Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

Oltre alle forme iatrogene, secondarie alla somministrazione di glucocorticoidi (che possono comparire indipendentemente dalla via di somministrazione), la sindrome di Cushing comprende tutte le condizioni cliniche dovute ad un eccesso cronico di glucocorticoidi e viene distinta in ACTH-dipendente (70-80%) ed ACTH-indipendente (20-30%).

Le forme ACTH-dipendenti sono conseguenti ad un’ipersecrezione di ACTH dovuta a tumori ipofisari (malattia di Cushing) oppure a tumori extraipofisari (sindrome da ACTH ectopico). La malattia di Cushing è molto più frequente rispetto alle cause ectopiche (fino a 90 vs 10%).

Le forme ACTH-indipendenti sono dovute a tumori primitivi del corticosurrene (80% adenomi e 20% carcinomi) e a iperplasie del surrene (micro PPNAD, o macronodulari BPMAH).

Chiara Sabbadin
Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova

(aggiornato al luglio 2022)

Lo pseudo-Cushing (PCS) è una condizione caratterizzata da un quadro clinico e biochimico scarsamente distinguibile dalla sindrome di Cushing (CS), causata dall’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) (1). Tale attivazione è fisiologica in molte situazioni di stress, come chirurgie maggiori, digiuno o sforzi fisici prolungati, ed è funzionale al superamento dello stress acuto. Tuttavia, alcune condizioni morbose, come l’obesità, la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), l’alcoolismo e diversi disturbi psichiatrici possono attivare l’asse HPA in modo più prolungato, inducendo anche la comparsa dei caratteristici segni clinici dell’ipercortisolismo.
Conoscere le condizioni responsabili di un possibile PCS è fondamentale, in quanto queste sono relativamente più comuni della CS e il loro trattamento può modificare le alterazioni cliniche e biochimiche associate allo PCS (2). La diagnosi differenziale tra CS e PCS rimane, comunque, difficile per la sovrapposizione di dati clinici e biochimici e per la possibile interferenza sui test dinamici di farmaci utilizzati nel trattamento della patologia di base.

QUALI SONO LE CARATTERISTICHE CLINICHE PIÙ SUGGESTIVE DELLA CS?
I segni clinici che meglio distinguono la CS sono facilità alle ecchimosi, pletora facciale, miopatia prossimale e strie cutanee rosse e larghe più di un centimetro, ma hanno tutti una bassa sensibilità (3). Altre caratteristiche tipiche della CS, come obesità centrale, ipertensione, irsutismo, disturbi dell’umore e osteoporosi, sono molto comuni anche nella popolazione generale e meno diagnostiche di ipercortisolismo endogeno.

QUALI SONO LE INDAGINI DI PRIMO LIVELLO NEL SOSPETTO DI CS?
Le linee guida dell’Endocrine Society raccomandano di usare almeno uno dei seguenti esami (4):

• test di soppressione del cortisolo con 1 mg di desametasone overnight (DST);
• cortisolo salivare notturno (almeno 2 determinazioni);
• cortisolo libero urinario (CLU) delle 24 ore (2 determinazioni).

Nello PCS tali test possono risultare comunque patologici, data l’attivazione dell’asse HPA. Solo il cortisolo salivare notturno sembra l’esame più accurato per distinguere la CS dallo PCS, in quanto i pazienti con PCS tendono a mantenere un normale ritmo circadiano del cortisolo, seppur con valori più alti rispetto ai soggetti normali (5).

QUALI ASPETTI VANNO CONSIDERATI PRIMA DELLO SCREENING PER CS?
La prima cosa da valutare è la metodica di analisi per la misurazione del cortisolo, che può essere immunologica (RIA, ELISA, ECLIA) o con cromatografia liquida abbinata a spettrometria di massa (LC-MS/MS). I dosaggi immunologici possono essere influenzati dalla reattività crociata coi metaboliti del cortisolo (specialmente il cortisone) o con i glucocorticoidi sintetici; pertanto, è fondamentale escludere terapie steroidee esogene che potrebbero dare un falso ipercortisolismo. L’analisi con LC-MS/MS permette, invece, di distinguere i vari glucocorticoidi e metaboliti ed è, pertanto, considerata la metodica più accurata per la determinazione degli ormoni steroidei (6).
Vanno, inoltre, considerati i concomitanti farmaci che potrebbero alterare il metabolismo del desametasone agendo sull’attività enzimatica del CYP3A4:

• la aumentano (e quindi danno mancata soppressione e falsi positivi): fenobarbital, carbamazepina, pioglitazone, rifampicina;
• la riducono (e quindi danno eccesso di soppressione e falsi negativi): ritonavir, itraconazolo, fluoxetina, diltiazem.

La misurazione dei livelli sierici di desametasone, per quanto ancora non di routine, potrebbe aiutare nella corretta interpretazione del test di soppressione.
Anche gli estro-progestinici, aumentando la sintesi di corticosteroid-binding globulin (CBG), aumentano i livelli di cortisolo totale, dando possibili falsi positivi, e andrebbero quindi sospesi almeno 6 settimane prima di eseguire un test di screening per sospetta CS.
Infine, va sempre considerata l’adeguata educazione del paziente nella corretta esecuzione del test (raccolta delle salivet due ore dopo un pasto, lontano dal fumo di sigaretta e dalla pulizia dei denti; raccolta completa delle urine delle 24 ore, eventuale controllo della funzione renale; corretta assunzione del desametasone).

QUALI SONO LE CONDIZIONI CHE POSSONO DARE UNO PCS?

Depressione maggiore
I pazienti con depressione maggiore presentano iperattivazione dell’asse HPA, sostenuta da aumentato rilascio di CRH e quindi di ACTH e da una certa resistenza centrale al feedback negativo esercitato dal cortisolo. Questo comporta aumentati livelli di cortisolo al mattino e spesso anche alla sera. Per tali motivi, nei pazienti con depressione maggiore possono risultare alterati tutti e tre i test di screening di primo livello per CS.
Inoltre, è stata descritta anche riduzione dell’attività degli enzimi intra-cellulari deputati all’inattivazione del cortisolo (come la 5α-reduttasi di tipo 1 e l’11β-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 2 - 11β-HSD2), con conseguente ipercortisolismo tissutale. Tutte queste alterazioni potrebbero partecipare all’aumentato rischio di sindrome metabolica e mortalità cardio-vascolare nei pazienti con depressione maggiore.

PCOS
La PCOS e la CS possono presentare quadri clinici e biochimici a volte sovrapponibili e di difficile corretto inquadramento diagnostico. Le donne con CS mild, come quelle ad eziologia ipofisaria, presentano, infatti, molte caratteristiche in comune con la PCOS, come ad esempio le irregolarità dei cicli mestruali, l’iperandrogenismo clinico e biochimico e diverse alterazioni metaboliche (insulino-resistenza, alterata glicemia a digiuno, diabete mellito, obesità). Le pazienti con PCOS, a loro volta, possono presentare ridotti livelli di CBG, secondari al quadro di insulino-resistenza, e aumentati livelli di CLU.
Considerando la diversa prevalenza delle due malattie, può capitare che una giovane donna con CS venga inizialmente inquadrata come PCOS. Tale errore diagnostico, oltre a comportare un ritardo nell’adeguato approccio terapeutico, può risultare anche pericoloso, nel caso in cui, per esempio, venga data una pillola estro-progestinica (terapia di prima linea nella PCOS) a una donna che in realtà ha una CS, che presenta già di base un aumentato rischio trombotico. Le linee guida internazionali (7) sottolineano che la PCOS è fondamentalmente una diagnosi di esclusione e raccomandano di eseguire lo screening per CS nelle donne con irregolarità del ciclo, iperandrogenismo clinico e altri segni tipici di CS (come ecchimosi, facies pletorica, miopatia e strie rubrae). Tra i test, quello con maggior specificità e accuratezza per la diagnosi differenziale sembra il DST.

Obesità
I pazienti con obesità presentano molte caratteristiche cliniche in comune con la CS, quali facies pletorica, gibbo, ipertensione e complicanze metaboliche. Anche dal punto di vista biochimico possono presentare iperattivazione dell’asse HPA, soprattutto agli stress psico-fisici, in parte compensatoria all’aumentata inattivazione del cortisolo a livello epatico da parte dell’enzima 5α-reduttasi di tipo 1. Inoltre, a livello adiposo, l’aumentata espressione dell’enzima 11β-HSD1, che converte il cortisone inattivo in cortisolo attivo, induce ipercortisolismo tissutale, che amplifica la differenziazione dei pre-adipociti e l’ipertrofia degli adipociti, aumentando quindi il grado di obesità. Tali alterazioni sistemiche e tissutali dell’asse corticotropo potrebbero influire sull’aumentato rischio cardio-vascolare e sulle alterazioni dell’asse gonadotropo, tipiche soprattutto dei quadri di obesità viscerale.
Considerando l’attuale pandemia di obesità e la bassa prevalenza della CS, non è raccomandato lo screening per CS in tutti i soggetti con obesità, ma solo in quelli con la concomitanza di più segni clinici sospetti; il test più accurato è il DST (8).

Alcoolismo
I pazienti con alcolismo cronico sono tra i casi di PCS più descritti in letteratura. Oltre a presentare molti dei segni clinici più caratteristici, quali facies pletorica, miopatia prossimale, obesità centrale e a volte strie rubrae, presentano anche ipercortisolismo biochimico, sostenuto a livello centrale da aumentato rilascio del CRH, stimolato dall’alcol, e a livello periferico dalla riduzione della clearance del cortisolo, secondaria all’epatopatia alcolica e all’induzione dell’enzima 11β-HSD1 (2). Questo comporta aumentati livelli di cortisolo al mattino e spesso alterata soppressione al DST. Tuttavia, l’astinenza alcolica per almeno alcune settimane permette la normalizzazione delle alterazioni biochimiche e anche cliniche (9).
Nei casi di sospetta CS con storia di alcolismo è, pertanto, fondamentale eseguire un’anamnesi dettagliata, escludere la persistenza di abuso alcolico e in caso ripetere la valutazione clinica e biochimica dopo almeno un mese di astensione alcolica.

Disturbi del comportamento alimentare (DCA)
Anche le pazienti con DCA presentano un quadro di ipercortisolismo sostenuto da diversi meccanismi: riduzione della clearance del cortisolo, alterata affinità del cortisolo alla CBG o al suo recettore. In particolare, quest’ultimo meccanismo potrebbe spiegare l’assenza di segni clinici di ipercortisolismo nei soggetti con DCA. Anche l’iperattivazione dell’asse HPA partecipa all’ipercortisolismo, mostrando, però, una maggior produzione di CRH, che ha un potente effetto anoressizzante e potrebbe contribuire al severo calo ponderale. Inoltre, a differenza dell’iperattivazione dell’asse HPA riscontrata nei pazienti con depressione maggiore, nei quadri di DCA i livelli di ACTH sono normali e il ritmo circadiano del cortisolo è conservato e anche questo potrebbe contribuire all’assenza del fenotipo cushingoide. Tuttavia, l’ipercortisolismo potrebbe partecipare all’insorgenza di molte comorbilità associate ai DCA, quali disturbi psichiatrici (ansia, depressione, deficit cognitivi e dell’attenzione), perdita di massa ossea, ipogonadismo centrale, resistenza al GH e quadri di low T3 syndrome. Infine, la persistenza di tale iperattivazione dell’asse corticotropo anche nei soggetti in remissione ne suggerisce un ruolo non solo “adattativo”, ma anche patogenetico e potrebbe spiegare il maggiore rischio di eventi trombo-embolici e di accumulo di grasso preferibilmente a livello addominale riscontrato durante il refeeding delle pazienti con anoressia nervosa (10,11).

QUALI SONO I TEST DI SECONDO LIVELLO NELLA DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE TRA CS E PCS?
Se uno o più test di primo livello risultano alterati, è fondamentale procedere con esami di secondo livello. Ad oggi ne sono stati proposti diversi, ognuno con un certo grado di accuratezza diagnostica e di limitazioni, per cui non c’è consenso su quale sia il gold standard.

• Cortisolo sierico notturno: sono stati proposti cut-off di 207 o 256 nmol/L (7.5 e 9.3 μg/dL, rispettivamente) in grado di discriminare CS da PCS con elevata sensibilità e specificità (12). Tuttavia, tale valutazione prevede l’ospedalizzazione del paziente e potrebbe dare falsi negativi nei pazienti con CS mild o latente.
• DST con 2 mg per 2 giorni combinato al CRH (DST-CRH): questo test combinato sfrutta la capacità dei pazienti con PCS di avere ridotta risposta del cortisolo allo stimolo con CRH, ma adeguata soppressione del cortisolo dopo DST. Sono stati, pertanto, proposti cut-off sia di ACTH sia di cortisolo dopo 15 minuti dal CRH; tuttavia, i cut-off proposti sono diversi e con diversi livelli di sensibilità e specificità, a causa della mancanza di protocolli o metodi di analisi standardizzati, delle variazioni interindividuali del metabolismo del desametasone e delle diverse caratteristiche dei pazienti stessi (2).
• DST con 2 mg per 2 giorni: il cut-off del cortisolo a 50 nmol/L (1.8 μg/dL) sembra avere accuratezza diagnostica sovrapponibile al DST-CRH nella diagnostica differenziale tra CS e PCS (12).
• Test di stimolo con CRH: questo test è generalmente utilizzato per distinguere le forme di CS ACTH-dipendente e ha ridotta accuratezza diagnostica per discriminare CS da PCS. Alcuni esperti hanno suggerito l’utilizzo dei seguenti cut-off combinati di ACTH e cortisolo per aumentare l’accuratezza del test nella diagnosi di CS ipofisaria, escludendo quindi anche forme di PCS: un picco di ACTH > 12 pmol/L (54 pg/mL) e un cortisolo sierico basale > 331 nmol/L (12 μg/dL) oppure un picco di ACTH > 10 pmol/L (45 pg/mL) e un picco di cortisolo > 580 nmol/L (21 μg/dL) (13).
• Test di stimolo con DDAVP: anche questo test è utilizzato nella diagnostica differenziale delle forme di CS ACTH-dipendente e mostra un significativo aumento di ACTH e cortisolo nella maggior parte dei soggetti con CS ipofisaria, ma non nei casi di PCS o nei soggetti sani. È stato proposto un aumento di ACTH rispetto al basale di almeno 6 pmol/L entro 30 minuti dallo stimolo come criterio più efficace per distinguere CS da PCS. Recentemente, è stato proposto di combinare anche la valutazione del cortisolo basale > 331 nmol/L (12 μg/dL) per aumentare l’accuratezza diagnostica del test (13).
• Combinazione dei test di secondo livello: la combinazione di cortisolo notturno sierico o salivare e DST-CRH non sembra aumentare l’accuratezza diagnostica nel distinguere CS da PCS, mostrando risultati concordi tra loro (12). Il cortisolo salivare notturno e il DST con 1 mg o 2 mg per due giorni sembrano i test più accurati di prima linea. I nuovi cut-off per ACTH e cortisolo proposti da alcuni autori per l’interpretazione del CRH e DDAVP test sembrano avere la maggior accuratezza diagnostica tra i test di secondo livello e l’esecuzione di entrambi questi test sembra indicata solo in casi molto particolari, in quanto mostrano risultati simili tra loro (13).

CONCLUSIONI
Lo PCS è una condizione relativamente più frequente della CS, essendo sostenuta da svariate e comuni condizioni cliniche, che possono portare a iperattivazione dell’asse corticotropo e alla manifestazione di caratteristiche fenotipiche simili a quelle della CS.
La diagnosi differenziale risulta, pertanto, fondamentale per il successivo corretto inquadramento terapeutico, che nelle forme di PCS porta a remissione del quadro biochimico e clinico. Tuttavia, rimane spesso difficile anche utilizzando diversi test. È, quindi, fondamentale partire sempre da un’anamnesi attenta e meticolosa, relativa in particolare alle comorbilità e abitudini del paziente e alla durata, comparsa e andamento dei sintomi lamentati. Inoltre, in caso di test incerti, è prudente mantenere un atteggiamento cauto e di stretto follow-up, trattando e correggendo i possibili fattori o condizioni interferenti e rivalutando il quadro biochimico e clinico, che per definizione nelle forme di CS tenderà a peggiorare nel tempo.

BIBLIOGRAFIA

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13. Tirabassi G, Papa R, Faloia E, et al. Corticotrophin releasing hormone and desmopressin tests in the differential diagnosis between Cushing’s disease and pseudo-Cushing state: a comparative study. Clin Endocrinol 2011, 75: 666–72.

nell'adulto

nel bambino

ciclico

Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

Clinica
Il paziente con ipercortisolismo generalmente presenta un’obesità che interessa soprattutto il tronco e il collo, determinando posteriormente il caratteristico dorso di bufalo. La facies è pletorica e a "luna piena". L’obesità tronculare è la manifestazione più comune e spesso è il segno clinico iniziale; l'aumento di peso può essere minimo e fotografie sequenziali del paziente nell’arco di vari anni possono essere estremamente utili nel dimostrare la progressione verso il tipico fenotipo.
Gli arti possono essere magri e sono spesso incongrui rispetto al tronco; presentano segni di atrofia muscolare nelle forme più avanzate di malattia.
La cute è sottile e fragile, con ecchimosi frequenti soprattutto agli arti o nelle zone più esposte a traumi. Nella parte inferiore dell’addome, ma anche nelle cosce e braccia, sono presenti le caratteristiche “striae rubrae”. Secondo le Linee Guida della Endocrine Society, i segni clinici più sensibili di un ipercortisolismo sono la cute fragile con facilità all’ecchimosi, le strie rubre e la miopatia prossimale (1).
L’ipertensione arteriosa è presente nella maggior parte dei pazienti (70-90%), generalmente di grado lieve-moderato, ma, in alcuni casi, di grado severo. Il ritmo circadiano pressorio è alterato, ma è conservato quello della frequenza cardiaca. L’ipertensione è praticamente sempre presente nelle forme da ACTH ectopico. L’ipertensione può persistere anche dopo la guarigione, per la possibile coesistenza di ipertensione essenziale e per i danni permanenti indotti dal cortisolo al microcircolo vascolare. Generalmente, nella forme severe di ipercortisolismo si osserva una sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi con ipopotassiemia, edema e alcalosi metabolica. L’ipertrofia ventricolare sinistra, specialmente concentrica, è più grave rispetto a quanto si osserva nelle forme di ipertensione essenziale. Inoltre, il rimodellamento della struttura cardiaca determina precocemente alterazioni della performance sistolica e della funzione diastolica. Anche l’albero vascolare è frequentemente danneggiato, mostrando la precoce comparsa di placche aterosclerotiche in tutti i distretti vascolari (2, 3).
Le complicanze cardiovascolari sono conseguenza della presenza in molti pazienti anche di diabete mellito, dislipidemia e stato protrombotico con episodi tromboembolici maggiori. Tutte queste comorbilità spiegano l’aumentato rischio di eventi cardiovascolari nella sindrome di Cushing e in larga parte l’aumentata mortalità (2, 3).
Molti pazienti presentano turbe psichiche di vario tipo, generalmente depressione; in alcuni casi tali disturbi possono essere il sintomo di esordio della malattia e correlano con la gravità della stessa. In altri casi, sono presenti anche altri disturbi psichiatrici (irritabilità, ansia, labilità emotiva, tendenza al suicidio). Anche le funzioni cognitive possono essere compromesse con importanti deficit della memoria (2, 3).
L’osteoporosi è una complicanza frequente dell’ipercortisolismo e colpisce un gran numero di pazienti anche giovani. Possono manifestarsi fratture spontanee anche con valori di densità ossea normali. L’aumentata clearance del calcio può facilitare la comparsa di calcolosi renale (2, 3).
Nella maggior parte delle donne si hanno alterazioni del ciclo mestruale con quadri di amenorrea ed irsutismo. Nei maschi vi è riduzione della libido, con un quadro ormonale di ipogonadismo ipogonadotropo (2, 3).
Le manifestazioni cliniche sono molto variabili, in conseguenza della severità dell’ipercortisolismo, della sua durata e della sensibilità genetica dell’individuo.
Il quadro clinico è in gran parte comune ad altri quadri morbosi (obesità, ipertensione, diabete, alterazioni mestruali, osteoporosi, ecc.), per questo motivo, la diagnosi nei quadri clinici non floridi è spesso difficile. Una particolare difficoltà consiste nel differenziare gli stati di ipercortisolismo funzionale (pseudo-Cushing), quali l’alcolismo, la depressione, l’obesità severa, che possono avere un quadro clinico e ormonale spesso sovrapponibile alla sindrome di Cushing, soprattutto nei casi di ipercortisolismo lieve-moderato. Altre volte, la difficoltà è rappresentata dalla presenza di un ipercortisolismo ciclico ed intermittente: questi pazienti alternano fasi cliniche e biochimiche di ipercortisolismo a fasi di completa remissione. La durata delle diverse fasi è imprevedibile e può variare da qualche giorno a mesi o anni. L’andamento ciclico può verificarsi indipendentemente dalla causa della sindrome di Cushing (1-3).

Diagnostica
Nel caso di sospetto clinico è importante una attenta anamnesi, per escludere l’abuso di alcool e l’uso di glucocorticoidi. Andranno indagati tutti quei pazienti che presentano segni e sintomi di ipercortisolismo, soprattutto se questi sono multipli e progressivi e si presentano in soggetti giovani. Andrebbero indagati anche pazienti con ipertensione resistente o osteoporosi non altrimenti giustificata o con depressione resistente ai farmaci, pazienti con incidentaloma surrenalico e ipofisario, donne obese con sindrome dell’ovaio policistico ed uomini con ipogonadismo ipogonadotropo.
Le valutazioni ormonali che vengono raccomandate comprendono la misura del cortisolo libero nelle urine delle 24 ore (CLU), il cortisolo salivare notturno (CSN) ed il test di soppressione con desametasone a basse dosi (TSD). Queste valutazioni sono spesso complementari e la diagnosi si basa sulla concordanza di almeno due test. I pazienti che presentino test discordanti o ambigui andranno rivalutati con gli stessi test nelle settimane successive.
Il cortisolo libero urinario delle 24 ore (CLU) fornisce una valutazione integrata della secrezione di cortisolo filtrato immodificato dal rene nel corso delle 24 ore. Per questo motivo, la presenza di insufficienza renale rappresenta un limite al suo impiego. Il cortisolo è libero cioè non legato alla globulina legante i corticosteroidi (CBG) e, quindi, non è influenzato dalle condizioni e dai farmaci che alterino la CBG. E’ importante, però, la contemporanea valutazione della cretininuria per verificare una corretta raccolta urinaria. Il CLU, tuttavia, presenta alcune limitazioni dovuto alla presenza di numerosi falsi positivi e falsi negativi. Inoltre, sensibilità e specificità del CLU sono dipendenti dal metodo utilizzato per la sua misura (meglio se si utilizzano tecniche in spettrometria di massa, LC-MS/MS). Considerando che sensibilità e specificità del CLU nella pratica clinica sono subottimali, alcuni autori ne sconsigliano l’impiego nello screening diagnostico.
Il test di soppressione con basse dosi di desametasone è di facile impiego ed economico. Vi sono diverse modalità di esecuzione (test di Nugent e test di Liddle) e soprattutto diversi cut-off utilizzati. In caso di sospetto ipercortisolismo, il test è considerato positivo se la cortisolemia dopo test notturno con 1 mg di desametasone è > 1.8 µg. Si impiega questo cut-off da circa dieci anni, perchè con il precedente cut-off di 5 µg/dl non venivano identificati circa il 15% dei pazienti con forme lievi/moderate di ipercortisolismo. L’aumento di sensibilità (95%), però, comporta una diminuzione della specificità (80%). A tal proposito, va ricordato che alcuni farmaci (cfr tabella nella scheda del test) che modificano il metabolismo del desametasone possono causare falsi positivi e falsi negativi.
Il cortisolo salivare notturno è un ottimo test di screening sia in pazienti ambulatoriali che ospedalizzati. Quando impiegato in centri di terzo livello, ha alta sensibilità e specificità (90-100%). Tuttavia, è probabile che l’ottima performance diagnostica del cortisolo salivare sia destinata a peggiorare quando il test sarà utilizzato con maggior frequenza e regolarità nella pratica clinica. Sono stati usati vari metodi per la sua misurazione (RIA, ELISA e LC-MS/MS), con conseguenti differenti intervalli di riferimento, sensibilità e specificità. Per questo motivo, è importante che ogni laboratorio calcoli i propri range di riferimento. Il cortisolo salivare, tuttavia, non sembra essere un test sensibile per identificare i pazienti con ipercortisolismo subclinico.
E’ importante, però, ricordare che nessuno di questi test ha una sensibilità ed una specificità del 100%, soprattutto in presenza di condizioni cliniche che sono comuni nella popolazione generale come l’obesità severa, la depressione e i disturbi d’ansia. In alcuni casi questi stati clinici determinano grandi difficoltà di diagnosi differenziale, tanto da presentare quadri clinici ed ormonali simili alla sindrome di Cushing senza tuttavia esserlo (PseudoCushing). La misura della cortisolemia notturna, seppure i cut-off proposti siano diversi) sembra essere un buon test per distinguere il paziente con sindrome di Cushing specialmente con forme lievi/moderate da quello con PseudoCushing. Per eseguire questo test, tuttavia, è necessario un ricovero ospedaliero. Per la diagnosi differenziale di queste condizioni, sono stati proposti altri test con differenti criteri interpretativi (test desametasone/CRH, test CRH e soprattutto test alla desmopressina). Tuttavia, anche in questo caso, non è facile identificare i veri pazienti con sindrome di Cushing ed in molti casi è necessario tenere in osservazione il paziente e ripetere a distanza di settimane la valutazione ormonale.

Bibliografia

1. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1526-40.
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4. Boscaro M, Arnaldi G. Approach to the patient with possible Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 3121-31.

Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

Contrariamente a quanto si osserva nell’adulto, la sindrome è più frequente nel sesso maschile, almeno fino alla pubertà.
Inizialmente prevalgono le cause surrenaliche, ma con il crescere dell’età la malattia di Cushing diventa la causa più frequente. Molto rare sono le forme da secrezione ectopica di ACTH. Tra le cause surrenaliche, vi può essere una relativa prevalenza delle iperplasie tipo PPNAD e delle forme maligne (1-4).
La prevalenza di ipertensione nel bambino e nell’adolescente sembra essere inferiore a quella della popolazione adulta. Ciò nonostante, l’ipertensione prevalentemente di tipo sistolico rappresenta una delle caratteristiche cliniche principali dell’ipercortisolismo in questa fascia d’età (4-6). Quando presente, entro un anno circa dalla guarigione, la pressione arteriosa si normalizza.
L’arresto di crescita associato ad aumento ponderale sono le principali manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing pediatrica (7). L'arresto di crescita staturale, tuttavia, può essere l'unico segno di una sindrome di Cushing nei bambini.

La diagnosi si basa sugli stessi strumenti diagnostici impiegati nell’adulto. Nel bambino più piccolo, la misura del cortisolo salivare può essere uno strumento molto utile, considerando la difficoltà a eseguire ripetuti prelievi ematici e a raccogliere in modo affidabile le urine delle 24 ore (2, 7).

Bibliografia

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Soraya Puglisi & Giuseppe Reimondo
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina Interna 1 a Indirizzo Endocrinologico, AOU San Luigi di Orbassano, Università di Torino 

(aggiornato all'8 marzo 2016)

La sindrome di Cushing (SC) ciclica è una malattia rara, caratterizzata da ripetuti episodi di aumentata produzione di cortisolo intervallati da periodi di normale secrezione. I cicli di ipercortisolismo possono presentarsi regolarmente o irregolarmente, con fasi inter-cicliche di durata variabile da giorni ad anni.
Secondo la definizione classica, per formalizzare la diagnosi di SC ciclica dovrebbero essere dimostrati tre picchi e due cadute della secrezione di cortisolo (1), ma questo criterio in alcuni pazienti può essere difficile da applicare a causa della lunga durata delle fasi inter-cicliche. Per tale motivo, nonostante una ciclicità della malattia sia stata dimostrata in circa il 15% dei pazienti affetti da SC (2), si ritiene che vi sia una sotto-stima della sua reale prevalenza, anche a causa delle difficoltà della diagnosi differenziale con forme di pseudo-Cushing da depressione o da abuso di alcol, con SC lieve o subclinica e con SC da recettori aberranti (clinica sospetta ma dosaggi ormonali normali o discrepanti), o con casi di resistenza ai glucocorticoidi e SC factitia (riscontro laboratoristico di ipercortisolismo malgrado una clinica poco significativa)(3).
L’origine dell’ipersecrezione di cortisolo è nella maggior parte dei casi un adenoma ipofisario, ma una percentuale non trascurabile è costituita da tumori neuroendocrini con secrezione di ACTH ectopico (principalmente carcinoidi) e in minima parte la genesi è surrenalica.
La patogenesi della ciclicità è sconosciuta. Sono state ipotizzate tra le cause eventuali episodi emorragici, il sincronismo di crescita e apoptosi delle cellule tumorali, fluttuazioni del feed-back nell’asse ipofisario-surrenalico e, solo per i casi di tumore ipofisario, anomalie del controllo ipotalamico. In particolare, a tal proposito era stato proposto il trattamento con sodio valproato, agonista del GABA, capace di inibire la secrezione di CRH. Le varie ipotesi proposte non sono state tuttavia ritenute soddisfacenti per spiegare tutti i casi e pertanto la questione ezio-patogenetica è ancora aperta.
La clinica, nei periodi di ipercortisolismo, è simile a quella dei pazienti affetti da SC (obesità centripeta, strie rubrae, miopatie prossimali, ipertensione, diabete mellito, disturbi psichici, ecc), ma spesso si riscontrano quadri più sfumati, con edemi periferici ricorrenti o disturbi del ritmo cardiaco. Inoltre, nei pazienti con SC ciclica è comune un periodico riscontro di ipokalemia, così come una leucocitosi intermittente.
Posto il sospetto di SC ciclica, è fondamentale la rapidità di esecuzione diagnostica in coincidenza con le manifestazioni cliniche, ed è necessario effettuare dosaggi seriati vista la frequenza di falsi positivi e negativi. In particolare, il dosaggio del cortisolo libero urinario (CLU) può essere inficiato da raccolte incomplete delle urine delle 24 ore. A tale problema si potrebbe ovviare con l’utilizzo di dosaggi seriati di rapporto CLU/creatinuria su raccolte urinarie effettuate in un tempo più limitato (solo notturne) o perfino sulla prima urina del mattino (con le opportune raccomandazioni al paziente sulla necessità di non urinare durante la notte). Strumenti diagnostici particolarmente utili sono anche il cortisolo salivare notturno (sensibilità del 92% e specificità del 95%) e il cortisolo plasmatico della mezzanotte (il cut-off 7.5 µg/dL ha una sensibilità del 96% e una specificità del 100% nella diagnosi differenziale con le forme di pseudo-Cushing) (4). Invece è dubbio l’utilizzo dei test di soppressione con desametasone ad alte dosi (descritte in letteratura anche risposte paradosse) e il CRH test per differenziare le forme ectopiche da quelle ipofisarie, a causa della ciclicità della produzione di cortisolo, con conseguente elevata probabilità di falsi positivi e di falsi negativi. Recentemente è stato proposto il dosaggio del cortisolo sul capello, che, oltre a un’alta sensibilità e specificità, offre il vantaggio di valutare la secrezione di cortisolo relativamente a un lasso di tempo abbastanza lungo (1 cm di capello = 1 mese), risultando quindi particolarmente adatto per la diagnosi di SC ciclica (5).
I risultati laboratoristici guidano poi la scelta dello studio di imaging. Se il sospetto è la malattia di Cushing, si procederà con la RM ipofisi, tenendo conto che non sempre questa è in grado di visualizzare l’adenoma. In questi casi può essere utile il cateterismo dei seni petrosi, che deve essere eseguito rigorosamente in fase di attività di malattia. Nel caso in cui il sospetto sia di una produzione ectopica di ACTH, dovrebbero essere eseguite TC o RM di collo, torace e addome, ed eventualmente una ¹⁸F-FDG-PET oppure, sfruttando la presenza di recettori per la somatostatina su molti tumori neuroendocrini, un Octreoscan o una ⁶⁸Ga-DOTATOC-PET. La sensibilità diagnostica aumenta associando queste metodiche, ma in circa il 15% dei pazienti il tumore non viene comunque localizzato.
Il trattamento previsto in caso di adenoma ipofisario è in prima linea neurochirurgico, tenendo a mente però che in caso di SC ciclica il tasso di remissione è più basso (25%) e quello di recidiva più alto (63%) (3) rispetto alle forme classiche di SC (in cui è descritto un successo chirurgico in circa l’80% dei casi)(6). In tali eventualità si ricorre in seconda linea alla radioterapia o alle terapie mediche (pasireotide, cabergolina, ketoconazolo, metirapone, mitotane).
Per i tumori neuroendocrini in prima linea il trattamento previsto è la chirurgia eradicante, ma i pazienti non operabili o quelli con residuo tumorale post-chirurgico possono beneficiare della terapia con analoghi della somatostatina (octreotide) e recentemente si sta valutando il ruolo della terapia target con radionuclidi.
Infine, nei casi in cui non sono praticabili le altre opzioni di trattamento, bisogna procedere con la surrenectomia bilaterale, con conseguente ipocortisolismo iatrogeno che richiede terapia sostitutiva a vita.
La strategia terapeutica in questi pazienti è tuttavia complicata sia dalla ciclicità della patologia, con possibilità di persistenza di malattia non immediatamente evidenziabile dopo il trattamento, sia dal rischio di ipocortisolismo clinico e biochimico nelle fasi inter-cicliche. È pertanto raccomandabile un follow-up lungo e attento (7).

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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

Le forme ACTH-dipendenti sono conseguenti ad un’ipersecrezione di ACTH dovuta ad adenomi ipofisari (malattia di Cushing da adenoma ACTH-secernente) oppure a tumori extra-ipofisari (sindrome da ACTH ectopico). La malattia di Cushing è molto più frequente rispetto alle cause ectopiche (90 vs 10%).

Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

La malattia di Cushing è dovuta ad un tumore ipofisario ACTH-secernente (ACTHoma). L’ACTHoma è la causa più comune di ipercortisolismo endogeno, rappresentando il 60-80% di tutte le forme di sindrome di Cushing (1, 2).
Si tratta generalmente di un microadenoma con un diametro di 4-5 mm, ma in molti casi l'adenoma è di dimensioni tanto ridotte da non essere individuato nè dalla RMN pre-operatoria nè dal neurochirurgo al momento dell’intervento. Meno frequentemente, si tratta di macroadenomi ACTH-secernenti. Infine, sono stati descritti in letteratura rari casi di iperplasia delle cellule corticotrope a volte in coesistenza con adenomi (1,3). I carcinomi sono rarissimi, anche se spesso gli adenomi ACTH-secernenti possiedono grande invasività ed elevato indice mitotico (3).
Gli ACTHomi sono costituiti da cellule simili alle normali cellule corticotrope, ma resistenti al feed-back negativo dei glucocorticoidi (3). La presenza nel tumore delle cellule di Crooke (cellule corticotrope che accumulano citocheratina nel citoplasma, forse a causa dell’ipercortisolismo) si associa ad un comportamento più aggressivo del tumore (4).
In alcuni casi, l’ACTHoma è “silente”, in quanto possiede una positività immuno-istochimica all’ACTH senza alcun segno clinico ed ormonale di ipercortisolismo. Queste forme silenti sono relativamente frequenti, rappresentando fino al 6% dei tumori ipofisari operati ed il 20% di tutti i tumori ipofisari secernenti ACTH (5). E‘ dibattuto se vi sia una diversa prevalenza di genere. Nella maggior parte dei casi queste forme silenti sono macroadenomi che si manifestano clinicamente per disturbi compressivi. In alcuni casi, questi tumori rimangono silenti per molti anni per poi progredire verso forme secernenti floride (6). Gli ACTHomi silenti rappresentano la dimostrazione che la crescita del tumore e la sua capacità secretiva non sempre sono concordanti. Negli ACTHomi tipici, però, i macroadenomi sembrano associarsi ad un ipercortisolismo di maggior grado, anche se un recente studio ha contraddetto questa opinione (7).
Le basi molecolari della  secrezione tumorale di ACTH sono ancora largamente ignote. Gli ACTHomi hanno un’origine monoclonale, sebbene siano stati decritti anche casi policlonali. Numerose sono le alterazioni molecolari che si osservano in questi tumori. Alcuni studi hanno dimostrato l’assenza di mutazioni del recettore dell’ACTH, sebbene la sua espressione tumorale sia ridotta. Per contro, il recettore dei glucocorticoidi, quello del CRH e della vasopressina di tipo 3 sono iperespressi (8). Anche le citochine prodotte dal tumore corticotropo stesso sembrano poter avere un ruolo nella secrezione di ACTH, con un meccanismo autocrino-paracrino (9).
Sebbene in massima parte i tumori ipofisari ACTH-secernenti siano tumori sporadici, essi possono presentarsi nell’ambito di sindromi genetiche, come la MEN-1 o la recentemente descritta MEN-4, il complesso di Carney e gli adenomi ipofisari familiari isolati (FIPA). Nel caso delle MEN 1, gli ACTHomi sono rari, anche se la prevalenza degli adenomi ipofisari è del 40%. L’ACTHoma nei pazienti con FIPA non è frequente. E’ interessante, però, notare che nei casi descritti non vi erano mutazioni del gene AIP, contrariamente a quanto in genere si ha negli altri tumori FIPA (8).
Negli ultimi dieci anni notevoli sviluppi sono derivati dalla studio di alcuni recettori espressi dalla cellula corticotropa normale e tumorale. Importanti sono state le implicazioni terapeutiche che ne sono derivate (10-15). I recettori dell’acido retinoico sono presenti nei tumori corticotropi. Anche i recettori nucleari PPARgamma sono abbondantemente espressi sulla cellula corticotropa tumorale e la loro attivazione induce apoptosi ed inibisce la secrezione di ACTH, sia in vitro che in vivo (12). Analogamente, sulla superficie delle cellule corticotrope tumorali sono frequentemente presenti i recettori dell’EGF. Uno studio recente ha ipotizzato che l’attivazione di questi recettori possa avere un ruolo patogenetico nello sviluppo degli ACTHomi. Ma i recettori che più hanno influenzato recentemente il trattamento medico degli ACTHomi nell’uomo sono quelli della dopamina (specialmente il D2) e sopratutto della somatostatina, l'SSTR5 (14). Infatti, alcuni studi hanno mostrato che l'impiego della cabergolina, dopaminoagonista D2, può essere utile nella terapia di questi pazienti. Infine, il pasireotide, nuovo analogo della somatostatina in grado di legare 4 dei 5 recettori della somatostatina, è stato approvato recentemente, sia in Europa che negli USA, per la terapia medica della malattia di Cushing.

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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

È una condizione eterogenea, caratterizzata dalla produzione di ACTH da parte di tumori extra-ipofisari. I meccanismi patogenetici e molecolari sono solo in parte noti e, anche se le nostre capacità diagnostiche e terapeutiche sono migliorate, questa condizione pone problemi clinici di difficile diagnosi e complessa gestione (1-5).
La sindrome da ACTH ectopico è stata inizialmente descritta da Brown nel 1928 in una donna con un carcinoma bronchiale, 4 anni prima che Cushing descrivesse la sindrome da eccesso da glucocorticoidi che prese poi il suo nome. Solo nel 1960, però, Liddle ne delineò le caratteristiche e attualmente si ritiene che tale condizione rappresenti il 10-20% di tutte le sindromi di Cushing.

Aspetti anatomopatologici e patogenetici
I tumori responsabili della sindrome da ACTH ectopico sono generalmente tumori neuroendocrini ben differenziati oppure carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati. Tra le forme ben differenziate sono compresi i carcinoidi tipici, che hanno un comportamento benigno, e i carcinoidi atipici in genere a basso grado di malignità. I carcinomi sono più spesso a piccole cellule, ma sono stati anche descritti tumori a cellule intermedie e grandi.
Mentre in passato i carcinomi polmonari erano i tumori più frequentemente coinvolti nella secrezione ectopica di ACTH, attualmente i tumori neuroendocrini responsabili della sindrome sono i carcinoidi bronchiali e timici, il microcitoma polmonare, i tumori insulari del pancreas, il carcinoma midollare della tiroide e il feocromocitoma. Anche se più raramente, possono esserci anche carcinoidi gastroenteropancreatici e “tumorlets” polmonari (nidi multipli e di piccole dimensioni di cellule neuroendocrine ben differenziate).
Il gruppo di tumori responsabili della secrezione ectopica di ACTH è, tuttavia, molto ampio ed eterogeneo e a volte coinvolge tumori che, pur non essendo propriamente neuroendocrini, possiedono una differenziazione neuroendocrina intra-tumorale. È questo il caso di neoplasie che originano nell’osso, rene, prostata, mammella, fegato, ovaio, pancreas esocrino; sono stati anche descritti un caso originato dai seni paranasali e uno dalla corteccia surrenalica (6).
Nella valutazione delle sindromi paraneoplastiche in generale è opportuno ricordare che dovrebbero essere rispettati alcuni criteri per una corretta diagnosi (tabella).

Recentemente, sono stati in parte chiariti i meccanismi fisiopatologici della secrezione di ACTH e del suo precursore pro-opiomelanocortina (POMC). In particolare, il POMC può essere espresso in maniera variabile in molti tessuti anche extra-ipofisari, a seconda del promotore da cui inizia la trascrizione. Una volta trascritto, il pre-pro-ormone POMC va incontro a un progressivo e complesso clivaggio proteolitico, che produce molecole più piccole. Nella maggior parte dei tumori ipofisari ACTH-secernenti, la trascrizione genica non è alterata e i prodotti derivati dal POMC sono simili a quelli presenti nelle cellule corticotrope normali. Nei tumori ectopici, come i carcinoidi bronchiali associati a sindrome di Cushing, invece, l’espressione genica del POMC è frequentemente alterata e il tumore non-ipofisario produce una molecola di POMC uguale a quella ipofisaria causando quindi la sindrome da ACTH ectopico. Per contro, i tumori bronchiali non associati a sindrome da ACTH ectopico, esprimono bassi livelli di POMC, prevalentemente nella forma a basso peso molecolare. In alcuni tumori associati a sindrome endocrina e in alcuni tessuti normali extra-ipofisari, inoltre, è stata isolata una forma di POMC più grande della normale ipofisaria (7).
Anche il processo di maturazione del POMC è frequentemente anomalo nei tumori non-ipofisari. Per tali ragioni, molti tumori aggressivi e poco differenziati, come i carcinomi polmonari a piccole cellule, possono secernere prevalentemente POMC intatto oppure abbondanti quantità di frammenti anomali (ßMSH e CLIP), come avviene in tumori molto differenziati. Nei casi di anomalo metabolismo del POMC, la capacità di produzione di ACTH da parte del tumore è in parte compromessa, così che il paziente sembra protetto dagli effetti indotti dall’ipercortisolismo causato principalmente dall’ACTH.
Molti studi hanno focalizzato l’attenzione sui fattori che regolano l’espressione del POMC, come il recettore del CRH, il recettore tipo 3 della vasopressina (V3) e il recettore dei glucocorticoidi. In particolare, la contemporanea espressione del POMC ipofisario e del recettore V3 sono alla base della differenziazione corticotropa che appare indistinguibile nei differenti tumori ACTH-secernenti, siano essi ipofisari od extra-ipofisari (8).

Manifestazioni cliniche
Contrariamente alla malattia di Cushing, dove vi è una netta prevalenza femminile, la sindrome da ACTH ectopico sembra essere più comune nell’uomo.
Il quadro clinico della sindrome di Cushing da ACTH ectopico è estremamente variegato e può essere indistinguibile da quello delle altre forme di ipercortisolismo. In alcuni casi l’insorgenza è graduale, mentre in altri, generalmente nei tumori meno differenziati, l’esordio può essere improvviso con un andamento rapidamente progressivo.
In alcuni casi l’ipercortisolismo è ciclico e si alterna a fasi di completa remissione, tanto quanto nelle forme ipofisarie e, raramente anche in quelle surrenaliche. La durata delle diverse fasi è imprevedibile e può variare da qualche giorno a mesi o anni (9). In presenza di carcinoidi il quadro clinico può essere sovrapponibile a quello del Cushing classico e la neoplasia può non dare segni di sè per anni.
Esistono, tuttavia, alcuni elementi clinici che possono suggerire la presenza di una sindrome da ACTH ectopico. In particolare, un ipercortisolismo severo e una maggior gravità delle comorbilità (diabete, tromboembolia, fratture) con una grave ipertensione associata a ipopotassiemia medio/grave, alcalosi metabolica, edemi periferici e miopatia prossimale. Si tratta infatti di una sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi, dovuta ad un blocco funzionale dell’11ß-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 2 (11ßHSD2), enzima che, convertendo il cortisolo in cortisone, impedisce al cortisolo di attivare il recettore dell’aldosterone. Ricordiamo, infatti, che il cortisone non ha affinità per il recettore dei mineralcorticoidi, a differenza del cortisolo che ha un’affinità simile a quella dell’aldosterone, essendo però presente in circolo in maggiori quantità. Questo meccanismo giustifica l'impiego di farmaci anti-aldosteronici nel trattamento di queste condizioni, anche se spesso sono poco efficaci. È importante, però, ricordare che questa sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi non è specifica delle forme da ACTH ectopico, ma si osserva in tutte le condizioni di severo ipercortisolismo. Si può infatti osservare in alcuni casi di carcinomi surrenalici secernenti e di tumori ipofisari ACTH-secernenti. Un altro elemento suggestivo di ACTH ectopico può essere l’iperpigmentazione cutanea per gli effetti melanodermici indotti da alti livelli di ACTH e degli altri peptidi derivati dalla POMC.
Altre volte, la sindrome ormonale non è così evidente, come abbiamo visto quando prevale la secrezione di CLIP. Inoltre, nelle neoplasie maligne di grandi dimensioni possono associarsi e/o prevalere i disturbi legati alla crescita neoplastica (segni di interessamento locale, dimagrimento, anoressia, ecc.) su quelli dell’ipercortisolismo.

Diagnosi
L’iter diagnostico dell'ipercortisolismo su base ectopica è complesso e può richiedere molto tempo e pazienza. In tutti i casi la valutazione ormonale deve sempre precedere qualunque tentativo di localizzare il tumore responsabile della secrezione ectopica di ACTH.
Quando la diagnosi di ipercortisolismo è confermata, la presenza di un ACTH non soppresso (> 20 pg/mL) indirizzerà verso una forma di Cushing ACTH-dipendente. I livelli di ACTH sono generalmente più elevati nelle forme ectopiche rispetto a quanto si osserva nei tumori ipofisari. Bisogna tuttavia ricordare che in molti casi i livelli di ACTH nelle due forme sono sovrapponibili e anzi l’ACTH può risultare nel “range” di norma. Utile, ma purtroppo raramente disponibile nella pratica clinica, è la determinazione del POMC e dei precursori dell’ACTH, che sono molto elevati in pazienti con sindrome da ACTH ectopico e nelle forme ipofisarie invasive.
Per la diagnosi differenziale delle forme ACTH-dipendenti, vanno utilizzati alcuni test dinamici (10). Il test di soppressione con alte dosi di desametasone sopprime la secrezione di cortisolo di oltre il 50% nella maggior parte degli adenomi ipofisari (80-90%) ma non nei tumori ectopici poco differenziati. Purtroppo, un’adeguata soppressione di cortisolo (> 50%) si può avere anche in una percentuale significativa di tumori extra-ipofisari ben differenziati. La specificità di questo test può essere aumentata se si aumenta il cut-off della soppressione del cortisolo a valori > 80% rispetto al basale, ma in nessun caso si può raggiungere il 100%.
La valutazione dell’ACTH dopo stimolo con CRH è uno dei test ormonali migliori da utilizzare nella diagnosi differenziale della sindrome di Cushing. Lo stimolo con CRH determina un netto incremento dell’ACTH (almeno > 35%, meglio se > 50%) e del cortisolo (> 20%) nei tumori ipofisari ACTH-secernenti, mentre non si hanno modificazioni nei tumori surrenalici (dove il test non andrebbe eseguito) e nelle forme da secrezione ectopica di ACTH, seppure ancora una volta siano state descritte delle eccezioni.
Quando le indagini ormonali hanno fornito risultati contrastanti e confusi, è consigliabile il cateterismo dei seni petrosi per il dosaggio dell'ACTH nel sangue refluo ipofisario. La presenza di un gradiente significativo tra i livelli di ACTH centrali e periferici (rapporto centro/periferia > 2 basale oppure > 3 dopo CRH) conferma l'origine ipofisaria della sindrome. La mancanza di detto gradiente indirizza verso una secrezione ectopica dell'ACTH. La presenza di gradiente centro-periferia non è condizione che consente di diagnosticare con assoluta certezza la sede ipofisaria dell'ipercortisolismo, in quanto anche per questo esame esistono alcuni potenziali trabocchetti diagnostici, come nei rari casi di tumori non-ipofisari a secrezione di CRH/ACTH oppure localizzati in modo ectopico nel seno sfenoidale. Il cateterismo andrà eseguito solo in centri con esperienza in questa procedura e nei momenti di attività della malattia (aumento del CLU). Infatti, va ricordato che l'ipercortisolismo intermittente e ciclico è relativamente frequente e può determinare falsi negativi nel corso degli accertamenti diagnostici.
Se il cateterismo non indica la presenza di un gradiente di ACTH fra seni petrosi e periferia, escludendo quindi l'origine ipofisaria della patologia, la localizzazione del tumore responsabile della secrezione ectopica di ACTH rappresenta la fase finale dell’iter diagnostico. Tale fase può avvalersi della TAC o RMN estese a collo, torace e addome (11). I carcinoidi polmonari, in particolare, possono essere di piccole dimensioni (< 1 cm) e difficili da localizzare; in tali situazioni è consigliabile una TAC dinamica a strato sottile. Attenzione andrà posta a non confondere strutture vascolari con piccoli carcinoidi. La RMN si è dimostrata superiore alla TAC per questo aspetto; in genere i carcinoidi bronchiali presentano iperintensità in T2. I carcinoidi timici, per contro, hanno un diametro di circa 2 cm e non pongono grandi problemi di localizzazione. La scintigrafia con analoghi della somatostatina (12,13), soprattutto con nuovi traccianti (DOTATOC), può integrare lo studio radiologico con TAC/RMN. In alcuni casi, però, nonostante l’impiego di queste tecniche diagnostiche, il tumore rimane occulto e può rimanere tale per molti anni. Il ruolo della PET nella localizzazione di questi tumori sembra essere scarso (14).

CRH ectopico
Si tratta di rari casi di sindrome di Cushing dovuti ad attivazione ipofisaria. Sono stati descritti alcuni tumori (carcinoidi bronchiali, midollari della tiroide, carcinomi prostatici) che contenevano CRH ma non ACTH. In alcuni casi, tuttavia, è stata trovata la presenza contemporanea di CRH e ACTH; in tal caso non è chiaro il ruolo eziologico del CRH. Nei pochi casi disponibili, l’istologia ipofisaria ha mostrato un’iperplasia senza aver mai documentato la presenza di un adenoma. Dal punto di vista clinico, questi pazienti hanno elevati livelli plasmatici di ACTH e CRH ed alla valutazione ormonale si comportano come le forme da ACTH ectopico.

Terapia
Due sono gli obiettivi del trattamento: il controllo delle manifestazioni cliniche e la rimozione del tumore responsabile della sindrome. Naturalmente, quando possibile, la rimozione chirurgica del tumore ottiene rapidamente entrambi i risultati.
In presenza di una florida sindrome ormonale associata a tumori occulti o inoperabili sarà necessaria la correzione dell’ipercortisolismo con terapia medica. Il farmaco più tollerato e di facile impiego è il chetoconazolo, un anti-fungino capace di inibire la steroidogenesi surrenalica. La dose terapeutica è variabile ed è compresa tra i 400 e gli 800 mg/die. In alcuni casi, si utilizzano con successo gli analoghi della somatostatina (octreotide e lanreotide). Sicuramente promettente sarà l'impiego del pasireotide in grado di agire su quattro dei cinque recettori della somatostatina.
In casi particolari, potrà anche essere necessario ricorrere rapidamente alla bisurrenectomia, attualmente resa più agevole dalle tecniche laparoscopiche. Questa soluzione, è infatti indicata nei casi di ipercortisolismo molto severo quando non è stato possibile localizzare il tumore responsabile della sindrome o nei casi di sua inoperabilità. In alternativa, possono essere impiegati farmaci adrenolitici come il mitotane. In casi particolarmente severi trova impiego anche il mifepristone, un bloccante il recettore dei glucocorticoidi.
Nei casi di neoplasie di grandi dimensioni o di lesioni metastatiche, ai farmaci per il controllo dell’ipercortisolismo sono stati affiancati i convenzionali trattamenti chemioterapici, purtroppo con scarso beneficio, e l'interferone. Molto promettenti, sono invece i risultati dell'impiego dell'everolimus, un derivato della rapamicina in grado di intervenire sulla via di mTOR e biodisponibile per via orale.
Da qualche anno, infine, è utilizzato con un certo successo il trattamento radiometabolico con analoghi marcati della somatostatina.

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14. Pacak K, Ilias I, Chen CC, et al. The role of ¹⁸F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography and ¹¹¹In-diethylenetriaminepentaacetate-D-Phe-pentetreotide scintigraphy in the localization of ectopic adrenocorticotropin-secreting tumors causing Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 2214-21.

Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

La Sindrome di Nelson rappresenta una temibile complicanza della surrenectomia bilaterale eseguita per il trattamento della malattia di Cushing.
Sebbene siano stati condotti numerosi studi in merito, ad oggi non vi è tuttavia consenso nel definire tale condizione. Per cui la diagnosi di Sindrome di Nelson viene posta da alcuni sulla base del riscontro di una lesione espansiva ipofisaria in evoluzione dopo surrenalectomia bilaterale per malattia di Cushing, mentre da altri semplicemente sulla base di livelli plasmatici di ACTH progressivamente crescenti, indipendentemente dalla presenza di una chiara lesione ipofisaria all’imaging (1).
Il suo sviluppo non è infrequente, presentando una prevalenza media dell’8-43% negli adulti e del 25-66% nei bambini, ed è purtroppo gravata da un elevato tasso di morbilità e mortalità (2).
Il tempo di comparsa dalla bisurrenectomia è variabile, potendo esordire anche dopo 24 anni dall'intervento. Di qui la necessità di un follow-up attento e a lunghissimo-termine.
Dal punto di vista clinico, quindi, il quadro può essere dominato da sintomi e segni secondari alla crescita della lesione espansiva ipofisaria (cefalea, deficit campimetrico, oftalmoplegia, ipopituitarismo, ...) e/o dall’ipersecrezione di ACTH (iperpigmentazione di cute e mucose) (1).
Nonostante le maggiori conoscenze sulla fisiopatologia dei tumori ACTH-secernenti, poco è noto sulla patogenesi degli adenomi ACTH-secernenti che evolvono in Sindrome di Nelson, dal momento che non tutti i pazienti sottoposti a bisurrenectomia per malattia di Cushing sviluppano tale complicanza. L’ipotesi più probabile è che la progressione da adenoma ipofisario ACTH-secernente a sindrome di Nelson si osservi nei pazienti con caratteristiche intrinseche di maggiore aggressività. La presenza di una chiara lesione ipofisaria in sede chirurgica o all’imaging, soprattutto in caso di macroadenoma ipofisario, e la sua aggressività sono stati infatti identificati quali fattori predittivi di sviluppo di tale complicanza. Oltre al livello di ACTH pre-surrenectomia (considerato il fattore predittivo principale, anche se non è possibile stabilire un cut-off di uso clinico), la giovane età del paziente al momento della bisurrenectomia, la durata della malattia di Cushing e gli elevati valori di cortisolo urinario sembrerebbero ulteriori fattori predittivi, ma non vi è tuttavia unanime consenso nel considerarli tali (3).
Altro importante ma altrettanto controverso aspetto, riguarda il ruolo della radioterapia ipofisaria nel ridurre il rischio di progressione verso una sindrome di Nelson o ritardarne perlomeno lo sviluppo (4).
La frequente natura invasiva delle lesioni ipofisarie che evolvono in sindrome di Nelson impone spesso un approccio terapeutico aggressivo, volto ad arrestare la crescita tumorale e ridurre l’ipersecrezione di ACTH. Le opzioni terapeutiche al momento disponibili includono la chirurgia ipofisaria, il cui tasso di successo è estremamente variabile (10-70%) in funzione dei criteri utilizzati e della durata del follow-up, la radioterapia e la terapia medica (2, 5).
Per ciò che riguarda la radioterapia, diversi studi riportano una sua relativa efficacia nel ridurre il volume tumorale e contrastarne la crescita (6). Complicanze tardive sono state lo sviluppo di ipopituitarismo e la paralisi dei nervi cranici.
In merito invece alla terapia medica, i dati della letteratura sono meno incoraggianti. Acido valproico, rosiglitazone e cabergolina si sono infatti dimostrati inefficaci nel contrastare la crescita tumorale e l’ipersecrezione di ACTH nei pazienti affetti da sindrome di Nelson (2). Pochi i dati sull’efficacia di octreotide/lanreotide, mentre promettenti (perlomeno in vitro) sembrerebbero i dati circa l’efficacia del nuovo analogo della somatostatina pasireotide (7, 8). Altrettanto promettenti sembrerebbero inoltre i più recenti dati relativi all’impiego della temozolomide, agente alchilante orale utilizzato nel trattamento dei tumori ipofisari aggressivi. L'impiego di questo farmaco in alcuni casi di sindrome di Nelson ha consentito di ridurre il volume tumorale ed i livelli di ACTH (9).

Bibliografia

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2. Assié G, Bahurel H, Coste J, et al. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing’s disease: a reappraisal of Nelson’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 172–9.
3. Assié G, Bahurel H, Bertherat J, et al. The Nelson’s syndrome … revisited. Pituitary 2004, 7: 209-15.
4. Jenkins PJ, Trainer PJ, Plowman PN, et al. The long-term outcome after adrenalectomy and prophylactic pituitary radiotherapy in adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 165–71.
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6. Vik-Mo EO, Øksnes M, Pedersen P, et al. Gamma knife stereotactic radiosurgery of Nelson syndrome. Eur J Endocrinol 2009, 160: 143–8.
7. Batista DL, Zhang X, Gejman R, et al. The effects of SOM230 on cell proliferation and adrenocorticotropin secretion in human corticotroph pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 4482–8.
8. Hofland LJ, van der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 2005, 152: 645–54.
9. Moyes VJ, Alusi G, Sabin HI, et al. Treatment of Nelson’s syndrome with temozolomide. Eur J Endocrinol 2009, 160: 115–9.

Overview

Neurochirurgica

Surrenectomia

Farmacologica

Radiante

In gravidanza

Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

La sindrome di Cushing è una condizione associata a un elevato tasso di morbilità e mortalità (1). Per questo motivo è importante riuscire a diagnosticarla tempestivamente, così da consentire un'appropriata terapia e rapida guarigione. Purtroppo, sia la diagnosi che la guarigione non sempre sono facili da ottenere.
Il trattamento di prima scelta della malattia di Cushing è rappresentato dalla chirurgia ipofisaria (2). La surrenectomia per via laparoscopica, invece, rappresenta la terapia elettiva in caso di tumori surrenalici secernenti cortisolo. Analogamente, quando possibile, la rimozione chirurgica della neoplasia è la terapia di scelta nei casi di secrezione ectopica di ACTH.
La correzione dell’ipercortisolismo si accompagna ad un significativo miglioramento, fino in taluni casi alla completa risoluzione delle comorbilità associate. Tuttavia, anche dopo remissione clinica e biochimica il rischio cardiovascolare di tali soggetti rimane spesso incrementato e il trattamento delle comorbilità associate all'ipercortisolismo (ipertensione, diabete, dislipidemia, osteoporosi, rischio tromboembolico, ecc) richiede la massima attenzione e aderenza durante la lunga durata di malattia (3).
Purtroppo la chirurgia ipofisaria spesso è inefficace, così come frequenti sono le recidive che si possono avere dopo molti anni dall'intervento. Gli ulteriori approcci terapeutici in caso di fallimento chirurgico o recidiva includono la possibilità di un secondo intervento chirurgico ipofisario (il cui tasso di successo appare però limitato (4)), la radioterapia/radiochirurgia ipofisaria, la bisurrenectomia e la terapia medica. La terapia medica può inoltre trovare indicazione nei pazienti con sindrome di Cushing sia in preparazione all’intervento chirurgico (ipofisario ed extra-ipofisario) per un migliore controllo delle comorbilità associate, sia, nelle forme ipofisarie, dopo radioterapia/radiochirurgia ipofisaria in attesa degli effetti benefici di quest’ultima (2).

Bibliografia

1. Clayton RN, Raskauskiene D, Reulen RC, Jones PW. Mortality and Morbidity in Cushing's Disease over 50 Years in Stoke-on-Trent, UK: Audit and Meta-Analysis of Literature. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 632–42.
2. Arnaldi G, Mancini T, Tirabassi G, et al. Advances in the epidemiology, pathogenesis, and management of Cushing's syndrome complications. J Endocrinol Invest 2012, 35: 434-48. 
3. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2454–62.
4. Patil CG, Veeravagu A, Prevedello DM, et al. Outcomes after repeat transsphenoidal surgery for recurrent Cushing's disease. Neurosurgery 2008, 63: 266-70.

Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

Obiettivo
Il trattamento elettivo nella malattia di Cushing rimane l'exeresi chirurgica per via trans-naso-sfenoidale, sia con tecnica microscopica che endoscopica. Questo consente idealmente la guarigione dall'ipercortisolismo e la preservazione della normale funzionalità ipofisaria.

Preparazione all’intervento
I pazienti con malattia di Cushing presentano un elevato rischio cardiovascolare. Per questo motivo è molto importante un controllo farmacologico delle comorbilità cardiovascolari per ridurre il rischio operatorio. Alcuni autori suggeriscono un trattamento medico pre-operatorio in grado di ridurre l'ipercortisolismo o per normalizzare i livelli di cortisolo. Non vi sono però studi che abbiano valutato questa strategia terapeutica che in molti casi si basa sull'esperienza dei singoli autori.
A causa della trombofilia, correlata all'ipercortisolismo, i pazienti con sindrome di Cushing nell'immediato post-operatorio devono essere sottoposti a profilassi con eparina (1). Seppure non vi siano protocolli standardizzati, si consiglia di utilizzare sempre calze anti-trombo e dopo 24 ore dall'intervento chirurgico, di somministrare 4000 U di enoxiparina; questa terapia andrà proseguita per circa 15-20 giorni, ma questo schema andrà modificato in funzione degli altri fattori di rischio presenti. La ricerca di fattori di rischio trombotico aggiuntivi consente di identificare quei pazienti ad alto rischio che richiedono un’attenzione particolare. In altri termini, è necessario stratificare i pazienti per il rischio trombo-embolico.
Il trattamento steroideo non è indicato prima e durante l'intervento chirurgico, ma è necessario nell'immediato post-operatorio, anche se alcuni centri con particolare esperienza iniziano il trattamento sostitutivo solo dopo aver verificato la presenza di ipocortisolismo o di sintomatologia. E' molto importante, però, ricordare che questa strategia richiede una valutazione molto attenta del paziente nel periodo post-operatorio.

Risultati della chirurgia
I fattori principali che influenzano la guarigione sono l’esperienza del neurochirurgo e le caratteristiche del tumore ipofisario. I migliori risultati si hanno nei microadenomi non invasivi. Le casistiche migliori riportano a breve termine una remissione globale del 66-80%, rispettivamente dell’80-90% nei casi di microadenoma intra-sellare e del 20-25% nei macroadenomi) (1).
Tuttavia, le recidive sono molto frequenti quando il follow-up si estende a lungo termine (2-10): dopo circa 2-7 anni dall’intervento chirurgico circa il 25-30% dei pazienti ha una recidiva di malattia, ma in alcuni casi le recidive si presentano dopo oltre dieci anni. La valutazione del rischio di recidiva è condizionata dall’impossibilità di distinguere i pazienti “guariti” da quelli in “remissione”. L’alto rischio di recidiva di questi pazienti, quindi, impone un controllo periodico e prolungato, probabilmente indefinito.

Valutazione del risultato
Una cortisolemia molto bassa (< 2 µg/dL al mattino) dopo 2-15 giorni dall’intervento rappresenta probabilmente il miglior indice di remissione della malattia (1). In questo caso, il rischio di recidiva è basso (circa 10-15% a dieci anni). Il paziente può essere considerato in remissione quando la cortisolemia è compresa tra 2 e 5 µg/dL. In questi casi, però, il paziente deve essere attentamente rivalutato, anche se il numero di recidive non sembra essere superiore rispetto ai pazienti che hanno il cortisolo indosabile. In alcuni casi, il cortisolo può ridursi più lentamente nelle settimane successive all’intervento (fino a 20-60 giorni), con la comparsa di veri episodi di insufficienza surrenalica clinica. Questi pazienti, però, sono a maggior rischio di recidiva. Nessun cut-off di cortisolo esclude la possibilità di una recidiva a lungo termine (11).
Oltre alla cortisolemia, molti sono i parametri ormonali che nell’immediato post-operatorio possono essere predittivi di guarigione: ACTH, cortisolo salivare notturno, cortisolo e ACTH dopo test al CRH e desmopressina, cortisolo dopo soppressione con desametasone. Alti livelli urinari di cortisolo sembrano essere un fattore prognostico negativo, almeno in alcuni studi. Anche in questo caso, nessun cut-off può escludere la possibilità di recidive. Fattori di rischio per una possibile recidiva sono le dimensioni e l’invasività del tumore (12-18).
La visualizzazione del tumore al momento dell’intervento sembra migliorare la prognosi, contrariamente alla sua localizzazione RMN. La conferma istologica sembra essere un fattore prognostico positivo, ma in alcuni casi si ottiene una remissione/guarigione anche in casi con istologia negativa. Alcuni studi hanno indicato altri fattori prognostici quali l’età (peggiore prognosi per i giovani), la presenza di depressione maggiore e la necessità del trattamento sostitutivo (prognosi migliore quando necessaria per lungo tempo). I pazienti con ipercortisolismo ciclico presentano un particolare rischio di recidiva.
Infine, vanno ricordate le possibili complicanze della neurochirurgia.

Bibliografia

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Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

Oggi l'approccio laparoscopico rappresenta l'intervento di scelta per eseguire la surrenectomia (1, 2).

L'asportazione del tumore surrenalico cortisolo-secernente consente di curare i pazienti con sindrome di Cushing surrenalica (2, 3). Gli effetti sull'ipercortisolismo sono immediati ed il paziente deve iniziare il trattamento sostitutivo surrenalico immediatamente. I tempi necessari perchè l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene riprenda il normale funzionamento sono molto variabili (settimane-anni). La terapia sostitutiva steroidea può richiedere inizialmente dosi di steroide maggiori di quelle fisiologiche come terapia sostitutiva (cortisone acetato 37.5-50 mg/die in 2-3 somministrazioni) in quanto l'organismo è abituato a livelli elevati di cortisolo. Per questo motivo la dose fisiologica usuale di steroidi viene avvertita come insufficiente, con sintomi tipici da iposurrenalismo, in particolare astenia. La dose di steroide viene progressivamente ridotta, fino alla sua sospensione nella maggior parte dei casi. La riduzione del farmaco si basa principalmente sulla clinica, sui valori pressori e sui livelli glicemici; i livelli di cortisolo dopo stimolo con ACTH 1 µg sono un ulteriore elemento da utilizzare per questa decisione. 

La surrenectomia bilaterale rappresenta la scelta chirurgica necessaria per la maggior parte delle sindromi di Cushing ACTH-indipendenti (AIMAH e PPNAD), anche se la monosurrenectomia consente in alcuni casi un controllo dell'ipercortisolismo per molto tempo.

La bisurrenectomia, infine, rappresenta l'opzione terapeutica per i pazienti con malattia di Cushing che non hanno risposto ai precedenti trattamenti o nei pazienti con ACTH ectopico occulto e severo ipercortisolismo (1, 3-5).

Il paziente bisurrenectomizzato necessita di un trattamento sostitutivo glucocorticoide e mineralcorticoide a vita. Ovviamente, gli effetti sull'ipercortisolismo sono rapidi ed il paziente deve iniziare il trattamento sostitutivo cortisonico immediatamente.

In caso di malattia di Cushing, il rischio maggiore della surrenectomia bilaterale è la comparsa di una sindrome di Nelson (6).

Bibliografia

1. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2454-62.
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3. Guerrieri M, Campagnacci R, Patrizi A, et al. Primary adrenal hypercortisolism: minimally invasive surgical treatment or medical therapy? A retrospective study with long-term follow-up evaluation. Surg Endosc 2010, 24: 2542-6.
4. Chow JT, Thompson GB, Grant CS, et al. Bilateral laparoscopic adrenalectomy for corticotrophin-dependent Cushing’s syndrome: a review of the Mayo Clinic experience. Clin Endocrinol (Oxf) 2008, 68: 513–9.
5. Thompson SK, Hayman AV, Ludlam WH, et al. Improved quality of life after bilateral laparoscopic adrenalectomy for Cushing’s disease: a 10-year experience. Ann Surg 2007, 245: 790–4.
6. Assiè G, Bahurel H, Coste J, et al. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing’s disease: a reappraisal of Nelson’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 172–9.

Riportiamo integralmente il testo ITALIAN EXPERT POSITION SULLA TERAPIA MEDICA NELLA SINDROME DI CUSHING (forme ACTH-dipendenti e ACTH-indipendenti) pubblicato come AME Flash n 15/2015

Vincenzo Toscano¹, Massimo Terzolo², Massimo Mannelli³, Marco Boscaro⁴, Francesca Pecori Giraldi⁵, Antonio Stigliano^1
1UOC Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, La Sapienza Università di Roma, AO S. Andrea; ²Divisione di Medicina Interna I, Ospedale San Luigi, Orbassano, Università di Torino; ³Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Università di Firenze; ⁴Endocrinologia, Dipartimento di Medicina DIMED, Ospedale Universitario di Padova; ⁵Dipartimento di Scienze Cliniche e di Salute Comunitaria, Università di Milano

(aggiornato all'11 novembre 2015)

PREMESSE
La sindrome di Cushing (CS), che comprende forme ACTH-dipendenti (causate dall’ipersecrezione di ACTH da un adenoma ipofisario, malattia di Cushing – CD –, o da un tumore ectopico) e forme ACTH-indipendenti, è una malattia rara, la cui gestione terapeutica va riservata ai centri che si occupano specificamente di questa patologia.
L’approccio terapeutico alla CS è prevalentemente chirurgico, mentre il trattamento farmacologico viene considerato nelle fasi pre- o post-chirurgiche, nelle recidive e nei casi non suscettibili di terapia chirurgica.
Finora i farmaci impiegati in tali patologie venivano utilizzati in accordo alla legge 648/96, che consente di erogare a carico del Sistema Sanitario Nazionale, quando non vi è alternativa terapeutica valida, previo parere della Commissione consultiva Tecnico-Scientifica dell’AIFA, medicinali:

• innovativi in commercio in altri Stati, ma non sul territorio nazionale;
• ancora non autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione clinica;
• da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata.

Oggi ci sono farmaci con indicazione specifica nell’ambito della CS (sia per le forme ACTH-dipendenti che ACTH-indipendenti) e lo specialista si trova a poter operare scelte di trattamento guidate soprattutto dall’eziologia della sindrome, ma anche da molti altri fattori dipendenti dalle caratteristiche individuali del paziente. La terapia farmacologica della CS è quindi destinata a divenire negli anni una terapia personalizzata.
Il presente documento non ha la pretesa di fornire schemi di trattamento, ma piuttosto di proporre le basi scientifiche ed eventuali suggerimenti nell’impiego dei farmaci disponibili.

INTRODUZIONE

Epidemiologia sul territorio italiano
In Italia non sono disponibili dati epidemiologici aggiornati sull’ipercortisolismo ACTH-indipendente (CS), mentre è disponibile un numero maggiore di dati sull’ipercortisolismo ACTH-dipendente (CD), la forma più frequente.
Una pubblicazione risalente a più di venti anni fa stimava per l'Italia settentrionale un tasso d’incidenza per il CD di 0.7 casi/milione/anno (1); sulla base di altri studi condotti in Europa, si può stimare, per la CS, un’incidenza variabile da 0.7 a 2.4 casi/milione/anno (2,3). Per quanto riguarda la prevalenza, sono disponibili dati sul CD (stima di 39.1 casi/milione) (3), mentre per la CS è riportata nel portale delle Malattie Orfane (Orphanet) una prevalenza molto variabile (10-90 casi/milione) (4). Il Registro Europeo Ercusyn (European Register on Cushing's Syndrome) indica che la percentuale dei casi attribuibile al CD è pari al 66% del totale (5). In Italia si può quindi stimare che ci siano circa 120-150 nuovi casi/anno di CS, con una prevalenza di circa 2.537 pazienti.
Alla luce dei dati epidemiologici, la CS è considerata una malattia rara (prevalenza < 5 casi/10.000).
Secondo Ercusyn il rapporto M/F è di 1:4 e l’età media alla diagnosi è di 47 ± 14 anni (range: 15–75 anni) per gli uomini e 44 ± 14 anni (range: 15–84) nelle donne (5).
Il trend epidemiologico della CS sembra in aumento, probabilmente grazie a un miglioramento delle capacità diagnostiche (6). Mentre le forme floride sono rare, quelle lievi sono più frequenti e spesso misconosciute, nascoste tra casi di ipertensione arteriosa resistente alla terapia, forme di diabete tipo 2 in pazienti senza familiarità e con scarso compenso metabolico, casi di osteoporosi con crolli vertebrali precoci o di irsutismo ingravescente in pazienti di sesso femminile.

Classificazione eziologica
La produzione eccessiva di gluco-corticoidi da parte della corteccia surrenalica può essere dovuta a diverse cause (7-10) (tabella 1).

Da ricordare che le CS ACTH-indipendenti più frequentemente incontrate nella pratica clinica sono, in realtà, forme iatrogene da terapia cortico-steroidea.

Clinica
Le manifestazioni della CS sono dovute all’esposizione a un’eccessiva secrezione endogena prolungata di cortisolo. La CS è caratterizzata dall’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (ad eccezione delle forme ACTH- o CRH-secernenti) e, in generale, dalla perdita del normale ritmo di secrezione circadiano del cortisolo.
Alcuni segni clinici sono patognomonici di tutte le forme di ipercortisolismo:

• facies a luna piena
• striae rubrae
• disposizione centripeta dell’adipe
• ridotto trofismo della muscolatura degli arti.

Altre volte la presentazione della patologia è meno specifica e spesso può essere variabile da soggetto a soggetto.
Dal punto di vista metabolico queste forme sono caratterizzate da: intolleranza al glucosio, o franco diabete e, nei bambini, aumento di peso con arresto accrescitivo.
La patologia è poi gravata da un insieme variegato di segni/sintomi, che possono portare il paziente a consultare diverse figure specialistiche, prima di arrivare all’attenzione dell’endocrinologo. Tra quelli più frequenti sono annoverabili:

• a livello cutaneo: riduzione dello spessore del derma, ecchimosi, acne, irsutismo e alopecia;
• a livello neuro-psichiatrico: depressione maggiore, disturbi del sonno, aggressività, alterazioni della sfera cognitiva, tendenze suicidarie (11);
• a livello riproduttivo: irregolarità mestruali nelle femmine, disfunzione erettile nei maschi, calo della libido in ambedue i sessi;
• a livello muscolo-scheletrico: cifo-scoliosi per fratture vertebrali, osteoporosi non correlata all’età, debolezza muscolare prossimale con amiotrofia;
• a livello urologico: nefrolitiasi;
• a livello immunitario: sensibilità alle infezioni e aumentato rischio di sepsi;
• a livello cardio-vascolare: ipertensione arteriosa, alterazione del quadro lipidico, ateromasia, disionia (principalmente ipokaliemia), elevato rischio trombo-embolico per alterazione parametri emo-coagulativi.

Percorsi diagnostici
La diagnosi dell’ipercortisolismo e l’individuazione dell’eziologia che ne sottende, sono percorsi complessi che sono stati analizzati da precedenti Consensus Internazionali cui si fa riferimento (12-14).

TERAPIA MEDICA
Dal punto di vista farmacologico le molecole storicamente impiegate nel trattamento dell’ipercortisolismo possono essere classificate come riportato in tabella 2.

SCHEDE SULLE OPZIONI FARMACOLOGICHE
In Italia tre farmaci sono approvati per il trattamento medico dell’ipercortisolismo:

• chetoconazolo (Ketoconazole HRA®)
• metirapone (Cormeto®)
• pasireotide (Signifor®),

per le cui specifiche indicazioni si fa riferimento alle successive schede del farmaco, costituite da estratti letterali delle RCP (Riassunto delle caratteristiche di prodotto) approvate da AIFA.
Il mitotano (Lysodren®) è un farmaco autorizzato nell’indicazione per il trattamento sintomatico del carcinoma cortico-surrenalico avanzato (non resecabile, metastatico o recidivo), ma è disponibile in Italia, in accordo alla legge 648/96, anche per la CS grave.
Altri farmaci utilizzati per la CS, ma attualmente non disponibili in Italia, sono mifepristone ed etomidate.
La scelta del farmaco è effettuata sulla base del diverso meccanismo d’azione, dell’efficacia, della rapidità di azione ricercata e sulla scorta dei possibili eventi avversi.

Chetoconazolo (15)(Ketoconazole HRA®, RCP in extenso)
Il chetoconazolo è un inibitore della steroidogenesi, è un potente inibitore della sintesi del cortisolo perchè inibisce diversi enzimi del citocromo P450 a livello surrenalico; inibisce anche la sintesi di aldosterone e degli androgeni, a livello delle cellule di Leydig.
Il chetoconazolo può avere effetti diretti anche sulle cellule tumorali ACTH-secernenti in pazienti con CD.
Il chetoconazolo è registrato in Europa espressamente per il trattamento di pazienti affetti da ipercortisolismo, è commercializzato in compresse da 200 mg, in confezioni da 60 compresse, ed ha l’indicazione: trattamento del CS endogeno in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da endocrinologi esperti; la dose deve essere adeguata in modo da normalizzare la cortisoluria (CLU) 24 ore.
La dose raccomandata all’inizio del trattamento è 400-600 mg/die, per via orale, suddivisa in due o tre somministrazioni. Questa dose può essere aumentata rapidamente a 800-1200 mg/die.
La dose giornaliera di chetoconazolo deve essere adeguata periodicamente su base individuale.
I livelli di CLU vengono normalizzati nel 50% circa dei pazienti trattati (range 43-80%). Circa il 75% dei pazienti ha ottenuto una riduzione > 50% dei livelli di CLU.
In uno studio retrospettivo condotto su 200 pazienti con CD, il 4.3% era controllato, il 23.4% mostrava un controllo parziale con una riduzione almeno del 50% di CLU (senza normalizzazione) e il 27.2% mostrava livelli di CLU inalterati. Un miglioramento dei segni clinici era presente complessivamente nel 55.2% dei pazienti.
Sono stati trattati con chetoconazolo anche pazienti con CS da ACTH ectopico. In uno studio canadese su 12 pazienti, 10 mostravano una riduzione dei livelli di CLU, mentre 5 presentavano una risoluzione completa con dosi di 400-1200 mg/die.
Si è verificato un miglioramento clinico anche in assenza di risposta ormonale completa.
Il farmaco è stato impiegato anche in alcuni pazienti con tumore surrenalico, con iperplasia adrenocorticale nodulare (NAH) primaria. Nella maggior parte dei pazienti il trattamento ha migliorato i sintomi clinici.

Dati di cinetica
Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 1-2 ore dopo somministrazione orale di 200 mg assunti durante i pasti.
L’emivita del chetoconazolo aumenta con la dose e la durata del trattamento. A dosi > 400 mg/die, sono state riferite emivite da 3 a 10 ore. Circa il 13% della dose è escreto nelle urine. La principale via di eliminazione è attraverso la bile nel tratto intestinale.

Precauzioni e avvertenze
Nel 10-15% dei pazienti si osserva un fenomeno di escape che ribadisce la necessità del controllo clinico e biochimico a lungo termine. In questi casi può essere necessario un aumento della dose per mantenere l’efficacia terapeutica.
Prima di iniziare il trattamento è obbligatorio misurare gli enzimi epatici (transaminasi, gamma-GT e fosfatasi alcalina) e la bilirubina. A causa della sua epato-tossicità, il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici > 2x il limite superiore di normalità (LSN).
Durante il trattamento vanno misurati gli enzimi epatici e la bilirubina:

• ogni settimana il primo mese
• mensilmente per 6 mesi
• ogni settimana per un mese allorché si aumenta la dose.

In caso di aumento degli enzimi epatici ≥ 3x LSN, chetoconazolo deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di grave epatotossicità.
Chetoconazolo deve essere interrotto senza esitazione se si sviluppano sintomi clinici.
Sebbene l’epato-tossicità si osservi generalmente all’inizio del trattamento ed entro i primi sei mesi di terapia, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere effettuato secondo criterio clinico.
Il cortisolo plasmatico e/o salivare e/o il CLU devono essere monitorati almeno entro la prima settimana di trattamento e poi periodicamente a intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento può manifestarsi insufficienza surrenalica.
È consigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti del farmaco sull’intervallo QTc (ECG basale, dopo la prima settimana, in seguito quando clinicamente indicato).
Il chetoconazolo è metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. I farmaci induttori enzimatici (carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina, rifampicina) possono ridurne significativamente la bio-disponibilità. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (anti-depressivi, cimetidina, claritromicina, dilitiazem, eritromicina, inibitori delle proteasi) possono aumentarne la bio-disponibilità. Chetoconazolo è un inibitore potente di CYP3A4 e può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima (calcio-antagonisti, alprazolam, astemizolo), con potenziamento dei loro effetti. Il chetoconazolo può inibire il trasporto di farmaci da parte della P-gp, causando un possibile aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali.
Il chetoconazolo è controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.

Metirapone (16) (Cormeto®, RCP in extenso)
Metirapone inibisce la sintesi di cortisolo e corticosterone bloccando la 11ß-idrossilasi surrenalica. La riduzione della cortisolemia determina un aumento riflesso di ACTH, con un aumento marcato della secrezione surrenalica dei precursori, 11-desossicortisolo e desossicorticosterone, e un corrispondente aumento dei livelli plasmatici di questi steroidi e dei loro metaboliti nelle urine.
Il metirapone autorizzato in Italia è commercializzato in capsule molli da 250 mg, in confezioni da 50 capsule (Cormeto®) ed è indicato per la gestione dei pazienti con CS. Il farmaco va assunto per via orale.
La dose iniziale di metirapone per la gestione della CS può variare da 250 a 1.000 mg/die, a seconda della gravità dell’ipercortisolismo e della causa della CS.
Dopo i primi giorni di trattamento la dose giornaliera deve essere aggiustata per abbassare i livelli medi della cortisolemia e/o di livelli di CLU a un valore target normale o fino a raggiungere la dose massima tollerata di metirapone. Il periodo di aggiustamento della dose è solitamente di 1-4 settimane.
Una volta ottenuta la soppressione completa della produzione di cortisolo, è possibile aggiungere una terapia sostitutiva cortico-steroidea fisiologica. La terapia sostitutiva va iniziata quando il livello sierico o urinario di cortisolo è nell’intervallo normale e le dosi di metirapone vengono aumentate per ottenere la soppressione totale della secrezione di cortisolo.
Il prodotto deve essere usato solo sotto la supervisione di specialisti che abbiano a disposizione la strumentazione adeguata per il monitoraggio delle risposte cliniche e biochimiche. Il trattamento con Cormeto® determina una riduzione rapida dei livelli di cortisolemia con potenziale iposurrenalismo.
I pazienti vanno quindi informati su come riconoscere i segni e i sintomi di iposurrenalismo (debolezza, astenia, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatremia, ipoglicemia). Quando l’iposurrenalismo viene documentato, può essere necessaria una terapia sostitutiva temporanea con cortico-steroidi e/o la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Cormeto®.

Dati di cinetica
Il metirapone è assorbito rapidamente (picco di concentrazioni plasmatiche un’ora dopo la somministrazione orale) ed eliminato rapidamente dal plasma. L’emivita di eliminazione plasmatica di metirapone è di circa 2 ore dopo somministrazione orale.

Precauzioni e avvertenze
I pazienti con CS ectopica sono a rischio di infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jirovecii. Per questa popolazione è possibile valutare un trattamento profilattico appropriato.
Il trattamento cronico con Cormeto® può provocare ipertensione a seguito di un’eccessiva secrezione di desossicorticosterone.
Reazioni avverse: capogiri, sedazione, cefalea, nausea e vomito, rare irsutismo e dermatite allergica.
Cormeto può potenziare la tossicità del paracetamolo nell’uomo.
Dati relativi all’uso di metirapone in donne in gravidanza sono limitati, per cui Cormeto® non è raccomandato in gravidanza salvo in caso di chiara necessità (con monitoraggio della pressione arteriosa e sua gestione con misure appropriate) e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Pasireotide (17)(Signifor®, RCP in extenso)
Il pasireotide è un analogo della somatostatina che esercita la sua attività legandosi ai recettori della somatostatina (RS). Gli analoghi della somatostatina si legano ai RS con diversi gradi di affinità. Il pasireotide si lega con alta affinità a quattro dei cinque RS. Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule dei tumori ACTH-secernenti dei pazienti con CD hanno un’alta espressione di RS5. Il pasireotide negli adenomi ipofisari ACTH-secernenti attiva quattro dei cinque RS, specialmente RS5, con conseguente inibizione della secrezione di ACTH.
Il pasireotide (Signifor®) è commercializzato in fiale da 1 mL contenenti 0.3-0.6-0.9 mg di pasireotide diaspartato, in diverse confezioni contenenti fiale multiple (6,18,30,60 fiale), ed è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CD per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o si è rivelato inefficace. Il farmaco va iniettato sc due volte al giorno.
Due mesi dopo l’inizio della terapia di Signifor® i pazienti devono essere valutati per il beneficio clinico e per quelli che non rispondono dopo due mesi di questo trattamento deve essere considerata l’interruzione.
Uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Signifor®: 162 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Signifor® sc 0.6 mg o 0.9 mg x 2/die. Dopo 6 mesi, la normalizzazione di CLU è stata osservata nel 14.6% (95% CI 7.0-22.3) e nel 26.3% (95% CI 16.6-35.9) dei pazienti trattati con pasireotide 0.6 mg e 0.9 mg x 2/die, rispettivamente.

Dati di cinetica
In volontari sani, pasireotide è rapidamente assorbito e il picco nel plasma è raggiunto entro 0.25-0.5 h. La Cmax e l’AUC sono approssimativamente proporzionali alla dose dopo dosi singole e multiple. Nei pazienti con CD, pasireotide dimostra una farmacocinetica lineare e tempo-indipendente nel range di dose da 0.3 mg a 1.2 mg due volte al giorno. L’analisi farmacocinetica suggerisce che, sulla base della Cmax e AUC, il 90% dello stato stazionario nei pazienti con CD si raggiunge dopo circa 1.5 e 15 giorni, rispettivamente.
Pasireotide è eliminato principalmente per via epatica (escrezione biliare), con un minimo contributo della via renale.

Precauzioni e avvertenze
Alterazioni della glicemia sono state riportate frequentemente; il grado di iperglicemia sembrava essere più elevato nei pazienti con condizioni pre-diabetiche o con diabete mellito concomitante. Durante lo studio registrativo i livelli di HbA1c aumentavano significativamente e si stabilizzavano, ma non ritornavano ai valori basali. I pazienti con CD con scarso controllo glicemico (HbA1c > 8% in terapia anti-diabetica) sono a maggior rischio di sviluppare una iperglicemia severa e complicanze associate (ad esempio chetoacidosi). Ventotto giorni dopo l’interruzione del pasireotide, i valori della glicemia a digiuno e dell’HbA1c generalmente diminuiscono ma rimangono al di sopra dei valori basali.
Prima di iniziare il trattamento deve essere valutato lo stato glicemico (glicemia a digiuno/HbA1c).
Il monitoraggio della funzionalità epatica è raccomandato prima del trattamento e in trattamento dopo una, due, quattro, otto e dodici settimane. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato.
Durante il trattamento è stata riportata frequentemente colelitiasi, per cui viene raccomandata un’ecografia della colecisti prima e in corso di terapia.
Prima di iniziare la terapia e durante il trattamento con Signifor® deve essere eseguito il controllo ECG per l’effetto sull’intervallo QTc. Nei pazienti a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio essere attentamente valutato.
Nei pazienti con CD il trattamento con Signifor® porta a una rapida soppressione della secrezione di ACTH. Una soppressione rapida, completa o quasi completa di ACTH può portare a una diminuzione della cortisolemia e potenzialmente a un transitorio iposurrenalismo.
Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dall’ACTH. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (TSH/FT4, GH/IGF-1) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor® deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.
Signifor® non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

In tabella 3 sono sintetizzate le indicazioni, le principali precauzioni/avvertenze e gli eventi avversi più comuni/comuni dei tre farmaci autorizzati.

PERCORSI DI UTILIZZO DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
Obiettivo primario del trattamento è normalizzare i livelli di cortisolo per correggere le manifestazioni cliniche da ipercortisolismo.

La terapia chirurgica, quando possibile, è l’approccio primario nel trattamento della CS (forme ACTH-dipendenti e -indipendenti), mediante chirurgia ipofisaria (14), del surrene o del tumore secernente ACTH, in relazione alle diverse forme eziologiche. La diminuzione del cortisolo conseguente al trattamento è un indice prognostico di remissione dell’ipercortisolismo.
Ponendo quindi la centralità dell’approccio chirurgico quale terapia eziologica primaria, nell’ambito del trattamento medico si possono distinguere due momenti:

• in fase pre-chirurgica
• in fase post-chirurgica

Talvolta il trattamento chirurgico non è eseguibile tempestivamente o non è risolutivo a lungo termine, oppure presenta delle controindicazioni legate alle scadenti condizioni cliniche del paziente. In questi casi è necessario trattare il paziente farmacologicamente, in ragione delle condizioni cliniche del paziente. I tre scenari sono brevemente analizzati di seguito.

Trattamento medico in fase pre-chirurgica
Il trattamento medico pre-chirurgico è solitamente di breve durata, con l’obiettivo di ridurre l’ipercortisolemia e i sintomi collegati, per preparare adeguatamente il paziente all’atto operatorio. Diversi fattori ne influenzano la scelta:

1. la forma eziologica di base;
2. le condizioni cliniche generali e lo stato di gravità clinica del paziente;
3. la rapidità d’azione da parte del farmaco nel ridurre i livelli di cortisolo, fattore che riveste una particolare importanza nel ridurre i tempi necessari a rendere il paziente candidabile all’intervento chirurgico.

La necessità di correggere o ridurre rapidamente le alterazioni metaboliche indotte dall’ipercortisolismo (soprattutto ipertensione, diabete, difetti della coagulazione, suscettibilità alle infezioni, psicosi) è particolarmente importante nei casi gravi, in cui i pazienti arrivano all’attenzione del centro specialistico frequentemente con un notevole ritardo diagnostico, o nelle forme da secrezione ectopica di ACTH, che presentano repentini aumenti di cortisolo, o ancora nelle forme surrenaliche più gravi.
Nel caso in cui non sia possibile accedere in tempi brevi alla terapia chirurgica, il trattamento medico può servire a mantenere stabilizzato il paziente.
Secondo un consensus statement sulle forme di CS ACTH-dipendenti (14), la maggior parte delle esperienze nella terapia medica pre-chirurgica è stata acquisita con gli inibitori della steroidogenesi (chetoconazolo e metirapone). Questi farmaci risultano efficaci, in maniera dose-dipendente, nella maggior parte dei pazienti, e nella maggior parte dei casi sono utili nel mitigare rapidamente i sintomi gravi della malattia di base. In particolare, la rapidità d’azione e la maneggevolezza del metirapone sono utili nei casi di forme con ipercortisolemia severa. Ai fini di una rapida gestione pre-operatoria bisogna considerare la necessità di monitoraggio epatico intensivo, richiesto per il chetoconazolo.

Trattamento medico in fase post-chirurgica
Malgrado l’intervento chirurgico, possono presentarsi recidive:

• da adenoma surrenalico;
• da carcinoma surrenalico;
• da adenoma ipofisario;
• da tumori non ipofisari ACTH-secernenti.

Le recidive sono molto rare nel caso di adenoma surrenalico, mentre possono presentarsi nei casi di carcinoma surrenalico o anche nei casi da ACTH ectopico. Nel CD il 25-35% dei casi sottoposti a intervento chirurgico viene trattato farmacologicamente dopo la chirurgia per recidiva o persistenza di malattia. In questi casi pasireotide ha la sua indicazione d’elezione.
Nella fase post-chirurgica la scelta del farmaco è influenzata dalle condizioni cliniche del paziente, ma risente della durata prevista del trattamento. Con gli inibitori della steroidogenesi (metirapone, chetoconazolo) sono riportati follow-up anche di anni, che mantengono il controllo sulla produzione di cortisolo. Nei soggetti di sesso maschile, l’inibizione cronica della sintesi degli androgeni causata dal chetoconazolo causa effetti estrogenizzanti.
I farmaci sono utilizzabili anche in combinazione, sia per ridurre più efficacemente l’ipercortisolemia bloccando la cascata sintetica enzimatica a più livelli, sia per impiegare un dosaggio inferiore dei singoli farmaci, minimizzandone gli effetti collaterali.
Nelle forme ipofisarie la terapia farmacologica può essere utilizzata anche nell’attesa dell’efficacia, di durata variabile, della terapia radiante (18).

Trattamento medico come unica terapia
Pur essendo il trattamento chirurgico centrale nella gestione del paziente con CS, alcuni pazienti non possono essere sottoposti all’intervento e vengono trattati solo con terapia medica, come nei casi con una massa tumorale non accessibile, nelle forme neoplastiche metastatiche di stadio avanzato, nei casi in cui le condizioni generali del paziente appaiono compromesse e, infine, nel caso in cui il paziente rifiuti o non sia candidabile all’intervento chirurgico (19).
La scelta della terapia farmacologica si basa sulla forma eziologica, sulle condizioni generali del paziente, sulla gravità della forma clinica, sulla rapidità d’azione e sulla tollerabilità dei farmaci, in considerazione di un possibile trattamento prolungato nel tempo.
Nei pazienti responder può essere valutata la prosecuzione del trattamento a dosaggi più bassi.
Nei pazienti non responder, o pauci-responsivi o che nel tempo subiscono un escape, il farmaco di prima scelta può essere sostituito o associato a un altro farmaco.
Il trattamento farmacologico può essere modificato anche in caso di problemi di tollerabilità.
La sostituzione o l’associazione farmacologica sono decise su base individuale.
La poli-terapia potrebbe trovare indicazione qualora il tentativo con un secondo preparato farmacologico risulti poco efficace. L’associazione potrebbe considerare l’abbinamento di farmaci con diversa rapidità d’azione, ad esempio farmaci a rapido effetto (metirapone e/o chetoconazolo) associati a farmaci più lenti (come mitotano) (20), come è stato verificato in un gruppo di pazienti con CD.
Nel CD è stata sperimentata l’associazione tra farmaci con meccanismi d’azione diversi come chetoconazolo (farmaco inibitore della steroidogenesi) associato a cabergolina e pasireotide (farmaco ad azione diretta sul tumore) (21).

CONCLUSIONI
Il trattamento dell’ipercortisolismo endogeno (ACTH-dipendente e –indipendente) sta vivendo un periodo di rinnovamento grazie alla presenza di nuove opzioni terapeutiche autorizzate per la specifica indicazione.
La gestione terapeutica è riservata ai centri specialistici. Le molecole oggi a disposizione del medico hanno proprietà farmacologiche e meccanismi d’azione molto diversi, così come controindicazioni, in alcuni casi, peculiari. Tutto ciò porta a un utilizzo “personalizzato” della terapia farmacologica, in base alle caratteristiche cliniche e al momento della storia clinica del paziente in cui deve agire il trattamento medico.
Ruotando attorno all’atto chirurgico, momento centrale della gestione del paziente, sono particolarmente delicati il periodo pre-operatorio, post-operatorio, e, ovviamente, il trattamento dei casi che, per diverse ragioni, non sono affrontabili chirurgicamente.
Le difficoltà e il ritardo diagnostico fanno arrivare all’atto chirurgico pazienti con complicanze internistiche spesso rilevanti. La possibilità di “controllare” la malattia e i suoi sintomi prima dell’intervento chirurgico, in tempi rapidi, è quindi di fondamentale importanza.
Nel caso delle recidive post-chirurgiche, il trattamento farmacologico deve poter rispondere a esigenze di durata del trattamento molto variabili, essendo utilizzato in attesa di un secondo intervento o dell’effetto terapeutico della terapia radiante, o, addirittura, come unica opzione.
La terapia farmacologica assume infine un ruolo centrale, laddove rappresenta l’unica possibilità percorribile.
Infine nei casi non responder o di escape al trattamento medico, la presenza di più opzioni farmacologiche, diverse tra loro, permette eventuali combinazioni o sostituzioni, come nel caso di effetti collaterali non gestibili.

*in caso di trattamento chirurgico non eseguibile o rifiuto del paziente

BIBLIOGRAFIA

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15. RCP Ketoconazole HRA.
16. RCP Cormeto.
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20. Kamenicky P, Droumaguet C, Salenave S, et al. Mitotane, metyrapone, and ketoconazole combination therapy as an alternative to rescue adrenalectomy for severe ACTH-dependent Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 2796-804.
21. Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing’s disease. N Engl J Med 2010, 362: 1846–8.

Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

Meccanismo d’azione
Il chetoconazolo, anti-micotico derivato imidazolico, è in grado di inibire la steroidogenesi. La sua azione è rapida, dose-dipendente e reversibile.
Il chetoconazolo interferisce con l’attività del citocromo CYP3A in diversi organi (corticosurrene, testicolo, ovaio, fegato, rene). La sua azione inibitoria riguarda la scc, la 11β/18-idrossilasi e, soprattutto, la 17-idrossilasi/C17-20 liasi, enzima coinvolto nella sintesi degli ormoni sessuali. Per questa ragione, il farmaco possiede proprietà anti-androgena che può essere utile in presenza di irsutismo ma, nell’uomo, può causare ipogonadismo e ginecomastia, soprattutto se utilizzato in alte dosi.

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Farmaco per uso orale in capsule da 200 mg (Ketoconazole HRA). Le capsule devono essere assunte a stomaco pieno.
Per la terapia della sindrome di Cushing, generalmente sono necessari 600-800 mg/die in dosi frazionate. Il dosaggio deve però essere aggiustato sulla base delle necessità del paziente e della tollerabilità. Si consiglia di iniziare con una dose di 200 mg per due volte al giorno, aumentando la dose fino ad un massimo di 1000 mg/die con l’obiettivo di normalizzare il cortisolo urinario. La decisione di aumentare la dose deve essere presa in base al giudizio clinico, alla tollerabilità e al grado di miglioramento delle manifestazioni cliniche dell’ipercortisolismo.

Indicazioni
Tutti i pazienti > 12 anni con sindrome di Cushing endogena, in particolare in pazienti con:

• malattia di Cushing che non rispondono al pasireotide o nei casi in cui il pasireotide non sia indicato o tollerato;
• sindrome di Cushing da ACTH ectopico;
• sindrome di Cushing ACTH-indipendente (adenomi surrenalici, iperplasia surrenalica, carcinoma surrenalico).

Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica. Ipersensibilità al chetoconazolo.
Insufficienza renale (clearance creatinina < 60 mL/min) ed epatica. Cirrosi epatica.
Gravidanza. Allattamento.

Effetti collaterali
Nel 10-20% dei casi si osserva un rialzo delle transaminasi e un aumento degli indici di colestasi, che si normalizzano alla sospensione della terapia. Per questo motivo, la funzione epatica deve essere regolarmente controllata. In particolare, gli enzimi epatici andranno controllati prima dell’inizio della terapia e poi dopo 1, 2, 4 e 8 settimane. In seguito, la funzione epatica andrà ricontrollata a giudizio clinico.
Se il paziente sviluppa ittero o un aumento importante delle transaminasi (> 5 volte) o un aumento delle transaminasi > 3 volte con aumento della bilirubina, il farmaco andrà sospeso. Andrà poi verificata la normalizzazione degli indici dopo la sospensione.
Nell'uomo, può causare ipogonadismo e ginecomastia.
Anche se sono stati riportati altri eventi avversi (eruzioni cutanee, disturbi gastro-intestinali, alterazioni del metabolismo della vitamina D), il chetoconazolo è ben tollerato anche a dosi medio-alte.
Pur essendo stati segnalati rari casi di iposurrenalismo, il chetoconazolo non richiede un trattamento sostitutivo associato.
I medici e i pazienti dovrebbero essere educati a riconoscere i segni ed i sintomi dell’ipocortisolismo (debolezza muscolare, astenia, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). L’ipocortisolismo deve sempre essere riconosciuto e può essere adeguatamente fronteggiato nella maggior parte dei casi riducendo la dose del chetoconazolo, oppure sospendendolo temporaneamente. In alcuni casi può essere somministrato un trattamento glucocorticoide sostitutivo per un breve periodo di tempo.
Inoltre, il chetoconazolo può aumentare l’intervallo QT, sia per un’azione diretta sia perchè, inibendo il CYP3A4, aumenta la concentrazione di altri farmaci che prolungano il QT (eseguire ECG entro una settimana dall'inizio del trattamento e poi periodicamente).

Limitazioni prescrittive
Dopo alterne vicende, è di nuovo regolarmente in commercio, con ricetta (RNLR) rinnovabile volta per volta, su prescrizione di centri ospedalieri o specialista endocrinologo o internista, rimborsato SSN. Il farmaco è stato inserito nell’elenco del Prontuario per la continuità Ospedale-Territorio (PHT), ossia quei farmaci che possono essere erogati in distribuzione per conto (DPC) o direttamente.
Va segnalato che ogni Regione potrebbe avere adottato un proprio provvedimento in merito all’erogazione del farmaco. Si consiglia pertanto di informarsi sulle normative esistenti a livello della propria Regione.

Meccanismo d’azione
Multiligando analogo della somatostatina, attivo su 4 dei 5 sottotipi recettoriali (SST1, SST2, SST3, SST5) e con affinità maggiore per SST5

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Il pasireotide (Signifor) è disponibile in fiale in diverse dosi:

• 0.3 mg, 0.6 mg, 0.9 mg per uso sottocutaneo (Cushing);
• 20 mg, 40 mg, 60 mg per uso intramuscolare (acromegalia).

La dose raccomandata è una fiala da 0.6 mg per due volte al giorno nel Cushing e 40 mg ogni 28 gg nell’acromegalia. In funzione dell'efficacia basandosi sui parametri ormonali e clinici, è possibile proseguire con questa dose o aumentarla a 0.9 mg due volte al giorno nel Cushing e 60 mg ogni 28 gg nell’acromegalia. Se si manifestano effetti indesiderati, è consigliabile ridurre la dose a 0.3 mg per iniezione temporaneamente nel Cushing o a 20 mg ogni 28 gg nell’acromegalia.

Indicazioni
Il pasireotide short-acting trova indicazione nei pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente, ma il suo uso è stato approvato solo per i pazienti adulti con malattia di Cushing per i quali la chirurgia non è indicata o è stata inefficace.
Il pasireotide long-acting è indicato nel trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o non è stato risolutivo e che non sono adeguatamente controllati con il trattamento con un altro analogo della somatostatina.

Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica. Ipersensibilità al pasireotide.
Gravidanza, allattamento,

Effetti collaterali
Il profilo di sicurezza del pasireotide si è dimostrato simile a quello di octreotide e lanreotide, con l’eccezione dell’iperglicemia, più frequente con il pasireotide. Gli eventi avversi più comunemente riportati (incidenza ≥ 10%) includono diarrea, nausea, dolori addominali, colelitiasi, reazioni cutanee nel sito di iniezione, iperglicemia, diabete mellito, astenia ed aumento dell’emoglobina glicata.
Eventi avversi di Grado 1 e 2, secondo la classificazione NCI-CTC AE, sono stati segnalati nel 57.4% dei pazienti, mentre eventi avversi di Grado 3 e Grado 4 erano presenti rispettivamente nel 35.8% e nel 2.5% dei casi. L’iperglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente responsabile dell’evento di Grado 3 e Grado 4.
Nello studio registrativo, il 72.8% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso e il 6.2% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa dell’iperglicemia. Condizioni di diabete pre-esistente o ridotta tolleranza ai carboidrati aumentano il rischio di iperglicemia e anche il grado di iperglicemia risulta essere peggiore nei pazienti con condizioni di pre-diabete o diabete conclamato. La glicemia, in genere, aumenta entro il primo mese di trattamento, con riduzione e stabilizzazione nei successivi mesi. L'iperglicemia va gestita con diagnosi precoce e intervento adeguato, secondo quanto stabilito dalle linee guida di trattamento. Se si sviluppa iperglicemia, è raccomandato l'inizio o una modifica del trattamento ipoglicemizzante se già in uso. Se l'iperglicemia persiste nonostante adeguata terapia medica, la dose di pasireotide deve essere ridotta o il trattamento interrotto. Come trattamento ipoglicemico, viene suggerito l'impiego di metformina, inibitori del DPP-4 e agonisti del GLP-1.
Deve essere sottolineato che la terapia con pasireotide può causare ipocortisolismo (nell'8% dei casi trattati) in alcuni pazienti particolarmente sensibili al farmaco. La cortisoluria può risultare in modo transitorio inferiore alla norma, senza per questo causare sintomi da insufficienza surrenalica. Tutti i pazienti dovrebbero essere educati a riconoscere i segni ed i sintomi dell’ipocortisolismo (debolezza muscolare, astenia, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). L’ipocortisolismo deve sempre essere riconosciuto e può essere adeguatamente fronteggiato nella maggior parte dei casi riducendo la dose del pasireotide, mantenendo così l’efficacia del farmaco.

• La dose può essere ridotta di 0.3 mg/bid
• Il trattamento con pasireotide può essere temporaneamente interrotto se la riduzione della dose non è stata sufficiente per normalizzare i livelli di cortisolo  e/o in caso di persistenza dei segni e sintomi di ipocortisolismo.
• Naturalmente, in alcuni casi può essere somministarto un trattamento glucocorticoide sostitutivo per un breve periodo di tempo.

Limitazioni prescrittive
Pazienti adulti (> 18 anni) con malattia di Cushing o acromegalia. Prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialista endocrinologo o internista (RNRL).

Meccanismo d’azione
Blocco 11-idrossilasi

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Capsule molli da 250 mg (Cormeto)
Cominciare con 1-4 cp/die (secondo gravità), aggiustando il dosaggio entro una settimana sulla base di cortisolemia/uria
Al raggiungimento di valori normali, può essere necessario aggiungere terapia sostitutiva surrenalica

Indicazioni
Trattamento dell’ipercortisolismo endogeno
Test diagnostico per la carenza di ACTH
Test diagnosi differenziale Cushing ACTH-dipendente

Contro-indicazioni
Insufficienza corticosurrenalica primaria

Effetti collaterali
Insufficienza surrenalica
Capogiri, sedazione, cefalea
Ipertensione (per accumulo di DOC)
Ipopotassiemia
Può potenziare tossicità paracetamolo
Rischio di infezioni opportunistiche (polmonite da Pneumocystis)

Limitazioni prescrittive
Disponibile in classe di rimborsabilità A (dispensabile anche in farmacia al pubblico)
Ricetta rinnovabile volta per volta (RNRL), limitativa e su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti

Chiara Sabbadin
Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova

Meccanismo d’azione
Antagonista non selettivo del recettore del progesterone, dei glucocorticoidi e in misura minore degli androgeni.
A basso dosaggio (fino a 600 mg) blocca l’azione del progesterone e viene solitamente utilizzato come pillola abortiva in associazione sequenziale con un analogo delle prostaglandine, fino al 63° giorno di amenorrea. Ad alto dosaggio, invece, agisce come antagonista competitivo del recettore dei glucocorticoidi, con un’affinità 3-4 volte maggiore del desametasone e 18 volte maggiore del cortisolo (1).

Preparazioni, via di somministrazione, posologia
Compresse da 200 mg o 600 mg (Mifegyne).
Viene raccomandato di iniziare con 300 mg/die e di aumentare di 300 mg alla volta in 2-4 settimane, fino ad una posologia massima di 1200 mg (2). Essendo un antagonista recettoriale, non ci sono parametri biochimici specifici per monitorarne l’andamento, per cui la titolazione deve essere fatta solo sulla base della tollerabilità e della risposta clinica del paziente (in particolare, in termini di glicemia e calo ponderale) (3).

Indicazioni
Approvato da FDA nel 2012 come farmaco orfano nel trattamento della sindrome di Cushing endogena associata a iperglicemia o non candidabile a chirurgia o persistente/recidivata dopo chirurgia.

Contro-indicazioni

• Insufficienza surrenalica cronica.
• Desiderio o gravidanza in corso.
• Ipersensibilità al mifepristone o a uno degli eccipienti presenti nelle compresse.
• Asma severa non controllata dalla terapia.
• Porfiria ereditaria.

Avvertenze

• Data la difficoltà del monitoraggio biochimico, è fondamentale un corretto e periodico follow-up clinico del paziente.
• L’eventuale co-assunzione di forti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e succo di pompelmo) può aumentare i livelli di mifepristone e richiedere una riduzione della posologia di tale farmaco.

Effetti collaterali

• Nausea, vomito, mal di testa.
• Amenorrea nelle donne e ginecomastia negli uomini.
• Pseudo-iperaldosteronismo: ritenzione idrica, aumento ponderale, ipertensione, ipokaliemia anche grave. Tale condizione è legata all’attivazione dell’asse corticotropo secondaria al mancato feed-back centrale: il conseguente ipercortisolismo satura l’attività dell’enzima 11β-idrossisteroido-deidrogenasi tipo 2 (in grado di inattivare il cortisolo a cortisone), permettendo l’attivazione del recettore mineralcorticoide da parte del cortisolo. Il trattamento può richiedere la supplementazione di potassio per os e l’uso di antagonisti del recettore mineralcorticoide (spironolattone e derivati).
• Insufficienza surrenalica: tale condizione è ricercata dalla terapia per il Cushing e sembra essere una complicanza rara nei soggetti con un asse corticotropo intatto. Tuttavia, se misconosciuta, severa o non adeguatamente monitorata durante stress intercorrenti, può diventare fatale. Risulta, pertanto, fondamentale monitorare le condizioni cliniche del paziente, in particolare se astenia profusa, ipoglicemia, ipotensione. Il trattamento prevede la sospensione del mifepristone e la somministrazione di desametasone ad alto dosaggio (con un rapporto di circa 1 mg per ogni 400 mg di mifepristone assunti), che va proseguita per almeno 4 giorni (considerando la lunga emivita del farmaco fino a 90 h).
• Iperplasia endometriale: dovuta all’antagonismo progestinico, per cui nel trattamento a lungo termine è raccomandato il monitoraggio con ecografia trans-vaginale.
• Transitorio ipotiroidismo, per cui si raccomanda monitoraggio dei valori di TSH, per valutare eventuale inizio di terapia ormonale sostitutiva con levotiroxina.

Limitazioni prescrittive
Nel 2009 il mifepristone è stato approvato dall’AIFA solo come pillola abortiva in fascia C con ricetta ospedaliera, mentre è stato escluso dall’elenco dei medicinali erogabili a totale carico nel SSN ai sensi della Legge 648/96, con cui era stato precedentemente autorizzato con l’indicazione per “Sindrome di Cushing di origine paraneoplastica”. L’utilizzo, pertanto, nella sindrome di Cushing risulta attualmente off-label in Italia. Inoltre, i trial clinici al momento disponibili sull’uso del mifepristone nella sindrome di Cushing sono relativamente di breve durata e focalizzati al miglioramento delle caratteristiche cliniche legate all’ipercortisolismo. Non sono noti gli effetti sulla sopravvivenza e sul rischio cardio-vascolare.

Bibliografia

1. Johanssen S, Allolio B. Mifepristone (RU 486) in Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol 2007, 157: 561-9.
2. Nieman LK, Biller B, Findling JW, et al; Endocrine Society. Treatment of Cushing's syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 2807-31.
3. Fleseriu M, Biller BM, Findling JW, et al; SEISMIC Study Investigators. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2039–49.

Giorgio Arnaldi
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ancona, Ospedali Riuniti di Ancona

La radioterapia rappresenta una seconda scelta terapeutica nei casi in cui la chirurgia ha fallito. Può essere eseguita con tecnica frazionata o con stereotassi radiochirurgica. Può essere particolarmente indicata nei pazienti sottoposti a surrenectomia bilaterale che sviluppano sindrome di Nelson.
Effetti positivi possono esserci sulle dimensioni del tumore (stabilizzato o diminuito nel 80-90% dei casi) e sulla secrezione ormonale (ridotta nel 50% dei casi). Consente di ottenere la remissione in circa il 50-60% dei pazienti dopo 3-5 anni (1-4). Purtroppo, anche nei pazienti considerati responsivi ed in remissione si sono avute recidive dopo molti anni (5, 6). 

Uno dei problemi legati a questa soluzione terapeutica è però il ritardo con cui si vedono gli effetti positivi ed il rischio molto elevato di sviluppare ipopituitarismo a lungo termine (fino al 70% dei casi in alcune casistiche). Il rischio di ipopituitarismo sembra simile tra le tecniche frazionate e quelle radiochirurgiche, anche se recenti studi hanno mostrato un minor rischio con queste ultime tecniche (4). La radioterapia convenzionale è stata associata ad un maggior rischio di eventi cerebrovascolari e disturbi cognitivi. Questi rischi sembrerebbero essere minori con le tecniche di radiochirurgia, ma al momento non vi sono dati su larghe casistiche e con lungo periodo di osservazione (6, 7).

Seppure non si possa affermare che i tumori ACTH-secernenti abbiano una maggiore radiosensibilità, alcuni studi hanno mostrato in questi tumori una più rapida comparsa degli effetti anti-secretivi rispetto ai tumori GH-secernenti e PRL-secernenti (8).

I pazienti radiotrattati dovranno essere seguiti per moltissimo tempo e valutati periodicamente, sia per la possibile comparsa di deficit ipofisari che per la possibile remissione/guarigione ormonale e i cambiamenti tumorali. In genere gli effetti si manifestano gradualmente ed il rischio di ipopituitarismo dipende da molti fattori (dose impiegata, localizzazione del residuo, distanza dal peduncolo, precedente chirurgia o radioterapia). Generalmente la valutazione ormonale ipofisaria deve avvenire annualmente. La RMN di controllo viene consigliata dopo 3 mesi dal trattamento e poi annualmente. Nel tempo necessario affinchè la radioterapia sia efficace, sarà necessario iniziare e/o proseguire la terapia medica per il controllo dell'ipercortisolismo.

Bibliografia

1. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2454-62.
2. Castinetti F, Nagai M, Dufour H, et al. Gamma knife radiosurgery is a successful adjunctive treatment in Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2007, 156: 91-8.
3. Petit JH, Biller BM, Yock TI, et al. Proton stereotactic radiotherapy for persistent adrenocorticotropin-producing adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 393-9.
4. Mortini P, Losa M, Barzaghi R, et al. Results of transsphenoidal surgery in a large series of patients with pituitary adenoma. Neurosurgery 2005, 56: 1222-33.
5. Ronchi CL, Attanasio R, Verrua E, et al. Efficacy and tolerability of gamma knife radiosurgery in acromegaly: a 10-year follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf) 2009, 71: 846-52. 
6. Castinetti F, Nagai M, Morange I, et al. Long-term results of stereotactic radiosurgery in secretory pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 3400-7.
7. Castinetti F, Brue T. Gamma Knife radiosurgery in pituitary adenomas: Why, who, and how to treat? Discov Med 2010, 10: 107-11.
8. Jagannathan J, Yen CP, Pouratian N, Laws ER, Sheehan JP. Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: a comprehensive review of indications, techniques and long-term results using the Gamma Knife. J Neurooncol 2009, 92: 345-56.