Anatomia

Fisiologia

Generalità di patologia, classificazione, epidemiologia

Generalità di clinica

Giovanni Lasio, Martina Revay
Neurochirurgia, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)

L'osso sfenoide, situato al centro della base cranica, è in stretto rapporto con le cavità nasali inferiormente e con l'ipofisi superiormente, contenuta nella struttura ossea, detta sella, situata centralmente nel corpo dello sfenoide e che aggetta nel seno sfenoidale. I nervi olfattori, il giro retto, la parte posteriore del lobo frontale, il pavimento del III ventricolo, il ponte, il mesencefalo ed il chiasma ottico sono le strutture nervose a più stretto contatto con lo sfenoide. I nervi cranici dal II al VI sono pure in stretti rapporti con l'osso sfenoide, in quanto i forami da cui escono/entrano nel cranio sono tutti localizzati nell'osso sfenoide stesso: canale ottico (II), fessura orbitaria superiore (III, IV, VI e branca orbitaria del V), forame rotondo (branca mascellare del V), forame ovale (branca mandibolare del V).

Oltre che importanti rapporti con strutture nervose, l'osso sfenoide ha intimi rapporti con strutture vascolari arteriose e venose. Le arterie carotidi attraversano lo sfenoide prima di entrare nel cranio, l'arteria basilare è addossata alla sua faccia posteriore, mentre il poligono di Willis è situato al di sopra della sua porzione centrale. I seni cavernosi sono appoggiati all'osso sfenoide, che ne forma la parete laterale, mentre la dura sellare ne forma la parete mediale; protrudono all'interno del seno sfenoidale. I seni cavernosi sono uniti dai seni inter-cavernoso superiore ed inferiore, che delineano la parete anteriore della sella e la parete inferiore. Il seno basilare poi connette i seni cavernosi posteriormente al dorsum sellae ed è usualmente il seno di maggiori dimensioni. I seni petrosi inferiori e superiori si uniscono al seno basilare.

La parte successiva è divisa in 3 sezioni: anatomia della regione sellare propriamente detta (vista dal basso) e della regione soprasellare (vista dall'alto), anatomia della ghiandola ipofisaria.

Anatomia della regione sellare in proiezione sagittale (in alto a sinistra), coronale dal basso (in basso a sinistra) e assiale dall' alto (a destra).

Anatomia della regione sellare propriamente detta (vista dal basso)

Il corpo dello sfenoide contiene il seno sfenoidale, che è in comunicazione con le cavità nasali tramite due osti, simmetrici. Il seno sfenoidale è soggetto a una considerevole variabilità di dimensione, forma e pneumatizzazione. Nell'adulto esistono tre tipi di seno sfenoidale: concale, presellare e sellare, così definiti in base alla pneumatizzazione, assente nel tipo concale e ben presente nel tipo sellare (75%). Il seno sfenoidale è poi attraversato da setti, assai variabili come numero, forma, direzione, spessore, ecc. I canali ottici protrudono nella porzione supero-laterale del seno sfenoidale, mentre la II branca del trigemino protrude nella sua parte infero-laterale. Il recesso ottico-carotideo è situato lateralmente e superiormente fra canale ottico e protuberanza carotidea.

La struttura ossea definita sella turcica, contenuta nella parte centrale del corpo dell' osso sfenoide,  sporge all'interno del seno sfenoidale e ha confini anatomici precisi:

• postero-superiormente il dorso della sella, il cui margine libero termina lateralmente con i processi clinoidei posteriori e si continua inferiormente nel clivus;
• i seni cavernosi, che contengono sangue venoso, sono situati lateralmente alla sella. All'interno di essi decorre la porzione orizzontale della carotide interna ed un segmento del VI nervo cranico, mentre il III, il IV e la I branca del V nervo cranico si trovano nel tetto e nella parete laterale del seno cavernoso. Dal segmento intra-cavernoso della carotide nascono l'arteria meningo-ipofisaria, l'arteria del seno cavernoso inferiore e le arterie capsulari. La parete mediale del seno cavernoso è costituita da dura sottile, ma può presentare dei buchi od essere del tutto assente. La distanza fra arteria carotide e faccia laterale dell'ipofisi in condizioni normali varia fra 1 e 3 mm;
• anteriormente e superiormente il tubercolo della sella e il piano sfeno-etmoidale, separati dal solco chiasmatico;
• inferiormente il pavimento osseo della sella, che si continua con il clivus. Anteriormente la parete anteriore della sella, il clivus e la parete anteriore ossea dei seni cavernosi aggettano nella cavità del seno sfenoidale;
• il tetto della sella è costituito dal diaframma sellare, un setto orizzontale di dura che divide la loggia sellare dalla regione sovra-sellare, con un foro centrale per il passaggio del peduncolo ipofisario, struttura che connette l’ipotalamo all’ipofisi. Il diaframma è più sottile attorno al peduncolo e la sua apertura centrale è di solito più ampia di quanto necessario per il passaggio del peduncolo. In questi casi è presente un'invaginazione dell' aracnoide sovrasellare. La sella è internamente rivestita da periostio e contiene l'ipofisi.

Visione endoscopica della sella, seno sfenoidale e carotidi clivali e cavernose dall’accesso TNS

Visione endoscopica della regione sovrasellare (via TNS extended).
Nell'immagine in alto, la freccia rossa indica la carotide clivale dx, la gialla il seno cavernoso sinistro, la bianca attraversa la sella e indica il clivus.
Nell'immagine in basso, la freccia rossa indica il bordo anteriore del chiasma, la gialla l'arteria di Heubner sinistra, la bianca il tratto A1 della cerebrale anteriore dx, la blu la faccia inferiore del lobo frontale dx.

Anatomia della regione soprasellare (vista dall'alto)

La regione sovrasellare ha limiti più imprecisi. Può essere definita come la regione delimitata:

• anteriormente dal tubercolo sellare;
• inferiormente dal diaframma;
• posteriormente dalla membrana di Lillequist, una membrana aracnoidea che decorre fra il dorso della sella e la faccia anteriore dei corpi mammillari e che separa la cisterna chiasmatica dalla cisterna inter-peduncolare;
• superiormente dai nervi ottici, dal chiasma e dal pavimento  del III ventricolo;
• lateralmente dalle carotidi.

Nervi e vasi della regione sono contenuti all'interno di cisterne limitate da aracnoide e contenenti liquor.

La regione sovrasellare è generalmente approcciata attraverso le cisterne che circondano la parte anteriore dell'incisura tentoriale, definita come uno spazio triangolare situato fra i margini liberi del tentorio. Il chiasma ed i nervi ottici attraversano lo spazio incisurale anteriore, i nervi ottici entrano nel cranio dai canali ottici medialmente alle clinoidi anteriori ed alle carotidi e sono diretti medialmente, posteriormente e superiormente verso il chiasma. Il chiasma è normalmente situato al di sopra del diaframma sellare.

Vista dall'alto la parete laterale del seno cavernoso si estende dalla fessura orbitaria superiore anteriormente, fino all'apice della porzione petrosa dell'osso temporale, posteriormente. Il III nervo cranico entra nel seno dal tetto, lateralmente al dorso sellare, il IV entra in posizione più posteriore e laterale, la branca oftalmica del V entra dalla parte inferiore della parete laterale e il VI entra dalla parete posteriore del seno fra carotide medialmente e III lateralmente.

Una volta entrate nel cranio inferiormente e poi lateralmente al nervo ottico, le carotidi si dirigono lateralmente e danno origine nell'ordine all'arteria oftalmica, alla comunicante posteriore, alla corioidea anteriore, per poi biforcarsi in cerebrale media e cerebrale anteriore, connessa alla cerebrale anteriore controlaterale dalla comunicante anteriore. Dalla carotide nasce l'arteria ipofisaria superiore, che raggiunge il tuber cinereum e si connette alla sua omologa controlaterale per formare un anello attorno all'infundibolo, cui è attaccata l'ipofisi tramite il peduncolo. Gli spazi subaracnoidei della regione sellare e parasellare sono poi attraversati da vasi perforanti che irrorano fra l'altro i nervi ottici, il chiasma, i tratti ottici, le pareti del III ventricolo e l'ipotalamo. Le vene della regione sellare e sovrasellare sono di piccolo calibro e la regione sovrasellare è quasi completamente drenata da tributarie delle vene basali.

Il III ventricolo è situato al centro della testa, superiormente alla sella ed è in stretto rapporto con il poligono di Willis e con il sistema venoso profondo del cervello. La manipolazione delle pareti del III ventricolo può causare disturbi ipotalamici (coscienza, termoregolazione, respirazione, secrezione ormonale, memoria...). E' delimitato da un pavimento, da un tetto, da pareti anteriori, posteriori e laterali. Visto dal basso il pavimento si estende dal chiasma all'acquedotto di Silvio, la metà anteriore è formata da strutture diencefaliche, la metà posteriore da strutture mesencefaliche. Dall'avanti verso l'indietro si trovano: il chiasma, l'infundibolo dell' ipotalamo, il tuber cinereum, i corpi mammilllari, la sostanza perforata posteriore e il tegmento del mesencefalo. L'infundibolo è una struttura imbutiforme localizzata fra il chiasma ed il tuber cinereum. L'ipofisi è connessa all'infundibolo e gli assoni infundibolari si estendono fino al lobo posteriore dell'ipofisi. Il tuber cinereum si fonde nell'infundibolo. La parete anteriore del III ventricolo si estende dai forami di Monro al chiasma inferiormente. L'unica parte visibile è la lamina terminale, un fine strato di sostanza grigia e pia, attaccata alla superficie superiore del chiasma e che riempie il gap fra chiasma e rostro del corpo calloso.

Vista della regione sovrasellare (via pterionale dx).
La freccia rossa indica la carotide dx, la gialla il nervo ottico dx e il chiasma, la bianca il diaframma sellare.

Anatomia dell'ipofisi

L’ipofisi è costituita da un lobo anteriore (adeno-ipofisi), che avvolge la parte più distale del peduncolo ipofisario, costituendo la pars tuberalis, e da un lobo posteriore (neuro-ipofisi), più aderente all'osso della sella di quanto non sia il lobo anteriore. Poichè il lobo anteriore è separato dal lobo posteriore, la pars tuberalis è più frequentemente inserita nel lobo posteriore. Cisti della pars intermedia sono di frequente riscontro. 

Nell’adeno-ipofisi sono presenti 6 tipi cellulari diversi:

• le cellule tireotrope, che secernono il TSH;
• le cellule corticotrope, che secernono l’ACTH;
• le cellule lattotrope, che secernono la PRL;
• le cellule somatotrope, che secernono il GH;
• le cellule gonadotrope, che secernono le gonadotropine;
• le cellule follicolo-stellate, che potrebbero rappresentare cellule staminali ipofisarie e la cui funzione sembra importante per la secrezione di fattori di crescita e citochine e per mantenere i corretti rapporti (e quindi l’equilibrio paracrino) fra i diversi tipi cellulari.

Le cellule corticotrope e tireotrope tendono a raggrupparsi insieme nelle zone più centrali della ghiandola, mentre le cellule somatotrope si distribuiscono nelle porzioni più laterali e le cellule gonadotrope, lattotrope e follicolo-stellate sono diffusamente sparse nel parenchima adeno-ipofisario.

La neuro-ipofisi è costituita dalla parte terminale degli assoni delle cellule che secernono vasopressina e ossitocina, i cui corpi cellulari sono contenuti nell’ipotalamo (nei nuclei sopra-ottico e para-ventricolare).

L’ipofisi è vascolarizzata dalle arterie ipofisarie superiori e inferiori e da rami delle arterie comunicanti posteriori, tutte originanti dalla carotide interna o da suoi rami. Le arterie ipofisarie superiori avvolgono la porzione superiore del peduncolo ipofisario, al cui interno comunicano con un plesso primario di capillari sinusoidali spiralizzati. Tali ramuscoli si tramutano in venule e quindi in vene lunghe e sottili che passano sotto il peduncolo ipofisario nella pars distalis dell’adeno-ipofisi, dove si forma un plesso secondario di capillari sinusoidali. Questa disposizione, doppia e parallela, dei plessi capillari prende il nome di sistema portale ipofisario. Il drenaggio venoso fa capo alle vene ipofisarie laterali che si aprono nel seno cavernoso.

Generalità

Asse TRH-TSH-tiroide

Asse CRH-ACTH-surrene

Asse GHRH-GH-IGF

Asse GnRH-gonadotropine-gonade femminile

Asse GnRH-gonadotropine-gonade maschile

Asse vasopressina-osmolalità

Prolattina

Somatostatina

Chiara Martini & Pietro Maffei
Clinica Medica 3°, Azienda Ospedaliera di Padova

Negli ultimi decenni è apparsa sempre più evidente l’esistenza di un rapporto di regolazione bidirezionale fra sistema nervoso e sistema endocrino. A livello cerebrale vi sono neuroni in grado di produrre sostanze, di natura peptidica e non (neurormoni), che influiscono sul funzionamento del sistema endocrino e allo stesso tempo il sistema endocrino influenza lo sviluppo e le funzioni cerebrali. Il riconoscimento di questa interrelazione sta alla base della moderna neuroendocrinologia. Il sistema neuroendocrino è una rete altamente integrata di neuroni, ghiandole endocrine e tessuti non endocrini che svolge funzioni di coordinamento fondamentali per l’organismo, principalmente finalizzate al mantenimento dell’omeostasi (mantenimento di un equilibrio interno nonostante il variare delle condizioni esterne), ma anche implicate nella regolazione dell'apporto alimentare, nella risposta allo stress, nella regolazione del comportamento sessuale, nell’espressione delle emozioni. Messaggeri chimici (ormoni o neurotrasmettitori) ed impulsi elettrici (stimoli nervosi) rappresentano gli strumenti attraverso cui le diverse componenti del sistema dialogano fra loro. La regione ipotalamo-ipofisaria è il luogo anatomico per eccellenza ove si realizza questa integrazione.

L’ipotalamo, la regione diencefalica coinvolta nelle funzioni viscerali ed endocrine, è costituito da 2 porzioni simmetriche e separate dal terzo ventricolo. La sua posizione anatomica lo rende perfetto per la funzione di centro di regolazione e integrazione di differenti sistemi, mediante un continuo monitoraggio dell’ambiente interno e la registrazione delle sue modificazioni generate da stimoli esterni o interni. E’ quindi il luogo di regia delle fisiologiche risposte adattative dell’organismo al perturbamento della costanza delle condizioni interne, fondamentale per la sua sopravvivenza. La modalità attraverso cui il sistema neuroendocrino opera per mantenere il controllo omeostatico è rappresentata da riflessi che realizzano una risposta acuta e fisiologica a variazioni che si originano all’esterno dell’organismo o al suo interno; in risposta alla variazione di un determinato parametro che deve rimanere costante (set point) o nell’ambito di un ristretto range di valori, tali riflessi operano in senso contrario e tale da annullare l’iniziale variazione (feed-back negativo).

I neuroni dell’ipotalamo si riuniscono a formare masse nucleari più o meno distinte, chiamate nuclei ipotalamici, bilaterali e simmetrici, distribuiti in senso rostro-caudale in 3 regioni distinte (regione anteriore o sopraottica, regione media o tuberale e regione caudale o mammillare).

• Nella regione anteriore sono contenuti il nucleo sopraottico (SON) e il nucleo paraventricolare (PVN); i neuroni di questi 2 nuclei sono più grossi (magnicellulari) di quelli della sostanza grigia circostante e si colorano più intensamente. Da essi partono fibre dirette all’ipofisi posteriore. Fanno parte della regione anteriore anche il nucleo sovrachiasmatico (SCN), l’area ipotalamica anteriore (AHA) e il nucleo periventricolare che si continua caudalmente.
• Nell’ipotalamo mediano sono contenuti il nucleo arcuato (AN), l’area ipotalamica laterale (LHA), il nucleo ventromediale (VMN) e quello dorsomediale (DMN). I neuroni di questi 2 nuclei sono uniformemente piccoli e di forma ovoidale (parvicellulari).
• Alla regione posteriore infine appartengono il nucleo ipotalamico posteriore (PHN) e il nucleo premammillare (PMN).

Le afferenze nervose all'ipotalamo provengono prevalentemente dalla formazione reticolare ascendente, struttura deputata alla regolazione dello stato di vigilanza, dal talamo, ove approdano segnali sensoriali particolarmente coinvolti nella percezione del dolore, dal sistema limbico, luogo coinvolto nell’aspetto emozionale e della memoria e, infine, dal sistema visivo. Tali afferenze neuronali, registrate e integrate a livello ipotalamico con segnali umorali provenienti dalla periferia, generano una risposta neurormonale.

Il controllo delle funzioni sottoposte a regolazione ipotalamica, più che essere il risultato dell’attività di un singolo “centro”, che regola e sovraintende da solo a una determinata funzione, è il frutto di un’integrazione dell’attività delle popolazioni cellulari distribuite nei diversi nuclei ipotalamici. Tuttavia, vi sono alcuni nuclei che sono più specificatamente deputati al controllo di determinate funzioni, quali la regolazione del bilancio idro-elettrolitico, la pressione arteriosa, la contrattilità uterina (PVN e SON).

L’ipofisi è costituita da una porzione anteriore (adeno-ipofisi), di natura ghiandolare, costituita da differenti tipi cellulari deputati alla produzione di ormoni con funzioni specifiche, e da una porzione posteriore (neuro-ipofisi), costituita dagli assoni dei neuroni di nuclei ipotalamici (PVN e SON). L’eminenza mediana, la porzione medio-basale dell’ipotalamo, si continua con il peduncolo ipofisario per terminare nel lobo posteriore dell’ipofisi. Il sangue proveniente dalle arterie ipofisarie superiori irrora l’eminenza mediana e il peduncolo ipofisario per raggiungere il sistema di vasi portali e i sinusoidi dell’ipofisi anteriore. I neurormoni dei neuroni localizzati a livello dei nuclei ipotalamici possono venir rilasciati direttamente nel circolo sistemico a livello delle giunzioni neurovascolari dell’ipofisi posteriore e quindi agire a distanza (vasopressina e ossitocina) (Fig 1) o venir rilasciati nel sistema portale ipotalamo-ipofisario per regolare la funzione secretoria e il trofismo delle cellule target dell’ipofisi anteriore (fattori ipotalamici ad azione stimolante o inibente) (Fig 2).

In definitiva sull’ipofisi convergono, controllandone l’attività, stimoli provenienti dalla regione ipotalamica, che si integrano con quelli provenienti dalla periferia, cioè dalle altre ghiandole endocrine di cui l’ipofisi rappresenta il centro di controllo. Gli ormoni prodotti a livello ipofisario sono essenziali per la riproduzione, la crescita, il metabolismo, la risposta allo stress e i singoli assi ipotalamo-ipofisi-organi bersaglio, siano essi endocrini o meno, rappresentano un anello fondamentale del processo di omeostasi, in cui sistema nervoso e sistema endocrino si integrano e cooperano. Gli assi ipotalamo-ipofisi-organi bersaglio presentano un’organizzazione a step multipli: l’ipotalamo, attraverso fattori di rilascio o di inibizione, controlla l’attività dell’ipofisi anteriore che a sua volta stimola gli organi bersaglio attraverso la secrezione delle sue tropine. Il cerchio viene chiuso dalla retroazione (feed-back) delle sostanze prodotte dagli organi bersaglio, rispettivamente sull’ipofisi e/o sull’ipotalamo. Un’azione di feed-back sull’ipotalamo viene esercitata anche dall’ipofisi (short loop feed-back). Tre sono gli assi organizzati in tal modo: l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT), l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e infine l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG). La secrezione ipofisaria di GH e PRL è invece organizzata prevalentemente su due step, con produzione, da parte dei nuclei ipotalamici, di fattori di rilascio o di inibizione che regolano la sintesi e il rilascio dei 2 ormoni. Questi, a loro volta, influenzano in maniera retro-attiva il rilascio dei fattori ipotalamici, controllando così la loro stessa secrezione. Non esiste un singolo organo bersaglio per GH e PRL e quindi manca il terzo step, anche se l’IGF I, prodotta prevalentemente a livello epatico sotto lo stimolo del GH, è in grado di esercitare un’azione di feed-back a livello ipotalamico e ipofisario. Anche lo stato nutrizionale (adipochine) e fattori metabolici influiscono sul sistema ipotalamo-ipofisario agendo a diversi livelli dei siti di regolazione.

Dal punto di vista fisiologico è importante infine ricordare che il sistema endocrino è caratterizzato da un’organizzazione temporale, in cui oscillazioni ritmiche e pulsatili, il cui periodo spazia dai minuti sino all’anno, sono essenziali per l’efficacia e il risultato finale. Comprendere e considerare tale aspetto non è di poca importanza per l’endocrinologo clinico, per le sue implicazioni sia nell’ambito dei processi diagnostici (ottimizzazione dei momenti delle determinazioni ormonali) che del trattamento. La natura endogena (genetica) di tale orologio biologico è indubbiamente influenzata da fattori ambientali, fra i quali certamente l’alternanza luce/buio è il più ovvio. La comunicazione fra ipotalamo-ipofisi e organi bersaglio è per sua natura caratterizzata da un pattern secretorio di tipo ritmico, che si sovrappone a una secrezione basale costante e che appare aumentare l’efficienza della comunicazione stessa. La comunicazione ritmica/pulsatile fra ipotalamo e ipofisi, di cui caratteristiche importanti sono la frequenza e l’ampiezza dei pulse, ma anche la secrezione integrata, ha le sue basi in una predisposizione endogena, anche se è condizionata da fattori esterni (ambientali). Le cellule del nucleo soprachiasmatico (SCN) sembrano possedere le caratteristiche intrinseche di ritmicità circadiana (periodo di circa 24 ore) che fanno di tale nucleo “l’orologio endogeno”, la cui attività viene influenzata da fattori interni e ambientali. Ogni asse presenta in relazione al tempo un pattern di secrezione del tutto peculiare, che permette di ottenere il massimo effetto in termini di organizzazione temporale, efficienza energetica, capacità di rispondere a stimoli ripetuti e precisione di controllo.

Bibliografia

1. Sam S, Frohman LA.  Normal Physiology of Hypothalamic Pituitary Regulation. Endocrinol Metab Clin North Am 2008, 37: 1-22.
2. Haus E. Chronobiology in the endocrine system. Adv Drug Deliv Rev 2007, 59: 985-1014.
3. Veldhuis JD, Straume M, Iranmanesh A, et al. Secretory process regularity monitors neuroendocrine feedback and feedforward signalling strength in humans. Amer J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001, 280: R721-9.