-up a breve termine dopo trattamento iniziale (chirurgia e radioiodio)
In tutti i pazienti, nel primo anno dopo il trattamento iniziale (che sia lobectomia o tiroidectomia, con o senza terapia ablativa con ¹³¹I) misurare dopo 3 mesi TSH, FT4, Tg e Ab anti-Tg. L’obiettivo di TSH in questa fase andrà modulato sulla base della classe di rischio del paziente (cfr sopra). Successivamente la frequenza del monitoraggio della Tg dipenderà dalla risposta alla terapia e il dosaggio dovrebbe essere eseguito usando sempre lo stesso metodo (preferibile un metodo con sensibilità funzionale di 0.05-0.1 ng/mL). Nei pazienti con presenza di Ab anti-Tg, le concentrazioni sieriche di Tg da sole non possono essere utilizzate come marcatore per rilevare la persistenza o la recidiva di malattia. Con i nuovi e più sensibili test ultrasensibili di Tg (sensibilità funzionale < 0.1 ng/mL), le concentrazioni sieriche di Tg (misurate durante la terapia TSH-soppressiva con LT4) sono correlate alle concentrazioni di Tg stimolate da TSH ricombinante (rhTSH) e, pertanto, possono rendere superflua la necessità di misurazioni stimolate da rhTSH (35). L'interpretazione dei livelli sierici di Tg dipende dalla terapia iniziale e dalla presenza di Ab anti-Tg.

• Tiroidectomia + ablazione con ¹³¹I: in questi pazienti la risposta viene considerata ottimale se Tg non stimolata < 0.2 ng/mL (o stimolata con rhTSH < 1 ng/mL).
• Tiroidectomia senza ablazione con ¹³¹I: l'interpretazione della Tg dipende dalle dimensioni del residuo tiroideo. Molti pazienti hanno livelli basali di Tg non rilevabili (< 0.2 ng/mL), mentre valori in aumento nel tempo sono sospetti per la crescita del tessuto tiroideo o per il cancro.
• Lobectomia: sebbene non siano stati definiti criteri specifici per distinguere il tessuto tiroideo residuo normale dal cancro tiroideo persistente o recidivante, la maggior parte dei pazienti con risposta eccellente dovrebbe avere un livello di Tg sierica < 30 ng/mL e molti pazienti hanno livelli di Tg compresi tra 2 e 10 ng/mL.
• Presenza di anticorpi anti-Tg elevati: i valori di Tg sierica non sono affidabili in presenza di aumento del titolo di Ab anti-Tg, che può riscontrarsi nel 25% dei pazienti affetti da DTC (1). È opportuno procrastinare di alcuni mesi la ristadiazione prevista a 6-12 mesi, in attesa di una loro possibile normalizzazione. Le variazioni della concentrazione degli Ab anti-Tg possono essere usate come marcatore surrogato di malattia, posto che gli Ab siano determinati costantemente con lo stesso metodo. Generalmente, nei pazienti in remissione di malattia la negativizzazione degli Ab anti-Tg si verifica dopo una mediana di circa tre anni. La ricomparsa degli Ab anti-Tg dopo precedente negativizzazione o l’aumento del titolo anticorpale può essere indicativo di recidiva e/o persistenza di malattia.
• Imaging: nel primo anno dopo il trattamento del DTC (lobectomia, tiroidectomia con o senza ablazione con iodio radioattivo) si deve eseguire ecografia del collo, in genere a intervalli di 6-12 mesi a seconda della valutazione del rischio. Successivamente, la frequenza dell'US dipende dalla risposta alla terapia. La recidiva tumorale nel collo e la presenza di metastasi linfonodali può essere rilevata dall'esame clinico o dall'aumento delle concentrazioni sieriche di Tg, ma l'US è la tecnica più sensibile per la localizzazione (1,36). L’impiego della scintigrafia diagnostica con ¹³¹I non è indicata di routine e trova possibile applicazione solo in casi selezionati (1,20,24).

 

Follow-up a lungo termine
I controlli successivi dovranno essere previsti basandosi sulla risposta al trattamento iniziale e sui risultati dei controlli successivi, ridefinendo in maniera dinamica lo stato di malattia.

• Pazienti a basso rischio ATA con risposta eccellente alla terapia (Tg on L-T4 indosabile, Tg dopo stimolo < 1 ng/mL e US cervicale negativa per persistenza di malattia nel controllo 6-12 mesi dopo la terapia iniziale): controllo clinico ogni 12-18 mesi, con determinazione della Tg on L-T4 e degli Ab anti-Tg e con l’US del collo.
• I pazienti con risposta indeterminata hanno una minima possibilità di evoluzione verso una persistenza di malattia, per cui non necessitano di controlli frequenti e il trattamento con LT4 dovrà essere di tipo semi-soppressivo.
• I pazienti con risposta incompleta biochimica (in genere 10-20% in tutte le categorie di rischio) dovrebbero eseguire periodiche misurazioni di Tg e Ab anti-Tg on L-T4 e US del collo ogni 6-12 mesi. Il progressivo incremento dei valori di Tg con tempo di raddoppio < 12 mesi indica progressione rapida della malattia e richiede esami morfologici per valutare la presenza di malattia strutturale. Il test di stimolo della Tg con rhTSH può essere utile solo per ri-stadiare i pazienti, dopo terapie aggiuntive. In questi pazienti viene raccomandata la soppressione del TSH moderata (0.1-0.5 mIU/mL) o completa (< 0.1 mIU/mL), da individualizzare in accordo ai livelli di Tg e Ab anti-Tg e al loro trend di incremento.
• I pazienti con risposta strutturale incompleta necessitano di stretto follow-up, con esecuzione periodica di esami morfologici per valutare lo stato di malattia e il bisogno di un appropriato trattamento terapeutico. Il programma individuale di follow-up dovrebbe essere pianificato in base al diametro e al sito delle metastasi, alla captazione con ¹³¹I e in base all’intensità di captazione alla FDG-PET. Il TSH dovrebbe essere mantenuto indosabile (< 0.1 mU/L) (1).

 

Per la gestione del paziente con tumore a basso rischio

 

BIBLIOGRAFIA

1. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016, 26: 1-133.
2. Boucai L, Zafereo M, Cabanillas ME. Thyroid cancer: a review. JAMA 2024, 331: 425-3
3. Yamazaki H, Sugino K, Katoh R, et al. Management of follicular thyroid carcinoma. Eur Thyroid J 2024, 13: e240146.
4. Li M, Dal Maso L, Pizzato M, Vaccarella S. Evolving epidemiological patterns of thyroid cancer and estimates of overdiagnosis in 2013-17 in 63 countries worldwide: a population-based study. Lancet Diabetes Endocrinol 2024, 12: 824-36.
5. Seib CD, Sosa JA. Evolving understanding of the epidemiology of thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 2019, 48: 23-35.
6. Vaccarella S, Franceschi S, Bray F, et al. Worldwide thyroid-cancer epidemic? The increasing impact of overdiagnosis. N Engl J Med 2016, 375: 614-7.
7. Kitahara CM, Schneider AB. Epidemiology of thyroid cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2022, 31: 1284-97.
8. Zhao H, Li H. Meta-analysis of ultrasound for cervical lymph nodes in papillary thyroid cancer: diagnosis of central and lateral compartment nodal metastases. Eur J Radiol 2019, 112: 14-21.
9. Yeh MW, Bauer AJ, Bernet VA, et al. American Thyroid Association statement on preoperative imaging for thyroid cancer surgery. Thyroid 2015, 25: 3-14.
10. Cho SJ, Suh CH, Baek JH, et al. Active surveillance for small papillary thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2019, 29: 1399-1408.
11. Barney BM, Hitchcock YJ, Sharma P, et al. Overall and cause-specific survival for patients undergoing lobectomy, near-total, or total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer. Head Neck 2011, 33: 645-9.
12. Abelleira E, Jerkovich F. Dynamic risk assessment in patients with differentiated thyroid cancer. Rev Endocr Metab Disord 2024, 25: 79-93.
13. Mendelsohn AH, Elashoff DA, Abemayor E, St John MA. Surgery for papillary thyroid carcinoma. Is lobectomy enough? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010, 136: 1055-61.
14. Adam MA, Pura J, Gu L, et al. Extent of surgery for papillary thyroid cancer is not associated with survival. An analysis of 61,775 patients. Ann Surg 2014, 260: 601-5; discussion 605-7.
15. Chen L, Wu YH, Lee CH, et al. Prophylactic central neck dissection for papillary thyroid carcinoma with clinically uninvolved central neck lymph nodes: a systematic review and meta-analysis. World J Surg 2018, 42: 2846-57.
16. Eskander A, Merdad M, Freeman JL, Witterick IJ. Pattern of spread to the lateral neck in metastatic well-differentiated thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2013, 23: 583-92.
17. Lombardi D, Paderno A, Giordano D, et al. Therapeutic lateral neck dissection in well-differentiated thyroid cancer: analysis on factors predicting distribution of positive nodes and prognosis. Head Neck 2018, 40: 242-50.
18. Avenia N, Vannucci J, Monacelli M, et al. Locally invasive thyroid cancer: options for a treatment. Updates Surg 2017, 69: 249-53.
19. Russell MD, Kamani D, Randolph GW. Modern surgery for advanced thyroid cancer: a tailored approach. Gland Surg 2020, 9 suppl 2: S105-19.
20. Filetti S, Durante C, Hartl D, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019, 30: 1856-83.
21. Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The eighth edition AJCC cancer staging manual: continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging. CA Cancer J Clin 2017, 67: 93-9.
22. Mitchell AL, Gandhi A, Scott-Coombes D, Perros P. Management of thyroid cancer: United Kingdom national multidisciplinary guidelines. J Laryngol Otol 2016, 130: S150-60.
23. Silberstein EB, Alavi A, Balon HR, et al. The SNMMI practice guideline for therapy of thyroid disease with ¹³¹I 3.0. J Nucl Med 2012, 53: 1633-51.
24. Pacini F, Basolo F, Bellantone R, et al. Italian consensus on diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer: joint statements of six Italian societies. J Endocrinol Invest 2018, 41: 849-76.
25. Ruel E, Thomas S, Dinan M, et al. Adjuvant radioactive iodine therapy is associated with improved survival for patients with intermediate-risk papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 1529-36.
26. Gubbi S, Al-Jundi M, Foerster P, et al. The effect of thyrotropin suppression on survival outcomes in patients with differentiated thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2024, 34: 674-86.
27. Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid 2010, 20: 135-46.
28. Kiess AP, Agrawal N, Brierley JD, et al. External-beam radiotherapy for differentiated thyroid cancer locoregional control: a statement of the American Head and Neck Society. Head Neck 2016, 38: 493-8.
29. Fussey JM, Crunkhorn R, Tedla M, et al. External beam radiotherapy in differentiated thyroid carcinoma: a systematic review. Head Neck 2016, 38 suppl 1: E2297-305.
30. Blomain E, Berta S, Hug N, et al. Radiotherapy for brain metastases from thyroid cancer: an institutional and national retrospective cohort study. Thyroid 2022, 32: 781-8.
31. Dudzinski SO, Cabanillas ME, Hamidi S, et al. Definitive radiotherapy for oligometastatic and oligoprogressive thyroid cancer: a potential strategy for systemic therapy deferral. J Natl Compr Canc Netw 2024, 23: e247072.
32. Durante C, Costante G, Filetti S. Differentiated thyroid carcinoma: defining new paradigms for postoperative management. Endocr Relat Cancer 2013, 20: R141-54.
33. Leenhardt L, Erdogan MF, Hegedus L, et al. 2013 European Thyroid Association guidelines for cervical ultrasound scan and ultrasound-guided techniques in the postoperative management of patients with thyroid cancer. Eur Thyroid J 2013, 2: 147-59.
34. Miyauchi A, Kudo T, Miya A, et al. Prognostic impact of serum thyroglobulin doubling-time under thyrotropin suppression in patients with papillary thyroid carcinoma who underwent total thyroidectomy. Thyroid 2011, 21: 707-16.
35. Castagna MG, Tala Jury HP, Cipri C, et al. The use of ultrasensitive thyroglobulin assays reduces but does not abolish the need for TSH stimulation in patients with differentiated thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest 2011, 34: e219-23.
36. Torlontano M, Crocetti U, Augello G, et al. Comparative evaluation of recombinant human thyrotropin-stimulated thyroglobulin levels, ¹³¹I whole-body scintigraphy, and neck ultrasonography in the follow-up of patients with papillary thyroid microcarcinoma who have not undergone radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 60-3.

---

Linee Guida ATA sul carcinoma tiroideo differenziato: focus nei pazienti con DTC a basso rischio (ATA GUIDELINES 2025 UPDATE: Low-Risk DTC patients)

Marco Capezzone (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.)
UOSD Endocrinologia, Ospedale Misericordia di Grosseto, USL Toscana sud-est Grosseto

(aggiornato al maggio 2026)

 

Le LG ATA 2025 per il carcinoma differenziato della tiroide (DTC) introducono un cambiamento sostanziale nella gestione diagnostico-terapeutica rispetto al documento ATA del 2015. Una delle novità più importanti riguarda la strategia terapeutica da adottare nei pazienti a basso rischio e la de-escalation del loro monitoraggio a lungo termine.
Da sottolineare tra le novità c’è il referto istopatologico, che deve indicare l’istotipo, la classificazione TNM, lo stato del margine di resezione, la presenza di invasione vascolare (compreso il numero di vasi interessati), il numero di linfonodi esaminati insieme al numero dei linfonodi positivi, le dimensioni della metastasi linfonodale maggiore e la presenza o assenza di estensione extra-nodale. Il patologo deve riportare inoltre la presenza dei sottotipi di PTC (carcinoma papillare della tiroide), di FTC/IEFVPTC (carcinoma follicolare/variante follicolare incapsulata invasiva del carcinoma papillare tiroideo) e OTC (carcinoma oncocitico tiroideo) a maggiore o minore aggressività, così come degli istotipi più frequentemente associati a sindromi familiari. Un referto istopatologico accurato è di importanza critica per guidare terapia e follow-up.

La categoria BASSO RISCHIO viene definita:

• nel PTC e sottotipi: tumore T1 e T2 (≤ 4 cm), uni-focale, pN0a, o cN0 e pN1a (≤ 5 LN+, tutti ≤ 2 mm), margini negativi o solo microscopicamente interessati + margine anteriore (R1);
• nei FTC/IEFVPTC: tumore T1 e T2 (≤ 4 cm), minimamente invasivo (solo invasione capsulare), pN0a, o cN0 e pN1a (≤ 5 LN+, tutti ≤ 2 mm; è comunque infrequente l’interessamento linfonodale), margini negativi o solo microscopicamente interessati + margine anteriore (R1);
• negli OTC: tumore T1 e T2 (≤ 4 cm), minimamente invasivo (solo invasione capsulare), pN0a, o cN0 e pN1a (≤ 5 LN+, tutti ≤ 2 mm; è comunque infrequente l’interessamento linfonodale), margini negativi o solo microscopicamente interessati + margine anteriore (R1).

La raccomandazione #11 riporta che la Sorveglianza Attiva può essere offerta come opzione di gestione appropriata per alcuni pazienti con PTC cT1aN0M0. Per i pazienti sottoposti a sorveglianza attiva, dovrebbe essere utilizzata l'ecografia del collo per monitorare la progressione di malattia (raccomandazione #12). Per i pazienti sottoposti a sorveglianza attiva, non è raccomandata la misurazione di routine dei livelli sierici di Tg e/o TgAb (raccomandazione #13).
In questi pazienti è indicata la resezione chirurgica in presenza di nuove metastasi linfonodali confermate da biopsia, crescita del tumore primario di almeno 3 mm, metastasi a distanza, evidenza di estensione extra-tiroidea, crescita posteriore, ansia del paziente, impossibilità di effettuare i controlli di follow-up e/o preferenza espressa per l'intervento chirurgico.
Per PTC cT1aN0M0, come alternativa alla sorveglianza attiva o alla resezione in pazienti selezionati, può essere considerata anche l’ablazione  percutanea eco-guidata.
In entrambe queste opzioni non chirurgiche, è essenziale una decisione clinica condivisa tra il paziente e l'équipe medica in merito ai rischi e ai benefici di questo approccio.

Secondo la raccomandazione #15, quando si esegue la resezione per pazienti con carcinoma tiroideo di dimensioni < 2 cm senza estensione extra-tiroidea macroscopica (cT1) e senza metastasi (cN0M0), la procedura chirurgica iniziale dovrebbe essere la lobectomia tiroidea, a meno che non vi siano tumori bilaterali o altre indicazioni per rimuovere il lobo controlaterale. Per i pazienti con carcinoma tiroideo unilaterale a basso rischio > 2 e < 4 cm (cT2N0M0), la lobectomia tiroidea può essere il trattamento chirurgico iniziale preferibile, per il rischio e gli effetti collaterali significativamente inferiori.

Secondo la raccomandazione #19, per la maggior parte dei PTC piccoli, non invasivi, clinicamente negativi per metastasi linfonodali (cT1-T2, cN0) e per la maggior parte dei FTC non deve essere eseguita la dissezione profilattica dei linfonodi del compartimento centrale.

La raccomandazione #28 riporta che per determinare il rischio di persistenza/recidiva (localmente e/o a distanza) della malattia strutturale e/o la sopravvivenza nei pazienti con DTC, è raccomandato il sistema di stratificazione del rischio ATA 2025, che valuta le caratteristiche istopatologiche del tumore e il numero di linfonodi cervicali in combinazione con il sistema di stadiazione AJCC, le immagini post-operatorie e le misurazioni dei livelli sierici di Tg e TgAb (se appropriato).
La raccomandazione #30 suggerisce di misurare il livello sierico post-operatorio di Tg 6-12 settimane dopo la tiroidectomia totale, durante la terapia con ormoni tiroidei o dopo stimolazione del TSH. Tali misurazioni possono essere utili per ulteriori decisioni cliniche.
La raccomandazione #32 stabilisce che per il DTC a basso rischio NON è raccomandata di routine la terapia con radioiodio.
Secondo la raccomandazione #46, per i pazienti con malattia a rischio basso o intermedio, che non presentano evidenza di recidiva biochimica o strutturale, non è raccomandata la soppressione a lungo termine del TSH (i livelli di TSH vanno mantenuti nel range di normalità).

Per quanto riguarda il follow-up dei pazienti a basso rischio, le nuove LG ATA introducono una de-escalation del monitoraggio a lungo termine (raccomandazione #48):

• nei pazienti trattati con tiroidectomia totale e terapia con iodio radioattivo (RAI), che presentano una risposta eccellente, sostenuta per 5-8 anni dopo la terapia iniziale, può essere interrotta l'ecografia di routine e i pazienti possono essere seguiti successivamente con soli marcatori biochimici ogni 1-2 anni. Se poi presentano una risposta eccellente sostenuta per 10-15 anni, non necessitano più di monitoraggio biochimico di routine continuativo per il carcinoma tiroideo e dovrebbero essere considerati in remissione completa;
• i pazienti con DTC a basso rischio trattati con sola tiroidectomia totale che mantengono una risposta eccellente per 10-15 anni, non necessitano di monitoraggio biochimico di routine continuativo per il carcinoma tiroideo e dovrebbero essere considerati in remissione completa;
• nei pazienti con DTC a basso rischio trattati con lobectomia, in cui l'ecografia post-operatoria iniziale è negativa, le ecografie successive devono essere eseguite ogni 1-3 anni per 5-8 anni dopo la terapia iniziale. I noduli nel lobo residuo devono essere monitorati secondo le LG ATA sulla tiroide;
• nei pazienti con DTC a basso rischio trattati con lobectomia, se la Tg post-operatoria non è marcatamente elevata, non sono raccomandati di routine ulteriori dosaggi di Tg;
• i pazienti sottoposti a lobectomia o tiroidectomia totale senza successiva RAI non devono essere sottoposti a WBS con RAI nella sorveglianza;
• i pazienti con DTC a rischio di recidiva basso e basso-intermedio con risposta eccellente alla terapia non richiedono di routine il WBS diagnostico con RAI durante il follow-up.

 

 

Raccomandazioni di de-escalation nei pazienti a basso rischio con risposta eccellente
Trattamento	Tireoglobulina non stimolata	Livelli di TSH da mantenere	Frequenza ecografia collo
Emitiroidectomia	1 volta nel post-operatorio	Normali	Ogni 1-3 anni per 5-8 anni.
Tiroidectomia totale senza I-131	Tg < 2.5 ng/mL e AbTg negativi	Normali	Ogni 1-3 anni per 5-8 anni, quindi interrompere, a meno che il livello di Tg non aumenti o gli AbTg non diventino rilevabili per la prima volta.
Tiroidectomia totale con I-131	Tg < 0.2 ng/ml e AbTg negativi	Normali

 

 

Bibliografia

1. Ringel MD, Sosa JA, Baloch Z, et al. 2025 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with differentiated thyroid cancer. Thyroid 2025, 35: 841-985.
2. LG ATA 2025 per carcinoma tiroideo differenziato: cosa cambia nella pratica clinica? AME Breaking News 20/2 – novembre 2025.